TWI628176B - 蛋白質激酶抑制劑 - Google Patents

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席拉 喬治
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Abstract

本發明揭示一種式(I)化合物 其中R1至R5、A、B、Z、Z1及Z2如在申請專利範圍中所定義，及其醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物具有作為FGFR抑制劑之效用，且適用於其中需要FGFR激酶抑制之病狀之治療，諸如癌症之治療。

Description

蛋白質激酶抑制劑
本發明係關於適用於例如癌症之治療的治療學上活性化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
蛋白質激酶為調控多種細胞功能之一類蛋白質(酵素)。此藉由使蛋白質受質上之特定胺基酸磷酸化以導致受質蛋白質構形改變來實現。構形變化調節受質之活性或其與其他結合伴侶相互作用之能力。酪胺酸激酶為催化三磷酸腺苷(adenosine triphosphate；ATP)之末端磷酸酯向蛋白質受質上之酪胺酸殘基轉移的一小類蛋白質激酶。人類基因組含有大約90個酪胺酸激酶及43個酪胺酸激酶狀基因，其產物調控細胞增殖、存活、分化、功能及活動性。
酪胺酸激酶為兩個品種，亦即受體及非受體酪胺酸激酶。受體酪胺酸激酶(例如FGFR)為具有配體結合細胞外結構域及催化性細胞內激酶結構域之跨膜蛋白質，而非受體酪胺酸激酶(例如c-ABL)不具有跨膜結構域且發現於細胞膜之細胞溶質、細胞核及內表面中。所有酪胺酸激酶之激酶結構域均具有雙葉架構，其中具有結合ATP及鎂之N末端葉、含有 活化環之C末端葉、及位於與多肽受質結合之葉之間的裂隙。
受體酪胺酸激酶在配體結合至細胞外結構域時變為活化，導致在激酶結構域之活化環內受體寡聚化且調控用之酪胺酸自體磷酸化。此等現象使重要胺基酸殘基重新定向，藉此增強酵素之催化活性。
已識別纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor；FGF)為許多生理過程(諸如發育及血管生成期間之細胞遷移、增殖、存活及分化)的重要媒介。FGF家族目前存在超過25個已知成員。纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor；FGFR)家族由四個成員組成，該等成員各自由額外細胞配體結合域、單一跨膜結構域及細胞內細胞質蛋白質酪胺酸激酶結構域構成。在用FGF刺激後，FGFR經歷二聚化及轉磷酸化。在二聚化後，FGFR活化下游信號傳導路徑(諸如MAPK及PKB/Akt路徑)之範圍(Zhou,W.等人Chemistry & Biology,2010,17,285)。已在許多腫瘤類型中報告異常FGFR信號傳導，包括多發性骨髓瘤、胃腫瘤、子宮內膜腫瘤、前列腺腫瘤及乳房腫瘤(Squires M.等人Mol Cancer Ther.,2011年9月，10：1542-1552)。FGF亦在腫瘤血管生成中其作用，且介導對血管內皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2；VEGFR2)抑制劑之耐性(Casanovas,O.等人，Cancer Cell,2005,8,299)。因此，FGF及FGFR具有引發及/或促進腫瘤形成之潛力。歸因於此，FGF信號傳導系統恰巧為引人注目之治療目標，主要因為以FGFR及/或FGF信號傳導為目標之療法可影響腫瘤細胞以及腫瘤血管生成兩者(Foote,K.M.等人，WO 2009/019518 A1)。因此，FGF及FGFR具有引發及/或促進腫瘤形成之潛力。
已發現式(I)化合物抑制或調節某些蛋白質激酶(更特定言之蛋白質酪胺酸激酶)的活性。詳言之，已發現式(I)化合物為FGFR激酶之強力及選擇性抑制劑。本發明之化合物具有抗增生活性，且尤其適用於癌症之治療。
本發明之化合物具有由式(I)表示之結構 其中Z1為N且Z2為CH，或Z1為CH且Z2為N，或Z1及Z2為N；Z為CH或N；A為苯環或5-12員雜環；R1為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、胺基、羥基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-R16-C(O)-R17或-E-R6；R2為H、鹵素或C1-7烷基； B為5-12員碳環或雜環；R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基或鹵基C1-7烷氧基；R4為H、鹵素、C1-7烷基或側氧基；R5為H、-C(O)R7、-SO2R8或視情況經取代之5-6員雜環；R6為視情況經取代之5-6員雜環；R7為C1-7烷基、C2-7烯基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR13R14、-NH-X2-R15、苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R12為H或C1-7烷基；R13及R14獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R15為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R16為一鍵或C1-7烷基；R17為C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基胺基、胺基或羥基；E為一鍵或C1-7烷基；X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一類化合物中為其中Z為CH之式(I)化合物。在另一類化合物中為其中Z1為N且Z2為CH之式(I)化合物。在另一類化合物中為其中Z1為CH且Z2為N之式(I)化合物。在另一類化合物中為其中Z1 及Z2為N之式(I)化合物。
在以上任一類別之一個子類別中為其中環A為以下基團或其互變異構體中之任一者的式(I)化合物： 且如上文所定義之R1及R2附接至以上之A環上。
在以上任一類別之一個子類別中為其中環B為以下基團或其互變異構體中之任一者的式(I)化合物：
且如上文所定義之R3及R4附接至以上之B環上。
以上類別之另一個子類別為其中滿足以下之化合物： A為式(1')、(2')、(3')、(4')、(5')、(7')、(14')、(16')或(20')之環；R1為H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基或-E-R6；R2為H；Z為CH；B為式(1")、(2")、(3")、(4")或(6")之環；E為一鍵或C1-7烷基；R6為以下基團中之任一者： R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H或鹵素；R5為-C(O)R7或-SO2R8或以下基團中之任一者： R7為C1-7烷基、C2-7烯基或-NH-R10；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基或-NR13R14；且R10為C1-7烷基或C3-7環烷基。
在一類化合物中為其中R5為-C(O)R7或-SO2R8或以下基團中之任一者的式(I)化合物：
在一類化合物中為其中R5為-SO2R8之式(I)化合物。
在一類化合物中為其中R6為以下基團中之任一者的式(I)化合物：
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於其中需要FGFR激酶抑制之病狀之治療的藥劑。
本發明進一步提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於癌症之治療之藥劑。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於其中需要FGFR激酶抑制之病狀之治療。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於癌症之治療。
本發明進一步提供一種用於其中需要FGFR激酶抑制之病狀之治療的方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之式(I)化合物。
本發明進一步提供一種用於癌症之治療之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之式(I)化合物。
本發明之化合物可藉由類似地於文獻中已知之方法的多種合成途徑使用適合之起始物質來製備。式(I)化合物可例如類似於或根據以下反應流程來製備。包括於式(I)中之一些化合物可藉由使根據以下流程而獲得之其他式(I)化合物的官能基藉由熟知反應步驟(諸如氧化、還原、水解、醯化、烷基化、醯胺化、胺化、磺化及其他)而轉化來獲得。應注意在合成期間可以熟知方式使用任何適當之離去基，例如N-保護基，諸如第三丁氧羰基(t-BOC)或苯磺醯基，以改良反應步驟之選擇性。
其中R5為-C(O)CH3之式(I)化合物可例如根據流程1來製備，其中R1、R2、R3、R4、環A、環B及Z、Z1及Z2如上文所定義，且R為氫或烷基。在流程1之方法中，在適合之溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷)中，在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，在高溫下使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺[1]與硼酸衍生物[2]或其適合之酯偶合。例如用氫及Pd/C催化劑、鐵粉及氯化鈣水溶液、或鋅及氯化銨水溶液來還原所獲得之化合物[3]的硝基，且在適合之溶劑(諸如DMF)中，在氟化鉀存在下，在高溫下使所得胺[4]與化合物[5]反應，獲得化合物[6]。在化合物[5]中之Z為CH的情況下，X"適合地為氟，而當Z為N時，X"適合地為氯。例如藉由使用鋅及氯化銨水溶液或鐵粉及氯化鈣水溶液來還原化合物[6]中之硝基，且與甲酸一起加熱所得胺[7]，在閉環反應中產生化合物[8]。最後，在適合之溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷)中，在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，在高溫下藉由化合 物[8]與硼酸衍生物[9]或其適合之酯之間的鈴木偶合(Suzuki coupling)來獲得化合物[10]。
或者，式[3]化合物可根據流程2，在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，使用硼酸衍生物[11]或其適合之酯來製備，其中R3、R4、Z1及 Z2、環B及R如上文所定義。可例如藉由在Pd(dppf)Cl2及乙酸鉀存在下用雙(頻哪醇根基)二硼處理N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺來製備化合物[11]。
在化合物[3]中之B環為藉助於氮雜原子連接至苯基之雜環的情況下，該化合物[3]亦可根據流程3，在諸如碳酸銫或碳酸鉀之鹼存在下使用銅催化之布赫瓦爾德胺化(Buchwald animation)來製備，其中Z1、Z2、R3及R4如上文所定義。
在化合物[3]中之B環為藉助於氮原子連接至苯基之吡咯環的情況下，該化合物[3]亦可根據流程4，自3,5-二硝基苯胺[15]及2,5-二甲氧基四氫呋喃來製備，其中Z1及Z2如上文所定義。使用硫化銨來還原所形成之吡咯衍生物[16]以獲得化合物[17]，該化合物隨後與乙酸酐反應，得到化合物[18]。
在其中化合物[10]中之環A為噁唑-5-基環的情況下，該化合物[10]亦可根據流程5來製備，其中環B、R3、R4、Z1及Z2如上文所定義。在此方法中，用4-氟-3-硝基苯甲醛處理化合物[4]，且其後使所得化合物[20]與異氰化甲苯磺醯基甲基反應，在閉環反應中產生噁唑-5-基化合物[21]。化合物[21]之硝基可例如藉由氫化而進一步還原以產生相應胺，該胺隨後可根據流程1用甲酸處理，在閉環反應中得到終產物。
在其中化合物[10]中之環A為藉助於氮雜原子連接至雙環碳原子之雜環的情況下，該化合物[10]亦可根據流程6使用布赫瓦爾德偶合來製備，其中X'、環B、R1、R2、R3、R4、Z1及Z2如上文所定義。
在其中化合物[10]中之環A為1H-1,2,3-三唑-4-基環且R2為氫的情況下，該化合物[10]可根據流程7來製備，其中X'、Z、R1、R3R4、Z1、Z2及環B如上文所定義。藉由在肆(三苯膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)及碘化銅(I)存在下與乙炔基三甲基矽烷反應來使起始化合物[8]矽烷化，產生化合物[32]。用TBAF處理以得到乙炔基化合物[33]，該乙炔基化合物可在適合之溶劑(諸如DMSO：THF：水(1：1：1)或DMSO：DCM：水(1：1：1))中與疊氮基化合物R1-N3反應，得到化合物[34]。
在其中化合物[10]中之環A為1-甲基-1H-吡唑-3-基環的情況下，該化合物[10]亦可根據流程8來製備，其中R3、R4、Z1、Z2及環B如上文所定義。在此方法中，用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮處理化合物[4]，且其後使所得化合物[36]與DMF-二甲基縮醛反應，產生噁唑-5-基化合物[37]。用甲基肼後續處理，在閉環反應中產生化合物[38]。化合物[38]之硝基可例如藉由銨及鋅水溶液而進一步還原以產生相應胺，該胺隨後可根據流程1用甲酸處理，在閉環反應中得到終產物。
在其中化合物[10]中之環A為1H-咪唑-2-基環的情況下，該化合物[10]亦可根據流程9來製備，其中R3、R4、Z1、Z2及環B如上文所定義。在此方法中，用乙二胺及N-溴代丁二醯亞胺處理流程5之化合物[20]，在閉環反應中得到化合物[39]。化合物[39]之硝基可例如藉由銨及鋅水溶液而進一步還原以產生相應胺，該胺隨後可根據流程1用甲酸處理，在閉環反應中得到終產物。
可例如根據流程10來製備其中R5不為-C(O)CH3之各種式(I) 化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、Z、Z1、Z2、環A及環B如上文所定義。可例如藉由在鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液)或酸(諸如HCl水溶液)存在下於乙醇中加熱來將乙醯胺化合物[10]轉化為其相應胺[24]。所獲得之胺[24]可用作後續反應步驟之起始物質。其中R5為-SO2R8之式(I)化合物可例如藉由在吡啶存在下於適合之溶劑(諸如DCM)中用Cl-SO2R8處理胺[24]來製備。其中R5為-C(O)R7且R7為C1-7烷基或C1-7烷基胺基C1-7烷基之式(I)化合物可例如藉由在2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲銨(HATU)及DIPEA存在下於適合之溶劑(諸如DMF)中使胺[24]與HOOC-R7反應來製備。
其中R7為-NH-R10或-NH-X-R11之式(I)化合物可例如根據流 程11藉由在適合之鹼(諸如三乙胺(TEA))存在下使胺[24]在適合之溶劑(諸如正丁醇)中與異氰酸酯基衍生物O=O=N-R10或O=C=N-X-R11反應來製備。或者，其中R7為-NH-X-R11之化合物可藉由在適合之溶劑(諸如DCM)中用光氣處理胺[24]，且隨後用H2N-X-R11處理來製備，參見流程11。
其中R5為-C(O)R7、-SO2R8或視情況經取代之5-6員雜環的化合物亦可根據流程12，自其中X為鹵素(Br或Cl)且R1、R2、R3、R4、Z、Z1、Z2及環B如上文所定義之化合物[40]開始，在金屬螯合配體(諸如氧雜蒽膦(Xantphos))存在下使用鈀(例如Pd2(dba)3)催化之C-N偶合來製備。
式(I)化合物亦可根據流程13，藉由使化合物[42]與化合物[43]反應產生化合物[44](其中X為鹵素(諸如Cl或Br)且R1、R2、R3、R4、Z、Z1、Z2及環B如上文所定義)，繼而進行如流程1中之雙環閉環，及根據流程12加成-NHR5基團來製備。
式(I)化合物亦可根據流程14，藉由使化合物[45]與化合物[46]反應來製備，其中X為鹵素(諸如Cl或Br，且R1、R2R3R4R5Z Z1Z2及環A及B如上文所定義。
式(I)化合物亦可根據流程15，藉由使化合物[48]與化合物[49]反應來製備，其中X為鹵素(諸如Cl或Br，且R1、R2、R5、Z、Z1、Z2及環A及B如上文所定義。所形成之化合物[50]可如流程1中所描述經受雙環閉環且藉由鈴木偶合加成B環，獲得式(I)化合物。
醫藥學上可接受之鹽在醫藥領域中為人所熟知。適合之鹽的非限制性實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼之鹽、無機酸之鹽、有機酸之鹽、及鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽。無機或有機酸之鹽的非限制性實例包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞血酸鹽。醫藥學上可接受之酯在適當時可藉由已知方法使用醫藥領域中習知且保持 自由形式之藥理學特性的醫藥學上可接受之酸來製備。此等酯之非限制性實例包括脂族或芳族醇之酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯。磷酸酯及碳酸酯亦處於本發明之範疇內。
本文所採用之術語具有以下意義：如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟或碘。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷基」係指具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及正己基。術語「C1-3烷基」係指具有1、2或3個碳原子的「C1-7烷基」之一個較佳具體實例。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C3-7環烷基」係指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和環烴基。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所採用之術語「C3-7環烷基C1-7烷基」係指如本文所定義之C3-7環烷基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C2-7烯基」係指具有2至7個碳原子且含有一或若干個雙鍵之脂族烴基。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基及環己烯基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羥基」係指-OH基團。如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術 語「氰基」係指-CN基團。如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羧基」係指-COOH基團。如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羰基」係指以雙鍵結合至氧原子上之碳原子(C=O)。如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「側氧基」係指藉由雙鍵連接至另一個原子上之氧原子(=O)。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷氧基」係指如本文所定義之C1-7烷基經由氧原子附接至親本分子部分上。C1-7烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所採用之術語「羥基C1-7烷基」係指至少一個如本文所定義之羥基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。羥基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2,2-二羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基丙基、1-甲基-1-羥基乙基及1-甲基-1-羥基丙基。
如本文所採用之術語「鹵基C1-7烷基」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。鹵基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基及3-溴丙基。
如本文所採用之術語「氰基C1-7烷基」係指如本文所定義之氰基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。氰基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基及2-氰基丙基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羧 基C1-7烷基」係指如本文所定義之羧基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文所採用之術語「鹵基C1-7烷氧基」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之C1-7烷氧基附接至親本分子部分上。
如本文所採用之術語「苯基C1-7烷氧基」係指至少一個苯基經由如本文所定義之C1-7烷氧基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷基羰基」係指如本文所定義之C1-7烷基經由如本文所定義之羰基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷氧羰基」係指如本文所定義之C1-7烷氧基經由如本文所定義之羰基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷氧羰基C1-7烷基」係指如本文所定義之C1-7烷氧羰基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「胺基羰基」係指胺基經由如本文所定義之羰基附接至親本分子部分上。
如本文所採用之術語「胺基C1-7烷基」係指至少一個胺基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。胺基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、2,2-二胺基乙基、3-胺基丙基、2-胺基丙基、4-胺基丁基及1-甲基-1-胺基乙基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語 「C1-7烷基胺基」係指至少一個如本文所定義之C1-7烷基經由胺基附接至親本分子部分上。C1-7烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、及N-乙基-N-甲胺基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C1-7烷基胺基C1-7烷基」係指至少一個如本文所定義之C1-7烷基胺基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羧基C1-7烷基胺基」係指至少一個如本文所定義之羧基經由如本文所定義之C1-7烷基胺基附接至親本分子部分上。
如本文所採用之術語「C1-7烷氧基C1-7烷基」係指至少一個如本文所定義之C1-7烷氧基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文所採用之術語「C1-7烷氧羰基C1-7烷基」係指至少一個如本文所定義之C1-7烷氧羰基經由如本文所定義之C1-7烷基附接至親本分子部分上。
如本文中與各種殘基結合使用之術語「經取代之」係指鹵素取代基(諸如氟、氯、溴、碘)、或C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基C1-7烷基、羥基、胺基、C1-7烷氧基、C1-7醯基C1-7烷基胺基、胺基C1-7烷基、硝基、氰基、硫氫基或甲基磺醯基取代基。較佳為鹵素、C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、羥基、胺基、C1-7烷氧基及甲基磺醯基取代基。尤佳為1至3個C1-3烷基取代基。
「經取代之」基團可含有1至3個，較佳地1或2個上述取 代基。
如本文所採用之術語「5-6員雜環」係指具有5或6個環原子，其中1-4個原子為選自由N、O及S組成之群之雜原子的飽和、部分飽和或芳族環。5-6員雜環之代表性實例包括(但不限於)吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、噻唑基、異噁唑基、吡基、四氫哌喃基、1,2,4-噁二唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基及4,5-二氫咪唑基環。
如本文所採用之術語「5-12員雜環」係指具有5至12個環原子，其中1-5個原子為選自由N、O及S組成之群之雜原子的單環或雙環飽和、部分飽和或芳族環。5-12員雜環之代表性實例包括以上給出之實例，且另外包括(但不限於)吲唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基及苯并呋喃基環。
如本文所採用之術語「5-12員碳環」係指具有5至12個僅由碳原子組成之環原子的飽和、部分飽和或芳族環。5-12員碳環之代表性實例包括(但不限於)苯基、萘基及環己基環。
以上式(I)之定義包括且僅包括化合物之所有可能同位素及異構體(諸如立體異構體)，包括幾何異構體(例如Z及E異構體(順及反異構體))及光學異構體(諸如非對映異構體及對映異構體)及前藥酯(例如磷酸酯及碳酸酯)。
熟習此項技術者應瞭解本發明之化合物可含有至少一個對掌性中心。相應地，化合物可以光學活性或外消旋形式存在。應理解式(I)包括任何外消旋或光學活性形式或其混合物。在一個具體實例中，化合物 為純(R)異構體。在另一個具體實例中，化合物為純(S)異構體。在另一個具體實例中，化合物為(R)及(S)異構體之混合物。在另一個具體實例中，化合物為包含等量(R)及(S)異構體之外消旋混合物。化合物可含有兩個對掌性中心。在此情況下，根據一個具體實例，本發明之化合物為純非對映異構體。根據其他具體實例，化合物為若干非對映異構體之混合物。單獨之異構體可使用相應異構形式之起始物質來獲得，或可在製備最終化合物之後根據習知分離方法來分離。為自其混合物分離光學異構體(例如對映異構體或非對映異構體)，可使用習知拆分方法，例如分步結晶。
本發明之化合物亦可以其中化合物之質子自一個原子轉移至另一個的互變異構體或其平衡混合物形式存在。互變異構體之實例包括(但不限於)醯胺基-醯亞胺基、酮-烯醇、苯酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸硝基(nitro-aci)、亞胺-烯胺及其類似物。即使可能僅描繪一個互變異構形式，仍意欲藉由化合物式(I)來涵蓋式(I)化合物之多個互變異構形式。舉例而言，式(Ib')化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、Z2及環A及B如上文所定義，為式(Ib)醯胺基化合物之醯亞胺基互變異構體，且因此處於如本文所定義之式(I)的 範疇內。
較佳式(I)化合物之實例包括：4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺；N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺； N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(6-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺；N-(4-(2-氯苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(3-氯-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(5-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺； N-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(6-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；(Z)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-亞基)丙烷-2-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
本發明之化合物可以治療學上有效之量向患者投予，該治療學上有效之量視患者之年齡、重量、族群、條件、待治療之病狀、所用之投藥途徑及活性成分而定，通常介於每日約0.1至約1000mg之範圍內。本發明之化合物可使用此項技術中已知之原理調配為劑型。化合物可按原樣或與適合之醫藥賦形劑組合以錠劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、乳劑、懸浮液 或溶液形式向患者提供。選擇適用於組成物之成分為一般技術者之日常工作。亦可使用適合之載劑、溶劑、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、顏料、甜味劑、潤濕化合物、及通常用於此技術領域之其他成分。含有活性化合物之組成物可經腸或非經腸提供，其中經口途徑為較佳方式。活性化合物在組成物中之含量為每所有組成物重量之約0.5%至100%，較佳約0.5%至約20%。
本發明之化合物可以唯一活性成分形式或與一或多種其他活性成分組合向個體提供，以用於治療特定疾病，例如癌症。
將藉由以下實驗及實施例更詳細地解釋本發明。實驗及實施例僅意欲用於說明目的，而不限制在申請專利範圍中所界定的本發明之範疇。
實驗 1. FGFR1激酶之抑制 FGFR1分析
在TR-FRET分析中使用FGFR1激酶篩選化合物。使用5ng之FGFR1[Upstate,USA]激酶來用於分析。在室溫下將化合物與激酶一起培育30分鐘。在培育之後，添加受質混合物[40nM超輕聚GT(Perkin Elmer,USA)及13μM ATP(Sigma)]。在30分鐘激酶反應之後，藉由添加40mM EDTA來停止以上反應。以0.5nM添加Eu標記之抗磷酸酪胺酸抗體[Perkin Elmer,USA]，且量測615nm/665nm處之螢光發射[在340nm處激發]最初在100nM及1μM濃度下篩選化合物。使用100nM之FGFR1下抑制>50%之 化合物用於全劑量反應研究。分析中之最終DMSO濃度為1%。對IC50測定，自20mM DMSO儲備溶液進行1/3連續稀釋。將2μl之此等溶液轉移至含有20μl反應混合物之測試孔中[總反應體積20μl]。在Perkin Elmer Wallac 1420多標記計數器Victor 3中量測螢光。藉由使用GraphPad Prism軟體V5根據S形曲線擬合方程式擬合劑量反應資料來測定IC50。
結果
所選擇之本發明之化合物對不同激酶的酵素活性及選擇性呈現在表1中。發現本發明之化合物為強力及選擇性FGFR激酶抑制劑。
藉由以下實施例說明本發明之化合物的製備。
實施例
除非另外提及，否則已以+ve模式記錄LCMS資料。
中間物實施例1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
藉由N2鼓泡使4-溴-2-硝基苯胺(6g，27.6mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(6.90g，33.1mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加Pd(dppf)Cl2(2.25g，27.6mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(8.79g，82.9mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在90℃下加熱2小時。用水使反應混合物中止，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，40%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以75%產率得到標題產物(4.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：218.21；質量觀測值：218.9[M+H]+(rt：0.390分鐘)。
中間物實施例2. 3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 a)3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，2.67mmol，1.0當量)於DCM(10ml)中之溶液中添加TEA(0.8ml，5.35mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。隨後添加甲磺醯氯(0.23ml，2.94mmol，1.1當量)，且攪拌混合物3小時。隨後用水使混合物中止，且用CH2Cl2(3×50ml)萃取。蒸餾出溶劑，以86%產率得到標題產物(0.6g)。
b)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向44-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.6g，2.26mmol)於DMF中之溶液中添加氫化鈉(0.108g，4.53mmol，2當量)及中間物實施例2(a)之化合物(0.44g，2.26mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，且在90℃下加熱4小時，且用冰中止，且如中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以50%產率得到粗殘餘物(0.4g)。
c)3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用中間物實施例1之操作步驟向5-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.050g，0.15mmol)於1,4-二噁烷(10ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加中間物實施例2(B)之化合物(0.052g，0.15mmol，1當量)、Pd(PPh3)4(16mg，0.015mmol，0.1當量)及碳酸銫(0.118g，0.36mmol，2.5當量)。在90℃下加熱混合物16小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，以40%產率得到產物(20mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：353.2；質量觀測值：354.4[M+H]+(rt：0.11分鐘)。
中間物實施例3. 4-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺 a)2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺
向4-碘-1H-吡唑(2.8g，10mmol)於乙腈(50ml)中之溶液中添加碳酸銫(5.04g，15mmol，1.5當量)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2.96g，20mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物8小時。用水使混合物中止，且用EtOAc(3×150ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以38%產率得到粗產物(1g)。
b)4-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
藉由N2鼓泡使實施例3(a)之化合物(0.5g，1.9mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(0.74g，2.8mmol，1.5當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.2mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.5g，4.7mmol，2.5當量)，且在90℃下加熱混合物16小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以65%產率得到標題產物(0.3g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：275.14；質量觀測值：276.15[M+H]+(rt：0.18分鐘)。
中間物實施例4. 5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑 a)2-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
向4-溴-2-硝基苯胺(3g，13.8mmol)於DMF(12ml)中之溶液中添加吡唑(1.12g，16.4mmol，1.2當量)、氧化銅(I)(0.1g，0.69mmol，0.05當量)及碳酸銫(8g，24.6mmol，1.8當量)。且在100℃下加熱混合物隔夜。如在中間物實施例1中，使混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，且藉由管柱層析(60-120矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)來純化粗殘餘物，以53.5%產率得到標題產物(1.5g)。
b)5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
在甲酸(20ml)中使實施例4(a)之化合物(0.5g，2.5mmol) 及鐵粉(1.39g，25mmol，10當量)的混合物回流隔夜。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中，且過濾。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以87%產率得到標題產物(0.4g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：184.07；質量觀測值：185.3[M+H]+(rt：0.097分鐘)。
中間物實施例5. N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(1.5g，5.49mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2,4-二氟苯基硼酸(0.86g，5.49mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.358g，0.43mmol，0.08當量)及碳酸鈉水溶液(1.45g，13.7mmol，2.5當量)，且在90℃下加熱混合物16小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，3%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以98.5%產率得到標題產物(1.4g)。
b)N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.9g，3.46mmol)於二噁烷(20ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(0.36g，2.94mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(39mg，0.173mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(200mg，0.35mmol，0.1當量)及Cs2CO3(3.37g，10.4mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加 熱16小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以50%產率得到標題產物(0.6g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.05(s,1H),7.76-7.68(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.35(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.16(s,1H),3.09-3.01(m,1H),1.22-1.09(m,2H),1.08-1.03(m,2H)。
中間物實施例6. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
在甲酸(50ml)中使中間物實施例1之化合物(3g，13.7mmol)與鐵粉(7.68g，137mmol，10當量)的混合物回流隔夜。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中，且過濾。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以55.5%產率得到標題產物(1.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：198.09；質量觀測值：199.2[M+H]+(rt：0.097分鐘)。
中間物實施例7. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(5g，23mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(7.2g，37mmol，1.5當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(1.88g，2.3mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(6.1g，52mmol，2.5當量)，且在90 ℃下加熱混合物16小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以50%產率得到標題產物(2.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：219.08；質量觀測值：220.1[M+H]+(rt：0.22分鐘)。
中間物實施例8. 4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺 a)4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉
向4-(2-氯乙基)嗎啉(2.55g，13.6mmol)及4-溴-1H-吡唑(2g，13.6mmol，1當量)於DMF(50ml)中之溶液中添加K2CO3(0.16g，6.72mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物24小時。隨後用水使混合物中止，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以57%產率得到粗產物(2g)。
b)4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-嗎啉
藉由N2鼓泡使中間物實施例8(a)之化合物(1g，3.8mmol)於DME(15ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加雙頻哪醇根基二硼烷(1.46g，5.7mmol，1.5當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.313g，0.38mmol，0.1當量)及乙酸鉀(1.32g，13.4mmol，3.5當量)，且混合物隨後在100℃下加熱4小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以87%產率得到標題產物(1g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：307.2；質量 觀測值：308.5[M+H]+(rt：0.10分鐘)。
c)4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例8(b)之化合物(1g，4.6mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加4-溴-2-硝基苯胺(1.41g，4.6mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.38g，0.46mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.41g，13.8mmol，3當量)，且混合物隨後在100℃下加熱4小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以42%產率得到標題產物(0.6g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：317.15；質量觀測值：318.05[M+H]+(rt：0.20分鐘)。
中間物實施例9. 4-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺
向4-溴-2-硝基苯胺(3g，13.8mmol)於DMF(12ml)中之溶液中添加咪唑(2.71g，27.6mmol，2當量)、氧化銅(I)(0.1g，0.69mmol，0.05當量)及碳酸銫(13.4g，41.4mmol，3當量)，且混合物在100℃下加熱隔夜。如在中間物實施例1中，使混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，且藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化粗殘餘物，以40%產率得到標題產物(1.1g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(br s,1H),8.12(d,1H),7.73-7.68(m,2H),7.59(s,2H),7.15(d,1H),7.08(s,1H)。
中間物實施例10. 5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑 a)2-硝基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺
藉由N2鼓泡使化合物4-碘-2-硝基苯胺(1g，3.8mmol)於DMF-Et3N(1：1；20ml)中之溶液脫氣15分鐘。依次添加Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol，0.05當量)、碘化銅(I)(0.073g。0.386mmol，0.1當量)及乙炔基三甲基矽烷(0.45ml，4.63mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。如在中間物實施例1中，使混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，且藉由管柱層析(60-120矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)來純化粗殘餘物，以67%產率得到標題產物(0.6g)。
b)4-乙炔基-2-硝基苯胺
在0℃下向中間物實施例10(a)之化合物(0.5g，2.15mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加TBAF(0.5g，2.17mmol，1.2當量)，且攪拌混合物0.5小時。經矽石墊過濾混合物，且蒸餾，以86%產率得到標題產物(0.3g)。
c)4-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硝基苯胺
將中間物實施例10(b)之化合物(0.3g，1.85mmol)、疊氮化鈉(0.24g，3.7mmol，1.0當量)、碘甲烷(0.23g，1.85mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(0.36g，1.85mmol，1.0當量)及五水合硫酸銅(0.23g，0.92mmol，0.5當量)於DMSO、THF及水(1：1：0.5，5ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時。用水使混合物中止，且過濾及乾燥所形成之沈澱。藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以25%產率得到標題產 物(100mg)。
d)5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將鐵(0.23g，4.2mmol)添加至中間物實施例10(c)之化合物(0.1g，0.42mmol)於甲酸(2ml)中的溶液，且在100℃下加熱16小時。在減壓下蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以33%產率得到標題產物(30mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：213.1；質量觀測值：214.1[M+H]+(rt：0.14分鐘)。
中間物實施例11. 5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑 a1)4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-硝基苯胺
藉由N2鼓泡使2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(1.45g，5.55mmol，1.1當量)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.81g，5mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.5mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.59g，15mmol，3當量)，且隨後在100℃下加熱4小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以60%產率得到標題產物(0.6g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：218.08；質量觀測值：219.2[M+H]+(rt：0.09分鐘)。
b)5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向中間物實施例11(a)之化合物(0.3g，1.376mmol)於甲酸(5ml)中的溶液中添加鐵(0.77g，13.76mmol)，且在90℃下加熱混合物12小時。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以26%產率得到標題產物(0.07g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：198.09；質量觀測值：199.2[M+H]+(rt：0.10分鐘)。
中間物實施例12. 5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑 a)5-碘-1H-苯并[d]咪唑
向4-碘-2-硝基苯胺(1g，3.7mmol)於甲酸(10ml)中之溶液中添加鐵(2.1g，37mmol)，且在90℃下加熱12小時。蒸餾出甲酸，且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以68%產率得到標題產物(0.85g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：243.95；質量觀測值：244.8[M+H]+(rt：0.173分鐘)。
b)5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑
藉由N2鼓泡使中間物實施例12(a)之化合物(0.7g，2.56mmol)於DMF-Et3N(1：1；10ml)中的溶液脫氣15分鐘。依次添加Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.14mmol，0.05當量)、碘化銅(I)(0.054g，0.25mmol，0.1當量)及乙炔基三甲基矽烷(0.3g，3.15mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。如在中間物實施例1中，使混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，且自己烷再結晶粗殘餘物，以57%產率得到標題產物(0.35g)。LC-MS(ESI)： 質量計算值：214.09；質量觀測值：215.5[M+H]+(rt：0.22分鐘)。
中間物實施例13. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向中間物實施例1之化合物(1g，4.58mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(1.486g，27.5mmol，6當量)於水(5ml)中之溶液及鋅(1.78g，27.5mmol，6當量)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，且過濾。用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，3%甲醇/DCM)來純化該粗殘餘物，以58%產率得到標題產物(0.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：188.11；質量觀測值：189.0[M+H]+(rt：0.113分鐘)。
中間物實施例14. 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯 a)1H-苯并[d]咪唑-5-胺
向5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(5g，44.2mmol)於甲醇(100ml)中之溶液中添加Pd/C，且在室溫下攪拌反應混合物16小時，且過濾。用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由用乙醚洗滌來純化該粗殘餘物，以85%產率得到標題產物(2.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：133.06；質量觀測值：134.2[M+H]+(rt：0.175分鐘)。
b)5-疊氮基-1H-苯并[d]咪唑
在0℃下向中間物實施例14(a)之化合物(2g，15mmol)於濃HCl(8ml)中的溶液中逐滴添加NaNO2(1.3g，18.7mmol，1.25當量)之水溶液，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後在0℃下添加NaN3(1.13g，18.7mmol，1.25當量)，且攪拌混合物15分鐘。如在中間物實施例1(a)中，使混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，以75%產率得到產物(1.8g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：159.05；質量觀測值：160.0[M+H]+(rt：0.136分鐘)。
c)1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
將中間物實施例14(b)之化合物(1.75g，10.99mmol)、丙炔酸乙酯(1.08g，10.99mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(0.22g，1.09mmol，0.1當量)及五水合硫酸銅(30mg，0.1mmol，0.01當量)於第三丁醇及水(1：0.5，20ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時。蒸發揮發物，且用10%甲醇之CH2Cl2溶液(3×100ml)萃取反應混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥，且濃縮。所獲得之淺褐色固體(1.6g，產率56.6%)不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)：質量計算值：257.09；質量觀測值：258.05[M+H]+(rt：0.193分鐘)。
中間物實施例15. N-(6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(3g，15.7mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加碳酸銫(7.7g，23.56mmol，1.5當量)及氯二氟乙酸鈉(6g，39.26 mmol，2.5當量)，且在100℃下加熱反應混合物15小時。隨後用水及乙酸乙酯(3×50ml)萃取反應混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，產率58%(2.2g)。
b)2,6-二氯-4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)吡啶
藉由N2鼓泡使中間物實施例15(a)之化合物(2.2g，9.13mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(2.75g，10.04mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.74g，0.9mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(2.9g，27.3mmol2.5當量)，且隨後在110℃下加熱4小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以43%產率得到標題產物(1.2g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：306.98；質量觀測值：307.85[M+H]+(rt：2.0分鐘)。
c)N-(6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例15(b)之化合物(0.5g，1.62mmol)於二噁烷(10ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(0.19g，1.62mmol，1當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(18mg，0.08mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(46mg，0.08mmol，0.05當量)及碳酸銫(1.56g，4.8mmol，3.0當量)，且使反應混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯 (3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，產率47%(0.3g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：392.02；質量觀測值：392.85[M+H]+(rt：1.82分鐘)。
中間物實施例16. N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.5g，1.92mmol)於二噁烷(20ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加乙醯胺(0.11g，1.92mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(43mg，0.19mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(222mg，0.38mmol，0.2當量)及Cs2CO3(1.88g，5.76mmol，3.0當量)，且使反應混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以64.5%產率得到標題產物(0.35g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：282.04；質量觀測值：283.0[M+H]+(rt：1.60分鐘)。
實施例1. 4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-胺 a)6-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.8g，3.07mmol)於甲苯(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.8g，3.69mmol，1.2當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(0.027g，0.123mmol，0.04當量)及BINAP(0.076g，0.123mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.69g，6.15mmol，2.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱5小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，產率29.5%(0.4g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：441.2；質量觀測值：442.0[M+H]+(rt：1.84分鐘)。
b)1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向實施例1(a)之化合物(0.4g，0.907mmol)於甲酸(5ml)中的溶液中添加鐵(0.5g，9.07mmol)，且在100℃下加熱混合物16小時。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以47%產率得到標題產物(0.18g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：421.2；質量觀測值：422.5[M+H]+(rt：1.83分鐘)。
c)4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使實施例1(b)之化合物(0.07g，0.166mmol)於甲苯(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.024g，0.199mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用實施例1(a)之操作 步驟依次添加Pd2(dba)3(0.007g，0.0083mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(0.005g，0.0083mmol，0.05當量)及CS2CO3(0.162g，0.4988mmol，3.0當量)，且在100℃下加熱混合物16小時。使用實施例1(a)之操作步驟過濾混合物且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以15%產率得到標題產物(12mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83(s,1H),8.24-8.22(d,1H),8.03(s,1H),7.90-7.89(d,2H),7.77-7.71(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.51(d,1H),7.30-7.25(d,2H),7.20-7.13(m,2H),6.43-6.42(d,1H),3.97(s,3H),3.86(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：482.18；質量觀測值：483.55[M+H]+(rt：1.57分鐘)。
實施例2. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(b)之化合物(42mg，0.1mmol)於二噁烷(1ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(0.11g，0.1mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(2mg，0.008mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(5mg，0.008mmol，0.08當量)及Cs2CO3(100mg，0.3mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以20%產率得到標題產物(10mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 9.33(s,1H),8.68(d,1H),8.08(s,1H),7.94-7.92 (m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.70(s,1H),7.24-7.16(m,3H),3.96(s,3H),3.16-3.09(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.05-1.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：506.1；質量觀測值：507.1[M+H]+(rt：1.52分鐘)。
實施例3. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺
該化合物使用實施例2之操作步驟來自實施例1(b)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.81(s,1H),9.07(s,1H),8.58(d,1H),8.32-8.22(m,2H),7.96-7.95(m,2H),7.85-7.81(m,2H),7.59(d,1H),7.61-7.49(m,1H),7.36-7.31(m,1H),3.89(s,3H),2.21(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：444.15；質量觀測值：445.3[M+H]+(rt：1.43分鐘)。
實施例4. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺
該化合物使用實施例2之操作步驟來自實施例1(b)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.2(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,1H),8.21(s,1H),7.95(s,2H),7.89-7.82(m,1H),7.74(s,1H),7.59-7.48(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.05(s,1H),3.87(s,3H),3.38(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：480.12；質量觀測值：481.05[M+H]+(rt：1.39分鐘)。
實施例5. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺
該化合物使用實施例2之操作步驟來自實施例1(b)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),9.02(s,1H),8.61(d,1H),8.22(s,1H),7.95-7.94(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.74(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.06(s,1H),3.87(s,3H),3.54(四重峰，2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：494.13；質量觀測值：494.8[M+H]+(rt：1.5分鐘)。
實施例6. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺
該化合物使用實施例2之操作步驟來自實施例1(b)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),9.04(s,1H),8.67(d,1H),8.22(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.73(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.34(m,1H),7.06(s,1H),3.95(m,1H),3.87(s,3H),1.33(d,6H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：508.15；質量觀測值：509.05[M+H]+(rt：1.65分鐘)。
實施例7. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)嗒-3-胺
該化合物使用實施例2之操作步驟來自實施例1(b)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.93(s,1H),8.90-8.87(m,1H),8.43-8.42(m,1H),8.24-8.18(m,2H),8.15-8.10(m,2H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.5-7.44(m,1H),7.36-7.28(m,2H),3.87(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：480.16；質量觀測值：481.1[M+H]+(rt：1.39分鐘)。
實施例8. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)2,6-二氯-4-(2-氟苯基)吡啶
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(1.09g，4mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-氟苯基硼酸(0.67g，4.8mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.33g，0.4mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.27g，12mmol，3當量)，且隨後在90℃下加熱混合物2小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，1%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以100%產率得到標題產物(0.97g)。
b)6-氯-4-(2-氟苯基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使實施例8(a)之化合物(0.97g，4mmol)於甲苯(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.96g，4.4mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步 驟依次添加乙酸鈀(36mg，0.16mmol，0.04當量)及BINAP(99mg，0.16mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.67g，6mmol，1.5當量)。藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，產率36%(0.6g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：423.09；質量觀測值：424.05[M+H]+(rt：2.04分鐘)。
c)1-(6-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向實施例8(b)之化合物(0.59g，1.4mmol)於甲酸(5ml)中的溶液中添加鐵(0.78g，14mmol)，且在100℃下加熱16小時。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以53%產率得到標題產物(0.3g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：403.1；質量觀測值：404.1[M+H]+(rt：1.66分鐘)。
d)N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例8(c)之化合物(0.1g，0.25mmol)於二噁烷(1ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(30mg，0.25mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(5mg，0.02mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(12mg，0.02mmol，0.08當量)及Cs2CO3(0.24g，0.75mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以8%產率得到標題產物(10mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.91(s,1H),8.62(d,1H),8.05(s,1H),7.91(m,2H),7.73-7.67(m,3H),7.58-7.52(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.21(s, 1H),3.97(s,3H),3.17-3.15(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.06-1.04(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：488.14；質量觀測值：489.2[M+H]+(rt：1.46分鐘)。
實施例9. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺
該化合物使用實施例8之操作步驟來自實施例8(c)之化合物製備。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.88(s,1H),8.37-8.35(m,2H),8.01(s,1H),7.87(m,2H),7.69-7.61(m,3H),7.59-7.49(m,1H),7.36-7.34(m,2H),3.95(s,3H),2.26(m,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：426.16；質量觀測值：427.25[M+H]+(rt：1.4分鐘)。
實施例10. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺
該化合物使用實施例8之操作步驟來自實施例8(c)之化合物製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.2(s,1H),9.02(s,1H),8.60(d,1H),8.20(s,1H),7.94(s,2H),7.74(m,2H),7.56(m,2H),7.41(m,2H),7.07(s,1H),3.86(s,3H),3.38(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：462.13；質量觀測值：463.1[M+H]+(rt：1.31分鐘)。
實施例11. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺
該化合物使用實施例8(d)之操作步驟來自實施例8(c)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),9.03(s,1H),8.61(d,1H),8.22(s,1H),7.95-7.94(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.09(s,1H),3.87(s,3H),3.55(四重峰，2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：476.14；質量觀測值：477.0[M+H]+(rt：1.41分鐘)。
實施例12. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺
該化合物使用實施例8之操作步驟來自實施例8(c)之化合物製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.03(s,1H),9.03(s,1H),8.67(d,1H),8.22(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.79-7.73(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.08(s,1H),3.96-3.93(m,1H),3.87(s,3H),1.33(d,6H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：490.16；質量觀測值：491.1[M+H]+(rt：1.48分鐘)。
實施例13. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)嗒-3-胺
該化合物使用實施例8之操作步驟來自實施例8(c)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.49(s,1H),9.01(s,1H),8.85-8.83(m, 1H),8.32-8.29(m,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.99-7.94(m,3H),7.79-7.78(m,1H),7.63-7.58(m,4H),7.47-7.41(m,2H),3.87(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：462.17；質量觀測值：463.2[M+H]+(rt：0.95分鐘)。
實施例14. N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)2,6-二氯-4-(4-氟苯基)吡啶
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(2.18g，8mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-氟苯基硼酸(1.34g，9.6mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.6mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(2.54g，24mmol，3當量)，且隨後在90℃下加熱混合物2小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，1%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以77%產率得到標題產物(1.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：240.99；質量觀測值：242.0[M+H]+(rt：1.95分鐘)。
b)6-氯-4-(4-氟苯基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使實施例14(a)之化合物(0.97g，4mmol)於甲苯(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.96g，4.4mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加乙酸鈀(36mg，0.16mmol，0.04當量)及BINAP(99mg，0.16 mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.67g，6mmol，1.5當量)。藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，產率15%(0.25g)。
c)N1-(6-氯-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例14(b)之化合物(0.25g，0.6mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.26g，4.8mmol，8當量)於水(2ml)中之溶液及鋅(0.31g，4.8mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物6小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以100%產率得到標題產物(0.24g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：393.12；質量觀測值：394.5[M+H]+(rt：1.59分鐘)。
d)1-(6-氯-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例14(c)之化合物(0.24g，0.6mmol)及甲酸(5ml)的溶液在100℃下加熱16小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗產物。蒸餾出溶劑，以38%產率得到標題產物(90mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：403.1；質量觀測值：404.2[M+H]+(rt：1.68分鐘)。
e)N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例14(d)之化合物(40mg，01mmol)於二噁烷(1ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(12mg，0.1mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(2mg，0.008mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(5mg，0.008mmol，0.08當量)及Cs2CO3(0.1g，0.3mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。 如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以20%產率得到標題產物(10mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(s,1H),8.68(d,1H),8.06(s,1H),7.92-7.89(m,4H),7.73(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.21(m,1H),3.97(s,3H),3.16-3.09(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.05-1.03(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：488.14；質量觀測值：489.1[M+H]+(rt：1.5分鐘)。
實施例15. N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺
該化合物使用實施例14之操作步驟來自實施例14(d)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.75(s,1H),9.13(s,1H),8.59(d,1H),8.29(d,1H),7.93-7.89(m,5H),7.56(d,2H),7.43-7.4(m,2H),3.86(s,3H),2.19(m,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：426.16；質量觀測值：427.5[M+H]+(rt：1.47分鐘)。
實施例16. N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺
該化合物使用實施例14之操作步驟來自實施例14(d)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.2(s,1H),9.12(s,1H),8.63(d,1H),8.22(s,1H),7.96-7.92(m,4H),7.86(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.42(m,2H), 7.11(s,1H),3.88(s,3H),3.38(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：462.13；質量觀測值：462.8[M+H]+(rt：1.43分鐘)。
實施例17. N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺
該化合物使用實施例14(e)之操作步驟來自實施例14(d)之化合物製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.0(s,1H),9.13(s,1H),8.68(d,1H),8.22(s,1H),7.96-7.87(m,5H),7.62-7.58(m,1H)5 7.47-7.41(m,2H),7.12(s,1H),3.99-3.93(m,1H),3.87(s,3H),1.34(d,6H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：490.16；質量觀測值：491.05[M+H]+(rt：1.58分鐘)。
實施例18. N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺 a)2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(15g，54.9mmol)於DMF(150ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加雙頻哪醇根基二硼烷(17.63g，82.4mmol，1.5當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(2.24g，2.7mmol，0.05當量)及乙酸鉀(8.07g，82.4mmol，1.5當量)，且隨後在90℃下加熱混合物3小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物， 藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以67%產率得到標題產物(10g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.59(s,2H),1.35(s,6H),1.26(s,6H)。
b)2',6'-二氯-3-氟-2,4'-聯吡啶
藉由N2鼓泡使2-溴-3-氟吡啶(3g，17mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中之溶液脫氣5分鐘。添加實施例18(a)之化合物(9.3g，34mmol，2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(1.39g，1.7mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(4.5g，42mmol，2.5當量)，且隨後在110℃下加熱混合物4小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以30%產率得到標題產物(1.2g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.61-7.55(m,2H),7.42-7.31(m,3H)。
c)6'-氯-3-氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
藉由N2鼓泡使實施例18(b)之化合物(1.2g，5mmol)於二噁烷(12ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(1.29g，6mmol，1.2當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加乙酸鈀(110mg，0.5mmol，0.1當量)及BINAP(610mg，1mmol，0.2當量)及碳酸銫(4.07g，12.4mmol，2.5當量)。藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以38%產率得到標題產物(0.8g)。
d)N1-(6'-氯-3-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例18(c)之化合物(0.8g，1.9mmol)於THF(15ml)中的溶液中添加氯化銨(0.8g，15.1mmol，8當量)於水(5ml)中之溶液及鋅(0.97g，15.1mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物6小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以100%產率得到標題產物(0.8g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：394.11；質量觀測值：395.0[M+H]+(rt：1.34分鐘)。
e)1-(6'-氯-3-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例18(d)之化合物(0.4g，1mmol)及甲酸(5ml)的溶液在110℃下加熱12小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以100%產率得到標題產物(0.4g)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.95(s,1H),8.64(m,1H),8.38(s,1H),8.29-8.27(m,2H),8.03-8.02(m,2H),7.92-7.81(m,2H),7.69-7.64(m,2H),3.95(s,3H)。
f)N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例18(e)之化合物(40mg，0.1mmol)於二噁烷(1ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(12mg，0.1mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(6mg，0.01mmol，0.1當量)及Cs2CO3(80mg，0.25mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱16小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%甲醇/CHCl3)來純化該粗殘餘物，以50%產率得到標題產物(15mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.22(s, 1H),9.0(s,1H),8.69-8.63(m,2H),8.24(s,1H),8.04-7.98(m,4H),7.71-7.6(m,2H),7.49(s,1H),3.88(s,3H),3.17-3.15(m,1H),1.13-1.12(m,2H),1.05-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：489.14；質量觀測值：490.01[M+H]+(rt：0.57分鐘)。
實施例19. N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺
該化合物使用實施例18之操作步驟來自實施例18(e)之化合物製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),9.34(s,1H),8.84(s,1H),8.62(d,1H),8.45(d,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.86-7.74(m,2H),7.63-7.57(m,1H),3.89(s,3H),2.22(m,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：427.16；質量觀測值：428.3[M+H]+(rt：0.7分鐘)。
實施例20. N-(3-氟-6'-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺 a)6'-氯-3-氟-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
藉由N2鼓泡使2',6'-二氯-3-氟-2,4'-聯吡啶(0.5g，2.1mmol)於二噁烷(12ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例7之化合物(0.55g，2.5mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作 步驟依次添加Pd2(dba)3(0.19g，0.21mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(0.24g，0.42mmol，0.2當量)及碳酸銫(1.68g，5.2mmol，2.5當量)。藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以32%產率得到標題產物(0.28g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：425.08；質量觀測值：426.3[M+H]+(rt：1.72分鐘)。
b)N2-(6'-氯-3-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,3-二胺
向實施例20(a)之化合物(0.28g，0.7mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.28g，5.6mmol，8當量)於水(5ml)中之溶液及鋅(0.33g，5.6mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物2小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以72%產率得到標題產物(0.2g)。
c)3-(6'-氯-3-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將實施例20(b)之化合物(0.2g，0.5mmol)及甲酸(5ml)的溶液在100℃下加熱16小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以75%產率得到標題產物(0.15g)。
d)N-(3-氟-6'-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例20(c)之化合物(40mg，0.1mmol)於二噁烷(1ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(14mg，0.12mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(6mg，0.01mmol，0.1當量)及Cs2CO3(80mg，0.25mmol， 2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱16小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%甲醇/CHCl3)來純化該粗殘餘物，以8%產率得到標題產物(5mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1H),9.16(s,1H),8.69(s,1H),8.64(m,1H),8.3(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.48-7.44(m,1H),4.0(s,3H),2.88(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.08-1.1(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：490.13；質量觀測值：491.0[M+H]+(rt：1.16分鐘)。
實施例21. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)6-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.2g，0.8mmol)於二噁烷(15ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例3之化合物(0.23g，0.9mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(0.017g，0.08mmol，0.1當量)及BINAP(0.1g，0.16mmol，0.2當量)及碳酸銫(0.65g，2mmol，2.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%甲醇/CH2Cl2)來純化該粗殘餘物，以55%產率得到標題產物(0.1g)。LC-MS(ESI)：質量 計算值：498.14；質量觀測值：499.7[M+H]+(rt：1.41分鐘)。
b)N1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-4-(1-(2-(二甲胺基)-乙基)-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例21(a)之化合物(0.1g，0.2mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(85mg，1.6mmol，8當量)於(2ml)水中之溶液及鋅(0.1g，1.6mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物12小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以100%產率得到標題產物(93mg)。
c)2-(4-(1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺
將實施例21(b)之化合物(93mg，0.2mmol)及甲酸(5ml)的溶液在100℃下加熱12小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以83%產率得到所需標題產物(80mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：478.15；質量觀測值：479.45[M+H]+(rt：1.36分鐘)。
d)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例21(c)之化合物(80mg，0.2mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(29mg，0.24mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(23mg，0.04mmol，0.2當量)及Cs2CO3(162mg，0.5mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗 殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%甲醇/CH2Cl2)來純化該粗殘餘物，以35%產率得到所需標題產物(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.7(s,1H),8.04(m,2H),7.82(d,2H),7.56(m,2H),7.41(m,2H),7.07-7.02(m,2H),4.29(m,2H),2.89-2.84(m,3H),2.33(s,6H),1.39(m,2H),1.08(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：563.19；質量觀測值：564.25[M+H]+(rt：0.59分鐘)。
實施例22. N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)4-氯-6-(2-氟苯基)嘧啶-2-胺
藉由N2鼓泡使4,6-二氯嘧啶-2-胺(5g，30.6mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-氟苯基硼酸(4.27g，30.6mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(1.25g，1.53mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液(8.12g，76.6mmol，2.5當量)，且隨後在90℃下加熱3小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以15%產率得到標題產物(1g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：223.03；質量觀測值：224.0[M+H]+(rt：1.53分鐘)。
b)N-(4-氯-6-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺
向實施例22(a)之化合物(1g，4.48mmol)於DMF(50ml)中的冰冷溶液中添加NaH(0.16g，6.72mmol，1.5當量)。攪拌混合物10 分鐘，且添加環丙基磺醯氯(0.76g，5.38mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物24小時。隨後用水使混合物中止，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(60-120矽膠，5%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗產物，以34%產率得到標題產物(0.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：327.02；質量觀測值：327.8[M+H]+(rt：1.61分鐘)。
c)N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺
向密封試管中的實施例22(b)之化合物(0.2g，0.61mmol)於DMF(50ml)中的冰冷溶液中添加NaH(22mg，0.9mmol，1.5當量)。攪拌混合物10分鐘，且添加中間物實施例6之化合物(0.12g，0.61mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物24小時，且隨後中止且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型TLC來自該粗產物混合物分離標題化合物，產率0.01%(3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.36(d,1H),8.24-8.21(m,2H),7.99(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.69(s,1H),7.63-7.55(m,3H),7.39-7.37(m,1H),3.99(s,3H),3.3(m,1H),1.12-1.10(m,2H),0.88-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：489.14；質量觀測值：490.4[M+H]+(rt：1.43分鐘)。
實施例23. N-(6-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環 丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之標題化合物(50mg，0.144mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例4之化合物(26mg，0.144mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(1.3mg，0.0072mmol，0.05當量)、N,N-二甲基甘胺酸(1.4mg，0.0144mmol，0.1當量)及Cs2CO3(141mg，0.434mmol，3.0當量)，且使反應混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型HPLC來自該粗產物混合物分離標題化合物，以14%產率得到標題化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.2(s,1H),9.18(d,1H),8.86(d,1H),8.66(d,1H),8.23(d,1H),7.96-7.86(m,2H),7.83-7.78(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.16(s,1H),6.59(s,1H),3.19-3.14(m,1H),1.24-1.12(m,2H),1.06-1.03(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：492.12；質量觀測值：493.4[M+H]+(rt：1.71分鐘)。
實施例24. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)6-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.5g，1.92mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例7之化合物(0.42 g，1.92mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加Pd2(dba)3(0.087g，0.09mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(0.11g，0.192mmol，0.1當量)及碳酸銫(1.56g，4.8mmol，2.5當量)，且隨後在110℃下加熱混合物16小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以46%產率得到標題產物(0.4g)。
b)N2-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,3-二胺
向實施例24(a)之化合物(0.39g，0.88mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.37g，7mmol，8當量)於水(2ml)中之溶液及鋅(0.46g，7mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物6小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以88%產率得到標題產物(0.32g)。
c)3-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將實施例24(b)之化合物(0.32g，0.77mmol)及甲酸(10ml)的溶液在100℃下加熱16小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以70%產率得到標題產物(0.23g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：422.09；質量觀測值：423.2[M+H]+(rt：1.74分鐘)。
d)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例24(c)之化合物(150mg，0.35mmol) 於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(55mg，0.46mmol，1.3當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(4mg，0.017mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(20mg，0.03mmol，0.1當量)及Cs2CO3(288mg，0.88mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，3%甲醇/CH2Cl2)來純化該粗殘餘物，以27%產率得到標題產物(48mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.07(s,1H),9.09(s,1H),8.80(d,1H),8.49-8.45(m,2H),8.30(s,1H),8.05(d,1H),7.81-7.73(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.11(s,1H),3.89(s,3H),3.41-3.37(m,1H),1.13-1.10(m,4H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：507.13；質量觀測值：508.1[M+H]+(rt：1.54分鐘)。
實施例25. N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺 a)2',6'-二氯-3,5-二氟-2,4'-聯吡啶
藉由N2鼓泡使2-溴-3,5-二氟吡啶(1.6g，5.84mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加實施例18(a)之化合物(1.36g，7mmol，2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.47g，0.58mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.85g，17.5mmol，3當量)，且隨後在90℃下加熱混合物2小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物， 藉由管柱層析(60-120矽膠，5%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以72%產率得到標題產物(1.1g)。
b)6'-氯-3,5-二氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
藉由N2鼓泡使實施例25(a)之化合物(0.4g，1.5mmol)於二噁烷(12ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.4g，1.84mmol，1.2當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加乙酸鈀(17mg，0.08mmol，0.05當量)及BINAP(47mg，0.08mmol，0.05當量)及第三丁醇鉀(0.26g，2.29mmol，1.5當量)，且隨後在110℃下加熱混合物72小時。藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以18%產率得到標題產物(0.12g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：442.08；質量觀測值：443.05[M+H]+(rt：1.98分鐘)。
c)N1-(6'-氯-3,5-二氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例25(b)之化合物(0.12g，0.27mmol)於THF(15ml)中的溶液中添加氯化銨(0.15g，2.7mmol，8當量)於水(2ml)中的溶液及鋅(0.18g，2.7mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物6小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以90%產率得到標題產物(0.1g)。
d)1-(6'-氯-3,5-二氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例25(c)之化合物(0.1g，0.242mmol)及甲酸(10ml) 的溶液在100℃下加熱16小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗產物。蒸餾出溶劑，以78%產率得到標題產物(80mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：422.09；質量觀測值：422.8[M+H]+(rt：1.69分鐘)。
e)N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例25(d)之化合物(80mg，0.19mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(28mg，0.23mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(4.2mg，0.019mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(22mg，0.04mmol，0.2當量)及Cs2CO3(185mg，0.57mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC來純化該粗殘餘物，以5%產率得到標題產物(5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.98(s,1H),8.76(d,1H),8.61(d,1H),8.25-8.18(m,2H),7.96(m,3H),7.62-7.59(m,1H),7.47(s,1H),3.88(s,3H),3.12(m,1H),1.14-1.12(m,2H),1.04-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：507.13；質量觀測值：508.1[M+H]+(rt：1.27分鐘)。
實施例26. N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺
該化合物使用實施例28之操作步驟來自實施例25(d)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.85(s,1H),9.0(s,1H),8.76(d,1H), 8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.23-8.21(m,2H),8.0(s,1H),7.95(m,2H),7.62-7.59(m,1H),3.88(s,3H),2.21(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：445.15；質量觀測值：446.1[M+H]+(rt：1.08分鐘)。
實施例27. N-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 a)2,6-二氯-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶
將2,6-二氯吡啶-4-胺(2g，12.3mmol)及2,5-二甲氧基呋喃(1.94g，14.7mmol，1.2當量)於乙酸(10ml)中之溶液在90℃下加熱2小時。用水使混合物中止，且用EtOAc(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以80%產率得到標題產物(2.1g)。
b)6-氯-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-4-(1H-吡咯-1-基)-吡啶-2-胺
向實施例27(a)之化合物(1g，4.58mmol)於DMSO(20ml)中的冰冷溶液中添加NaH(0.13g，5.5mmol，1.2當量)。攪拌混合物10分鐘，且添加中間物實施例1之化合物(1.1g，5.5mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時，且隨後用水中止，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗產物，以25%產率得到標題產物(0.45g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：394.09；質量觀測值：394.8[M+H]+(rt：1.87分鐘)。
c)N1-(6-氯-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例27(b)之化合物(0.43g，1.1mmol)於THF(30ml)中的溶液中添加氯化銨(0.58g，10.9mmol，10當量)於水(5ml)中之溶液及鋅(0.71g，10.9mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物6小時，且過濾。{0>用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以90%產率得到產物(0.36g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：364.12；質量觀測值：365.0[M+H]+(rt：1.47分鐘)。
d)1-(6-氯-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例27(c)之化合物(0.35g，0.96mmol)及甲酸(10ml)的溶液在100℃下加熱16小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以97%產率得到標題產物(350mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：374.10；質量觀測值：375.1[M+H]+(rt：1.59分鐘)。
e)N-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例27(d)之化合物(100mg，0.27mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加乙醯胺(19mg，0.32mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(3mg，0.013mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(15mg，0.026mmol，0.1當量)及Cs2CO3(261mg，0.8mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以75%產率得到標題 產物(80mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.79(s,1H),9.13(s,1H),8.63(d,1H),8.21(s,2H),7.95-7.93(m,2H),7.84(d,1H),7.60-7.57(m,3H),6.41-6.40(m,2H),3.88(s,3H),2.21(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：397.17；質量觀測值：398.1[M+H]+(rt：1.24分鐘)。
實施例28. N-(4-(2-氯苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)2,6-二氯-4-(2-氯苯基)吡啶
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(1g，3.65mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-氯苯基硼酸(0.68g，4.38mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.37mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.16g，10.9mmol，3當量)，且在90℃下加熱混合物2小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，5%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以74%產率得到標題產物(0.7g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.53-7.49(m,1H),7.41-7.35(m,3H),7.32-7.29(m,1H),7.26(m,1H)。
b)6-氯-4-(2-氯苯基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使實施例28(a)之化合物(0.7g，2.7mmol)於甲苯(10ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.6g，2.7mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟 依次添加乙酸鈀(24mg，0.11mmol，0.04當量)及BINAP(67mg，0.11mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.3g，2.7mmol，1當量)，且在100℃下加熱混合物隔夜。藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以71%產率得到標題產物(0.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：439.06；質量觀測值：439.95[M+H]+(rt：2.02分鐘)。
c)1-(6-氯-4-(2-氯苯基)吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
實施例28(b)之化合物(0.5g，1.13mmol)於甲酸(10ml)中的溶液，添加鐵(0.63g，11.4mmol)，且在100℃下加熱16小時。蒸餾出甲酸，且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以63%產率得到標題產物(0.3g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：419.07；質量觀測值：421.8[M+H]+(rt：1.84分鐘)。
d)N-(4-(2-氯苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例28(c)之化合物(200mg，0.47mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(63mg，0.52mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(5mg，0.023mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(15mg，0.023mmol，0.05當量)及Cs2CO3(450mg，1.41mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(2%甲醇/CHCl3)來純化該粗殘餘物，以15%產率得到標題產物(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.17(s,1H),9.0(s,1H),8.71(d,1H),8.23(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.67-7.65(m, 2H),7.62-7.59(m,2H),7.54-7.52(m,2H),6.98(s,1H),3.87(s,3H),3.16(m,1H),1.12-1.11(m,2H),1.04-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：504.11；質量觀測值：504.7[M+H]+(rt：1.59分鐘)。
實施例29. N-(3-氯-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺 a)2',3,6'-三氯-2,4'-聯吡啶
藉由N2鼓泡使(2,6-二氯吡啶-4-基)硼酸(0.76g，4mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-溴-3-氯吡啶(0.7g，3.63mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。該等中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.36mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.15g，10.9mmol，3當量)，且隨後在90℃下加熱2小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以74%產率得到標題產物(0.7g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.63(dd,1H),7.86(m,1H),7.68(s,2H),7.37(dd,1H)。
b)3,6'-二氯-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
藉由N2鼓泡使實施例29(a)之化合物(0.69g，3.17mmol)於甲苯(10ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.69g，3.17mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加乙酸鈀(25mg，0.115mmol，0.04當量)及BINAP(71mg，0.115 mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.38g，3.46mmol，1.2當量)，且在100℃下加熱混合物隔夜。藉由管柱層析(60-120矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以43%產率得到標題產物(0.3g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.25(s,1H),8.77(d,1H),8.65-8.63(m,1H),8.30(d,1H),7.88-7.85(m,1H),7.79-7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.22(m,1H),3.97(s,3H)。
c)1-(3,6'-二氯-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
實施例29(b)之化合物(0.3g，0.68mmol)於甲酸(10ml)中之溶液，添加鐵(0.38g，6.8mmol)，且在100℃下加熱16小時。蒸餾出甲酸，且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以64%產率得到標題產物(0.18g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：420.07；質量觀測值：421.2[M+H]+(rt：1.56分鐘)。
d)N-(3-氯-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例29(c)之化合物(100mg，0.24mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(34mg，0.28mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(3mg，0.011mmol，0.05當量)及氧雜蒽膦(6mg，0.011mmol，0.05當量)及Cs2CO3(230mg，0.71mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(2%甲醇/CHCl3)來純化該粗殘餘物，以15%產率得到標題產物(17mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.22 (s,1H),8.98(s,1H),8.74-8.67(m,2H),8.23(s,1H),8.19-8.16(m,1H),7.97-7.95(m,2H),7.85(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.19(s,1H),3.87(s,3H),3.16(m,1H),1.13-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：505.11；質量觀測值：506.00[M+H]+(rt：1.52分鐘)。
實施例30. N-(5-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺 a)2',6'-二氯-5-氟-2,4'-聯吡啶
藉由N2鼓泡使2-溴-5-氟吡啶(2g，11mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加實施例18(a)之化合物(3.11g，11mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(PPh3)4(1.31g，0.011mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(9.28g，28.5mmol，2.5當量)，且隨後在90℃下加熱2小時。隨後如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，5%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以39%產率得到標題產物(1g)。
b)6'-氯-5-氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
藉由N2鼓泡使實施例30(a)之化合物(0.2g，0.82mmol)於甲苯(12ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.2g，0.9mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(a)之操作步驟依次添加乙酸鈀(14.7mg，.065mmol，0.08當量)及BINAP(40mg，0.065 mmol，0.08當量)及第三丁醇鉀(0.23g，2.06mmol，2.5當量)，且隨後在110℃下加熱16小時。藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化產物之粗殘餘物，以29%產率得到標題產物(0.1g)。
c)N1-(6'-氯-5-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例30(b)之化合物(0.28g，0.66mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.29g，5.28mmol，8當量)於水(2ml)中之溶液及鋅(0.34g，5.28mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以96%產率得到標題產物(0.25g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：394.11；質量觀測值：395.1[M+H]+(rt：1.42分鐘)。
d)1-(6'-氯-5-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例30(c)之化合物(0.25g，0.63mmol)及甲酸(10ml)的溶液在100℃下加熱4小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以55%產率得到標題產物(150mg)。LC-MS(ESI)：Calculated mass：404.1；Observed mass：404.8[M+H]+(rt：1.7min).
e)N-(5-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例30(d)之化合物(50mg，0.123mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(15mg，0.123mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(5.7mg，0.008mmol，0.08當量)及Cs2CO3(120mg，0.37mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加 熱24小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC來純化該粗殘餘物，以25%產率得到標題產物(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.16(s,1H),9.14(s,1H),8.81(d,1H),8.73(d,1H),8.40-8.37(m,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),8.05-8.0(m,1H),7.97-7.95(m,2H),7.66(s,1H),7.62-7.59(m,1H),3.89(s,3H),3.16-3.12(m,1H),1.13-1.10(m,2H),1.03-1.0(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：489.14；質量觀測值：490.4[M+H]+(rt：1.23分鐘)。
實施例31. N-(5-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺
該化合物自實施例30(d)之化合物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(s,1H),9.16(s,1H),8.82-8.78(m,2H),8.62(d,1H),8.39-8.37(m,1H),8.22-8.20(m,2H),8.04-7.99(m,1H),7.96(s,2H),7.62-7.59(m,1H),3.89(s,3H),2.23(m,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：427.16；質量觀測值：428.3[M+H]+(rt：1.91分鐘)。
實施例32. N-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)N-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯基)-6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.6g，2.94mmol) 於甲苯(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例9之化合物(0.76g，2.94mmol，1當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(32mg，0.147mmol，0.05當量)及BINAP(182mg，0.294mmol，0.1當量)及第三丁醇鉀(0.9g，7.35mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以12%產率得到標題產物(150mg)。
b)N1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺
向實施例32(a)之化合物(0.15g，0.35mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.15g，2.81mmol，8當量)於水(2ml)中之溶液及鋅(0.18g，2.81mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以72%產率得到標題產物(0.1g)。
c)1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例32(b)之化合物(0.1g，0.25mmol)及甲酸(2ml)的溶液在90℃下加熱4小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以50%產率得到標題產物(50mg)。
d)N-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例32(c)之化合物(50mg，0.122mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(15mg，0.122mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol， 0.08當量)及氧雜蒽膦(5.7mg，0.008mmol，0.08當量)及Cs2CO3(120mg，0.37mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC來純化該粗殘餘物，以33%產率得到標題產物(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.22(s,1H),9.12(s,1H),8.67(d,1H),8.38(s,1H),8.08(d,1H),7.91-7.85(m,2H),7.79(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13(s,2H),3.16-3.11(m,1H),1.12-1.08(m,2H),1.03-1.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：492.12；質量觀測值：493.1[M+H]+(rt：0.30分鐘)。
實施例33. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)6-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-2-胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5(a)之化合物(0.49g，1.89mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例8之化合物(0.6g，1.89mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(34mg，0.15mmol，0.08當量)及BINAP(94mg，0.15mmol，0.08當量)及第三丁醇鉀(0.53g，4.73mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠， 50%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以20%產率得到標題產物(200mg)。
b)N1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯-1,2-二胺
向實施例33(a)之化合物(0.2g，0.37mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氯化銨(0.16g，2.96mmol，8當量)於水(2ml)中之溶液及鋅(0.19g，2.96mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，且過濾。用水稀釋濾液，且如在中間物實施例1中萃取。蒸餾出溶劑，以79%產率得到標題產物(0.15g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：510.17；質量觀測值：511.1[M+H]+(rt：0.66分鐘)。
c)4-(2-(4-(1-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉
將實施例33(b)之化合物(0.15g，0.29mmol)及甲酸(2ml)的溶液在90℃下加熱12小時。如在實施例8(c)中，蒸餾出甲酸，且萃取粗物質。蒸餾出溶劑，以50%產率得到標題產物(75mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：520.16；質量觀測值：521.2[M+H]+(rt：1.03分鐘)。
d)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例33(c)之化合物(75mg，0.144mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(17mg，0.144mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(2.5mg，0.011mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(8.3mg，0.0144mmol，0.1當量)及Cs2CO3 (117mg，0.36mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱12小時。如在實施例1中，經由矽藻土過濾混合物，且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC來純化該粗殘餘物，以29%產率得到標題產物(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.16(s,1H),9.05(s,1H),8.69(d,1H),8.29(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.88-7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.09(s,1H),4.27-4.24(m,2H),3.58-3.55(m,4H),3.18-3.13(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.53-2.49(m,4H),1.15-1.07(m,2H),1.05-1.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：605.2；質量觀測值：605.8[M+H]+(rt：0.44分鐘)。
實施例34. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)3-(4-(1-(6-(環丙烷磺醯胺基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之化合物(113mg，0.347mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例2之化合物(120mg，0.347mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(3.3mg，0.0174mmol，0.05當量)、N,N-二甲基甘胺酸(1.7mg，0.0174mmol，0.05當量)及Cs2CO3(282mg，0.87mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型TLC來純化 該粗產物混合物，以10%產率得到標題產物(20mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：661.23；質量觀測值：662.6[M+H]+(rt：1.71分鐘)。
b)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
在0℃下向實施例34(a)之化合物(15mg，0.028mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加二噁烷中之HCl，且在室溫下攪拌1小時。蒸餾出溶劑，且用乙醚洗滌殘餘物若干次，以78%產率得到標題產物(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.23(s,1H),9.38(s,1H),9.28(s,1H),9.22(s,1H),8.76(d,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.79(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.14(s,1H),5.20-5.18(m,1H),3.62-3.37(m,3H),3.19-3.15(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.19-1.12(m,2H),1.05-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：561.18；質量觀測值：562.6[M+H]+(RT：0.40分鐘)。
實施例35. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之化合物(48mg，0.14mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例10之化合物(30mg，0.14mmol，1當量)，且將混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(2mg，0.014mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(1mg，0.014mmol，0.1當量)及Cs2CO3(130mg，0.42mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在 100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型TLC來純化該粗產物混合物，以33%產率得到標題產物(24mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.18(s,1H),9.11(s,1H),8.79(d,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.79(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13(s,1H),4.44(四重峰，2H),3.18-3.13(m,1H),1.51(t,3H),1.14-1.09(m,2H),1.07-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：521.14；質量觀測值：522.1[M+H]+(rt：1.52分鐘)。
實施例36. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之化合物(0.17g，0.51mmol，1.1當量)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例12之化合物(100mg，0.46mmol)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(8mg，0.04mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(4mg，0.04mmol，0.1當量)及Cs2CO3(450mg，1.4mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾混合物，且用3%甲醇/氯仿洗滌，得到粗產物混合物，自乙醚再結晶該粗產物混合物，以40%產率得到產物混合物(80mg)，該產物混合物直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)：質量計算值：450.1；質量觀測值：451.3[M+H]+(rt：1.65分鐘)。
b)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
在室溫下將實施例36(a)之混合物(0.1g，0.22mmol)、疊氮化鈉(28mg，0.44mmol，2.0當量)、碘甲烷(31mg，0.22mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(43mg，0.022mmol，0.1當量)及五水合硫酸銅(5mg，0.022mmol，0.1當量)在DMSO及水(1：0.5，3ml)中攪拌12小時。用水使混合物中止，且過濾及乾燥所形成之沈澱。藉由管柱層析(60-120矽膠，2%甲醇/CHCl3)來純化粗產物混合物，以6.3%產率得到標題產物(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.18(s,1H),9.11(s,1H),8.79(d,1H),8.62(s,1H),8.21(d,1H),7.90-7.85(m,2H),7.79(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13(s,1H),4.12(s,3H),3.34-3.13(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.06-0.94(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：507.13；質量觀測值：508.1[M+H]+(rt：1.52分鐘)。
實施例37. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之化合物(34mg，0.1mmol)於DMF(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例11之化合物(20mg，0.1mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(2mg，0.01mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(0.52mg，0.005mmol，0.05當量)及Cs2CO3(82mg，0.25mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在 100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型TLC來純化該粗產物混合物，以10%產率得到標題化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.11(s,1H),9.02(s,1H),8.66(d,1H),8.09(d,1H),7.89-7.84(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.13(s,1H),3.71(s,3H),3.18-3.14(m,1H),1.15-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：506.13；質量觀測值：507.35[M+H]+(rt：0.18分鐘)。
實施例38. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)乙醯胺 a)N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙醯胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(5g，30.48mmol)於甲苯(50ml)中之溶液中添加乙酸酐(15ml，152.43mmol)，且在120℃下加熱混合物16小時。蒸發溶劑，且將粗產物溶解於己烷(50ml)及二氯甲烷(6ml)中，且過濾，以80%產率得到標題產物(5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：206.0；質量觀測值：208.0[M+H]+(rt：0.245分鐘)。
b)N-(4-((2-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-6-氯嘧啶-2-基)乙醯胺
將中間物實施例13之化合物(1.4g，7.44mmol)、實施例38(a)之化合物(1.53g，7.44mmol，)及碳酸氫鈉(1.56g，18.6mmol，2.5當量)於乙醇中的溶液在80℃下加熱16小時。用水使混合物中止，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉 乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，3%甲醇/DCM)來純化該粗殘餘物，以19.2%產率得到標題產物(0.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：357.11；質量觀測值：358.1[M+H]+(rt：0.123分鐘)。
c)N-(4-氯-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)乙醯胺
將實施例38(b)之化合物(0.15g，0.42mmol)及甲酸(2ml)的混合物在80℃下加熱2小時。蒸餾出甲酸，且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以97%產率得到標題產物(0.15g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：367.07；質量觀測值：368.1[M+H]+(rt：0.318分鐘)。
d)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例38(c)之化合物(0.08g，0.217mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。2,4-添加二氟苯基硼酸(0.04g，0.261mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加Pd(PPh3)4(0.025g，0.021mmol，0.1當量)及碳酸銫水溶液(0.106g，0.326mmol，1.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱2小時。用水使反應混合物中止，且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC來純化該粗殘餘物，以10.4%產率得到標題產物(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),9.25(s,1H),9.12(d,1H),8.23(s,1H),8.11-8.07(m,1H),8.03(s,1H),7.96(d,2H),7.63(d,1H),7.54(t,1H),7.36(t,1H),3.88(s,3H), 2.27(s,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：445.15；質量觀測值：445.9[M+H]+(rt：1.33分鐘)。
實施例39. 1-(1-(6-(環丙烷磺醯胺基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
藉由N2鼓泡使中間物實施例5之化合物(200mg，0.58mmol)於DMF(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例14之化合物(149mg，0.58mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(11mg，0.05mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(8mg，0.05mmol，0.1當量)及Cs2CO3(570mg，1.74mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱24小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型HPLC來純化該粗產物混合物，以5%產率得到標題產物(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.11(s,1H),9.59(d,1H),9.26(s,1H),8.95(d,1H),8.38(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.92-7.83(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.51-7.34(m,1H),7.17(s,1H),4.38(四重峰，2H),3.17-3.13(m,1H),1.36(t,3H),1.13-1.12(m,2H),1.04-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：565.13；質量觀測值：566.2[M+H]+(rt：1.63分鐘)。
實施例40. N-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使中間物實施例15之化合物(300mg，0.75mmol)於DMF(10ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例6之化合物(149mg，0.75mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(14mg，0.075mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(8mg，0.075mmol，0.1當量)及Cs2CO3(730mg，2.25mmol，3當量)，且使反應混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱2天。經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由管柱層析(60-120矽膠，2%甲醇/氯仿)來純化該粗產物混合物，以2%產率得到標題產物(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83(s,1H),8.56(d,1H),8.02(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.57(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.15(s,1H),6.97(s,0.5 H),6.79(s,0.5 H),3.94(s,3H),3.15-3.05(m,1H),1.28-1.15(m,2H),1.00-0.87(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：554.13；質量觀測值：555.5[M+H]+(rt：1.66分鐘)。
實施例41. N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)4-氯-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-胺
藉由N2鼓泡使4,6-二氯嘧啶-2-胺(5g，30mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2,4-二氟苯基硼酸(4.38g，27mmol，0.9當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。使用中間物實施例1之操作步驟依次添加Pd(dppf)Cl2(1.38g，1.5mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液 (4.9g，46mmol，1.5當量)，且在90℃下加熱6小時。如在中間物實施例1中，使反應混合物中止且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以70%產率得到標題產物(4g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：241.02；質量觀測值：242.05[M+H]+(rt：1.58分鐘)。
b)6-(2,4-二氟苯基)-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺
藉由N2鼓泡使實施例41(a)之化合物(0.5g，2.1mmol)於二噁烷(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之化合物(0.5g，2.3mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加Pd2dba3(0.19g，0.2mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(0.24g，0.4mmol，0.2當量)及碳酸銫(1.68g，5.2mmol，2.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，70%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，產率22.5%(0.2g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：423.13；質量觀測值：423.9[M+H]+(rt：0.26分鐘)。
c)N4-(2-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2,4-二胺
向實施例41(b)之化合物(0.12g，0.3mmol)於THF(15ml)中的溶液中添加氯化銨(0.12g，2.3mmol，8當量)於水(5ml)中之溶液及鋅(0.145g，2.3mmol，8當量)。在室溫下攪拌混合物2小時，且過濾。用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以83%產率得到粗產物(0.1g)。 LC-MS(ESI)：質量計算值：393.15；質量觀測值：394.3[M+H]+(rt：0.14分鐘)。
d)4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺
將實施例41(c)之化合物(0.1g，0.2mmol)於甲酸(5ml)中的溶液在100℃下加熱16小時。蒸餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，以24%產率得到標題產物(20mg)。
e)N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺
向實施例41(d)之化合物(50mg，0.1mmol)於DMF(50ml)中的冰冷溶液中添加(4mg，0.2mmol，2當量)。攪拌混合物10分鐘，且添加環丙基磺醯氯(26mg，0.2mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。隨後用水使混合物中止，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC來純化該粗產物，以6%產率得到標題產物(3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.39(d,1H),8.36-8.27(m,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,1H),7.87(d,1H),7.74(d,1H),7.67-7.64(m,1H),7.20-7.01(m,2H),3.83(s,3H),3.30-3.26(m,1H),1.51-1.42(m,2H),1.16-1.12(m,2H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：507.13；質量觀測值：508.2[M+H]+(rt：1.48分鐘)。
實施例42. 1-(1-(6-乙醯胺基-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲酸乙酯
藉由N2鼓泡使中間物實施例16之化合物(150mg，0.53mmol)於DMF(5ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例6之化合物(137mg，0.53mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加CuI(10mg，0.05mmol，0.1當量)、N,N-二甲基甘胺酸(7mg，0.05mmol，0.1當量)及Cs2CO3(0.52g，1.59mmol，3當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在110℃下加熱16小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌。蒸餾出溶劑，得到粗產物混合物，藉由製備型HPLC來純化該粗產物混合物，以4.5%產率得到標題產物(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),9.58(d,1H),9.22(s,1H),8.98(d,1H),8.39(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.47-7.33(m,1H),4.39(四重峰，2H),2.22(s,1H),1.36(t,3H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：503.15；質量觀測值：504.1[M+H]+(rt：1.63分鐘)。
實施例43. N-(6-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺 a)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
藉由N2鼓泡使4-溴-2-硝基苯胺(6g，27.6mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(6.90g，33.1mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加Pd(dppf)Cl2(2.25g，27.6mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶 液(8.79g，82.9mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在90℃下加熱2小時。用水使混合物中止，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，40%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，以75%產率得到標題產物(4.5g)。LC-MS(ESI)：質量計算值：218.21；質量觀測值：218.9[M+H]+(rt：0.390分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.10-8.08(m,2H),7.81(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.44(s,2H),7.05-7.03(d,1H),3.84(s,3H)。
b)2,6-二氯-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)吡啶-4-胺
藉由N2鼓泡使2,6-二氯-4-碘吡啶(1g，3.66mmol)於甲苯(15ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加實施例43(a)之化合物(0.958g，4.39mmol，1.2當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加乙酸鈀(0.032g，0.146mmol，0.04當量)及BINAP(0.091g，0.146mmol，0.04當量)及第三丁醇鉀(0.616g，5.49mmol，1.5當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱5小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，25%乙酸乙酯/己烷)來純化該粗殘餘物，產率42.3%(550mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：363.04；質量觀測值：364.0[M+H]+(rt：1.578分鐘)。
c)1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將實施例43(b)之化合物(0.55g，1.51mmol)於甲酸(10ml)中的溶液及鐵(0.843g，15.1mmol)在100℃下加熱16小時。在減壓下蒸 餾出甲酸，且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，以77%產率得到標題化合物(0.4g)LC-MS(ESI)：質量計算值：343.04；質量觀測值：344.05[M+H]+(rt：1.169分鐘)。
d)N-(6-氯-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例43(c)之化合物(0.54g，1.56mmol)於二噁烷(15ml)中的溶液脫氣5分鐘。添加環丙烷磺醯胺(0.189g，1.56mmol，1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。添加乙酸鈀(0.028g，0.125mmol，0.08當量)及氧雜蒽膦(0.072g，0.125mmol，0.08當量)及Cs2CO3(1.53g，4.7mmol，3.0當量)，且使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，3%甲醇/己烷)來純化該粗殘餘物，以37%產率得到標題產物(250mg)。LC-MS(ESI)：質量計算值：428.08；質量觀測值：429.2[M+H]+(rt：0.854分鐘)。
e)N-(6-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例43(d)之化合物(0.15g，0.350mmol)於DME(4ml)中的溶液脫氣5分鐘。為2,4-二氟苯基硼酸(0.06g，0.385mmol，1.1當量)，且使混合物再脫氣5分鐘。依次添加Pd(PPh3)4(0.039g，0.035mmol，0.1當量)及碳酸銫水溶液(0.341g，1.051mmol，3當量)，且 使混合物進一步脫氣5分鐘，且隨後在100℃下加熱16小時。用水使反應混合物中止，且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC來純化該粗殘餘物，以11.2%產率得到標題產物(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.0(s,1H),8.78(s,1H),8.21(s,1H),8.08-8.04(m,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.78-7.76(d,2H),7.65-7.63(d,1H),7.49-7.43(m,1H),7.35-7.29(m,2H),3.87(s,3H),3.23(m,1H),1.13-1.06(m,4H)LC-MS(ESI)：質量計算值：506.13；質量觀測值：507.5[M+H]+(rt：1.583分鐘)。
實施例44. (Z)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-亞基)丙烷-2-磺醯胺(實施例6之化合物的醯亞胺基互變異構體)
將自實施例6獲得的12g粗殘餘物之漿料在65℃下與THF(166ml)一起攪拌。在熱條件下過濾反應物質。回收固體物質(將醯胺基互變異構體留在濾液中)且在真空下乾燥，得到3.5g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83-8.81(m,2H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.5-7.48(d,1H),7.43-7.37(dt,1H),7.25-7.21(dt,1H),6.93(s,1H),6.49(s,1H),3.87(s,3H),3.75-3.65(sep,1H),1.16-1.14(d,6H)；LC-MS(ESI)：質量計算值：508.15；質量觀測值：508.8[M+H]+(rt：1.51分鐘)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 163.38,162.25,160.49,158,148.3,144.59,143.86,142.21,135.99,131.77,130.89,127.57,127.28,123.73,122.52,121.09,115.97,115,112.15,104.6,98.82,48.93,17.07。
縮寫：
RT-室溫
rt-滯留時間
BINAP-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
THF-四氫呋喃
TEA-三乙胺
TLC-薄層層析
DCM-二氯甲烷
DME-二甲氧基乙烷
DMSO-二甲亞碸
EDC-1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
HATU-2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨
HOBt-羥基苯并三唑
DIPEA-N,N-二異丙基乙胺
TBAF-氟化四正丁基銨
Pd(dppf)Cl2-1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)
Pd(PPh3)4-肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3-參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI628176B_C0001
    其中Z1為N且Z2為CH，或Z1為CH且Z2為N，或Z1及Z2為N；Z為CH或N；A為苯環或5-12員雜環；R1為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、胺基、羥基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-R16-C(O)-R17或-E-R6；R2為H、鹵素或C1-7烷基；B為5-12員碳環或雜環；R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基或鹵基C1-7烷氧基；R4為H、鹵素、C1-7烷基或側氧基；R5為H、-C(O)R7、-SO2R8或視情況經取代之5-6員雜環；R6為視情況經取代之5-6員雜環；R7為C1-7烷基、C2-7烯基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR13R14、-NH-X2-R15、苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R12為H或C1-7烷基；R13及R14獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R15為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R16為一鍵或C1-7烷基；R17為C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基胺基、胺基或羥基；E為一鍵或C1-7烷基；X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為CH。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z1為N且Z2為CH。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z1為CH且Z2為N。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z1及Z2為N。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中環A為以下基團或其互變異構體中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0002
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中環B為以下基團或其互變異構體中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0003
  8. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中環A為以下基團中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0004
    R1為H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基或-E-R6；R2為H；Z為CH；環B為以下基團中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0005
    E為一鍵或C1-7烷基；R6為以下基團中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0006
    R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H或鹵素；R5為-C(O)R7或-SO2R8或以下基團中之任一者：
    Figure TWI628176B_C0007
    R7為C1-7烷基、C2-7烯基或-NH-R10；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基或-NR13R14；且R10為C1-7烷基或C3-7環烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中B為式(1")、(3")或(6")之環。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中A為式(1')、(2')、(4')、(5')或(20')之環。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R5為-SO2R8。
  12. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Z為CH，Z1為N且Z2為CH，A為式(1')之環，B為式(1")之環，R1為C1-7烷基，R2為H，R3為鹵素，R4為H或鹵素，R5為-SO2R8且R8為C1-7烷基或C3-7環烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙磺醯胺；N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(4-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(3-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2-氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(6-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(3,5-二氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺；N-(4-(2-氯苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(3-氯-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(5-氟-6'-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷磺醯胺；N-(6-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；N-(6-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺；(Z)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-亞基)丙烷-2-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  14. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其用於製造用於其中需要FGFR激酶抑制之病狀之治療的醫藥品。
  16. 如申請專利範圍第15項的用途，其中該病狀為癌症。
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