TW201609707A - 新穎之經取代嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關新穎之經取代嘧啶化合物，如通式(I) □其中化學團基、取代基、變量、及指數係如說明中之定義，以及有關其作為藥劑之用途，特別地係作為可藉抑制PDE4酵素而治療之病況及疾病之藥劑。

Description

新穎之經取代嘧啶化合物
本發明係有關新穎之經取代嘧啶化合物，其係適於作為藥劑。本發明亦有關化合物於製造藥劑及治療上之用途，包含投予該化合物至有治療需求之人體。本發明亦有關該新穎化合物之製備。此外，本發明係有關含該化合物之醫藥組成物及套組。
習知，磷酸二酯酶(縮寫成PDEs)，或更精確地，3',5'-環核苷酸磷酸二酯酶，係將第二傳訊者cAMP(環腺核苷單磷酸)與cGMP(環鳥糞核苷單磷酸)催化水解為5'-AMP(5'-腺核苷單磷酸)與5'-GMP(5'-鳥糞核苷單磷酸)之酵素。磷酸二酯酶係一群包括11個基因家族(PDE1-11)之酵素，其對cAMP與cGMP之親和力特別不同。磷酸二酯酶之抑制作用從而代表調控細胞過程之機制，且可用於減輕或治癒疾病病況。特定PDEs抑制劑係習知。
發現到，第二傳訊者cAMP於許多發炎過程扮演重要角色，且PDE4於細胞內強烈表達，以控制發炎過程(參見特別是Schudt,C.et al.(1995).PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs.European Respiratory Journal 8,1179-1183)，產生發展具抗發炎效用之PDE4抑制劑。一種具抗發炎效用之此類PDE4抑制劑，如羅氟司特(roflumilast)(習知商品名為Daxas®)，其係經核可以作為治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之藥劑。然而，羅氟司特除所需之抗發炎效用之外，觀察到副作用，如噁心、腹瀉、及頭痛，其侷限人體使用劑量。
其他PDE4抑制劑於人體亦觀察到不需要之副作用，因此此類藥劑之治療範圍(治療窗)相當狹窄。PDE4抑制劑之提供具較不嚴重或較少副作用，及較佳之治療窗係為需要。
磷酸二酯酶4(PDE4)係cAMP專一性，且包括四不同亞型(PDE4A、PDE4B、PDE4C、及PDE4D)。如下列所述，致力於發現亞型選擇性PDE4抑制劑，首要係PDE4B選擇性抑制劑，其具較不嚴重或無副作用，使得該些化合物之治療範圍明顯增加。
PDE4D之抑制作用係與不需要之副作用之出現相關，例如，腹瀉、嘔吐、及噁心(此方面，參見Mori, F. et al. (2010). The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D. Journal of Chemical Neuroanatomy 40, 36-42；Press, N.J.；Banner K. H (2009). PDE4 inhibitors - A review of the current field. Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74；Robichaud, A. et al. (2002). Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. The Journal of Clinical Investigation 110,1045-52；或Lee et al., (2007). Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors. Journal of Biological Chemistry 282,10414-10422)；或Giembycz, M.A. (2002). 4D or not 4D - the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered？ Trends in Pharmacological Sciences 23, 548)。
數個呈現PDE4B選擇性之嘧啶化合物係經揭示(Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)p.3174-3176)。一些所列化合物，據稱顯示抑制PDE4B之25活性比PDE4D高10倍。該些化合物係實質上包括於US 2006/0293343A1所述之通式，其揭示專一性醫藥上有效之PDE4抑制性嘧啶化合物，其具抗發 炎效用。
基於上述，需要化合物(活性成分)，較佳為PDE4B選擇性(意指以一給定量之活性成分抑制PDE4B，但不抑制或僅微弱抑制PDE4D亞型)。此PDE4B選擇性之優勢，如前述，係不(應不)發生各副作用或僅小程度發生，因此可(應可)取得較大治療範圍(即治療窗)之醫藥活性成分。醫藥活性成分或藥劑之治療範圍，係描述其治療劑量與產生有毒或不需要效用之劑量間之差距。治療範圍越大，則特定毒性或不需要之副作用之發生更罕見或更不可能，因此醫藥活性成分或藥劑更安全或更可接受。治療範圍亦常稱作治療窗或治療指標。該些名稱於本申請案之使用上同義。
發明人現發現新穎之經取代嘧啶化合物，其呈現所需之抑制特性及PDE4B選擇性。因此，其優勢特別為適於治療需抑制PDE4酵素，特別是PDE4B酵素，之疾病及病況。
於本發明之第一態樣，本發明從而係有關經取代之嘧啶化合物，其具下式(I)
其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以至少一取代基X1取代，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以至少一 取代基X2取代，其中該基團U可經由C1-6亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有至少一選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以至少一取代基X3取代，其中該基團V可經由C1-6亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以至少一取代基X4取代，且可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且可以至少一取代基X5取代，其中基團W可經由C1-6亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環非芳環，其中該環可含至少一額外之選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以至少一取代基X6取代；R3及R4獨立地代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以至少一取代基Y1取代，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以至少一取代基Y2取代；L代表一鍵、O、S、(C1-C6)亞烷基、或(C2-C6)亞烯基，而前述之亞烷基或亞烯基於各情況下係未經取代或以至少一選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、 及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基可以至少一取代基Z取代；X1、X2、X3、X5、及X6於每次出現時，係獨立地選自於由OH、=O、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；X4於每次出現時，係獨立地選自於由OH、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Y1及Y2於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6) 烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Z於每次出現時，係獨立地選自於由鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)硫基鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C3)亞烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-O-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、O-CO-O(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷 氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組；任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
較佳為式(I)化合物，其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X1取代，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X2取代，其中該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有一、二、或三個選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X3取代；而該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X4取代，且其中該苯基或該雜芳基可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且係未經取代或以一、二、三、四、或五個 取代基X5取代；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環非芳環，其中該環可含一、二、或三個額外之選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X6取代；R3及R4彼此獨立，各代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y1取代；或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y2取代；L代表一鍵、O、S、(C1-C6)亞烷基、或(C2-C6)亞烯基，而前述之亞烷基或亞烯基於各情況下係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Z取代；X1、X2、X3、X5、及X6於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組； X4於每次出現時，係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Y1及Y2於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷 基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組；任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
更佳為式(I)化合物，其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X1取代；其中每次出現時，X1係獨立地選自於由F、Cl、Br、CN、(C1-C6)烷氧基、OH、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON((C1-C6)烷基)2、NH2、NH(C1-C6)烷基、及N((C1-C6)烷基)2組成之群組，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X2取代，其中每次出現時，X2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組 成群組之取代基取代，或一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有一、二、或三個選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X3取代，其中每次出現時，X3係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X4取代，其中每次出現時，X4係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該苯基或該雜芳基可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X5取代，其中每次出現時，X5係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環非芳環，其中該環可含至少一額外之選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以至少一取代基X6取代；其中每次出現時，X6係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；R3及R4彼此獨立，各代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y1取代，其中於每次出現時，Y1係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y2取代，其中於每次出現時，Y2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6) 烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；L代表一鍵、O、S、或(C1-C6)亞烷基，而前述之亞烷基於各情況下係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Z取代；其中每次出現時，Z係獨立地選自於由F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組； 任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
於式(I)化合物之一具體實施例，A、B、及C之每一者代表CH。
於式(I)化合物之進一步具體實施例，R1及R2獨立地代表氫或烷基，其係選自於由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基組成之群組，其中該烷基係未經取代或以一、二、或三個彼此獨立地選自於由甲氧基、乙氧基、OH、F、Cl、CN、C(O)OH、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、及N(CH3)2所組成群組之取代基取代，或代表下列基團U1至U11之一者：
其中於每次出現時，n係0、1、2、3、4、或5，及其中於每次出現時，X2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、 CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組，及其中該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，且其中該基團U1至U11可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或代表下列基團V1至V35之一者：
其中R6係氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、CO-(C1-C6)烷基、或SO2-(C1-C6)烷基；於每次出現時，m係0、1、2、3、4、或5，及X3於每次出現時，係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，且其中該基團V1至V35可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或代表下列基團W1至W47之一者：
其中R7係選自於氫、CH3、或CH2CH3；於每次出現時，o代表0、1、2、3、4、或5；X4於每次出現時，係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、CF3、 CHF2、CH2F、OCF3、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，且其中該基團W1至W47可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代。
於式(I)化合物之另一具體實施例，R1及R2與其連接之氮原子一起形成環，其係選自於下列基團Q1至Q34：
其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至羰基；R5係氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、CO-(C1-C6)烷基、或SO2-(C1-C6)烷基；於每次出現時，p係0、1、2、3、4、或5；以及X6於每次出現時，係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組。
於式(I)化合物之進一步實施例，次結構M
代表下列次結構M1至M61之一者：
其中R1係氫、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、或環丙基。
於本發明第一態樣之較佳具體實施例，式(I)化合物之特徵為R1及R2與其連接之氮原子一起形成環，其係選自於下列基團Q’1至Q’63：
於式(I)化合物之又另一具體實施例，R3及R4各代表CH3，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基環。
於本發明第一態樣之較佳具體實施例，式(I)化合物之特徵為R3及R4與其連接之碳原子一起形成環丙基。
於式(I)化合物之進一步具體實施例，L代表一鍵、CH2、或氧原子。
於本發明第一態樣之較佳具體實施例，式(I)化合物之特徵為L係一鍵。
於式(I)化合物之又進一步具體實施例，G係下列基團G1至G44之一者：
其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至嘧啶環；R12係選自於氫、CH3、或CH2CH3；k於每次出現時，係0、1、2、3、4、或5；以及Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、S(O)2N((C1-C6)烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
於本發明第一態樣之較佳具體實施例，G係選自於G1或G2，其中 k於每次出現時，係0、1、2、或3；以及Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、S(O)2N((C1-C6)烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
式(I)化合物之較佳具體實施例係式(I’)化合物， 其中R1及R2與其連接之氮原子一起形成下列雜環Q19、Q23、Q25、或Q26之一者，
其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至羰基；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及X6代表氫、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基與環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
或其中R1代表CH3或環丙基，且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH；且G係選自於由前面定義之G1至G44組成之群組，R12於每次出現時，係獨立地選自於由氫、甲基、及乙基組成之群組；k於每次出現時，係0、1、2、3、4、或5；以及Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、S(O)2N((C1-C6)烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
於本發明第一態樣之另一較佳具體實施例，式(I)化合物係式(I’)化合物， 其中R1及R2與其連接之氮原子一起形成下列之前面定義之雜環Q’32、 Q’33、Q’34、Q’35、Q’36、Q’37、Q’40、Q’41、Q’42、Q’44、Q’46、Q’49、Q’50、Q’52、Q’53、Q’54、Q’55、Q’57、Q’58、Q’59、或Q’60之一者，或其中R1代表CH3或環丙基，且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH；且G係選自於由前面定義之G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組，R12於每次出現時，係獨立地選自於由氫、CH3、及CH2CH3組成之群組；k於每次出現時，係0、1、2、3、4、或5；以及Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、S(O)2N((C1-C6)烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
於進一步具體實施例，本發明係有關式I-a至1-u化合物：
其中特定基、變量、及指數具備本文所述之與本發明化合物及其較佳具體實施例相關之意義。
於具體實施例a)，本發明係有關式I-a化合物，其中次結構M係選自於由M1至M12、M25、及M27至M30組成之群組；R1係氫或CH3或環丙基；L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；以及k係0、1、或2。
於具體實施例b)，本發明係有關式I-b化合物，其中R3及R4之每一者代表CH3，或R3及R4與其連接之碳原子一起表示環丙基或環丁基；L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；以及k係0、1、或2。
於具體實施例c)，本發明係有關式I-c化合物，其中L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；以及k係0、1、或2。
於具體實施例d)，本發明係有關式I-d化合物，其中R3及R4之每一者代表甲基，或R3及R4與其連接之碳原子一起表示環丙基或環丁基；L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、 G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例e)，本發明係有關式I-e化合物，其中L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例f)，本發明係有關式I-f化合物，其中R3及R4之每一者代表CH3，或R3及R4與其連接之碳原子一起表示環丙基或環丁基；L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例g)，本發明係有關式I-g化合物，其中L代表一鍵或CH2或O；G係選自於由G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38、及G39組成之群組；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、 環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；R12代表氫或CH3；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例h)，本發明係有關式I-h化合物，其中次結構M係選自於由M1至M12、M25、及M27至M30組成之群組；R1係氫或CH3或環丙基；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；以及k係0、1、或2。
於具體實施例i)，本發明係有關式I-i化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；以及k係0、1、或2。
於具體實施例j)，本發明係有關式I-j化合物，其中Z係選自 於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例k)，本發明係有關式I-k化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p 係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例1)，本發明係有關式I-1化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例m)，本發明係有關式I-m化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、 C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；以及R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
於具體實施例n)，本發明係有關式I-n化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、MHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；以及R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
於具體實施例o)，本發明係有關式I-o化合物，其中次結構M係選自於由M1至M12、M25、及M27至M30組成之群組；R1係氫或CH3或環丙基；Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、 CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；以及k係0、1、或2。
於具體實施例p)，本發明係有關式I-p化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；以及k係0、1、或2。
於具體實施例q)，本發明係有關式I-q化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例r)，本發明係有關式I-r化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例s)，本發明係有關式I-s化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、 SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；p係0、1、2、或3；以及各X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
於具體實施例t)，本發明係有關式I-t化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；以及R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
於具體實施例u)，本發明係有關式I-u化合物，其中Z係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、 NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基環丙-1-基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組；k係0、1、或2；以及R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
於又另一較佳具體實施例，本發明係有關一化合物，其係選自於由下表1至5提供之化合物組成之群組。
「單一立體異構物」乙詞於本發明之意義上較佳地意指單獨之鏡像異構物或非鏡像異構物。「立體異構物之混合物」乙詞於本發明之意義上意指外消旋物及任何混合比例之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。
「生理上可接受鹽類」乙詞於本發明之意義上較佳地包含至少一本發明之化合物及至少一生理上可接受酸或鹼之鹽類。
至少一本發明化合物及至少一生理上可接受酸或一生理上可接受鹼之生理上可接受鹽類，於本發明之意義上較佳地意指至少一本發明之化合物之鹽類分別具至少一無機或有機酸或具至少一無機或有機鹼，其係生理上可接受，特別是當用於人類及/或其他哺乳類動物。
「生理上可接受溶劑合物」乙詞於本發明之意義上較佳地包含本發明一化合物之加成物及/或至少一本發明化合物之生理上可接受鹽類，其中一溶劑或多個溶劑之分子當量不同。
於本發明上下文中，「鹵素」乙詞較佳地代表F、Cl、Br、及I等基，特別為F及Cl基，又更佳為F。
除非另有指明，「(C1-C6)烷基」乙詞係理解為意指支鏈及非支鏈烷基，其係由1至6個烴原子組成。(C1-C6)烷基之實例為甲基、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。(C1-C4)烷基係較佳，(C1-C3)烷基係更佳，特別係CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、或CH(CH3)2。除非另有陳述，丙基、丁基、戊基、及己基之定義包括該個別基之所有可能異構形式。
除非另有指明，鹵烷基係理解為一烷基，其中至少一氫係置換成鹵素原子，較佳地氟、氯、溴，更佳地氟。鹵烷基可為支鏈或非支鏈，且任意地經單一或多重取代。較佳之鹵烷基係CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3。(C1-C6)鹵烷基係較佳，其中(C1-C4)鹵烷基係更佳，且(C1-C3)鹵烷基係最佳，特別係CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、及CH2CF3。
除非另有指明，鹵烷氧基係理解為一烷氧基，其中至少一氫係置換成鹵素原子，較佳地氟、氯、溴，更佳地氟。鹵烷氧基可為支鏈或非支鏈，且任意地經單一或多重取代。較佳之鹵烷氧基係OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。(C1-C6)鹵烷氧基係較佳，其中(C1-C4)鹵烷氧基係更佳，且(C1-C3)鹵烷氧基係最佳，特別係OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。
除非另有指明，羥烷基係理解為一烷基，其中至少一氫係置換成羥基。羥烷基可為支鏈或非支鏈，且任意地經單一或多重取代。(C1-C6)羥烷基係較佳，其中(C1-C4)羥烷基係更佳，且(C1-C3)羥烷基係最佳，特別係CH2OH、CH2CH2OH、及CH2CH2CH2OH。
除非另有指明，氰烷基係理解為一烷基，其中至少一氫係置換成氰基。羥烷基可為支鏈或非支鏈，且任意地經單一或多重取代。(C1-C6)氰烷基係較佳，其中(C1-C4)氰烷基係更佳，且(C1-C3)氰烷基係最佳，特別係CH2CN、CH2CH2CN、及CH2CH2CH2CN。
於本發明上下文中，「C1-C3亞烷基」或「C1-C6亞烷基」之表示包括非環飽和烴基，其分別具一、二、或三個碳原子或1、2、3、4、5、或6個碳原子，其可為支鏈或非支鏈，且未經取代或以相同或不同取代基取代一或數次，如2、3、4、或5次，且其連接相對應部分至主要結構。亞烷基較佳地可選自於由CH2、CH2CH-、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH2、CH(CH3)CH2CH2、CH2CH(CH3)CH2、CH(CH3)CH(CH3)、CH(CH2CH3)CH2、C(CH3)2CH2、CH(CH2CH2CH3)、C(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)3CH2、CH(CH3)CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)CH2CH2、CH(CH3)CH2CH(CH3)、CH(CH3)CH(CH3)CH2、C(CH3)2CH2CH2、CH2C(CH3)2CH2、CH(CH2CH3)CH2CH2、CH2CH(CH2CH3)CH2、C(CH3)2CH(CH3)、CH(CH2CH3)CH(CH3)、C(CH3)(CH2CH3)CH2、CH(CH2CH2CH3)CH2、C(CH2CH2CH3)CH2、CH(CH2CH2CH2CH3)、C(CH3)(CH2CH2CH3)、C(CH2CH3)2、及CH2(CH2)4CH2組成之群組。亞烷基可更佳地選自於由CH2、CH2CH2、及CH2CH2CH2組成之群組。
於本發明上下文中，「C2-6亞烯基」之表示包括非環烴基，其具2、3、4、5、或6個碳原子，其係不飽和一或數次，如2、3、或4次，且可為支鏈或直鏈(非支鏈)，且未經取代或以相同或不同基取代一或數次，如2、3、4、或5次，且其連接相對應之基至主要結構。於此情況下，亞烯基含有至少一C=C雙鍵。亞烯基較佳地可選自於由CH=CH、CH=CHCH2、 C(CH3)=CH2、CH=CHCH2CH2、CH2CH=CHCH2、CH=CHCH=CH、C(CH3)=CHCH2、CH=C(CH3)CH2、C(CH3)=C(CH3)、C(CH2CH3)=CH、CH=CHCH2CH2CH2、CH2CH=CH2CH2CH2、CH=C=CHCH2CH2、及CH=CHCH2CH=CH2組成之群組。
除非另有指明，「(C2-C6)烯基」乙詞係理解為意指支鏈及非支鏈不飽和烷基，其係由2至6個烴原子組成，且具至少一雙鍵。(C2-C6)烯基之實例係乙烯基(亦稱作乙烯系化合物)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(亦稱作烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、及己-1-烯基。(C2-C6)烯基乙詞包括所有可能之異構物，亦即，結構異構物(構造異構物)及立體異構物((Z)及(E)異構物)。除非另有指明，「(C2-C6)炔基」乙詞係理解為意指支鏈及非支鏈不飽和烷基，其係由2至6個烴原子組成，且具至少一參鍵。(C2-C6)炔基之實例係乙炔基。
除非另有指明，「三至十二元單或雙環脂族環」乙詞係理解為係指環狀脂族(環脂族)烴，其含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個碳原子，其中烴於各情況下可為飽和或不飽和(但非芳族)、未經取代或經單或多經取代。環脂族殘基可經由任何所需及可能之環脂族殘基之環成員結合至各自之上位通用結構(superordinate general structure)。C3-12環脂族殘基可進一步單獨或多重橋接，例如，於金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基、或雙環[2.2.2]辛基之情況。較佳之C3-12環脂族殘基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、 及組成之群組。
較佳之C3-8環脂族殘基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、及環己烯基組成之群組。更佳之C3-12環脂族及C3-8環脂族殘基係C3-6環脂族殘基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、及環己烯基，特別係環丙基。
於本發明上下文中，「C3-8環烷基」或「C3-6環烷基」之表示意指環飽和烴，其分別具3、4、5、6、7、或8個，或具3、4、5、或6個碳原子，其之一或多個環成員可未經取代或以如2、3、4、或5個相同或不同之基取代一或數次。C3-8環烷基可較佳地選自於由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基組成之群組。C3-6環烷基可較佳地選自於由環丙基、環丁基、環戊基、及環己基組成之群組。
除非另有指明，「三至十二元雜環脂族殘基」乙詞係理解為意指雜環脂族飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其具3至12，亦即，3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個環成員，其中於各情況下，至少一個，若合適亦可為二或三個碳原子，係由雜原子或雜原子基團替代，各自係彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH、及N(C1-6-烷基)如N(CH3)組成之群組，其中環成員可未經取代或經單或多取代。殘基可為單或雙環。
除非另有指明，「五或六元雜芳基」乙詞係理解為代表五或六元環芳族殘基，其含有至少1個，若合適亦可為2、3、4、或5個雜原子，其中雜原子較佳地係各自彼此獨立地選自於由S、N、及O基團，且雜芳基殘基可未經取代或經單或多取代；例如，經2、3、4、或5個取代基取代，而取代基可為相同或不同，且係位於雜芳基之任何所需及可能之位置。若無另外指 明，可經由任何所需及可能之雜芳基殘基之環成員結合至上位通用結構。雜芳基可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中雜環之雜原子係較佳地各自彼此獨立地選自於基團S、N、及O，且其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且可未經取代或經單或多取代；例如，經2、3、4、或5個取代基取代，其中取代基可為相同或不同，且係位於任何所需及可能之位置。此類雜芳基部分之實例係苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并(口咢)唑基、苯并(口咢)二唑基、喹唑啉基、喹(口咢)啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃(呋喃基)、咪唑基、咪唑噻唑基、吲唑基、吲(口巾)基、吲哚基、異喹啉基、異(口咢)唑基、異噻唑基、吲哚基、(口奈)啶基、(口咢)唑基、(口咢)二唑基、啡(口井)基、啡噻(口井)基、呔(口井)基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、嗒(口井)基、嘧啶基、吡(口井)基、嘌呤基、啡(口井)基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、及三(口井)基。
於本發明之範疇內，符號
用於式中，係指相應之殘基連接至個別之上位通用結構。
關於非芳族部分，如「烷基」、「烯基」、「炔基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「脂環族」、「雜環脂族」、「碳環」、「雜環」、「環烷基」、及「雜環基」，於本發明上下文中，「經取代」乙詞係理解為意指以取代基置換氫基，該取代基係選自於由=O、OH、CN、鹵素、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)硫基鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)亞烷 基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C3)亞烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-O-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、O-CO-O(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組。若一部分係以1個以上之取代基取代，如藉2、3、4、或5個取代基，則該些取代基可存在於不同或相同原子上，如CF3或CH2CF3之情況，或位於不同位置，如CH(Cl)-CH=CH-CHCl2之情況。以1個以上之取代基取代時，可包括相同或不同之取代基，如CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況。
較佳地，取代基可選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、 NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
關於芳族部分，如「苯基」及「雜芳基」，於本發明上下文中，「經取代」乙詞係理解為意指以取代基置換氫基，該取代基係選自於由OH、鹵素、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)硫基鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)亞烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-O-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、O-CO-O(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6) 烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組。若一部分係以1個以上之取代基取代，如藉2、3、4、或5個取代基，則該些取代基可相同或不同。較佳地，取代基可選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、NH-CO-(C1-C4)烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C4)烷基、及S(O)2(C1-C4)烷基組成之群組。
由於其極佳之藥理學活性，本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I')、I-a至I-u之一般結構，係適於治療各疾病或病況，其優勢為抑制PDE4酵素。此類病況及疾病特別係：- 關節之發炎性疾病，特別係類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎(別赫捷列夫氏病(Bechterew's disease))、痛風、骨關節炎；- 皮膚之發炎性疾病，特別係牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；- 眼睛之發炎性疾病，特別係眼色素層炎；- 胃腸道疾病及不適，特別係消化器官之發炎性疾病，首要係克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管、假息肉(pseudopolyps)及幼年型息肉之急性及慢性發炎；- 內部器官之發炎性疾病，特別係全身性紅斑性狼瘡(SLE)，包括狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質性膀胱炎；- 增生性疾病，特別係良性前列腺增生症；- 與黏液產量升高、發炎、及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，特別係慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、慢性支氣管炎、氣喘、肺纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫纖維化、慢性鼻竇 炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；- 纖維變性譜(fibrotic spectrum)疾病，特別係肝纖維變性、全身性硬化症、硬皮症；- 癌症，特別係造血癌症，特別係B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，特別係慢性淋巴與慢性骨髓白血病(CLL與CML)、急性淋巴與急性骨髓白血病(ALL與AML)、及神經膠質瘤；- 代謝疾病，特別係第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖/脂肪過多、脂肪肝(非酒精誘導)、及心血管疾病，特別係動脈硬化、肺動脈高血壓(PAH)；- 心理障礙，特別係精神分裂症、抑鬱，特別係雙極性或躁鬱性抑鬱、癡呆、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；以及- 週邊或中樞神經系統疾病，特別係帕金森氏症、多發性硬化症、阿茲海默氏症、中風、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I')、I-a至I-u之一般結構，優勢之一係其為選擇性PDE4B抑制劑。此選擇性之優勢在於下列事實，即PDE4D酵素未經抑制或僅部分經抑制，因此使用此類選擇性PDE4B抑制劑不引起副作用或明顯減少副作用。不需要之副作用如嘔吐及噁心，特別係不適、嘔吐、及生病。本發明化合物之治療範圍係從而具優勢。
於本發明第二態樣，本發明從而亦提供一醫藥組成物(藥劑)，其含有本發明第一態樣之至少一化合物，特別為根據式(I)、(I')、I-a至I-u之一般結構，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形 式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物。
於本發明第三態樣，本發明從而亦提供本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物，以作為藥劑，特別係用於可藉抑制PDE4酵素，特別係PDE4B酵素，而治療之病況或疾病。
於本發明第四態樣，本發明從而亦提供本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物，以作為藥劑，用於治療關節之發炎性疾病，特別係類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎(Bechterew's disease)、痛風、骨關節炎；及/或皮膚之發炎性疾病，特別係牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；及/或眼睛之發炎性疾病，特別係眼色素層炎；胃腸道疾病及不適，特別係消化器官之發炎性疾病，首要係克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊與膽管、假息肉與幼年型息肉之急性與慢性發炎；內部器官之發炎性疾病，特別係全身性紅斑性狼瘡(SLE)，包括狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質性膀胱炎；及/或增生性疾病，特別係良性前列腺增生症；與黏液產量升高、發炎、及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，特別係慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、慢性支氣管炎、氣喘、肺纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中 止症、囊腫纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；纖維變性譜之疾病，特別係肝纖維變性、全身性硬化症、硬皮症；癌症，特別係造血癌症，特別係B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，特別係慢性淋巴與慢性骨髓白血病(CLL與CML)、急性淋巴與急性骨髓白血病(ALL與AML)、及神經膠質瘤；代謝疾病，特別係第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖/脂肪過多、脂肪肝(非酒精誘導)、及心血管疾病，特別係動脈硬化、肺動脈高血壓(PAH)；心理障礙，特別係精神分裂症、抑鬱，特別係雙極性或躁鬱性抑鬱、癡呆、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；及/或週邊或中樞神經系統疾病，特別係帕金森氏症、多發性硬化症、阿茲海默氏症、中風、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
於本發明第四態樣之較佳具體實施例，本發明從而亦提供本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物，以作為藥劑，用於治療關節之發炎性疾病(特別係類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎、痛風、骨關節炎)、皮膚之發炎性疾病(特別係牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬)、或眼睛之發炎性疾病(特別係眼色素層炎)、與黏液產量升高、發炎、及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，特別係慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、慢性支氣管炎、氣喘、肺纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；代謝疾病，特別係第二型糖尿 病、代謝症候群、肥胖/脂肪過多、脂肪肝(非酒精誘導)、及/或心血管疾病，特別係動脈硬化及肺動脈高血壓(PAH)。
於本發明另一態樣，本發明亦提供本發明第一態樣之化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，之用途，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物，以產生藥劑，用於治療本發明第四態樣之疾病及病況。
於本發明又另一態樣，本發明亦提供一方法，用於人類治療本發明第四態樣之疾病及病況，其特徵為投予一治療上有效量之本發明第一態樣之至少一化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，以其呈現形式或其酸或鹼形式或醫藥上安全形式，特別係生理上可接受之鹽類，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物形式，特別係鏡像異構物或非鏡像異構物，或以立體異構物之混合物形式，特別係任何混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物。
欲投予至個人或病患之活性成分量係根據病患體重、年齡、病史、投予類型、疾病之跡象與嚴重度而變。常規上係投予每公斤體重0.1至5000mg，特別係1至500mg，較佳地係2至250mg之本發明第一態樣之至少一化合物，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構。
本發明第一態樣之所有具體實施例，特別係較佳具體實施例，係比照適用於本發明所有其他態樣。
本發明之藥劑、藥物、及醫藥組成物可採取及以液體、半固體、 或固體劑量形式投予，例如，注射液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、顆粒劑、片劑、丸劑、經皮治療系統、膠囊、膏劑、栓劑、軟膏、霜劑、乳液、凝膠、乳劑、或氣霧劑，且根據醫藥形式及取決於投予途徑，除本發明第一態樣之至少一化合物以外，特別為根據式(I)、(I’)、I-a至I-u之一般結構，含有醫藥助劑物質，例如，載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染劑、防腐劑、崩解劑、滑爽添加劑、潤滑劑、調味劑、及/或黏合劑。
助劑物質之選擇及其用量取決於藥劑/藥物是否藉口服、皮下、非經口、靜脈內、陰道、肺、腹腔內、經皮、肌肉內、經鼻、經頰、或直腸方式或局部投予，例如，用於皮膚、黏膜、及眼睛之感染。片劑、錠劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁液、及糖漿等特別形式之製備物係適於口服投予；溶液、懸浮液、吸入與噴霧用易重組粉劑係適於非經口、局部、及吸入投予。以積存配方、溶解形式、或膏藥形式之本發明第一態樣化合物，任意地添加促皮膚滲透試劑，係適於經皮給予之製備物。適於直腸、經黏膜、非經口、口服、或經皮投予之製備物形式，可以延遲釋放為基礎，輸送本發明第一態樣化合物。
本發明藥劑及醫藥組成物之製備，係以先前醫藥製劑技術之習知試劑、設備、方法、及程序進行，如描述於“Remington's Pharmaceutical Sciences”,Ed.A.R.Gennaro,17th edition,Mack Publishing Company,Easton PD(1985)，特別係第8部分，第76至93章。
除非另有指明，本發明化合物可根據有機化學領域一般知識及本文所述(比照下列反應流程圖)或類似方式進行合成。本文所述合成途徑之反應條件係本領域技術人員習知，且於一些情況下以本文之合成實例示例。所需之起始材料係商業上可購或亦可根據有機化學領域之一般知識取得。
若無另外陳述，所有化學部分；下列反應流程圖顯示之化合物變量及指數，係如式(I)化合物及其各具體實施例上下文之定義。
於本發明另一態樣，本發明亦提供式(II)化合物之製備流程 其中A、B、C、R3、及R4係如本文前面之定義，且R代表氫、(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基，包含以通式(III)化合物， 其中X係Cl、Br、或I，且A、B、C、R3、R4、及R係如式(II)之定義，反應於R’-OH，其中R’代表(C1-C6)烷基，該反應係於催化劑存在下，其係選自於Pd(II)或Pd(0)催化劑，較佳地[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)；醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)；肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)；參(二亞苄丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)；於一氧化碳壓力30至50巴，較佳地35至45巴之下，於溫度介於50℃與200℃，較佳地80℃與150℃，更佳地90℃與120℃之間，於有機鹼存在下，其係選自於三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺、N-甲基哌啶、或N-甲基(口末)啉， 於非質子性有機溶劑中，較佳地係選自於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-丁基吡咯啶酮(NBP)、或六甲基磷醯胺(HMPA)，進行。
本發明係進一步有關方法(a)，用於生產式(I)化合物，其包括步驟1.8：
(反應流程圖3)
於步驟1.8，INT-8伴隨INT-7，其中Hal代表鹵素原子，較佳地Cl或Br，係(i)進行鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶合反應，其產生本發明化合物(比照Muci,A.R.Et al.Topic Current Chemistry 131,219,2002)，或(ii)於高沸點溶劑，如正丁醇或DMSO，之中加熱。
INT-7可以習知方法製備，其係使用商業上可購之起始材料。舉例而言，藉使用鹵化嘧啶，其係與商業上可購之有機硼烷進行鈴木(suzuki)交叉偶合反應(比照Akira Suzuki、Chem.Comm.,4759-4763,2005)，或按照實驗章節給定之步驟。
經由下列反應步驟序列，可取得中間物INT-8：
(a)中間物化合物INT-4之製備
於步驟1.1，商業上可購之6-溴吲哚啉-2-酮係於鹼存在下反應於所需之鹵烷基化合物，以取得相應之吲哚酮INT-1。於鹼存在下，6-溴吲哚啉-2-酮之α-碳原子可歷經雙烷化作用，其係以鹵烷基作為親電子劑。此步驟1.1可為雙分子間烷化作用，其係使用單鹵烷基衍生物，如碘甲烷，或可為分子間烷化作用，隨後係使用相應之二鹵烷基衍生物，如1,2-二溴乙烷，之分子內環化。
於下一步驟1.2，INT-1之羰基係經由LiAlH4之氫化移除，其產生化合物INT-2。於步驟1.3，氮原子係以氯化乙醯進行乙醯化，其產生相應之N-乙醯基芳基溴化物INT-3，其係於鹼存在下進行，並以二甲基胺基吡啶(DAMP)作為催化劑。於步驟1.4，化合物INT-3係於鈀催化劑存在下以一氧化碳進行羰基化，其產生化合物INT-4。
步驟1.1至1.4係以類似於習知之方法進行(比照例如，J.Med.Chem.,30(5),824-9,1987；WO 2006/002421；WO2011/072241；WO2003/051366；Angew.Chem.,Int.Ed.,48(23),4114-4133,2009)。
(b)中間物化合物INT-8之製備
於步驟1.5，INT-4係經由氫氧化鋰進行水解，其產生相應之羧酸INT-5。於步驟1.6，INT-5係反應於適當之胺，以產生醯胺衍生物INT-6(比照Anne Brennführer et al.Angew.Chem.,Int.Ed.,48(23),4114-4133,2009)。於步驟1.7，INT-6之N-乙醯基係於酸性條件下移除，以產生INT-8。
本發明係進一步有關方法(b)，以產生式(I)化合物，其包括反 應流程圖4之反應步驟序列：
INT-4，其係根據途徑1(a)所述之程序製備，係於步驟2.1中於酸性條件下去乙醯化，其產生INT-9(比照Robertson,David W.et al.J.Med.Chem.,30(5),824-9,1987；WO 2006/002421)。於步驟2.2，INT-9伴隨INT-7，其中Hal代表鹵素原子，較佳地Cl及Br，係(i)進行類似於途徑1之步驟1.8之鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合反應，其產生INT-10。於步驟2.3，INT-10之甲基酯係於鹼性條件下(較佳地加入LiOH)切割，其產生INT-11。INT-11之羧基係於適當之胺存在下(如具化學式R1R2NH之胺)變成醯胺，其產生式(I)化合物。
本發明係進一步有關方法(c)，以產生式(I)化合物，其包括反應流程圖5之反應步驟序列：
INT-8，其係根據途徑1(a)及(b)所述之程序製備，可與化合物INT-13一起進行步驟3.1之交叉偶合反應，其中Hal代表鹵素原子，較佳地Br，並進行類似於途徑1之步驟1.8之鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合反應，其產生INT-12。於步驟3.2，INT-12係於鈴木反應中反應於INT 14，其產生式(I)化合物，其中L係一鍵。
本發明係進一步有關方法(d)，以產生式(I)化合物，其包括反應流程圖6之反應步驟序列：
Int-9可進行步驟4.1，其係Int-13之親核性芳族取代反應，其中Hal代表鹵素原子，較佳地Br(比照March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure；Sixth Edition,2007,875)。Int-15與Int-14之鈴木交叉偶合反應(A.Suzuki et al.,Chem.Rev.,1995,2457-2483；A.S.Guram et al.,Org.Lett.,2006,1787-1789；A.J.J.Lennox,Chem.Soc.Rev.,2014,412-443)，產生化合物Int-16，其中L係一鍵。
本發明係進一步有關方法(e)，以產生式(I)化合物，其包括反應流程圖7之反應步驟序列：
合成Int-16之一替代性途徑，其中L係一鍵，係描述於流程圖7。於標準宮浦硼基化(Miyaura borylation)反應條件下，Int-15可轉換成相應之硼酸酯衍生物Int-17(步驟5.1)(Miyaura et al.,J.Org.Chem.,1995,60,7508)。Int-16可隨後製備，其係始於Int-17，接著進行鈴木交叉偶合反應條件，其係使用不同芳基及雜芳基鹵化物衍生物G-X(X=Br、OTf、Cl)(步驟5.2)。
本發明係進一步有關方法(f)，以產生式(I)化合物，其包括反應流程圖8之反應步驟序列：
Int-15之皂化作用，接著為Int-18之醯胺化，產生Int-12。Int-19可以類似於流程圖7所述之方法製備，其係使用宮浦硼基化反應條件。Int-19與G-X(X=Br、OTf、Cl)之鈴木交叉反應產生式(I)。
以下，本發明將以實例說明，且本發明不侷限於此。
實施例：
本發明化合物可以下列所述方式產生。下列縮寫係用於說明實驗：AcCl：氯化乙醯；Ar：氬；Ataphos：雙[二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)；CC：管柱層析法；CF3-Tol：三氟甲苯；m-CPBA：3-氯苯并過氧酸；DIPEA：二異丙基乙基胺；DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶；DME：二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲醯胺；EDCI：N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；Et2O：乙醚；TEA：三乙基胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑；iPr2NH：二異丙基胺；LiAlH4：鋁氫化鋰；MeOH：甲醇；MeOH：甲醇；n-BuLi：正丁基鋰；NMM：N-甲基(口末)啉；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)；Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)；Pd2dba3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；石油醚：石油醚；RM：反應混合物；rt或RT：室溫(23℃ +/- 3℃)；[(t-Bu)3PH]BF4：三-三級丁基四氟 硼酸鏻；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸脲；TEA：三乙基胺；TFA：2,2,2-三氟乙酸；THF：四氫呋喃；Tol：甲苯。
於表中，使用下列縮寫：Me=甲基；Et=乙基；cy-prop=環丙基；cy-but=環丁基。
A：本發明化合物之製備 A-1：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物1)之製備
步驟1.8：含INT-8-1(250mg，0.97mmol)、INT-7-1(222mg，1.07mmol)、及Cs2CO3(568mg，1.74mmol)之1,4-二(口咢)烷：CF3-Tol(3：1)(5mL)混合物懸浮液係以氬氣徹底沖洗10分鐘。加入Pd(OAc)2(21.7mg，0.097mmol)及Xantphos(112mg，0.19mmol)，且反應混合物於微波之110℃下加熱1小時。反應混合物被分隔於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間。水相以EtOAc萃取(2x 10mL)。水性處理，移除溶劑，接著純化步驟，產生(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(234mg，0.54mmol，56%)。LCMS：計算值[M+H]+：431，觀察值：431。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(s,2H),8.41(s,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.42-7.31(m,2H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.86-3.37(m,8H),1.26-1.19(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
A-2：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物1)之製備 步驟2.1：INT-9-1之合成：甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
步驟2.1：(甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯；INT-9-1)：
於室溫下，將濃鹽酸(37.5mL，450mmol)緩慢加入含吲哚啉INT-4-1(3.0g，12.2mmol)之MeOH攪拌溶液(75.0mL)。反應混合物於50℃下加熱2小時，隨後加熱至回流1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，其係被分 隔於飽和水性NaHCO3與EtOAc之間。水相以EtOAc萃取。水性處理並移除溶劑，產生甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之米白色固體(2.40g，11.8mmol，97%)。LCMS：計算值[M+H]+：204，觀察值：204。
步驟2.2：(甲基1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯；INT-10-1)：
INT-9-1(250mg，1.23mmol)、嘧啶INT-7-1(282mg，1.35mmol)、及Cs2CO3(721mg，2.21mmol)係於存在Pd(OAc)2(13.8mg，0.062mmol)與Xantphos(71.2mg，0.12mmol)之乾燥THF(10mL)中反應，其係根據前面A-1所述之程序。甲基1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(INT-10-1)係經分離成灰白色固體(0.36g，0.96mmol，78%)。LCMS：計算值[M+H]+：376，觀察值：376。
步驟2.3：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸；INT-11-1)：
於室溫下，將含LiOH．H2O(201mg，4.79mmol)之水溶液(1.0mL)加入含INT-10-1(360mg，0.96mmol)之THF攪拌溶液(3.0mL)。雙相反應混合物於50℃下加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋(5mL)，並藉加入2M HCl水溶液酸化至約pH 5。濾除固體，以水清洗(5mL)，並風乾，取得1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之白色固體(0.29g，0.80mmol，83%)。LCMS：計算值[M+H]+：362，觀察值：362。
步驟2.4：
於室溫下，將EDCl(184mg，0.96mmol)與HOAt(11.0mg，0.080mmol)加入含INT-11-1(289mg，0.80mmol)與(口末)啉(0.077mL，0.88mmol)之乾燥DMF懸浮液(3.5mL)，且反應混合物於室溫下攪拌2小時。混合 物係被分隔於0.5M HCl水溶液(20mL)與EtOAc(20mL)之間。水性處理，移除溶劑，接著純化步驟，產生(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(0.19g，0.45mmol，55%)。LCMS：計算值[M+H]+：431，觀察值：431。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(s,2H),8.41(s,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.42-7.31(m,2H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.86-3.37(m,8H),1.26-1.19(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
A-3：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(化合物2)之製備 步驟2.4：
將EDCl(117mg，0.61mmol)與HOAt(3.77mg，0.028mmol)加入含INT-11-1(200mg，0.55mmol)與二甲基胺(2M THF溶液，0.33mL，0.66mmol)之乾燥DMF(1.0mL)中反應，其係根據前面A-2之步驟2.4所述之方法。1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺係經分離成白色固體(0.13g，0.34mmol，61%)。LCMS：計算值[M+H]+：389，觀察值：389。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(d,J=1.3Hz,2H),8.38(d,J=1.2Hz,1H),7.67(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.31(m,2H),6.95(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.03-2.89(m,6H),1.26-1.11(m,4H)。
A-4：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物3)之製備 步驟2.4：
將EDCl(117mg，0.61mmol)與HOAt(3.77mg，0.028mmol)加入含INT-11-1(200mg，0.55mmol)與吡咯啶(0.055mL，0.66mmol)之乾燥DMF(1.0mL)中反應，其係根據前面A-2之步驟2.4所述之方法。(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(吡咯啶-1-基)甲酮係經分離成白色固體(0.13g，0.31mmol，57%)。LCMS：計算值[M+H]+：415，觀察值：415。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(d,J=1.2Hz,2H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),7.67(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.08(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),4.28(s,2H),3.47(t,J=6.8Hz,2H),3.42(t,J=6.4Hz,2H),1.93-1.75(m,4H),1.27-1.11(m,4H)。
A-5：4-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)哌(口井)-2-酮(化合物4)之製備 步驟2.4：
將EDCl(175mg，0.92mmol)與HOAt(5.65mg，0.042mmol)加入含INT-11-1(300mg，0.83mmol)與哌(口井)-2-酮(99.7mg，1.00mmol)之乾燥DMF(2.0mL)中反應，其係根據前面A-2之步驟2.4所述之方法。4-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)哌(口井)-2-酮係經分離成白色固體(0.13g，0.29mmol，35%)。LCMS：計算值[M+H]+：444，觀察值：444。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(d,J=1.3Hz,2H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.67(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.42-7.31(m,2H),7.01(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),4.17-3.89(m,2H),3.83-3.46(m,2H),3.30-3.20(m,2H),1.26-1.14(m, 4H)。
A-6：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(哌(口井)-1-基)甲酮(化合物5)之製備
步驟2.4：
將EDCl(117mg，0.61mmol)與HOAt(3.77mg，0.028mmol)加入含INT-11-1(200mg，0.55mmol)與三級丁基哌(口井)-1-羧酸酯(124mg，0.66mmol)之乾燥DMF(1.0mL)中反應，其係根據前面A-2之步驟2.4所述之方法。含BOC基團之中間物醯胺係經分離成白色固體(0.23g，0.43mmol，78%)。LCMS：計算值[M+H]+：530，觀察值：530。
於自中間物醯胺移除BOC基團方面，將含4M HCl溶液之二(口咢)烷(2.0mL，8.00mmol)加入此後續中間物醯胺(230mg，0.43mmol)。於水成(hydrogenous)處理後，(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(哌(口井)-1-基)甲酮係經分離成白色固體(130mg，0.30mmol，70%)。LCMS：計算值[M+H]+：430，觀察值：430。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(d,J=1.3Hz,2H),8.38(d,J=1.2Hz,1H),7.67(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.31(m,2H),6.93(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.67-3.35(m,5H),2.82-2.60(m,4H),1.26-1.10(m,4H)。
A-7：(1'-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物6)之製備 步驟1.8：
INT-8-1(200mg，0.77mmol)、INT-7-2(192mg，0.85mmol)、Cs2CO3(454mg，1.40mmol)係於存在Pd(OAc)2(17.4mg，0.077mmol)與Xantphos(90mg，0.16mmol)之1,4-二(口咢)烷(3mL)/CF3-Tol(1mL)中反應，其係根據前面A-1所述之方法，產生(1'-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(130mg，0.29mmol，38%)。LCMS：計算值[M+H]+：447，觀察值：447。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.76(s,2H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.51-7.41(m,2H),6.97(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.83-3.37(m,8H),1.27-1.10(m,4H)。
A-8：(口末)啉(1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(化合物7)之製備 步驟1.8：
INT-8-1(200mg，0.77mmol)、INT-7-3(162mg，0.85mmol)、Cs2CO3(454mg，1.40mmol)係於存在Pd(OAc)2(17.4mg，0.077mmol)與Xantphos(90mg，0.16mmol)之1,4-二(口咢)烷(3mL)/CF3-Tol(1mL)中反應，其係根據前面A-1所述之方法，產生(口末)啉(1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(150mg，0.36mmol，47%)。LCMS計算值[M+H]+：413，觀察值：413。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(s,2H),8.42(d,J=1.2Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.50(m,2H),7.39(m,1H),6.95(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.80-3.37(m,8H),1.27-1.10(m,4H)。
A-9：(1'-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物8)之製備： 步驟1.8：
INT-8-1(200mg，0.77mmol)、INT-7-4(173mg，0.85mmol)、Cs2CO3(454mg，1.40mmol)係於存在Pd(OAc)2(17.4mg，0.077mmol)與Xantphos(90mg，0.16mmol)之1,4-二(口咢)烷(3mL)/CF3-Tol(1mL)中反應，其係根據前面A-1所述之方法，產生(1'-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(150mg，0.33mmol，43%)。LCMS：計算值[M+H]+：449，觀察值：449。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.82(s,2H),8.40(s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.45(td,J=8.5,2.4Hz,1H),7.26(td,J=8.5,2.4Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.27(s,2H),3.81-3.38(m,8H),1.26-1.08(m,4H)。
A-10：(1'-(5-(2-氟芐基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物178)之製備 步驟1.8：
INT-8-1(316mg，1.23mmol)、INT-7-5(300mg，1.35mmol)、Cs2CO3(599mg，1.84mmol)係於存在Pd(OAc)2(27.5mg，0.12mmol)與Xantphos(142mg，0.25mmol)之1,4-二(口咢)烷(4mL)/CF3-Tol(1,25mL)中反應，其係根據前面A-1所述之方法，產生(1'-(5-(2-氟芐基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色晶體(151mg，0.34mmol，28%)。LCMS：計算值[M+H]+：445，觀察值：445。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.52(s,2H),8.30(d,J=1.2Hz,1H),7.43 -7.24(m,2H),7.17(m,2H),6.91(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.93(s,2H),3.74-3.37(m,8H),1.22-1.04(m,4H)。
A-11：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物171)之製備
步驟2.4：
將EDCl(153mg，0.80mmol)與HOAt(9.1mg，0.067mmol)加入含INT-11-2(250mg，0.67mmol)與(口末)啉(0.064mL，0.73mmol)之乾燥DMF(3.5mL)中反應，其係根據前面A-2之步驟2.4所述之方法。(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮係經分離成白色固體(203mg，0.46mmol，69%)。LCMS：計算值[M+H]+：445，觀察值：445。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(d,J=1.5Hz,2H),8.36(d,J=1.4Hz,1H),7.66(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.42(m,1H),7.41-7.30(m,2H),7.07(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),4.40(s,2H),2.47-2.27(m,4H),2.15-2.01(m,2H)。
A-12：(口末)啉(1'-(5-鄰甲苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(化合物12)之製備： 步驟1.8：
將濃硫酸(75mg，0.765mmol，1.0當量)加入含化合物INT-8-1(0.200g，0.772mmol，1當量)與化合物INT-7-6(0.165g，0.771mmol，1.1當量)之1-丁醇攪拌溶液(10mL)，並以120℃加熱3小時。將反應混合物蒸發， 且以NaHCO3水溶液鹼化(約pH 8)，並以DCM萃取(10mL)、乾燥(Na2SO4)、及蒸發。粗產物以管柱層析法純化(100-200篩目)，其係以含40% EtOAc之石油醚作為溶析液，取得(口末)啉(1'-(5-鄰甲苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(0.82g，約25%)。TLC系統：2：3 EtOAc/石油醚，Rf：0.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.67(s,2H),8.40(d,J=1.4Hz,1H),7.40-7.26(m,4H),6.95(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.60(brs,8H),2.32(s,3H),1.32-1.20(m,2H),1.15-1.12(m,2H)。UPLC：觀察值[M+H]+：427.0。
A-13：(口末)啉(1'-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(化合物13)之製備： 步驟1.8：
將濃硫酸(38mg，0.387mmol，1.0當量)加入含INT-7-7(106.2mg，0.387mmol，1.0當量)與INT-8-1(100mg，0.387mmol，1.0當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生(口末)啉(1'-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮之白色固體(60mg，約31%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.45。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,2H),8.40(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.51(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.61(brs,8H),1.22-1.15(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：496.9。
A-14：(口末)啉(1'-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(化合物14)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(75mg，0.765mmol，1.0當量)加入含INT-7-8(0.220 g，0.850mmol，1.1當量)與INT-8-1(0.200g，0.774mmol，1當量)之1-丁醇(10mL)，該反應係根據A-12，產生(口末)啉(1'-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(0.89g，約25%)。TLC系統：2：3 EtOAc/石油醚，Rf：0.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,2H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.70-7.66m,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),6.97-6.97(m,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.60(br s,8H),1.22-1.15(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：480.9。
A-15：(1'-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物15)之製備 步驟2.8：
將濃硫酸(90mg，0.92mmol，1.2當量)加入含INT-7-9(209mg，0.926mmol，1.2當量)與INT-8-1(200mg，0.772mmol，1.0當量)之正丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生(1'-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(90mg，約26%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：1)，Rf：0.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=1.5Hz,2H),8.41(d,J=1.5Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.98(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.61(brs,8H),1.30-1.04(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：448.9。
A-16：(1'-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物16)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(51mg，0.968mmol，1.0當量)加入含INT-7-10(0.276g，1.16mmol，1.2當量)與INT-8-1(0.250g，0.968mmol，1.0當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生(1'-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(0.180g，約40%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(4：6)，Rf：0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=1.6Hz,2H),8.40(s,1H),7.29(dd,J=10.4,9.0Hz,1H),7.20(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.81(s,3H),3.61(brs,8H),1.28-1.10(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：461.0。
A-17：(1'-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物17)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(75mg，0.765mmol，1.0當量)加入含INT-8-1(0.200g，0.774mmol，1當量)與INT-7-11(0.221g，0.926mmol，1.2當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生1'-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(0.62g，約20%)。TLC系統；2：3 EtOAc/石油醚，Rf：0.5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.77(s,2H),8.37(s,1H),7.54(t,J=9.0Hz,1H),7.07-6.88(m,3H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),4.25(s,2H),3.81(s,3H),3.58(brs,8H),1.20(s,2H),1.12(s,2H)。UPLC：觀察值[M+H]+：461.0。
A-18：2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈(化合物18)之製備 步驟2.8：
將濃硫酸(40mg，0.42mmol，1.0當量)加入含INT-7-12(90mg，0.42mmol，1.0當量)與INT-8-1(110mg，0.42mmol，1.0當量)之正丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈之白色固體(60mg，約32%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(7：3)，Rf：0.6。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(s,2H),8.41(s,1H),7.99(d,J=7.7Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),6.97(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.59(brs,8H),1.26-1.10(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：437.9。
A-19：(1'-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物19)之製備 步驟2.8：
將濃硫酸(87mg，0.98mmol，1.0當量)加入含INT-7-13(234mg，0.98mmol，1.0當量)與INT-8-1(230mg，0.98mmol，1.0當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生(1'-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之灰白色固體(48mg，約11%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.45。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(d,J=1.2Hz,2H),8.39(s,1H),7.44(d,J=6.9Hz,1H),7.0-6.93(m,3H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.82(s,3H),3.61(brs,8H),1.27-1.15(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：460.9。
A-20：3-氟-2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈(化合物20)之製備 步驟2.8：
將濃硫酸(40mg，0.42mmol)加入含INT-7-14(135mg，0.58mmol，1.0當量)與INT-8-1(150mg，0.58mmol，1.0當量)之正丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生3-氟-2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈之灰白色固體(50mg，約19%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(7：3)，Rf：0.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(s,2H),8.39(s,1H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.00(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.60(brs,8H),1.28-1.10(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：456.0。
A-21：N,N-二甲基-2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺(化合物21)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(75mg，0.98mmol，1.2當量)加入含INT-7-15(200mg，0.76mmol，1.0當量)與INT-8-1(296mg，1.14mmol，1.5當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生N,N-二甲基-2-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺之淺棕色固體(60mg，約16%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.15。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,2H),8.38(s,1H),7.60-7.42(m,3H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),7.00-6.83(m,2H),4.26(s,2H),3.61(brs,8H),2.87(s,3H),2.58(s,3H),1.27-1.06(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：484.4。
A-22：4-氟-3-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈(化合物22)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(75mg，0.76mmol，1.0當量)加入含INT-8-1(200mg，0.774mmol，1.0當量)與INT-7-16(217mg，0.928mmol，1.2當量)之正丁醇(10mL)，該反應係根據A-12，產生4-氟-3-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲腈之灰白色固體(65mg，約20%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(7：3)，Rf：0.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(s,2H),8.41(s,1H),8.27(dd,J=7.3,2.2Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.64-7.59(m,1H),6.99(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.61(brs,8H),1.23-1.15(m,2H)。UPLC：觀察值[M+H]+：455.9。
A-23：(1'-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物23)之製備： 步驟2.8：
將濃硫酸(68mg，0.697mmol，1.2當量)加入含INT-7-17(160mg，0.581mmol，1.0當量)與INT-8-1(150mg，0.81mmol，1.0當量)之1-丁醇(5mL)，該反應係根據A-12，產生(1'-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(60mg；約31%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：1)；Rf：0.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.92(d,J=1.5Hz,2H),8.42(d,J=1.4Hz,1H),8.13-8.05(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.62(t,J=9.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.61(brs,8H),1.28-1.11(m,4H)。UPLC：觀察值[M+H]+：498.9。
化合物24至179之製備係類似於A-23所述之方法，其係使用適當中間物。
A-25：N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(化合物224)之製備：
步驟6.1(INT-15之合成)：於室溫下，將DIPEA(22mL，123mmol，5當量)及5-溴-2-氯嘧啶(5.7g，29.5mmol，1.2當量)加入含INT-9(5g，24.6mmol，1當量)之n-BuOH溶液(70mL)。反應混合物隨即於140℃之密封管中加熱48小時。於反應完成後，反應混合物於減壓下蒸發，且粗產物以管柱層析法純化。經溶析之化合物係進一步以EtOAc-己烷再結晶純化，取得甲基1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之白色固體(2.3g，26%)。
步驟6.2(INT-18之合成)：於室溫下，將MeOH(15mL)、H2O(15mL)、及LiOH(1.6g，41.6mmol，5當量)加入含甲基1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(3g，8.3mmol，1當量)之THF溶液(30mL)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物係溶於水(100mL)，並以Et2O清洗(2x100mL)。水層以2N HCl(水溶液)酸化後，由溶劑中沈澱出固體。固體通過燒結漏斗過濾，並於減壓下乾燥。固體係以Et2O-戊烷搗碎，取得1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之白色固體(3.5g，72%)。
步驟6.3：於室溫下，將TBTU(3.01g，9.38mmol，1.2當量)、NMM(1.57g，15.64mmol，2當量)、及2-甲基胺基乙醇(1.76g，23.4mmol，3當量)加入含1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸(2.7g，7.82mmol，1當量)之DMF溶液(30mL)。反應混合物隨即於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物以冰水驟冷(400ml)，並沈澱出固體。濾出固體，並再溶解於EtOAc(500mL)。化合物之EtOAc溶液係以水(2x400ml)、滷水(400mL)清洗、Na2SO4乾燥、過濾、及於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物以Et2O-己烷搗碎(3次)，取得1'-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(2.7g，87%)。
步驟6.4：將KOAC(0.912g，9.31mmol，1.5當量)及雙聯頻那醇基二硼烷(3.14g，12.43mmol，2當量)加入含1'-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(2.5g，6.2mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷溶液。溶液以氬除氣20分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2(0.25g，0.31mmol，0.05當量)。反應混合物係回流16小時。於反應完成後，反應混合物係以水稀釋(50mL)，且以EtOAc萃取(3 x 50mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，取得5g之N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺粗產物，其係用於下一步驟而毋須進一步純化。
步驟6.5：將K2CO3(0.242g，1.76mmol，3當量)、2-溴-4-甲氧基吡啶(0.267g，1.76mmol，2當量)加入含N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(0.4g，0.88mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷攪拌溶液(20mL)，並以氬除氣5分鐘。隨後加入Pd(PPh3)4(0.051g，0.04mmol，0.05當量)，且 混合物加熱至回流16小時。於反應完成後，反應混合物以矽藻土床過濾，並以EtOAc清洗。粗產物以管柱層析法純化，取得N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(0.092g，24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.14-1.22(4H),2.99(s,3H),3.48-3.51(2H),3.52-5.55(1H),3.91(s,3H),4.29(s,2H),4.70-4.80(1H),6.85-6.87(1H),6.93-6.97(2H),8.40(s,1H),8.46-8.48(1H),9.29(s,2H)。
A-26：N-(2-(2-(6'-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(化合物279)之製備
步驟5.1(INT-17之合成)：將KOAc(0.491g，5.01mmol，3.0當量)及雙聯頻那醇基二硼烷(0.509g，2.0mmol，1.12當量)加入含INT-15(0.6g，1.67mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷溶液(15mL)。溶液以氬除氣20分鐘，接著加入PdCl2(dppf)．DCM(68mg，0.05mmol，0.05當量)。反應混合物係回流16小時。於反應完成後，反應混合物通過燒結過濾，並於減壓下蒸發，以取得粗產物，其係用於下一步驟而毋須進一步純化。
步驟5.2：於室溫下，將N-(2-溴吡啶-4-基)乙醯胺(0.54g，2.51mmol，1.5當量)與K2CO3(2M)(0.46g，3.34mmol，2.0當量)加入含甲基1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之1,4-二(口咢)烷(10mL)。反應混合物以氬除氣後，於室溫下加入Pd(PPh3)4(96mg，0.083mmol，0.05當量)，且反應混合物於110℃下另外加熱16小時。於反應完成後，反應混合物通過燒結過濾，並以水稀釋(50mL)。粗產物以EtOAc萃取(3 x 75mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物，其係以管柱層析法純化，取得甲基1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之棕色固體(300mg，43%)。
步驟2.3：於室溫下，將MeOH(4mL)、H2O(2mL)、及NaOH(96mg，2.41mmol，4當量)加入含甲基1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(0.25g，0.60mmol，1當量)之THF(8mL)溶液。反應混合物於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物係溶於水(50mL)，並以Et2O清洗(2 x 50mL)。水層以2N HCl(水溶液)酸化後，粗產物以EtOAc萃取(3 x 75mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物。固體係以Et2O-戊烷搗碎，取得1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之白色固體(0.235g，98%)。
步驟2.4：於室溫下，將TBTU(0.24g，0.747mmol，1.2當量)、NMM(0.126g，1.25mmol，2當量)、及2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁基酯(0.123g，0.623mmol，1當量)加入含1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸(0.25g，0.62mmol，1當量)之DMF溶 液(5mL)。反應混合物隨即於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物以冰水驟冷(40mL)，並沈澱出固體。濾除固體，並再溶解於EtOAc(50mL)。所需化合物之EtOAc溶液係以水(2 x 40mL)、滷水(40mL)清洗、以Na2SO4乾燥、過濾、及於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物以Et2O-己烷搗碎(3 x)，取得三級丁基5-(1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯之白色固體(0.35g，96.9%)。於室溫下，將1,4-二(口咢)烷鹽酸鹽(10.0mL)加入三級丁基5-(1'-(5-(4-乙醯胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)-2,5-二氮雜雙環-[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(100mg，0.17mmol，1當量)，以移除Boc基團。反應持續攪拌6小時。於反應完成後，溶劑於減壓下蒸發，以取得粗產物，其係以Et2O搗碎，取得化合物N-(2-(2-(6'-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽之白色固體(60mg，73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,T=373K)：δ 1.16-1.26(4H),1.91-1.94(1H),2.13(s,3H),3.33-3.36(1H),3.47-4.51(1H),3.70(s,2H),4.34(s,2H),4.43-4.45(1H),4.72-4.74(1H),6.89-6.91(1H),7.14-7.17(1H),7.55-7.57(1H),8.11-8.12(1H),8.51-8.53(1H),8.56(s,1H),8.90-8.98(1H),9.13(s,2H),9.32-9.37(1H),10.30-10.33(1H)。
A-27：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(5-甲基嗒(口井)-3-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(化合物290)之製備
步驟6.4：於室溫下，將三氟甲磺酸5-甲基嗒(口井)-3-基酯(0.193g，0.799mmol，1.2當量及K2CO3(0.275g，1.998mmol，3.0當量)加入含N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶 -2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(0.3g，0.666mmol，1當量)之異戊醇(6mL)與水之溶液。反應混合物以氬除氣後，於室溫下加入Ataphos(47.1mg，0.066mmol，0.1當量)，且反應混合物於80℃下另外加熱16小時。於反應完成後(以TLC監控)，反應混合物通過燒結過濾，並以水稀釋(20mL)。水層以EtOAc萃取(3 x 50mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物，其係以管柱層析法純化，取得N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(5-甲基嗒(口井)-3-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(70mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)：δ 1.15-1.23(4H),2.33(s,3H),3.00(s,3H),3.52-3.65(3H),4.31(s,2H),4.76-4.79(1H),6.86-6.89(1H),6.98-7.00(1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),9.09(s,1H),9.34(s,2H)。
A 28：(1'-(5-(5-(2-羥丙-2-基)苯硫-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物205)之製備
步驟6.2：將NMM(0.94mL，8.66mmol)、TBTU(1.66g，5.19mmol)、及(口末)啉(1.13mL)加入含1-(5-溴嘧啶-2-基)-3,3-螺環丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸(1.5g，4.33mmol)之DMF混合物(15mL)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物以冰水稀釋。將產生之固體沈澱物過濾及溶解於DCM、以滷水清洗(50mL)、及於Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發，以取得[1-(5-溴嘧啶-2-基)-3,3-螺環丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基](口末)啉-4-基甲酮之米白色固體，其係用於下一步驟而毋須任何進一步純化。
步驟3.2：於室溫下，將K2CO3(218mg，1.16mmol，2.2當量)加入含(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(0.3g，0.72mmol，1當量)之THF與水之攪拌溶液(20mL，4：1)，以氬除氣15分鐘並加熱至45℃。於45℃下，加入(5-乙醯基苯硫-2-基)硼酸(0.172g，1.12mmol，1.5當量)、tBu3PHBF4(1.0mg，0.003mmol，0.005當量)、Pd2dba3(28mg，0.031mmol，0.044當量)，並再次以氬除氣10分鐘。反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫、以EtOAc稀釋(10mL)、通過矽藻土墊過濾、以水清洗、乾燥(Na2SO4)、及蒸發。粗產物以Et2O清洗(2x10mL)，取得1-(5-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯硫-2-基)乙酮之淺綠色固體(300mg，約90%)。
於室溫下，將含MeMgI(2M溶液)之Et2O(0.32mL，0.978mmol，1.5當量)加入含1-(5-(2-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯硫-2-基)乙酮(0.3g，0.652mmol，1當量)之-10℃之THF(20mL)攪拌溶液，並攪拌3小時。反應混合物於0℃下以飽和NH4Cl溶液驟冷，並以EtOAc萃取(2x15mL)、乾燥(Na2SO4)、及蒸發。粗產物以矽膠製備級TLC純化，取得(1'-(5-(5-(2-羥丙-2-基)苯硫-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之淡綠色固體(0.050g，約16%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(s,2H),8.36(s,1H),7.30-7.34(m,1H),6.99-6.92(m,2H),6.87-6.58(m,1H),5.52(s,1H),4.25(s,2H),3.71-3.49(m,8H),1.53(s,6H),1.26-1.07(m,4H)。
A 29：(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(化合物335)之製備
步驟6.4：將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(711mg，2.8mmol，1.5當量)、KOAc(559mg，5.7mmol，3.0當量)、PdCl2(dppf)(81mg，0.1mmol，0.1當量)加入含(R)-三級丁基(1-(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(1.0g，1.9mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷經除氣攪拌溶液(10mL)。反應混合物以氬除氣10分鐘，並於100℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，且通過矽藻土床過濾，並以DCM清洗(20mL)。將濾液蒸發，以取得(R)-三級丁基(1-(1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯之暗棕色油狀粗產物(1.1g，粗產物)。以粗產物用於下一步驟而毋須進一步純化。
步驟6.5：將2-溴-4-環丙基吡啶(217mg，1.1mmol，0.7當量)、K2CO3(331mg，2.4mmol，2.2當量)加入含(R)-三級丁基(1-(1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(1.0g，1.7mmol，1.0當量)之THF與水之攪拌溶液(20mL，4：1)，並以氬除氣15分鐘。隨後加入Pd2(dba)3(77mg，0.085mmol，0.05當量)、(tBu)3PHBF4(24mg，0.085mmol，0.05當量)，並再次以氬除氣10分鐘。反應混合物於50℃下攪拌2小時，並冷卻至室溫、以EtOAc稀釋(100mL)、以水(50mL)、滷水溶液(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及於真空下蒸發。粗產物以管柱層析法純化，取得(R)-三級丁基(1-(1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯之灰白色固體(260mg，約26%)。於0℃下，將TFA(2mL)加入含(R)-三級丁基(1-(1'-(5-(4- 環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(260mg，0.471mmol，1.0當量)之DCM攪拌溶液(10mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發，並以DCM稀釋(15mL)、以飽和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)、滷水溶液(20mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及於真空下蒸發。粗產物以製備級TLC純化，其係以含5% MeOH之DCM作為溶析液，取得(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮(75mg，約35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.28(s,2H),8.52(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.07-7.06(m,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.70-3.40(m,4H),3.20-3.05(m,1H),2.10-1.80(m,4H),1.65-1.62(m,1H),1.30-1.20(m,3H),1.19-1.05(m,4H),0.95-0.91(m,2H)。
A 30：1'-(5-(4-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(化合物361)之製備
步驟6.5：於室溫下，將2-溴-4-氯-6-甲氧基吡啶(0.217g，0.978mmol，1.1當量)及K2CO3(2M)(1.3mL，2.66mmol，3.0當量)加入含N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(0.4g，0.89mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷溶液(15mL)。反應混合物於除氣後，於室溫下加入Pd(PPh3)4(0.051g，0.044mmol，0.05當量)，且反應混合物於100℃下另外加熱16小時。於反應完成後，反應 混合物通過燒結過濾，並以水稀釋(20mL)。水層以EtOAc萃取(3 x 50mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物，其以SFC純化法純化，取得1'-(5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(0.35g，86%)。
於室溫下，將環丙基硼酸(0.083g，0.967mmol，1.5當量)及K2CO3(0.267g，1.93mmol，3.0當量)加入含1'-(5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺(0.3g，0.645mmol，1當量)之異戊醇(10mL)與水(2mL)之溶液。於除氣後，反應混合物於室溫下加入Ataphos(0.045g，0.064mmol，0.01當量)，且反應混合物於100℃下另外加熱16小時。於反應完成後，反應混合物通過燒結過濾，並以水稀釋(20mL)。水層以EtOAc萃取(3 x 50mL)。經合併之有機層係以水(50mL)、滷水(50mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物，其以製備級HPLC純化法純化，取得1'-(5-(4-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(0.113g，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.29(s,2H),8.40(s,1H),7.28(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.50(s,1H),4.74(bs,1H),4.28(s,2H),3.92(s,3H),3.63(s,1H),3.50(s,2H),2.98(s,3H),1.95(bs,1H),1.22(s,2H),1.13(s,2H),1.05(d,J=6.0Hz,2H),0.91(s,2H)。
A 31：(1'-(5-(4-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(化合物344)之製備
步驟5.2：將K2CO3(2M)(6.63mL，13.267mmol，3當量)及2-溴-4-甲基磺醯基吡啶(0.993g，4.867mmol，1.1當量)加入含甲基1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(1.8g，4.42mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷溶液(50mL)。溶液以氬除氣20分鐘，接著加入Pd(PPh3)4(0.255g，0.221mmol，0.05當量)。反應混合物係回流16小時。於反應完成後，反應混合物以水稀釋(75mL)、以EtOAc萃取(3x75mL)。經合併之有機層係以水(100mL)、滷水(100mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得粗產物，其係以管柱層析法純化，取得甲基1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之棕色固體(0.76g，42.6%)。
步驟2.3：於室溫下，將MeOH(10mL)、H2O(5mL)、及LiOH(0.395g，9.4mmol，5當量)加入含甲基1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(0.76g，1.88mmol，1當量)之THF溶液(20mL)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物於減壓下蒸發，以取得粗產物。將粗產物溶於水(50mL)，並以Et2O清洗(2x50mL)。水層以2N HCl(水溶液)酸化後，固體由溶劑中沈澱出。固體通過燒結漏斗過濾，並於減壓下乾燥。固體係以Et2O-戊烷搗碎，取得1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之白色固體(0.71g，97%)。
步驟2.4：於室溫下，將TBTU(0.701g，2.184mmol，1.2當 量)、NMM(0.395mL，3.64mmol，2當量)、及(口末)啉(0.472mL，5.46mmol，3當量)加入含1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸(0.71g，1.82mmol，1當量)之DMF溶液(10mL)。反應混合物隨即於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物以冰水驟冷(30mL)，並沈澱出固體。濾除固體，並再溶解於EtOAc(30mL)。所需化合物之EtOAc溶液以水(2x30mL)、滷水(30mL)清洗、於Na2SO4乾燥、過濾、及於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物以Et2O-己烷搗碎(3次)，取得(1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(0.69g，82.6%)。於0℃下，將m-CPBA(0.098g，0.569mmol，0.9當量)緩慢加入含(1'-(5-(4-(甲基硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮(0.29g，0.632mmol，1當量)之THF溶液(30mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。於完成後，反應混合物以飽和NaHCO3驟冷，並以EtOAc萃取。經合併之有機層係以水(2 x 50mL)、滷水(100mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及於減壓下蒸發。粗產物以製備級HPLC純化，取得(1'-(5-(4-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)((口末)啉)甲酮之白色固體(0.13g，43.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.33(s,2H),8.86(d,J=4.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.67(d,J=4.4Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.46-3.62(bs,8H),2.92(s,2H),1.14-1.23(m,4H)。
A 32：N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉1-6'-甲醯胺(化合物320)之製備
步驟5.2：將K2CO3(2M)(3.7mL，7.371mmol，3當量)及2-溴吡啶(0.24mL，2.457mmol，1當量)加入含甲基1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(1g，2.457mmol，1當量)之1,4-二(口咢)烷(50mL)溶液。溶液以氬除氣20分鐘，接著加入Pd(PPh3)4(0.14g，0.1237mmol，0.05當量)。反應混合物係回流16小時。於反應完成後，反應混合物係以水稀釋(75mL)，以EtOAc萃取(3x75mL)。經合併之有機層以水(100mL)、滷水(100mL)清洗、於無水Na2SO4乾燥、及蒸發溶劑，以取得粗產物，其係以管柱層析法純化，取得甲基1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯之棕色固體(0.7g，80%)。
步驟2.3：於室溫下，將MeOH(4mL)、H2O(2mL)、及LiOH(0.586g，13.96mmol，5當量)加入含甲基1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(1g，2.793mmol，1當量)之THF溶液(8ml)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物係溶於水(50mL)，並以Et2O清洗(2x50mL)。水層以2N HCl(水溶液)酸化後，固體由溶劑沈澱出。固體通過燒結漏斗過濾，並於減壓下乾燥。固體係以Et2O-戊烷搗碎，取得1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之白色固體(0.7g，72.9%)。
步驟2.4：於室溫下，將TBTU(0.19g，0.593mmol，1.2當量)、NMM(0.21mL，1.97mmol，4當量)、及2-甲基胺基乙醯胺(0.07g，0.593mmol， 1.2當量)加入含1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸(0.17g，0.45mmol，1當量)之DMF溶液(5mL)。反應混合物隨即於室溫下攪拌16小時。於反應完成後，反應混合物以冰水(30mL)驟冷，並沈澱出固體。將固體濾除，且固體再溶解於EtOAc(30mL)。所需化合物之EtOAc溶液係以水(2x30mL)、滷水(30mL)清洗、於Na2SO4乾燥、過濾、及於減壓下蒸發，以取得粗產物。粗產物以Et2O-己烷搗碎(3次)，取得N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺之白色固體(0.09g，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.28(d,J=8.8Hz,2H),8.67(d,J=4.0Hz,1H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.90(t,J=8.0Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.09-7.14(m,1H),6.89-7.09(m,1H),6.84(m,1H),4.29(s,2H),3.84-4.03(m,2H),2.96(s,1H),1.14-1.22(m,4H)。
B-1. 步驟1.1之INT-1衍生物之製備
B-1a：6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(INT-1-1)之製備
於氬氣下，將n-BuLi(2.5M，溶於己烷，158mL，396mmol)逐滴加入經攪拌及冷卻(-40℃)之含6-溴吲哚啉-2-酮(21.0g，99mmol)與i-Pr2NH(29.4mL，208mmol)之乾燥THF懸浮液(225mL)。於加入期間，溫度維持低於-20℃。於完成添加後，溫度加熱至0℃，隨後逐滴加入含1,2-二溴乙烷(25.6mL，297mmol)之乾燥THF溶液(25mL)，溫度維持低於10℃。於完成添加後，反應混合物於室溫下攪拌18小時。於減壓下，反應混合物濃縮至較小體積(約75mL)。
殘留物以EtOAc(200mL)及滷水(100mL)稀釋。隨後劇烈攪拌雙相混合物。藉緩慢加入4M HCl水溶液(約50mL)，將溶液調整至pH 5。將雙相系統過濾通過玻璃濾器，以移除出現於雙相系統之固體。固體以EtOAc清洗(約10mL)、收集、及於空氣中乾燥，取得第一批INT-1之灰白色固體(13.99g，58.8mmol，59.3%)。
將濾液層分離。水相以EtOAc萃取(2x 100mL)。經合併之有機相以滷水清洗(100mL)、於Na2SO4乾燥、及餾除溶劑。黏稠之暗棕色殘留物係於室溫下以EtOAc攪拌(25mL)5分鐘。懸浮液隨即於攪拌時以庚烷(75mL)緩慢稀釋，其再次產生固體，將其濾除、以庚烷清洗(10mL)、收集、及風乾，取得第二批INT-1(1)之棕色固體(6.04g，25.4mmol，25.6%)。
LCMS：計算值[M+H]+：238/240，觀察值：238/240，觀察到單溴同位素型態。
B-1b：6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(INT-1-2)之製備
化合物INT-1-2之製備類似於化合物INT-1-1所述之方法，僅以1,3-二溴丙烷(14.4mL，141mmol)替代1,2-二溴乙烷。6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮係經分離成淺橙色固體(5.54g，18.8mmol，40%)。LCMS：計算值[M+H]+：252/254，觀察值：252/254，觀察到單溴同位素型態。
INT-1-3之製備類似於INT-1-1及INT-1-2之方法。
B-2. 步驟1.2之INT-2衍生物之製備
B-2a：6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉(INT-2-1)之製備
於氬氣下，將LiAlH4(2.4M，溶於THF，56mL，134mmol) 逐滴加入經攪拌及冷卻(0℃)之含吲哚啉酮INT-1(1)(10.0g，42.0mmol)之乾燥THF懸浮液(175mL)。於完成添加後，混合物於60℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至0℃，以Et2O稀釋(100mL)，且隨後小心地加入水(5.1mL)、1M NaOH水溶液(5.1mL)、及再次加入水(15.3mL)以驟冷。形成大量白色沈澱，其通過矽藻土濾除。濾餅以EtOAc充分清洗(2x 100mL)。經合併之濾液係於減壓下蒸發。殘留物以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->75% EtOAc，溶於庚烷)，取得吲哚啉INT-2(1)之灰白色固體(7.00g，31.2mmol，74%)。LCMS：計算值[M+H]+：224/226，觀察值：224/226，觀察到單溴同位素型態。
B-2b：6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉(INT-2-2)之製備：
化合物INT-2-2之製備類似於化合物INT-2-1所述之方法。6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉係經分離成淡紅色油狀物(4.26g，17.9mmol，82%)。粗產物係直接用於下一步反應。LCMS：計算值[M+H]+：238/240，觀察值：238/240，觀察到單溴同位素型態。
INT-2-3之製備類似於INT-2-1之方法。
B-3. 步驟1.3之INT-3衍生物之製備
B-3a：1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮(INT-3-1)之製備
將含AcCl(2.17mL，30.5mmol)之CH2Cl2溶液(25mL)逐滴加入經攪拌及冷卻(0℃)之含吲哚啉INT-2-1(6.50g，29.0mmol)、Et3N(4.43mL，31.9mmol)、及DMAP(0.089g，0.73mmol)之CH2Cl2溶液(75mL)。反應混合物於室溫下攪拌18小時，之後混合物以水清洗(2x100mL)。有機層於Na2SO4乾燥，且蒸發，取得1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮之淺棕色固體 (7.09g，26.6mmol，92%)。LCMS：計算值[M+H]+：266/268，觀察值：266/268，觀察到單溴同位素型態。
B-3b. INT-3-2之製備：1-(6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮
化合物INT-3-2之製備類似於化合物INT-3-1所述之方法，僅以INT-2-2替代INT-2-1。
1-(6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮係經分離成無色固體(3.30g，11.8mmol，66%)。LCMS：計算值[M+H]+：280/282，觀察值：280/282，觀察到單溴同位素型態。
INT-3-3之製備類似於INT-3-1及INT-3-2之方法。
B-4. 步驟1.4之INT-4衍生物之製備
B-4a. INT-4-1之製備：1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮
於高壓釜中，含醯胺INT-3-1(9.5g，35.7mmol)及Et3N(10.9mL，79mmol)之乾燥DMF(200mL)/乾燥MeOH(100mL)混合物溶液係以一氧化碳氣體徹底沖洗10分鐘。加入純Pd(dppf)Cl2(3.64g，4.46mmol)，且反應混合物以一氧化碳氣體再次沖洗5分鐘。關閉高壓釜，並於100℃之40巴之一氧化碳壓力下攪拌3天。於冷卻及釋放壓力後，反應混合物於減壓下濃縮成較小體積(約40mL)。殘留物以EtOAc稀釋(100mL)，並於室溫下將空氣鼓泡通入攪拌懸浮液中5分鐘。懸浮液通過矽藻土過濾。濾餅以EtOAc充分清洗(2x 50mL)。將合併之濾液蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，10%->85% EtOAc，溶於庚烷)，取得第一批1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮(6.22g，25.4mmol，71%)之淡紅色固體。以快速管柱層析法(二氧化矽， 10%->85% EtOAc，溶於庚烷)再次純化混合產物分液，其亦含殘留之起始材料INT-3-1，取得第二批甲酯1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮之灰白色固體(1.01g，4.12mmol，12%)。LCMS：計算值[M+H]+：246，觀察值：246。
B-4b. INT-4-2之製備：甲基1'-乙醯基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
化合物INT-4-2之製備類似於化合物INT-4-1所述之方法。甲基1'-乙醯基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯係經分離成灰白色固體(3.11g，12.0mmol，82%)。LCMS：計算值[M+H]+：260，觀察值：260。
INT-4-3之製備類似於INT-4-1及INT-4-2之方法。
B-5. 步驟1.5之INT-5衍生物之製備
INT-5-1之製備：1'-乙醯基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸
於室溫下，將含LiOH．H2O(1.67g，39.8mmol)之水溶液(7.5mL)加入含甲酯INT-4-1(6.50g，26.5mmol)之THF攪拌溶液(23mL)，且混合物於50℃下攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮成較小體積(約15mL)，並以水稀釋(25mL)。水溶液以1M HCl水溶液中和至約pH 5。形成大量蒼白色沈澱。濾除固體、以水清洗(10mL)、及於40℃之真空烘箱中乾燥，以取得1'-乙醯基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸之灰白色固體(6.07g，26.2mmol，99%)。LCMS：計算值[M-H]-：230，觀察值：230。
化合物INT-5-2及INT-5-3之製備係分別類似於化合物INT-5-1所述之方法。
B-6. 步驟1.6之INT-6衍生物之製備
INT-6-1之製備：1-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)乙酮
於室溫下，將EDCl(6.52g，34.0mmol)及HOAt(0.24g，1.78mmol)加入含酸INT-5-1(7.15g，30.9mmol)與(口末)啉(3.25mL，37.1mmol)之乾燥DMF攪拌溶液(50mL)，且混合物攪拌5小時。將反應混合物濃縮成較小體積，並分隔於0.5M KHSO4水溶液(100mL)與EtOAc(100mL)之間。水相以EtOAc萃取(100mL)。經合併之有機層以水(3x 50mL)及滷水(50mL)清洗、於Na2SO4乾燥、及隨後濃縮成較小體積(約20mL)。形成大量沈澱物。濾除固體、以庚烷清洗(2x 10mL)、及風乾，以取得第一批醯胺INT-6-1之灰白色固體(6.66g，22.2mmol，72%)。將合併之濾液蒸發，並以快速管柱層析法純化(二氧化矽，50%->100% EtOAc，溶於庚烷)，取得第二批醯胺INT-6-1(0.40g，1.33mmol，4%)之灰白色固體。LCMS：計算值[M+H]+：301，觀察值：301。
化合物INT-6-2及INT-6-3之製備係分別類似於化合物INT-6-1所述之方法。
B-7. INT-7-衍生物(1)之製備： B-7a：2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(INT-7-1)
將5-溴-2-氯嘧啶(10.0g，51.7mmol)、2-氟苯基硼酸(7.23g，51.7mmol)、及NaHCO3(6.51g，78mmol)之混合物溶解於DME(160mL)/水(40mL)。溶液以氬除氣15分鐘。加入Pd(dppf)Cl2(2.13g，2.58mmol)，且混合物於90℃下加熱18小時。過濾反應混合物；將空氣鼓泡通入濾液，並蒸發。以快速層析法純化(二氧化矽，5%->25% EtOAc，溶於庚烷，化合物塗 佈於二氧化矽)，以取得含小量雜質之產物。以Et2O研製，取得最終化合物INT-7-1之白色固體(5.60g，26.8mmol，52%)。LCMS：計算值[M+H]+：209，觀察值：209。
B-7b：2-氯-5-(2-氯苯基)嘧啶(INT-7-2)
將Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)加入含5-溴-2-氯嘧啶(600mg，3.10mmol)、(2-氯苯基)硼酸(485mg，3.10mmol)、及Na2CO3(493mg，4.65mmol)之1,4-二(口咢)烷(4mL)/水(1.5mL)之氬沖洗混合物，且混合物於90℃下攪拌18小時。形成白色沈澱。加入水，保持灰白色沈澱。濾除固體、以水清洗、及風乾。以管柱層析法純化(二氧化矽，5%->25% EtOAc，溶於庚烷)，取得嘧啶INT-7(2)之灰白色固體(504mg，2.24mmol，72%)。LCMS：計算值[M+H]+：225，觀察值：225。
B-7c：2-氯-5-苯基嘧啶(INT-7-3)
根據B-7b所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)加入含5-溴-2-氯嘧啶(600mg，3.10mmol)、苯基硼酸(378mg，3.10mmol)、及Na2CO3(493mg，4.65mmol)之1,4-二(口咢)烷(4mL)/水(1.5mL)，以產生INT-7-3之灰白色固體(412mg，2.16mmol，70%)。LCMS：計算值[M+H]+：191，觀察值：191。
B-7d：2-氯-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶(INT-7-4)
根據B-7b所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)加入含5-溴-2-氯嘧啶(600mg，3.10mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(490mg，3.10mmol)、及Na2CO3(493mg，4.65mmol)之1,4-二(口咢)烷(4mL)/水(1.5mL)，產生INT-7-4之灰白色固體(453mg，2.00mmol，64%)。LCMS：計算值[M+H]+：227，觀察值：227。
B-7e：2-氯-5-(2-氟芐基)嘧啶(INT-7-5)
將(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(586mg，3.70mmol)及1-(溴甲基)-2-氟苯(700mg，3.70mmol)溶於Tol(10mL)及EtOH(2.5mL)。將Pd(PPh3)4(214mg，0.19mmol)加入，接著係含Na2CO3(392mg，3.70mmol)之水溶液(5mL)。反應混合物於85℃下加熱16小時。所得混合物以EtOAc稀釋(25mL)、以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，0%->50% EtOAc，溶於庚烷)，取得INT-7-5之白色晶體(591mg，2.65mmol，72%)。LCMS：計算值[M+H]+：223，觀察值：223。
B-7f：2-氯-5-鄰甲苯基嘧啶(INT-7-6)
於室溫下，將Cs2CO3(3.36g，10.36mmol，2.0當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.78mmol，1當量)、鄰甲苯基硼酸(0.704g，5.78mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷與水之攪拌溶液(40mL，4：1)，並以氬除氣15分鐘。加入Pd(PPh3)4(0.299g，0.25mmol，0.05當量)，並再次以氬除氣15分鐘。反應混合物於90℃下加熱2小時。反應混合物以EtOAc稀釋(2X30mL)、以水清洗(60mL)、乾燥(Na2SO4)、及蒸發。粗產物以管柱層析法純化(100-200篩目)，其係以含10% EtOAc之石油醚作為溶析液，取得INT-7-6(0.400g，約40%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(2：3)，Rf：0.4。
B-7g：2-氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶(INT-7-7)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Cs2CO3(3.36g，10.36mmol，2.0當量)、Pd(Ph3)4(0.299g，0.2mmol,0.05當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.78mmol，1當量)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.0g，5.78mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水(20mL，4：1)，產生INT-7-7(0.440g，約31%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：4)，Rf：0.65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.97(s,2H),7.73(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.61-7.53(m,2H)。
B-7h：2-氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶(INT-7-8)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Pd(PPh3)4(0.149g，0.129mmol，0.05當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.5g，2.59mmol，1當量)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.491g，2.58mmol，1.0當量)、Cs2CO3(2.5g，7.75mmol，3.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水(20mL，4：1)，以產生INT-7-8(0.3g，約45%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(2：3)，Rf：0.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(s,2H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=7.2Hz,1H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H)。
B-7i：2-氯-5-(2,3-二氟苯基)嘧啶(INT-7-9)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：於室溫下，將Cs2CO3(3.2g，9.87mmol，3.0當量)、Pd(PPh3)4(0.379g，0.32mmol，0.1當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.635g，3.2mmol，1當量)、2,3-二氟苯基硼酸(0.499g，2.5mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水(20mL，4：1)，以產生INT-7-9(0.3g，約40%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：9)，Rf：0.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.06(d,J=1.4Hz,2H),7.68-7.49(m,2H),7.46-7.36(m,1H)。
B-7j. 2-氯-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-10)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Cs2CO3(2.5g，7.74mmol，3.0當量)、Pd(PPh3)4(149mg，0.129mmol，0.05當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.5g，2.58mmol，1當量)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(0.439g，2.58mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水(20mL，4：1)，產生INT-7-10(0.475 g，約77%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(3：7)，Rf：0.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.03(d,J=1.5Hz,2H),7.38-7.24(m,2H),7.11-7.05(m,1H),3.82(s,3H)。
B-7k：2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-11)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Cs2CO3(2.5g，7.76mmol，3.0當量)、Pd(PPh3)4(0.149g，0.961mmol，0.05當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.5g，2.59mmol，1當量)、2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.440g，2.58mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水溶液(20mL，4：1)，產生INT-7-11(0.475g，約77%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(3：7)，Rf：0.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.96(s,2H),7.65(t,J=8.9Hz,1H),7.12-6.92(m,2H),3.84(s,3H)。
B-7m：2-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(INT-7-12)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將K2CO3(0.312g，2.56mmol，2.2當量)、2-氰基苯基硼酸(0.182g，1.24mmol，1.2當量)、[(t-Bu)3PH]BF4(1mg，0.005mmol，0.005當量)、Pd2dba3(41mg，0.45mmol，0.044當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.2g，1.03mmol，1當量)之THF/水溶液(20mL，4：1)，產生INT-7-12(0.1g，約49%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：4)，Rf：0.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(s,2H),8.07(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.81(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H)。
B-7n：2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-13)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Cs2CO3(3.36g，10.36mmol，2.0當量)、Pd(Ph3)4加入含5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.18mmol， 1當量)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(0.88g，5.18mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水溶液(20mL，4：1)，以產生INT-7-13(0.4g，約33%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：4)，Rf：0.65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=1.3Hz,2H),7.51(dd,J=8.5,6.9Hz,1H),7.11-6.97(m,2H),3.81(s,3H)。
B-7o：2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-氟苯甲腈(INT-7-14)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：於室溫下，將K2CO3(0.470g，3.41mmol，2.2當量)、2-氰基-6-氟苯基硼酸(0.282g，1.70mmol，1.1當量)、[(t-Bu)3PH]BF4(2mg，0.007mmol，0.005當量)、Pd2dba3(57mg，0.062mmol，0.04當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.55mmol，1當量)之THF/水溶液(10mL，4：1)，以產生INT-7-14(0.135g，約37%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(4：6)，Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.11(d,J=1.0Hz,2H),7.96(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.88-7.76(m,2H)。
B-7p：2-(2-氯嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(INT-7-15)
步驟1：將Pd(PPh3)4(0.9g，0.7mmol，0.1當量)加入含化合物5-溴-2-氯嘧啶(1.5g，7.72mmol，1當量)、2-溴苯甲酸(1.54g，9.3mmol，1.2當量)、及Cs2CO3(5.0g，10mmol，2.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水攪拌溶液(30mL，4：1)，並以氬除氣15分鐘。反應混合物於90℃下攪拌4小時、冷卻至室溫、以水稀釋(25mL)、以EtOAc清洗(25mL)。水層以1N HCl酸化(約pH 6)，以取得固體沈澱物。過濾固體沈澱物、以石油醚清洗(20mL)，取得羧酸中間物(0.600g，約33%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：1)，Rf：0.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.12(s,1H),8.76(s,2H),8.04(dd,J= 7.7,1.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.52-7.49(m,1H)。
步驟2：將SOCl2(2.0mL)加入含中間物2-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲酸(250mg，1.068mmol，1.0當量)之DCM攪拌溶液(5mL)，並於40℃下攪拌2小時。反應混合物於氮氣下蒸發，並以乾燥THF稀釋(10mL)、冷卻至0℃、加入N,N-二甲基胺鹽酸鹽(174mg，2.13mmol，2當量)、TEA(0.4mL，3.2mmol，3當量)、及於室溫下攪拌1小時。反應混合物以NaHCO3水溶液鹼化(約pH 8)、以DCM萃取(2 X 20mL)、以滷水清洗(10mL)、於無水Na2SO4乾燥、及於真空下蒸發，以取得INT-7-15(200mg，約72%)。取粗產物進行下一步驟而毋須純化。TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,2H),7.61-7.56(m,4H),2.86(s,3H),2.66(s,3H)。
B-7q：3-(2-氯嘧啶-5-基)-4-氟苯甲腈(INT-7-16)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將K2CO3(0.470g，3.41mmol，2.2當量)、5-氰基-2-氟苯基硼酸(0.282g，1.70mmol，1.1當量)、[(t-Bu)3PH]BF4(2mg，0.007mmol，0.005當量)、Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，0.04當量)加入含5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.55mmol，1當量)之THF/水溶液(10mL，4：1)，以產生INT-7-16(0.135g，約37%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(2：3)，Rf：0.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.09(d,J=1.4Hz,2H),8.35(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.72-7.66(m,1H)。
B-7r：2-氯-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶(INT-7-17)
根據B-7f所述之方法製備，其係使用下列反應物：將Cs2CO3(2.35g，7.246mmol，2.0當量)、Pd(PPh3)4(278mg，0.241mmol，0.1當量) 加入含5-溴-2-氯嘧啶(467mg，2.415mmol，1當量)、2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(500mg，2.415mmol，1.0當量)之1,4-二(口咢)烷/水溶液(10mL，4：1)，產生INT-7-17(300mg；約60%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：9)；Rf：0.5。
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.84(s,2H),7.77-7.71(m,2H),7.41-7.30(m,1H)。
B-8. 步驟1.7之INT-8衍生物之製備 INT-8-1之製備：(口末)啉(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲酮
於室溫下，將濃鹽酸(75mL，900mmol)緩慢加入含醯胺INT-6-1(6.85g，22.81mmol)之MeOH攪拌溶液(175mL)。反應混合物隨後於50℃下加熱2.5小時。反應混合物冷卻至0℃，並以6M NaOH水溶液中和至約pH 5。於減壓下移除揮發物。以EtOAc萃取水性殘留物(1x 250mL+2x 100mL)。經合併之有機物係以滷水清洗(100mL)、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->7.5% MeOH，溶於EtOAc)，取得INT-8-1之淺黃色固體(4.31g，16.7mmol，73%)。LCMS：計算值[M+H]+：259，觀察值：259。
通式INT-8之其他化合物之製備與始於適當INT-6衍生物之方法類似。
B-9. 步驟2.1之INT-9衍生物之製備 B-9-2之製備：甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
於室溫下，將含濃鹽酸(5.0mL，60.0mmol)之水溶液(7.5mL)加入含甲酯INT-4-2(0.50g，1.93mmol)之MeOH攪拌溶液(23mL)。混合物隨後於回流下加熱1小時。於冷卻至室溫後，藉小心加入2M NaOH水溶液，將混合物鹼化至約pH 7。混合物以EtOAc萃取(2x 25mL)。經合併之有機物係以滷水清洗(1x 25mL)、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->50% EtOAc，溶於庚烷)，以取得INT-9-2之灰白色固體(302mg，1.39mmol，72%)。LCMS：計算值[M+H]+：218，觀察值：218。
通式INT-8之其他化合物之製備與始於適當INT-6衍生物之方法類似。
B-10. 步驟2.2之INT-10衍生物之製備 INT-10-2：甲基1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
於室溫下，含INT-9-2(300mg，1.38mmol)、嘧啶INT-7-1(317mg，1.52mmol)、及Cs2CO3(810mg，2.48mmol)之乾燥二(口咢)烷(2.0mL)/CF3-Tol(0.5mL)混合物溶液係以氬徹底沖洗10分鐘。加入Pd(OAc)2(31.0mg，0.14mmol)及Xantphos(160mg，0.28mmol)，且反應混合物於110℃下微波加熱1小時。反應混合物被分隔於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間。水相以EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機層係以滷水清洗(20mL)、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->50% EtOAc，溶於庚烷)，取得INT-10-2之白色固體(291mg，0.75mmol，54%)。LCMS：計算值[M+H]+：390，觀察值：390。
通式INT-10之其他化合物之製備與始於適當INT-9及INT-7衍生物之方法類似。
B-11. 步驟2.3之INT-11衍生物之製備 INT-11-2：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸
於室溫下，將含LiOH．H2O(156mg，3.72mmol)之水溶液(1.0mL)加入含甲酯INT-10-2(290mg，0.75mmol)之THF攪拌溶液(3mL)，且混合物於50℃下攪拌6小時。混合物係以水稀釋(3.0mL)。水溶液以1M HCl水溶液中和至約pH 5。形成厚之蒼白色沈澱物。濾除固體、以水清洗(2 x 2.0mL)、及於40℃真空烘箱中乾燥，以取得羧酸INT-11-2之白色固體(260mg，0.69mmol，93%)。LCMS：計算值[M-H]-：376，觀察值：376。
通式INT-10之其他化合物之製備與始於適當INT-9及INT-7衍生物之方法類似。
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(107)之合成
步驟1：於0℃之氬氣下，將含6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(5.0g，29.7mmol)之DMF懸浮液(15mL)逐滴加入含NaH(60%分散油液，7.12g，178mmol)之DMF攪拌懸浮液(50mL)，觀察到氣體散展(gas evolution)。於完成添加後，混合物攪拌15分鐘，之後逐滴加入含1,2-二溴乙烷(7.67mL，89mmol)之DMF溶液(15mL)。於加入期間，亦發生氣體散展。反應混合物於室溫下攪拌18小時。溶劑於減壓下蒸發，隨後材料被分隔於EtOAc(100mL)與水(100mL)之間。水層以EtOAc萃取(4 x)。經合併之有機層係以水(3x)及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。混合物於Et2O中搗碎，於過濾後，取得6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(2.81g，14.4mmol，49%)。LCMS：計算值[M+H]+：195，觀察值：195。
步驟2：(6'-氯-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]；INT-2-4)
於0℃下，將LiAlH4溶液(2.4M，溶於THF，12.1mL，29.1mmol)逐滴加入含吲哚啉酮6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(3.78g，19.4mmol)之THF溶液(40mL)，且混合物於室溫下攪拌3小時。混 合物冷卻至0℃，並以9mL之THF/H2O(1：1)驟冷。反應混合物於室溫下攪拌1小時。混合物以矽藻土過濾，並將濾液乾燥(Na2SO4)，且蒸發至乾，取得吲哚啉INT-2-4(2.31g，12.8mmol，66%)。LCMS：計算值[M+H]+：181，觀察值：181。
步驟3：(1-(6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-4)
將含AcCl(1.00mL，14.1mmol)之CH2Cl2溶液(20mL)逐滴加入含吲哚啉INT-2-4(2.31g，12.8mmol)、Et3N(2.05mL，14.7mmol)、及DMAP(156mg，1.28mmol)之CH2Cl2攪拌溶液(20mL)。反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以NH4Cl(75mL)及水清洗。有機層於Na2SO4乾燥，並蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，5%->100% EtOAc，溶於庚烷)，取得化合物INT-3-4之灰白色固體(2.58g，11.6mmol，91%)。LCMS：計算值[M+H]+：223，觀察值：223。
步驟4：(甲基1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-羧酸酯；INT-4-4)
含吲哚啉INT-3-4(2.58g，11.6mmol)及Et3N(3.92mL，28.2mmol)之DMF(60mL)/MeOH(30mL)混合物溶液係於高壓釜中以氮氣徹底沖洗10分鐘。加入PdCl2(dppf)(843mg，1.15mmol)。關閉高壓釜，並以一氧化碳氣體加壓至35巴。隨後攪拌反應混合物，並於110℃下加熱一週末，一氧化碳壓力增至42巴。高壓釜冷卻至室溫，且通風釋放一氧化碳氣體，並以氮氣沖洗。將溶劑蒸發，且殘留物被分隔於H2O與EtOAc之間。水層以EtOAc萃取二次，經合併之有機層以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，0%->100% EtOAc，溶於庚烷，接著0%->5% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得甲酯INT-4-4之黃色固體(1.14g，4.65mmol，40%)。LCMS： 計算值[M+H]+：247，觀察值：247。
步驟5：(1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-羧酸；INT-5-4)
將LiOH．H2O(320mg，7.61mmol)水溶液(2mL)加入含甲酯INT-4-4(1.10g，4.45mmol)之THF(6mL)/MeOH(6mL)攪拌懸浮液，且混合物於室溫下攪拌18小時。混合物於減壓下濃縮，並以水(5mL)及THF(2mL)稀釋。水溶液以1M HCl水溶液中和至約pH 5。形成沈澱物。濾除固體、以水清洗(10mL)、及風乾。將水層部分濃縮，並於靜置時形成晶體，將其濾除。將兩固體合併，並於真空爐中乾燥，以取得羧酸INT-5-4與1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-羧酸之混合物(763mg，3.29mmol，74%)。LCMS：計算值[M+H]+：233，觀察值：233。其係直接用於下一步驟。
步驟6：(1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-羧酸；INT-6-4)
於室溫下，將EDCI(686mg，3.58mmol)及HOAt(22.1mg，0.16mmol)加入含羧酸INT-5-4、1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-羧酸(755mg，3.25mmol)、及(口末)啉(341μL，3.90mmol)之DMF混合物攪拌溶液(6mL)。反應混合物於室溫下攪拌一週末。隨後，混合物於減壓下濃縮成較小體積。殘留物被分隔於1M KHSO4水溶液(250mL)與EtOAc(250mL)之間。水層以EtOAc(250mL)再次萃取。經合併之有機物以水(3 x 100mL)及滷水(100mL)清洗，依序於Na2SO4乾燥，且之後濃縮，取得INT-6-4(175mg，0.58mmol，18%)之橙色油狀物/固體。LCMS：計算值[M+H]+：302，觀察值：302。水層仍含去乙醯化材料。將水層蒸發至乾燥，且殘留物被分隔於H2O與EtOAc之間。水層以EtOAc萃取，經合併之有機層以滷水清洗、於 Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，0%->10% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得吲哚啉(1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(61mg，0.23mmol，7%)。LCMS：計算值[M+H]+：260，觀察值：260。
步驟7：(1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮；INT-8-4)
於室溫下，將濃鹽酸(0.97mL，11.6mmol)緩慢加入含醯胺INT-6-4(175mg，0.58mmol)之MeOH攪拌溶液(2.5mL)。反應混合物隨後加熱至66℃，且攪拌3小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物緩慢加入3mL之Na2CO3水溶液(739mg，6.97mmol)，觀察到氣體散展。水層以EtOAc萃取二次。經合併之有機物係以滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及於減壓下移除溶劑，取得吲哚啉INT-8-4(48mg，0.18mmol，32%)。LCMS：計算值[M+H]+：260，觀察值：260。
步驟8：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(107)
含胺INT-8-4(95mg，0.37mmol)、嘧啶INT-7-1(76mg，0.37mmol)、及Cs2CO3(179mg，0.55mmol)之二(口咢)烷(2mL)/CF3-Tol(0.5mL)懸浮液係以氬氣徹底沖洗10分鐘。加入Xantphos(42.4mg，0.07mmol)及Pd(OAc)2(8.23mg，0.04mmol)，且混合物於Biotage微波之120℃下照射1小時。將粗反應混合物加入EtOAc(25mL)及滷水(25mL)。有機層於Na2SO4乾燥，並蒸發至乾。以製備級LCMS純化，以取得最終化合物107之固體(43mg，0.10mmol，26%)。LCMS：計算值[M+H]+：432，觀察值：432。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(d,J=1.3Hz,2H),7.70(td,J=7.8, 1.6Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),4.30(s,2H),4.09-3.98(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.72-3.59(m,4H),1.30-1.15(m,4H)。
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(108)之合成 INT-2-5(6'-氯-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶])之製備：
步驟1：於45分鐘內，將過溴溴化吡啶陽離子(29.3g，83mmol)緩慢加入含6-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(4.2g，27.5mmol)之tBuOH攪拌溶液(200mL)(當結束添加時，形成黃色沈澱物)，且混合物於35℃下攪拌18小時。將溶劑蒸發，且殘留物被分隔於水與EtOAc之間。水層以EtOAc萃取；經合併之有機層係以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發，取得淡棕色固體(8.36g，25.6mmol，93%)。
步驟2：將鋅(16.75g，256mmol)加入含3,3-二溴-6-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(8.36g，25.6mmol)之AcOH懸浮液(150mL)，且混合物於室溫下攪拌1.5小時。加入MeOH，濾除不溶性顆粒，並將溶劑蒸發。殘留物被分隔於水與EtOAc之間。水層以EtOAc萃取二次，經合併之有機層係以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發，取得6-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮之淡棕色固體(3.7g，22.0mmol，86%)。LCMS：計算值[M+H]+：169，觀察值：169。
步驟3：於0℃之氬氣啶環境下，將含6-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(3.0g，17.8mmol)之乾燥DMF溶液(5mL)逐滴加入含NaH(60%分散油液，4.27g，107mmol)之乾燥DMF攪拌懸浮液(50mL)。於完成添加後，混合物攪拌15分鐘，之後逐滴加入含1,2-二溴乙烷(4.60mL，53.4mmol)之乾燥DMF溶液(3mL)。棕色反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以EtOAc(100mL)及水(100mL)稀釋。分離各層，且水層以EtOAc萃取(4x)。經合併之有機層係以水(3x)及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以CH2Cl2(10mL)研製，取得6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之棕色固體(1.36g，7.01mmol，33%)。LCMS：計算值[M+H]+：195，觀察值：195。
步驟4：於0℃下，將LiAlH4(2.4M，溶於THF，9.63mL，23.12mmol)緩慢加入含6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.36g，7.01mmol)之乾燥THF棕色懸浮液(60mL)(產生氣體及熱，且形成澄清、黃色溶液)，且混合物於60℃下攪拌1小時。反應冷卻至0℃，且緩慢加入Na2SO4．10 H2O驟冷，直到停止氣體散展。加入Na2SO4，且懸浮液於矽藻土過濾。殘留物以THF清洗，並將合併之有機物蒸發，產生氮雜吲哚啉INT-2-5之灰白色固體(1.09g，6.04mmol，86%)。LCMS：計算值[M+H]+：181，觀察值：181。
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(108)之製備
步驟1：(1-(6'-氯螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-5)
將含AcCl(0.60mL，8.45mmol)之CH2Cl2溶液(1mL)逐滴加入經攪拌及冷卻(0℃)之含氮雜吲哚啉INT-2-5(1.09g，6.04mmol)、Et3N(0.93mL，6.65mmol)、及DMAP(0.074g，0.604mmol)之CH2Cl2溶液(20mL)。反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以水清洗(2x 10mL)。有機層於Na2SO4乾燥，並蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，5%->100% EtOAc，溶於庚烷)，取得INT-3-5之灰白色固體(820mg，3.68mmol，61%)。LCMS：計算值[M+H]+：223，觀察值：223。
步驟2：(甲基1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-6'-羧酸酯；INT-4-5)
含氮雜吲哚啉INT-3-5(900mg，4.04mmol)及Et3N(1.24mL，8.89mmol)之乾燥DMF(20mL)/乾燥MeOH(10mL)混合物溶液係於高壓釜中以氮氣徹底沖洗10分鐘。加入PdCl2(dppf)(266mg，0.36mmol)，且混合物以氮氣沖洗1分鐘。關閉高壓釜，以一氧化碳氣體加壓至35巴，並於110℃下攪拌72小時(一氧化碳壓力值42巴)。將高壓釜冷卻至室溫，並通風釋放一氧化碳氣體。將溶劑蒸發，且殘留物被分隔於H2O與EtOAc之間。水層以EtOAc萃取二次、經合併之有機層以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管 柱層析法純化(二氧化矽，0%->5% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得甲酯INT-4-5之紅棕色固體(630mg，2.56mmol，63%)。LCMS：計算值[M+H]+：247，觀察值：247。
步驟3：(1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-6'-羧酸；INT-5-5)
將含LiOH．H2O(161mg，3.84mmol)之水溶液(1mL)加入含甲酯INT-4-5(630mg，2.56mmol)之THF(3mL)/MeOH(3mL)攪拌懸浮液，且混合物於室溫下攪拌18小時。混合物於減壓下濃縮，並以水(5mL)及THF(2mL)稀釋。水溶液以1M HCl水溶液中和至約pH 5。形成沈澱物。濾除固體，以水清洗(10mL)，並風乾。
以CH2Cl2徹底萃取濾液水層；經合併之有機層係於Na2SO4乾燥，並蒸發。
將兩批次合併，取得羧酸INT-5-5之棕色固體(438mg，2.30mmol，90%)。LCMS：計算值[M+H]+：191，觀察值：191。
步驟4：(1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮；INT-6-5)
將(口末)啉(0.28mL，3.15mmol)加入含酸INT-5-5(438mg，2.56mmol)、DIPEA(1.10mL，6.31mmol)、及HATU(973mg，2.56mmol)之乾燥DMF攪拌溶液(4mL)，且反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物被分隔於CH2Cl2與水之間。水層以CH2Cl2萃取(產物無法以EtOAc萃取)。經合併之有機層係以水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，0%->10% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得醯胺INT-6-5之黃/棕色玻璃物(300mg，1.16mmol，45%)。LCMS：計算值[M+H]+：260，觀察值：260。
步驟5：((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-c]吡 啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(108)
將Xantphos(66.9mg，0.12mmol)及PdOAc2(13.0mg，0.058mmol)加入含吲哚啉INT-6-5(300mg，1.16mmol)、嘧啶INT-7-1(241mg，1.16mmol)、及Cs2CO3(679mg，2.08mmol)之1,4-二(口咢)烷(10mL)/CF3-Tol(3mL)除氣(氬)溶液。溶液再次以氬除氣，並於微波之120℃下攪拌75分鐘。加入滷水及EtOAc，分離各層，且有機層於Na2SO4乾燥，並蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，5%->100% EtOAc，溶於庚烷)，接著以CH3CN研製，取得最終化合物108之白色固體(155mg，mmol，31%)。LCMS：計算值[M+H]+：432，觀察值：432。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.93(s,2H),8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.43-7.32(m,2H),4.32(s,2H),3.72-3.60(m,4H),3.58-3.42(m,4H),1.32-1.22(m,4H)。
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(109)之合成： 中間物INT-2-6之製備：6'-溴-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]
步驟1：將丙二酸二乙酯(19.1mL，126mmol)及5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(25g，105mmol)緩慢加入含K2CO3(43.7g，316mmol)之乾燥DMF攪拌溶液(150mL)。所得混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入5N HCl(100mL)與碎冰(150ml)之混合物。水層以EtOAc萃取(3x 100mL)。經合 併之有機層係以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。殘留物以管柱層析法純化(二氧化矽，33% EtOAc，溶於庚烷)，取得2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯之黃色油狀物(38.1g，99mmol，94%)。
步驟2：將鐵(12.2g，219mmol)及濃鹽酸(9.11mL，109mmol)緩慢加入含2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(28g，72.9mmol)之EtOH攪拌溶液(300mL)。將溫度緩慢升至82℃，且反應混合物攪拌1小時。混合物趁熱時通過矽藻土，並以溫熱之EtOH(150mL)清洗二次。將NaHCO3飽和水溶液加入有機層，直到約pH 7。於真空下移除EtOH，並加入EtOAc(1200mL)。將懸浮液攪拌隔夜。分離各層，且水層以EtOAc(50mL)萃取。經合併之有機層係以水(100mL)及滷水(50mL)清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發，取得2-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯之黃色固體(20.1g，65.2mmol，89%，84%純度)。
步驟3：將1N HCl水溶液(97mL，97mmol)加入2-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.5g，13.5mmol)。反應混合物於50℃下攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，並加入固體NaHCO3。水層以EtOAc萃取(3x 100mL)。經合併之有機層係以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發，以取得氮雜吲哚啉酮6-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮之棕色固體(1.9g，8.12mmol，60%)。LCMS：計算值[M+H]+：215，觀察值：215，呈現同位素型態。
步驟4：於0℃之氬氣下，將含6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(5.7g，24.6mmol)之乾燥DMF溶液(10mL)逐滴加入含NaH(60%分散油液，5.91g，148mmol)之乾燥DMF攪拌懸浮液(50mL)。於完成添加後，混合物攪拌15分鐘，之後逐滴加入含1,2-二溴乙烷(6.36mL，73.8mmol)之乾燥DMF溶液(10mL)。棕色反應混合物於室溫下攪拌18小時。 減少混合物體積，並以EtOAc(100mL)及水(100mL)稀釋。分離各層，且水層以EtOAc萃取(2x 100mL)。經合併之有機層係以滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，33% EtOAc，溶於庚烷)，接著以CH2Cl2研磨，取得6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮之黃色固體(3.62g，14.4mmol，58%)。LCMS：計算值[M+H]+：241，觀察值：241，呈現同位素型態。
步驟5：於0℃下，將LiAlH4(2.4M，溶於THF，18.7mL，44.9mmol)緩慢加入含6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(3.58g，14.3mmol)之乾燥THF棕色懸浮液(60mL)(產生氣體及熱，形成澄清、黃色溶液)，且混合物於60℃下攪拌1小時。反應冷卻至0℃，並緩慢加入Na2SO4．10H2O驟冷，直到停止氣體散展。加入Na2SO4，且懸浮液通過矽藻土過濾。殘留物以THF清洗(20mL)，並將合併之有機物蒸發，以產生氮雜吲哚啉INT-2-6之黃色固體(2.75g，12.3mmol，86%)。LCMS：計算值[M+H]+：227，觀察值：227，呈現同位素型態。
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(109)之製備
步驟1：(1-(6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-6)
將含AcCl(1mL，14.1mmol)之CH2Cl2溶液(2mL)逐滴加入 經攪拌及冷卻(0℃)之含氮雜吲哚啉INT-2-6(2.75g，12.3mmol)、TEA(2.05mL，14.7mmol)、及DMAP(150mg，1.22mmol)之CH2Cl2溶液(20mL)。反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以水清洗(2x10mL)。有機層於Na2SO4乾燥，並蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，33% EtOAc，溶於庚烷)，取得INT-3-6之灰白色固體(2.04g，7.39mmol，60%)。LCMS：計算值[M+H]+：267，觀察值：267，呈現同位素型態。
步驟2：(甲基1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-羧酸酯；INT-4-6)
含氮雜吲哚啉INT-3-6(2.04g，7.39mmol)及Et3N(2.27mL，16.3mmol)之乾燥DMF(40mL)/乾燥MeOH(20mL)混合物溶液係於高壓釜中以氮氣徹底沖洗10分鐘。加入PdCl2(dppt)(487mg，0.66mmol)，且混合物以氮氣沖洗10分鐘。關閉高壓釜，以一氧化碳氣體加壓至35巴，並於110℃下攪拌48小時(一氧化碳壓力值39巴)。高壓釜冷卻至室溫，並通風。將溶劑蒸發，且殘留物被分隔於H2O(20mL)與EtOAc(30mL)之間。水層以EtOAc萃取二次，經合併之有機層以水及滷水清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以管柱層析法純化(二氧化矽，0%->10% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得甲酯INT-4-6之紅棕色固體(1.86g，7.18mmol，94%)。LCMS：計算值[M+H]+：247，觀察值：247。
步驟3：(1'-乙醯基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-羧酸；INT-5-6)
將LiOH．H2O(475mg，11.3mmol)之水溶液(2mL)加入含甲酯INT-4-6(1.86g，7.18mmol)之THF(9mL)/MeOH(9mL)攪拌懸浮液，且混合物於室溫下攪拌18小時。混合物於減壓下濃縮，並以水(5mL)及THF(2mL) 稀釋。水溶液以1M HCl水溶液中和至約pH 3。形成沈澱物。濾除固體、以水清洗(10ml)、及風乾。濾液水層以CH2Cl2徹底萃取；經合併之有機層係於Na2SO4乾燥，並蒸發。將兩批次合併，並於真空烘箱中乾燥，取得羧酸INT-5-6之灰色固體(1.29g，5.52mmol，77%)。LCMS：計算值[M+H]+：233，觀察值：233。
步驟4：(1-(6'-((口末)啉-4-羰基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-6-6)
將(口末)啉(0.33mL，3.80mmol)加入含酸INT-5-6(600mg，2.53mmol)、DIPEA(1.30mL，7.6mmol)、及HATU(963mg，2.53mmol)之乾燥DMF攪拌溶液(6mL)，且反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物係被分隔於CH2Cl2(50mL)與滷水(50mL)之間。水層以CH2Cl2萃取(50mL)。經合併之有機層以滷水清洗(50mL)、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->10% MeOH，溶於CH2Cl2，接著以庚烷研製，取得醯胺INT-6-6之粉紅色固體(599mg，1.98mmol，79%)。LCMS：計算值[M+H]+：302，觀察值：302。
步驟5：((1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮；INT-8-6)
將濃鹽酸(2.94mL，35.8mmol)緩慢加入含醯胺INT-6-6(599mg，1.99mmol)之乾燥THF攪拌懸浮液(40mL)。所得混合物於65℃下攪拌6小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液。於真空下移除有機溶劑。水層以EtOAc萃取(3x 20mL)。經合併之有機層係以水及滷水(2x 100mL)清洗、於Na2SO4乾燥、及蒸發。以快速管柱層析法純化(二氧化矽，0%->10% MeOH，溶於CH2Cl2)，取得吲哚啉INT-8-6之米色固體(258mg，1.0mmol，50%)。LCMS： 計算值[M+H]+：260，觀察值：260。
步驟6：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯並[3,2-b]吡啶]-6'-基)((口末)啉)甲酮(109)
將Xantphos(27.9mg，0.05mmol)及Pd(OAc)2(5.41mg，0.024mmol)加入經除氣(氬)之含吲哚啉INT-8-6(125mg，0.48mmol)、嘧啶INT-7-1(106mg，0.48mmol)、及Cs2CO3(283mg，0.87mmol)之1,4-二(口咢)烷(8mL)/CF3-Tol(2mL)溶液。溶液於5分鐘期間再次以氬除氣，並於微波之120℃下攪拌75分鐘。加入水(20mL)及CH2Cl2(10mL)，分離各層，且有機層於Na2SO4乾燥，及蒸發。以製備級管柱層析法純化，取得最終化合物109之灰白色固體(105mg，0.24mmol，50%)。LCMS：計算值[M+H]+：432，觀察值：432。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=1.2Hz,2H),8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.03(d,J=1.7Hz,1H),7.68(td,J=7.0,1.6Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.43-7.32(m,2H),4.37(s,2H),3.74-3.39(m,H),1.33-1.22(m,4H)。
生物測試 以cAMP HTRF ® 試驗測定hPDE4B1活性
化合物對人類PDE4B1酵素活性之抑制作用，係以5'-腺核苷 單磷酸(5'-AMP)之量化測定，其係由3',5'-環腺核苷單磷酸(cAMP)形成。人類重組型酵素，其係表達於Sf9細胞，且試驗中使用均相時差性螢光(homogeneous time-resolved fluorescence；HTRF)檢測法。
將受測化合物或水(對照組)與人類重組型PDE4B1酵素(4.8U)混合，其中緩衝液由44.4mM Tris-HCl、5.28mM MgCl2、2.64mM DTT、及0.044% Tween 20(pH 7.8)組成。於加入cAMP酵素受質後(最終濃度40nM)，混合物於室溫下培養30分鐘。隨後，加入螢光受體(Dye2，其係標記cAMP)、螢光予體(抗cAMP抗體，其係標記穴狀銪(europium cryptate))、及非專一性磷酸二酯酶抑制劑IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤；最終濃度1mM)。於60分鐘後，螢光轉移，其係與殘留之cAMP量有關，並以微讀盤儀(Rubystar,BMG)測定，其中λex=337nm、λem=620nm、及λem=665nm。由665nm與620nm測得之信號形成之商(quotient)計算酵素活性。其結果以相對於對照組(無PDE4抑制劑)之酵素活性抑制百分比表示。於測定基礎對照方面，係將酵素省略。[N.Saldou et al.,Comparison of recombinant human PDE4 isoforms：interaction with substrate and inhibitors,Cell.Signal.Vol.10,No.6,427-440,1998]。本發明之數個化合物係以上述試驗測試。結果顯示如下。
以LANCE® Ultra cAMP套組之TR-FRET試驗測定hPDE4B1活性
化合物對人類PDE4B1活性之作用，係藉量化測定由cAMP產生之5’AMP，其中使用表達於Sf9細胞之人類重組型酵素，以及LANCE® Ultra cAMP套組，其係源自PerkinElmer之TR-FRET檢測方法。人類PDE4B1酵素係購自SignalChem Lifesciences(目錄編號P92-31BG，批號H296-2)。
將受測化合物、參考化合物、或水(對照組)與酵素(0.96U)混合於反應緩衝液，其含有50mM Tris-HCl、50mM MgCl2、及5mM DTT(pH 8.5)。此後，反應藉加入500nM cAMP(受質)而啟動，且混合物於室溫下培養30分鐘。於基礎對照測量方面，反應混合物省略酵素部分。於30分鐘後，停止反應，並以反應緩衝液稀釋100倍，該緩衝液補充500μM IBMX。螢光予體(穴狀螯合物標定之cAMP)及螢光受體(抗cAMP抗體標定之ULightTM染劑)隨後伴隨500μM IBMX加入，以達10μl等分試樣。於60分鐘後，以λex=337nm及λem=620nm與λem=665nm測定相應於cAMP殘留量之螢光轉移，其係使用微讀盤儀(PHERAstar，BMG)。酵素活性之判定，係以665nm測得之信號，除以620nm測得之信號(比率)乘上10000。其結果以對照組酵素活性之抑制百分比表示。IC50值(IC50係產生對照組特異活性半最大抑制之濃度)係衍生自十個不同濃度之劑量反應測定(n=3；N=1-3)。本發明之數個化合物係以上述試驗測試。結果顯示如下。

Claims (15)

  1. 一種如式(I)所示之化合物 其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以至少一取代基X1取代，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以至少一取代基X2取代，其中該基團U可經由C1-6亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有至少一選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以至少一取代基X3取代，其中該基團V可經由C1-6亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以至少一取代基X4取代，且可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且可以至少一取代基X5取代，其中基團W可經由C1-6亞烷基連接至氮 原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環之非芳環或芳環，其中該環可含至少一額外之選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以至少一取代基X6取代；R3及R4獨立地代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以至少一取代基Y1取代，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以至少一取代基Y2取代；L代表一鍵、O、S、(C1-C6)亞烷基、或(C2-C6)亞烯基，而前述之亞烷基或亞烯基於各情況下係未經取代或以至少一選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基可以至少一取代基Z取代；X1、X2、X3、X5、及X6於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO-(C1-C6)烷基、CO2H、 CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；X4於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Y1及Y2於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、硝基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C8)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-SO-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組； Z於每次出現時，係獨立地選自於由鹵素、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)硫基鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C3)亞烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-O-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、O-CO-O(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組；任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X1取代，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X2取代，其中該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有一、二、或三個選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X3取代；而該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X4取代，且其中該苯基或該雜芳基可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X5取代；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環之非芳環或芳環，其中該環可含一、二、或三個額外之選自於由O、S、及N所組 成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X6取代；R3及R4彼此獨立，各代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y1取代；或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y2取代；L代表一鍵、O、S、(C1-C6)亞烷基、或(C2-C6)亞烯基，而前述之亞烷基或亞烯基於各情況下係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Z取代；X1、X2、X3、X5、及X6於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；X4於每次出現時，係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、 NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Y1及Y2於每次出現時，係彼此獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、 O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組；任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中A、B、及C獨立地代表CH或N；R1及R2獨立地代表氫或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X1取代；其中每次出現時，X1係獨立地選自於由F、Cl、Br、CN、(C1-C6)烷氧基、OH、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON((C1-C6)烷基)2、NH2、NH(C1-C6)烷基、及N((C1-C6)烷基)2組成之群組，或一基團U，其係三至十二元單或雙環脂族環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X2取代，其中每次出現時，X2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或 一基團V，其係三至十二元單或雙環雜環脂族環，其含有一、二、或三個選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子作為環成員，且其單或雙環雜環脂族環係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X3取代，其中每次出現時，X3係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或一基團W，其係苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X4取代，其中每次出現時，X4係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該苯基或該雜芳基可與四、五、六、或七元環縮合，該環係碳環或雜環，其中該經縮合之環可為飽和、部分不飽和、或芳族，且係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基X5取代，其中每次出現時，X5係獨立地選自 於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成三至十二元單環或雙環非芳環，其中該環可含至少一額外之選自於由O、S、及N所組成群組之雜原子，且其中該環係未經取代或以至少一取代基X6取代；其中每次出現時，X6係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；R3及R4彼此獨立，各代表氫、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)環烷基，其中該(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基係各自未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y1取代，其中於每次出現時，Y1係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成三至六元環烷基環，其係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Y2取代，其中於每次出現時，Y2 係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；L代表一鍵、O、S、或(C1-C6)亞烷基，而前述之亞烷基於各情況下係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代；G代表苯基或五或六元雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係未經取代或以一、二、三、四、或五個取代基Z取代；其中每次出現時，Z係獨立地選自於由F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷基、(C1-C6)亞烷基-S-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-O-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)烷基)2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)烷基、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)烷基、CO2H、CO(C1-C6)烷基、CO-O(C1-C6)烷基、O-CO(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、CO-N((C1-C6)烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)烷基、O-CO-N((C1-C6)烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)烷基)2、S(O)(C1-C6)烷基、 S(O)2(C1-C6)烷基、CH2S(O)(C1-C6)烷基、CH2S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)烷基、及S(O)2N((C1-C6)烷基)2組成之群組；任意地係單一立體異構物或立體異構物之混合物形式、係游離之化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其生理上可接受之溶劑合物形式。
  4. 根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物，其中A、B、及C之每一者代表CH。
  5. 根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中R1及R2獨立地代表氫或烷基，其係選自於由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基組成之群組，其中該烷基係未經取代或以一、二、或三個彼此獨立地選自於由甲氧基、乙氧基、OH、F、Cl、CN、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、及N(CH3)2所組成群組之取代基取代，或代表下列基團U1至U11之一者： 其中於每次出現時，n係0、1、2、3、4、或5，及其中於每次出現時，X2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組，及其中該基團U可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或代表下列基團V1至V35之一者： 其中於每次出現時，m係0、1、2、3、4、或5，及X3於每次出現時，係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組；且其中該基團V可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦係未經取代或以一、二、或三個獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代，或代表下列基團W1至W47之一者： 其中於每次出現時，o代表0、1、2、3、4、或5；X4於每次出現時，係獨立地選自於由OH、CN、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-SO-(C1-C6)烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-SO2-(C1-C6)烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)-CO-N((C1-C6)烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2 組成之群組；且其中該基團W可經由C1-3亞烷基連接至氮原子，其亦可未經取代或以至少一獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3、及OH所組成群組之取代基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1項至第5項中一項或多項所述之化合物，其中R1及R2與其連接之氮原子一起形成環，其係選自於下列基團Q1至Q34， 其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至羰基；R5係氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C3-C6)環烷基、CO-(C1-C6)烷基、或SO2-(C1-C6)烷基；於每次出現時，p係0、1、2、3、4、或5；以及X6於每次出現時，係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)氰烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NH-CO-(C1-C6)烷基、CO2H、CO-(C1-C6)烷基、CO-O-(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基、及CO-N((C1-C6)烷基)2組成之群組。
  7. 根據申請專利範圍第1項至第5項中一項或多項所述之化合物，其中次結構M 代表下列次結構M1至M60之一者： 其中R1係氫、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、或環丙基。
  8. 根據申請專利範圍第1項至第7項中一項或多項所述之化合物，其中R3及R4各代表CH3，或R3及R4與其連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基。
  9. 根據申請專利範圍第1項至第8項中一項或多項所述之化合物，其中L代表一鍵。
  10. 根據申請專利範圍第1項至第9項中一項或多項所述之化合物，其中G係下列基團G1至G44之一者 其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至嘧啶環；R12係選自於氫、CH3、或CH2CH3；k於每次出現時，係0、1、2、3、4、或5；以及Z於每次出現時，係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-c-丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯啶基、環丙基、1-羥基-環丙-1-基、環丁基、環戊基及環己基。
  11. 根據申請專利範圍第1項至第10項中一項或多項擁有式(I’)之化合物 其中R1及R2與其連接之氮原子一起形成下列雜環Q19、Q23、Q25、或Q26之一者， 其中以星號(*)標記之位置表示結合位置，其係鍵接至羰基；R5係氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH、或CH2CH2OCH3；於每次出現時，p係0、1、2、或3；以及X6代表氫、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH3)3、環丙基、環丁基、環戊基與環己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3；或其中R1代表CH3或環丙基，且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH； 且G、Z、R12及k係根據申請專利範圍第10項所定義。
  12. 一種製備如式(II)所示化合物之流程 其中A、B、C、R3、及R4係根據申請專利範圍第1項所定義，且R代表氫、(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基，包含以通式(III)化合物， 其中X係Cl、Br、或I，且A、B、C、R3、R4、及R係如式(II)之定義，反應於R’-OH，其中R’代表(C1-C6)烷基，該反應係於催化劑存在下，其係選自於Pd(II)或Pd(0)催化劑，較佳地[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)；醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)；肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)；參(二亞苄丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)；於一氧化碳壓力30至50巴，較佳地35至45巴之下，於溫度介於50℃與200℃，較佳地80℃與150℃，更佳地90℃與120℃之間， 於有機鹼存在下，其係選自於三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基(口末)啉，於非質子性有機溶劑中，較佳地係N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-丁基吡咯啶酮(NBP)、六甲基磷醯胺(HMPA)，進行。
  13. 一種包括至少一根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項定義之化合物之醫藥組成物。
  14. 根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項定義之化合物，其係以其呈現形式或其酸或鹼形式或生理上可接受鹽類之形式，或以其溶劑合物形式，任意地以其外消旋物、其純之立體異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物之形式，或以任何混合比例之立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物之混合物形式，作為藥劑，用於可藉抑制PDE4酵素而治療之病況或疾病，其中該可藉抑制PDE4酵素而治療之病況或疾病係選自於下列群組：關節、皮膚、及眼睛之發炎性疾病；胃腸道疾病及不適；內部器官之發炎性疾病；增生性疾病；黏液產量升高、發炎、及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病；纖維變性譜之疾病；癌症；代謝疾病；心理障礙；以及週邊或中樞神經系統之疾病。
  15. 根據申請專利範圍第14項之作為藥劑之化合物，其中該關節之發炎性疾病包括類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎(Bechterew's disease)、痛風、及骨關節炎；該皮膚之發炎性疾病包括牛皮癬、異位性皮膚炎、及扁平苔癬；該眼睛之發炎性疾病包括眼色素層炎； 該胃腸道疾病及不適包括消化器官之發炎性疾病，首要係克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊與膽管、假息肉與幼年型息肉之急性與慢性發炎；該內部器官之發炎性疾病包括全身性紅斑性狼瘡(SLE)，包括狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質性膀胱炎；該增生性疾病包括良性前列腺增生症；該黏液產量升高、發炎、及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病包括慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、慢性支氣管炎、氣喘、肺纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺水腫、支氣管擴張症、及肺炎；該纖維變性譜之疾病包括肝纖維變性、全身性硬化症、及硬皮症；該癌症包括造血癌症、B細胞淋巴瘤、及T細胞淋巴瘤，特別係慢性淋巴與慢性骨髓白血病、急性淋巴與急性骨髓白血病、及神經膠質瘤；該代謝疾病包括第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖/脂肪過多、及脂肪肝(非酒精誘導)；該心血管疾病包括動脈硬化及肺動脈高血壓；該心理障礙包括精神分裂症、抑鬱、雙極性或躁鬱性抑鬱、癡呆、記憶喪失、及廣泛性焦慮症(GAD)；以及該週邊或中樞神經系統疾病包括帕金森氏症、多發性硬化症、阿茲海默氏症、中風、及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
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