CN107074812A - 新型取代的嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新型取代的嘧啶化合物

Description

新型取代的嘧啶化合物
本发明涉及可用作药物的新型取代的嘧啶化合物。本发明还涉及所述化合物在制备药物和治疗上的用途，所述治疗包括：将所述化合物给药至需要治疗的人类。本发明还涉及所述新型化合物的制备。此外，本发明涉及含有该化合物的药物组合物和试剂盒。
众所周知，磷酸二酯酶(缩写为PDE)，或更精确地为3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶，是催化第二信使cAMP(环腺苷酸)和cGMP(环鸟苷酸)水解为5'-AMP(5'-腺苷一磷酸)和5'-GMP(5'-鸟苷一磷酸)的酶。磷酸二酯酶是涵盖11个基因家族(PDE1 - 11)的一组酶，其尤其通过它们对cAMP和cGMP的亲和力而不同。由此，抑制磷酸二酯酶代表了调节细胞过程的机制，并且可用于缓解或治愈疾病病症。特异性PDE的抑制剂是已知的。
第二信使cAMP在许多炎症过程中起重要作用，并且PDE4在控制炎症过程的细胞中强烈表达(特别参见Schudt, C.等人(1995)。PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs。European Respiratory Journal 8, 1179-1183)的发现导致了具有抗炎症效果的PDE4抑制剂的研发。例如，具有抗炎症效果的一种这样的PDE4抑制剂是罗氟司特(已知商标名为Daxas®)，其被批准为治疗COPD(慢性阻塞性肺病)的药物。然而，除了罗氟司特的所需抗炎症效果之外，还观察到副作用，例如恶心、腹泻和头痛，这限制了人类的剂量。
对于其它PDE4抑制剂，也在人类中观察到不期望的副作用，所以这样的药物的治疗范围(治疗窗口)相对狭窄。因此，期望的是，提供具有较不严重或较少副作用和更好治疗窗口的PDE4抑制剂。
磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP特异性的，并且包括四个不同亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)。如下所述，人们正在努力发现具有较不严重或没有副作用的亚型选择性PDE4抑制剂，尤其是PDE4B选择性抑制剂，使得这些化合物的治疗范围显著提高。
抑制PDE4D与出现不期望的副作用如腹泻、呕吐和恶心有关(在这方面，参见Mori,F.等人(2010). The human area postrema and other nuclei related to the emeticreflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D. Journal of Chemical Neuroanatomy 40, 36-42; Press, N.J.; Banner K. H(2009). PDE4 inhibitors-Areview of the current field. Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74;Robichaud, A.等人 (2002). Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. The Journal of Clinical Investigation 110, 1045-52; 或Lee等人 (2007). Dynamicregulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors. Journal of Biological Chemistry 282, 10414-10422; 或Giembycz, M.A.(2002). 4D or not4D-the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered Trends in Pharmacological Sciences 23, 548)。
已经公开了表现出PDE4B选择性的多种嘧啶化合物 (Bioorg. Med. Chem. Lett.19(2009)第3174-3176页)。据说所列出的一些化合物针对PDE4B比针对PDE4D显示出高10倍的抑制活性。这些化合物基本上由US 2006/0293343A1描述的通式所涵盖，其公开了具有抗炎症效果的特异性药物有效的PDE4抑制性嘧啶化合物。
基于上述内容，存在对于优选PDE4B选择性(是指在一定量的活性成分的情况下抑制PDE4B，而不抑制或仅弱抑制PDE4D亚型)的化合物(活性成分)的需求。如上所述，这样的PDE4B选择性的优点在于，不会(不应该)出现各种副作用，或仅在很小程度上出现，并因此(应该)获得药物活性成分的更大的治疗范围(=治疗窗口)。药物活性成分或药物的治疗范围描述了在其治疗剂量和会导致毒性或不期望效果的剂量之间的差距。治疗范围越大，某些毒性或不期望的副作用更少或更不可能出现，由此药物活性成分或药物更安全且更可接受。治疗范围通常还称为治疗窗口或治疗指数。这些名称在本申请中同义使用。
本发明人现在已经发现了表现出所需抑制和PDE4B选择性特性的新型取代的嘧啶化合物。因此，它们尤其适合于治疗其中抑制PDE4酶(尤其是PDE4B酶)有利的疾病和病症。
在本发明的第一方面，本发明因此涉及任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式的下列式(I)的取代的嘧啶化合物
其中
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被至少一个取代基X1取代，或
基团U，它是未取代的或被至少一个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，所述基团U可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有至少一个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，并且所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被至少一个取代基X3取代，其中，所述基团V可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被至少一个取代基X4取代，并且可以与4、5、6或7元环(碳环或杂环)稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且可以被至少一个取代基X5取代，其中，基团W可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环，其中，所述环可以含有至少一个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被至少一个取代基X6取代；
R3和R4独立地代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被至少一个取代基Y1取代，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被至少一个取代基Y2取代；
L代表键、O、S、(C1-C6)-亚烷基或(C2-C6)-亚烯基，其中，上述亚烷基或亚烯基在每种情况下是未取代的，或被至少一个选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基可以被至少一个取代基Z取代；
X1、X2、X3、X5和X6在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Y1和Y2在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Z在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-硫代卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。
优选的是任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式的式(I)的化合物，其中
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X1取代，或
基团U，它是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，并且所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X3取代；其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X4取代，并且其中，所述苯基或所述杂芳基可以与4、5、6或7元环(碳环或杂环)稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X5取代；其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环，其中，所述环可以含有1、2或3个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X6取代；
R3和R4彼此独立地各自代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y1取代；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y2取代；
L代表键、O、S、(C1-C6)-亚烷基或(C2-C6)-亚烯基，其中，上述亚烷基或亚烯基在每种情况下是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Z取代；
X1、X2、X3、X5和X6在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Y1和Y2在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。
更优选的是任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式的式(I)的化合物，其中
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X1取代；其中，X1在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷氧基、OH、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基和N((C1-C6)-烷基)2，或
基团U，它是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，X2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，并且所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X3取代，其中，X3在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X4取代，其中，X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且其中，所述苯基或所述杂芳基可以与4、5、6或7元环(碳环或杂环)稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X5取代，其中，X5在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环，其中，所述环可以含有至少一个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被至少一个取代基X6取代；其中，X6在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
R3和R4彼此独立地各自代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y1取代，其中，Y1在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y2取代，其中，Y2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
L代表键、O、S或(C1-C6)-亚烷基，其中，上述亚烷基在每种情况下是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Z取代；其中，Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。
在式(I)化合物的一个实施方案中，A、B和C中的每一个代表CH。
在式(I)化合物的进一步实施方案中，
R1和R2独立地代表：
氢或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的烷基，其中，所述烷基是未取代的，或被1、2或3个彼此独立地选自甲氧基、乙氧基、OH、F、Cl、CN、C(O)OH、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基取代，
或
代表下列基团U1至U11中的一个：
其中，n在每次出现时是0、1、2、3、4或5，并且
其中，X2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2，并且
其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，
并且其中，所述基团U1至U11可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
代表下列基团V1至V35中的一个：
其中
R6是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；
m在每次出现时是0、1、2、3、4或5，并且
X3在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，
并且其中，所述基团V1至V35可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，
或代表下列基团W1至W47中的一个：
其中
R7选自H、CH3或CH2CH3；
o在每次出现时代表0、1、2、3、4或5；
X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，
并且其中，所述基团W1至W47可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列基团Q1至Q34的环：
其中，星号(*)标记的位点表示与羰基键合的结合位点；
R5是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；
p在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
X6在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2。
在式(I)化合物的进一步实施方案中，子结构M
代表下列子结构M1至M61中的一个：
其中，R1是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3或环丙基。
在本发明的第一方面的优选实施方案中，式(I)化合物的特征在于：
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列基团Q'1至Q'63的环：
。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，
R3和R4各自代表CH3，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环。
在本发明的第一方面的优选实施方案中，式(I)化合物的特征在于：R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
在式(I)化合物的进一步实施方案中，L代表键、CH2或氧原子。
在本发明的第一方面的优选实施方案中，式(I)化合物的特征在于：L是键。
在式(I)化合物的再进一步实施方案中，G是下列基团G1至G44中的一个：
其中，星号(*)标记的位点表示与嘧啶环键合的结合位点；
R12选自H、CH3或CH2CH3；
k在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
Z在每次出现时独立地选自：F，Cl，Br，CF3，CHF2，CH2F，OCF3，OH，CN，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C6)-环烷基，羟基-(C3-C6)-环烷基，(C3-C8)-杂环烷基，NH2，NH(C1-C4)-烷基，N((C1-C4)-烷基)2，NH-CO-(C1-C4)-烷基，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2，NH-S(O)2(C1-C4)-烷基，CONH2，CO-NH(C1-C6)-烷基，CO-N((C1-C6)-烷基)2，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-C6)-烷基，S(O)2N((C1-C6)-烷基)2，CH2S(O)(C1-C6)-烷基，CH2S(O)2(C1-C6)-烷基，S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
在本发明的第一方面的优选实施方案中，G选自G1或G2，其中
k在每次出现时是0、1、2或3；并且
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基、S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
式(I)化合物的一个优选实施方案是式(I')化合物，
其中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成下列杂环Q19、Q23、Q25或Q26中的一个，
其中，星号(*)标记的位点表示与羰基键合的结合位点；
R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；
p在每次出现时是0、1、2或3；并且
X6代表H、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3；
或其中R1代表CH3或环丙基，并且
R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH；
并且G选自如上所定义的G1至G44，
R12在每次出现时独立地选自氢、甲基和乙基；
k在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基、S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
在本发明的第一方面的另一个优选实施方案中，式(I)的化合物是式(I')的化合物，
其中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成如上所定义的下列杂环Q'32、Q'33、Q'34、Q'35、Q'36、Q'37、Q'40、Q'41、Q'42、Q'44、Q'46、Q'49、Q'50、Q'52、Q'53、Q'54、Q'55、Q'57、Q'58、Q'59或Q'60中的一个，
或其中R1代表CH3或环丙基，并且
R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH；
并且G选自上面所定义的G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39，
R12在每次出现时独立地选自H、CH3和CH2CH3；
k在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基、S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I-a至I-u的化合物：
其中，特定基团、变量和指数具有本文中关于根据本发明及其优选实施方案的化合物所描述的含义。
在实施方案a)中，本发明涉及式I-a的化合物，其中，子结构M选自M1至M12、M25和M27至M30，R1是H或CH3或环丙基，L代表键或CH2或O，G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39，Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，R12代表H或CH3，并且k是0、1或2。
在实施方案b)中，本发明涉及式I-b的化合物，其中，每个R3和R4代表CH3，或R3和R4与连接它们的碳原子一起代表环丙基或环丁基，L代表键或CH2或O，G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39，Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，R12代表H或CH3，并且k是0、1或2。
在实施方案c)中，本发明涉及式I-c的化合物，其中，L代表键或CH2或O，G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39，Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，R12代表H或CH3，并且k是0、1或2。
在实施方案d)中，本发明涉及式I-d的化合物，其中，每个R3和R4代表甲基，或R3和R4与连接它们的碳原子一起代表环丙基或环丁基，L代表键或CH2或O， G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基， R12代表H或CH3，k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p在每次出现时是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案e)中，本发明涉及式I-e的化合物，其中，L代表键或CH2或O， G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基， R12代表H或CH3，k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p在每次出现时是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案f)中，本发明涉及式I-f的化合物，其中，每个R3和R4代表CH3，或R3和R4与连接它们的碳原子一起代表环丙基或环丁基，L代表键或CH2或O， G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基， R12代表H或CH3，k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p在每次出现时是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案g)中，本发明涉及式I-g的化合物，其中，L代表键或CH2或O， G选自G1、G2、G3、G4、G9、G11、G12、G13、G16、G21、G25、G35、G36、G38和G39， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基， R12代表H或CH3，k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p在每次出现时是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案h)中，本发明涉及式I-h的化合物，其中，子结构M选自M1至M12、M25和M27至M30，R1是H或CH3或环丙基， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且k是0、1或2。
在实施方案i)中，本发明涉及式I-i的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，并且k是0、1或2。
在实施方案j)中，本发明涉及式I-j的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基， k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3； p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案k)中，本发明涉及式I-k的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基， k是0、1或2， R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案l)中，本发明涉及式I-l的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基， k是0、1或2，R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案m)中，本发明涉及式I-m的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，并且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
在实施方案n)中，本发明涉及式I-n的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，并且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
在实施方案o)中，本发明涉及式I-o的化合物，其中，子结构M选自M1至M12、M25和M27至M30，R1是H或CH3或环丙基， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，并且k是0、1或2。
在实施方案p)中，本发明涉及式I-p的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，并且k是0、1或2。
在实施方案q)中，本发明涉及式I-q的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案r)中，本发明涉及式I-r的化合物，其中，Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案s)中，本发明涉及式I-s的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；p是0、1、2或3；并且每个X6代表CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在实施方案t)中，本发明涉及式I-t的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，并且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
在实施方案u)中，本发明涉及式I-u的化合物，其中， Z选自F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基，k是0、1或2，并且R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH或(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH。
在又一个优选实施方案中，本发明涉及选自下面表1至5所给出的化合物的化合物。
对于本发明来说，术语“单一立体异构体”优选是指单一对映体或非对映体。对于本发明来说，术语“立体异构体的混合物”是指外消旋体以及对映体和/或非对映体以任何混合比的混合物。
对于本发明来说，术语“生理学可接受的盐”优选包括至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理学可接受的酸或碱的盐。
对于本发明来说，至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理学可接受的酸或一种生理学可接受的碱的生理学可接受的盐优选是指至少一种根据本发明的化合物与至少一种无机或有机酸或与至少一种无机或有机碱的盐，所述酸或碱分别是生理学可接受的，尤其是当在人类和/或其它哺乳动物中使用时。
对于本发明来说，术语“生理学可接受的溶剂化物”优选包括一种根据本发明的化合物和/或至少一种根据本发明的化合物的生理学可接受的盐与不同分子当量的一种溶剂或多种溶剂的加合物。
在本发明的背景下，术语“卤素”优选代表基团F、Cl、Br和I，尤其是基团F和Cl，更尤其优选F。
除非另作说明，术语“(C1-C6)-烷基”应理解为是指由1至6个碳原子组成的支链和直链烷基。(C1-C6)-烷基基团的实例是甲基、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。优选(C1-C4)-烷基基团，尤其优选(C1-C3)-烷基基团，尤其是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。除非另作说明，丙基、丁基、戊基和己基的定义包括各个基团的所有可能的异构形式。
除非另作说明，卤代烷基基团应理解为其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基基团，所述卤素原子优选氟、氯、溴，尤其优选氟。卤代烷基基团可以是支链或直链的，并且任选是单或多取代的。优选的卤代烷基基团是CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3。优选(C1-C6)-卤代烷基基团，尤其优选(C1-C4)-卤代烷基基团，尤其最优选(C1-C3)-卤代烷基基团，尤其是CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2和CH2CF3。
除非另作说明，卤代烷氧基基团应理解为其中至少一个氢被卤素原子取代的烷氧基基团，所述卤素原子优选氟、氯、溴，尤其优选氟。卤代烷氧基基团可以是支链或直链的，并且任选是单或多取代的。优选的卤代烷氧基基团是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。优选(C1-C6)-卤代烷氧基基团，尤其优选(C1-C4)-卤代烷氧基基团，尤其最优选(C1-C3)-卤代烷氧基基团，尤其是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。
除非另作说明，羟烷基基团应理解为其中至少一个氢被羟基取代的烷基基团。羟烷基可以是支链或直链的，并且任选是单或多取代的。优选(C1-C6)-羟烷基基团，尤其优选(C1-C4)-羟烷基基团，尤其最优选(C1-C3)-羟烷基基团，尤其是CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
除非另作说明，氰基烷基基团应理解为其中至少一个氢被氰基取代的烷基基团。氰基烷基基团可以是支链或直链的，并且任选是单或多取代的。优选(C1-C6)-氰基烷基基团，尤其优选(C1-C4)-氰基烷基基团，尤其最优选(C1-C3)-氰基烷基基团，尤其是CH2CN、CH2CH2CN和CH2CH2CH2CN。
在本发明的背景下，术语“C1-C3-亚烷基”或“C1-C6-亚烷基”包括分别具有1、2或3个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子的无环的饱和烃基团，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被相同或不同的取代基取代一次或多次，例如取代2、3、4或5次，并且其将相应部分连接到主结构。亚烷基可以优选选自：CH2、CH2CH-、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH2、CH(CH3)CH2CH2、CH2CH(CH3)CH2、CH(CH3)CH(CH3)、CH(CH2CH3)CH2、C(CH3)2CH2、CH(CH2CH2CH3)、C(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)3CH2、CH(CH3)CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)CH2CH2、CH(CH3)CH2CH(CH3)、CH(CH3)CH(CH3)CH2、C(CH3)2CH2CH2、CH2C(CH3)2CH2、CH(CH2CH3)CH2CH2、CH2CH(CH2CH3)CH2、C(CH3)2CH(CH3)、CH(CH2CH3)CH(CH3)、C(CH3)(CH2CH3)CH2、CH(CH2CH2CH3)CH2、C(CH2CH2CH3)CH2、CH(CH2CH2CH2CH3)、C(CH3)(CH2CH2CH3)、C(CH2CH3)2和CH2(CH2)4CH2。亚烷基可以尤其优选选自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2。
在本发明的背景下，术语“C2-6-亚烯基”包括具有2、3、4、5或6个C原子的无环的烃基团，其不饱和一次或多次，例如2、3或4次，并且可以是支链或直链(无支链)的，以及是未取代的或被相同或不同基团取代一次或多次，例如2、3、4或5次，并且其将相应基团连接到主结构。在本文中，亚烯基含有至少一个C=C双键。亚烯基可以优选选自：CH=CH、CH=CHCH2、C(CH3)=CH2、CH=CHCH2CH2、CH2CH=CHCH2、CH=CHCH=CH、C(CH3)=CHCH2、CH=C(CH3)CH2、C(CH3)=C(CH3)、C(CH2CH3)=CH、CH=CHCH2CH2CH2、CH2CH=CH2CH2CH2、CH=C=CHCH2CH2和CH=CHCH2CH=CH2。
除非另作说明，术语“(C2-C6)-烯基”应理解为是指由2至6个碳原子组成的、并且具有至少一个双键的支链和直链不饱和烷基。(C2-C6)-烯基的实例是乙烯基(ethenyl)(还称为乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(还称为烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基和己-1-烯基。名称(C2-C6)烯基包括所有可能的异构体，即，结构异构体(构造异构体)和立体异构体((Z)和(E)异构体)。除非另作说明，术语“(C2-C6)-炔基”应理解为是指由2至6个碳原子组成的、并且具有至少一个三键的支链和直链不饱和烷基。(C2-C6)-炔基的实例是乙炔基。
除非另作说明，术语“3至12元单或双脂环族环”应理解为是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环状脂族(脂环族)烃，其中，所述烃在每种情况下可以是饱和或不饱和的(但不是芳族的)、未取代的或单或多取代的。脂环族残基可以通过该脂环族残基的任何所需和可能的环成员与各自的上一级（superordinate）通式结构结合。此外，C3-12脂环族残基可以是单或多桥连的，例如在金刚烷基、二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基的情况下。优选的C3-12脂环族残基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、
和
。
优选的C3-8脂环族残基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。尤其优选的C3-12脂环族和C3-8脂环族残基是C3-6脂环族残基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基，尤其是环丙基。
在本发明的背景下，术语“C3-8-环烷基”或“C3-6-环烷基”分别表示具有3、4、5、6、7或8个或具有3、4、5或6个碳原子的环状饱和烃，其可以是未取代的，或在一个或多个环成员上被取代一次或多次，例如被2、3、4或5个相同或不同的基团取代。C3-8-环烷基可以优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-6-环烷基可以优选选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另作说明，术语“3至12元杂脂环族残基”应理解为是指具有3至12个(即，3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)环成员的杂脂环族饱和或不饱和的(但不是芳族的)残基，其中，在每种情况下，至少一个(如果合适的话，还可以是两个或三个)碳原子被杂原子或杂原子基团替代，所述杂原子或杂原子基团各自彼此独立地选自O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH和N(C1-6-烷基)，例如N(CH3)，其中，环成员可以是未取代的或单或多取代的。所述残基可以是单或双环的。
除非另作说明，术语“5或6元杂芳基”应理解为表示含有至少1个(如果合适的话，还可以含有2、3、4或5个)杂原子的5或6元环状芳族残基，其中，所述杂原子优选各自彼此独立地选自S、N和O，并且杂芳基残基可以是未取代的或单或多取代的，例如被2、3、4或5个取代基取代，其中，所述取代基可以相同或不同，并且在杂芳基的任何所需和可能的位置上。如果没有另外表明，可以通过杂芳基残基的任何所需和可能的环成员进行与上一级通式结构的结合。所述杂芳基可以与4、5、6或7元环(碳环或杂环)稠合，其中，杂环的杂原子优选各自彼此独立地选自S、N和O，并且其中，所述稠合环可以是饱和、部分不饱和或芳族的，并且可以是未取代的，或是单或多取代的，例如被2、3、4或5个取代基取代，其中，所述取代基可以相同或不同，并且在任何所需和可能的位置上。这样的杂芳基部分的实例是：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(thienyl)(噻吩基(thiophenyl))、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。
在本发明范围内，式中使用的符号
表示相应的残基与各自的上一级通式结构的连接。
关于非芳族部分，例如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”、亚烯基”、“脂环族”、“杂脂环族”、“碳环”、“杂环”、“环烷基”和“杂环基”，在本发明的背景下，术语“取代”应理解为是指氢基被选自下列的取代基替代：=O、OH、CN、卤素、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-硫代卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果一个部分被多于1个的取代基取代，例如被2、3、4、或5个取代基取代，则这些取代基可以存在于不同或相同的原子上，例如在CF3或CH2CF3的情况下，或在不同的位置上，例如在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2的情况下。多于1个的取代基的取代可以包括相同或不同的取代基，例如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况下。
取代基可以优选选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
关于芳族部分，例如，“苯基”和“杂芳基”，在本发明的背景下，术语“取代”应理解为是指氢基被选自下列的取代基替代：OH、卤素、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-硫代卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果一个部分被多于1个的取代基取代，例如被2、3、4或5个取代基取代，则取代基可以相同或不同。取代基可以优选选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
由于出色的药理学活性，根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物适合于治疗其中抑制PDE4酶有利的各种疾病或病症。
这样的病症和疾病尤其是：
- 关节的炎性疾病，尤其是类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎(别赫捷列夫氏病)、痛风、骨关节炎；
- 皮肤的炎性疾病，尤其是牛皮癣、特应性皮炎、扁平苔癣；
- 眼睛的炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；
- 胃肠道疾病和不适，尤其是消化器官的炎性疾病，特别是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，以及胆囊和胆管的急性和慢性炎症，假性息肉和幼年性息肉的急性和慢性炎症；
- 内脏的炎性疾病，尤其是SLE(系统性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎，慢性前列腺炎，间质性膀胱炎；
- 增生性疾病，尤其是良性前列腺增生；
- 与粘液产生增加、呼吸道的炎症和/或阻塞相关的呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；
- 纤维化谱的疾病，尤其是肝纤维化、系统性硬化、硬皮病；
- 癌症，尤其是造血癌，特别是B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，尤其是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，以及神经胶质瘤；
- 代谢性疾病，尤其是II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症/脂肪过多、脂肪肝疾病(非酒精诱导的)和心血管疾病，尤其是动脉硬化、PAH(肺动脉高压)；
- 心理障碍，尤其是精神分裂症、抑郁症，尤其是双相或躁狂抑郁症、痴呆、记忆丧失、广泛性焦虑症(GAD)；和
- 周围或中枢神经系统的疾病，尤其是帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、中风、ALS(肌萎缩性侧索硬化)。
根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物的一个优点在于，它们是选择性PDE4B抑制剂。这种选择性的优点在于下列事实：例如，PDE4D酶没有被抑制，或只是被部分抑制，由此，使用这样的选择性PDE4B抑制剂不会产生副作用，或产生显著降低的副作用。不期望的副作用例如呕吐和恶心，尤其是不适、呕吐和疾病。因此，根据本发明的化合物的治疗范围是有利的。
在本发明的第二方面，本发明因此还提供了药物组合物(药物)，它含有至少一种根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式。
在本发明的第三方面，本发明因此还提供了用作药物的根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式，所述药物尤其用于治疗可以通过抑制PDE4酶(尤其是PDE4B酶)来治疗的病症或疾病。
在本发明的第四方面，本发明因此还提供了用作药物的根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式，所述药物用于治疗关节的炎性疾病，尤其是类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎(别赫捷列夫氏病)、痛风、骨关节炎；和/或，皮肤的炎性疾病，尤其是牛皮癣、特应性皮炎、扁平苔癣；和/或，眼睛的炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；胃肠道疾病和不适，尤其是消化器官的炎性疾病，特别是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，以及胆囊和胆管的急性和慢性炎症，假性息肉和幼年性息肉的急性和慢性炎症；内脏的炎性疾病，尤其是SLE(系统性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎，慢性前列腺炎，间质性膀胱炎；和/或，增生性疾病，尤其是良性前列腺增生；与粘液产生增加、呼吸道的炎症和/或阻塞相关的呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；纤维化谱的疾病，尤其是肝纤维化、系统性硬化、硬皮病；癌症，尤其是造血癌，特别是B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，尤其是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，以及神经胶质瘤；代谢性疾病，尤其是II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症/脂肪过多、脂肪肝疾病(非酒精诱导的)和心血管疾病，尤其是动脉硬化、PAH(肺动脉高压)；心理障碍，尤其是精神分裂症、抑郁症，尤其是双相或躁狂抑郁症、痴呆、记忆丧失、广泛性焦虑症(GAD)；和/或，周围或中枢神经系统的疾病，尤其是帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、中风、ALS(肌萎缩性侧索硬化)。
在本发明的第四方面的一个优选实施方案中，本发明因此还提供了用作药物的根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式，所述药物用于治疗关节的炎性疾病(尤其是类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎(别赫捷列夫氏病)、痛风、骨关节炎)、皮肤的炎性疾病(尤其是牛皮癣、特应性皮炎、扁平苔癣)或眼睛的炎性疾病(尤其是葡萄膜炎)、与粘液产生增加、呼吸道的炎症和/或阻塞相关的呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)，慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；代谢性疾病，尤其是II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症/脂肪过多、脂肪肝疾病(非酒精诱导的)和/或心血管疾病，尤其是动脉硬化和PAH(肺动脉高压)。
在本发明的另一方面，本发明还提供了根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物用于制备治疗根据本发明的第四方面的疾病和病症的药物的用途，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式。
在本发明的又一方面，本发明还提供了用于治疗人类中根据本发明的第四方面的疾病和病症的方法，所述方法的特征在于：给药治疗有效量的至少一种根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或药学上安全的形式，尤其是生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任何混合比的对映体或非对映体的混合物的形式。
待给药至人或患者的活性成分的量不同，并且取决于患者的体重、年龄和病史，以及取决于给药类型、适应症和疾病的严重程度。常规给药0.1至5000 mg/kg体重，尤其是1至500 mg/kg体重，优选2至250 mg/kg体重的至少一种根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物。
本发明的第一方面的所有实施方案，尤其是优选实施方案经必要修改后适用于本发明的所有其它方面。
根据本发明的药剂、药物和药物组合物可以采用下列形式并以这种形式给药：液体、半固体或固体剂型，例如注射溶液、滴剂、果汁、糖浆剂、喷雾剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂、透皮治疗系统、胶囊剂、硬膏剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂或气雾剂，并且除了至少一种根据本发明的第一方面的化合物，尤其是根据式(I)、(I')、I-a至I-u的通式结构的化合物之外，根据药物形式和取决于给药途径，还含有药物辅助物质，例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、崩解剂、滑爽添加剂、润滑剂、调味剂和/或粘合剂。
辅助物质及其用量的选择取决于药剂/药物是否通过口服、皮下、肠胃外、静脉内、阴道、肺、腹膜内、透皮、肌内、鼻、颊或直肠方式或局部给药，例如用于皮肤、粘膜和眼睛感染。尤其是以片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂形式的制剂适合于口服给药；溶液、混悬剂、用于吸入的可容易重构的粉末和喷雾剂适合于肠胃外、局部和吸入给药。在以溶解形式或硬膏剂形式的任选添加有促进皮肤渗透的药剂的贮库制剂中的根据本发明的第一方面的化合物是适合于经皮给药的制剂。适合于直肠、透粘膜、肠胃外、口服或经皮给药的制剂形式可以基于延迟释放递送根据本发明的第一方面的化合物。
根据本发明的药物和药物组合物的制备使用药物制剂的现有技术中公知的药剂、设备、方法和程序，例如描述于"Remington's Pharmaceutical Sciences"，Ed. A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton PD(1985)，尤其是第8部分，第76至93章。
除非另外说明，根据本发明的化合物可以根据有机化学领域的常识并且以本文所描述的方式(参见下面反应方案)或类似的方式来合成。本文所描述的合成途径中的反应条件对于技术人员来说是已知的，并且对于一些情况在本文的合成实施例中进行了举例说明。需要的起始材料是可商购的，或还可以根据有机化学领域的常识来获得。
如果没有另外表明，所有化学部分；下列反应方案中所示的化合物中的变量和指数如式(I)化合物及其各个实施方案的上下文中所定义。
在本发明的另一方面，本发明还提供了制备式(II)化合物的方法，
其中，A、B、C、R3和R4如前文中所定义，R代表H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基，
所述方法包括：
在选自Pd(II)或Pd(0)催化剂的催化剂存在下，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)；乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)；四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)；
在30至50 bar，优选35至45 bar的CO压力下，
在50℃至200℃，优选80℃至150℃，更优选90℃至120℃的温度下，
在选自三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙基-胺、N-甲基-哌啶或N-甲基-吗啉的有机碱的存在下，
在优选选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、N-丁基-吡咯烷酮(NBP)或六甲基磷酰胺(HMPA)的非质子有机溶剂中，
使通式(III)的化合物与R'-OH反应，
其中，X是Cl、Br或I，并且A、B、C、R3、R4和R如式(II)所定义，
其中，R'代表(C1-C6)-烷基。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法的方法(a)，包括步骤1.8：
(反应方案3)
在步骤1.8中，INT-8以及INT-7，其中，Hal代表卤素原子，优选Cl或Br，(i)进行钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合反应，产生根据本发明的化合物(参见Muci, A. R.等人，Topic Current Chemistry 131, 219, 2002)，或(ii)在高沸点溶剂如正丁醇或DMSO中加热。
INT-7可以通过已知的方法、使用可商购的起始原料来制备。例如，使用卤代嘧啶，在Suzuki交叉偶合反应(参见Akira Suzuki, Chem. Comm., 4759-4763, 2005)中与可商购的有机硼烷反应，或通过遵循实验部分所给出的方案。
通过下列反应步骤的顺序，可以获得中间体INT-8：
(a)制备中间体化合物INT-4
反应方案1：
在步骤1.1中，在碱的存在下，可商购的6-溴二氢吲哚-2-酮与所需要的卤代烷基化合物反应，提供相应的吲哚酮INT-1。在碱的存在下，使用卤代烷基作为亲电试剂，6-溴二氢吲哚-2-酮可以在碳原子处进行双烷基化。该步骤1.1可以使用单卤代烷基衍生物如碘甲烷进行双分子间烷基化，或使用相应的二卤代烷基衍生物如1,2-二溴乙烷进行分子间烷基化，随后进行分子内环化。
在下一个步骤1.2中，通过LiAlH4的氢化除去INT-1的羰基，产生化合物INT-2。在步骤1.3中，在碱的存在下，二甲基氨基吡啶(DAMP)作为催化剂，用乙酰氯使氮原子乙酰化，产生相应的N-乙酰基-芳基溴INT-3。在步骤1.4中，在钯催化剂的存在下，用一氧化碳使化合物INT-3羰基化，产生化合物INT-4。
类似于已知的方法，进行步骤1.1至1.4(参见，例如，J. Med. Chem., 30(5),824-9, 1987；WO 2006/002421；WO2011/072241；WO2003/051366；Angew. Chem., Int.Ed., 48(23), 4114-4133, 2009)。
(b)制备中间体化合物INT-8
反应方案2：
在步骤1.5中，INT-4通过氢氧化锂进行水解反应，得到相应的羧酸INT-5。在步骤1.6中，INT-5与合适的胺反应，得到酰胺衍生物INT-6(参见 Anne Brennführer等人Angew.Chem., Int. Ed., 48(23), 4114-4133, 2009)。在步骤1.7中，在酸性条件下，除去INT-6的N-乙酰基基团，得到INT-8。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法(b)，包括根据反应方案4的反应步骤顺序：
根据途径1(a)所程序的方法制备的INT-4，在步骤2.1中，在酸性条件下进行脱乙酰化，得到INT-9(参见，Robertson, David W. 等人J. Med. Chem., 30(5), 824-9, 1987; WO2006/002421)。在步骤2.2中，INT-9以及INT-7，其中，Hal代表卤素原子，优选Cl和Br，(i)进行与途径1的步骤1.8相似的钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合反应，得到INT-10。在步骤2.3中，在碱性条件下(优选添加LiOH)，INT-10的甲酯裂解，得到INT-11。在合适的胺(例如，具有式R1R2NH的胺)的存在下，INT-11的羧基转化为酰胺，得到式(I)化合物。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法(c)，包括根据反应方案5的反应步骤顺序：
反应方案5：
根据途径1(a)和(b)所描述的程序制备的INT-8，可以在步骤3.1中，在与途径1的步骤1.8相似的Pd催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合反应中与化合物INT-13(其中，Hal代表卤素原子，优选Br)进行交叉偶合反应，得到INT-12。在步骤3.2中，在Suzuki反应中INT-12与INT-14反应，得到式(I)化合物，其中，L是键。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法(d)，包括根据反应方案6的反应步骤顺序：
反应方案6：
在步骤4.1中，Int-9可以与Int-13(其中，Hal代表卤素原子，优选Br)进行亲核芳族取代反应(参见March´s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, andStructure; 第六版, 2007, 875)。Int-15与Int-14的Suzuki交叉偶合(A. Suzuki等人，Chem. Rev., 1995, 2457-2483；A. S. Guram等人，Org. Lett., 2006, 1787-1789；A. J.J. Lennox, Chem. Soc. Rev., 2014, 412-443)得到化合物Int-16，其中，L是键。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法(e)，包括根据反应方案7的反应步骤顺序：
反应方案7：
反应方案7描述了Int-16的替代合成途径，其中，L是键。遵循标准Miyaura硼化反应条件(Miyaura等人，J. Org. Chem., 1995, 60, 7508)，Int-15可以转变为相应的硼酸酯衍生物Int-17(步骤5.1)。然后，遵循Suzuki交叉偶合反应条件，使用不同的芳基和杂芳基卤化物衍生物G-X(X=Br、OTf、Cl)，可以由Int-17制备Int-16(步骤5.2)。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法(f)，包括根据反应方案8的反应步骤顺序：
反应方案8：
Int-15的皂化，随后Int-18的酰胺化，得到INT-12。类似于方案7所描述的方法，使用Miyaura硼化反应条件，可以制备Int-19。Int-19与G-X(X=Br、OTf、Cl)的Suzuki交叉反应得到(I)。
下面通过实施例的方式举例说明本发明，而本发明不限于这些实施例。
实施例：
可以下面所述的方式来制备根据本发明的化合物。在实验的说明中，使用下列缩写：
AcCl：乙酰氯，Ar：氩气，Ataphos：双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯(II)，CC：柱色谱法，CF3-Tol：三氟甲苯，m-CPBA：3-氯过氧苯甲酸，DIPEA：二异丙基乙胺，DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶，DME：二甲氧基乙烷，DMF：二甲基甲酰胺，EDCI：N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，Et2O：乙醚，TEA：三乙胺，EtOAc：乙酸乙酯，EtOH：乙醇，HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑，iPr2NH：二异丙胺，LiAlH4：氢化铝锂，MeOH：甲醇，MeOH：甲醇，n-BuLi：正丁基锂，NMM：N-甲基吗啉，Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)，Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，pet醚：石油醚，RM：反应混合物，rt或RT：室温(23℃+/-3℃)，[(t-Bu)3PH]BF4：三叔丁基鏻四氟硼酸盐，TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐；TEA：三乙胺，TFA：2,2,2-三氟乙酸，THF：四氢呋喃，Tol：甲苯。
在表中，使用下列缩写：Me=甲基，Et=乙基，cy-prop=环丙基，cy-but=环丁基。
表1：
化合物编号 R1, R2 Z k 名称
1 Q'32 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
2 M28；R1=CH3 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
3 Q'8 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
4 Q'41 2-F 1 4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
5 Q'40 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
6 Q'32 2-Cl 1 [1-[5-(2-氯苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
7 Q'32 -- 0 吗啉-4-基-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
8 Q'32 2-F, 4-F 2 [1-[5-(2,4-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
12 Q'32 2-Me 1 吗啉-4-基-[1-(5-邻甲苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
13 Q'32 2-OCF3 1 吗啉-4-基-[1-[5-[2-(三氟甲氧基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
14 Q'32 2-CF3 1 吗啉-4-基-[1-[5-[2-(三氟甲基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
15 Q'32 2-F, 3-F 2 [1-[5-(2,3-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
16 Q'32 2-F, 5-OMe 2 [1-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
17 Q'32 2-F, 4-OMe 2 [1-[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
18 Q'32 2-CN 1 2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
19 Q'32 2-F, 6-OMe 2 [1-[5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
20 Q'32 2-F, 6-CN 2 3-氟-2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
21 Q'32 2-CONMe2 2 N,N-二甲基-2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
22 Q'32 2-F, 5-CN 2 4-氟-3-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
23 Q'32 2-F, 5-CF3 2 [1-[5-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
24 Q'32 2-F, 6-CF3 2 [1-[5-[2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
25 Q'32 2-CONH2 1 2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
26 Q'32 2-F, 4-CONH2 2 3-氟-4-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
27 Q'32 2-F, 6-F 2 [1-[5-(2,6-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
28 Q'32 2-SO2Me 1 [1-[5-(2-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
29 Q'32 2-F, 4-SO2Me 2 [1-[5-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
30 Q'32 2-F, 4-CN 2 3-氟-4-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
31 Q'32 2-OMe 1 [1-[5-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
32 Q'32 2-F, 6-CONH2 1 3-氟-2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
33 Q'29 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-甲酮
34 Q'59 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
35 Q'32 2-F, 5-CONH2 2 4-氟-3-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
36 Q'2 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
37 Q'51 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
38 Q'42 2-F 1 4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
39 Q'32 2-CHF2 1 [1-[5-[2-(二氟-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
40 Q'11 2-F 1 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
41 M5；R1=H 2-F 1 N-(2-氨基-乙基)-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
42 Q'32 2-F, 5-SO2Me 2 [1-[5-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
43 Q'32 4-F 1 [1-[5-(4-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
44 Q'17 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮
45 Q'18 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮
46 M31；R1=CH3 2-F 1 N-环丙基-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
47 Et; Et 2-F 1 N,N-二乙基-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
48 Q'32 3-OMe 1 [1-[5-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
49 Q'40 -- 0 [1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
50 Q'32 3-F, 5-F 2 [1-[5-(3,5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
51 Q'32 3-Cl 1 [1-[5-(3-氯苯基)-嘧啶-2-基]-螺-[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
52 Q'32 2-F, 5-Me 2 [1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
53 Q'32 3-F, 4-F 2 [1-[5-(3,4-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
54 Q'32 3-CONH2 1 3-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
55 Q'41 -- 0 4-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
56 Q'32 3-CN 1 3-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
57 Q'32 3-F 1 [1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
58 Q'32 2-F, 5-Cl 2 [1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
59 Q'8 -- 0 [1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
60 Q'53 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
61 M28; R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
62 Q'32 2-c-propyl 1 [1-[5-(2-环丙基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
63 Q'32 4-CONH2 1 4-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
64 Q'3 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
65 Q'32 2-F, 4-CONMe2 2 3-氟-N,N-二甲基-4-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
66 Q'56 2-F 1 (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
67 Q'32 2-F, 5-OCF3 2 [1-[5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
68 Q'21 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-甲酮
69 Q'32 2-F, 6-Me 2 [1-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
70 Q'40 2-c-propyl 1 [1-[5-(2-环丙基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
71 Q'40 2-F, 4-F 2 [1-[5-(2,4-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
72 Q'40 2-F, 5-OCF3 2 [1-[5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
73 Q'40 2-F, 5-OMe 2 [1-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌嗪-1-基-甲酮
74 Q'22 2-F 1 (2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
75 M20；R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
76 Q'55 2-F 1 3-[4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-1-基]-丙腈
77 Q'14 2-F 1 [(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
78 M51；R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
79 Q'30 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)-甲酮
80 Q'31 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-甲酮
81 M37；R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-四氢-吡喃-4-基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
82 M47；R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
83 M12；R1=H 2-F 1 N-[(二甲基-氨基甲酰基)-甲基]-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
84 Q'23 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
85 Q'57 2-F 1 1-[4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-1-基]-乙酮
86 Q'52 2-F 1 (4-乙基-哌嗪-1-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
87 M47；R1=CH3 2-F 1 N-([1,3]二氧戊环-2-基-甲基)-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
88 M60；R1=CH3 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-N-吡啶-4-基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
89 Q'1 2-F 1 (氮杂环丁烷-1-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
90 M29；R1=CH3 2-F 1 N-乙基-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
91 M56；R1=CH3 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
92 Q'19 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
93 Q'38 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺-[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮
94 Q'59 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
95 M1；R1=CH3 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
96 Q'25/Q'26 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
97 Q'27/Q'28 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[2-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
98 Q'61 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
99 M7；R1=CH3 2-F 1 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
100 Q'24 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮
101 Q'35 2-F 1 (3,5-二甲基-吗啉-4-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
102 M37；R1=CH3 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-N-四氢-吡喃-4-基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
103 Q'36/Q'37 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮
104 Q'34 2-F 1 [(2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
105 Q'33 2-F 1 (2,2-二甲基-吗啉-4-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
106 Q'39 2-F 1 (1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
107 Q'44 2-F 1 (2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
108 Q'9 -- 0 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
109 Q'40 3-F, 5-CN 2 4-氟-3-[2-[6-(哌嗪-1-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苄腈
110 Q'13 2-F 1 [(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
111 Q'6 2-F 1 (2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
112 Q'4 2-F 1 (2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
113 Q'32 2-CONH2, 5-OMe 2 4-甲氧基-2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
114 Q'9 2-F, 3-F 2 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(2,3-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
115 Q'10 2-F 1 [(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
116 Q'40 2-F, 5-CONH2, 2 4-氟-3-[2-[6-(哌嗪-1-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
117 Q'7 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-甲酮
118 Q'9 3-CONH2 1 3-[2-[6-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
119 Q'40 2-F, 4-CONH2 2 3-氟-4-[2-[6-(哌嗪-1-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
120 Q'5 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-甲酮
121 Q'11 2-F 1 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮
122 Q'40 2-CONH2, 5-OMe 2 4-甲氧基-2-[2-[6-(哌嗪-1-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺
123 Q'9 2-F, 5-CN 2 3-[2-[6-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-4-氟-苄腈
124 M28；R1=CH3 -- 0 N,N-二甲基-1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
125 M28；R1=CH3 3-F 1 1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
126 M1；R1=CH3 3-F, 5-F 2 1-[5-(3,5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
127 M27；R1=H 2-F 1 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
128 Q'41 3-F, 5-F 2 4-[1-[5-(3,5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
129 M1；R1=CH3 3-F 1 1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
130 Q'8 3-F 1 [1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
表2：
化合物编号 G Z R12 k 名称
131 G11 5-Cl -- 1 [1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
132 G12 2-Cl -- 1 [1-[5-(2-氯-噻吩-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
133 G11 3-Cl -- 1 [1-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
134 G37 3-CF3 Me 1 [1-[5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
135 G25 3-Me, 5-Me -- 2 [1-[5-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
136 G36 -- Me 0 [1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
137 G38 -- Me 0 [1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
138 G39 -- Me 0 [1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
139 G11 3-OMe -- 1 [1-[5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
140 G39 5-CF3 H 1 吗啉-4-基-[1-[5-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
141 G35 -- Me 0 [1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
142 G13 5-CH2OH -- 1 [1-[5-[5-(羟甲基)-呋喃-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
143 G11 5-CN -- 2 5-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻吩-2-甲腈
144 G39 3-Me, 5-Me H 2 [1-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
145 G3 2-F -- 1 [1-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
146 G4 -- -- 0 吗啉-4-基-[1-(5-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
147 G4 3-F -- 1 [1-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
148 G11 5-F -- 1 [1-[5-(5-氟-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
149 G11 5-CH2OH -- 1 [1-[5-[5-(羟甲基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
150 G2 -- -- 0 吗啉-4-基-[1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
151 G2 6-F -- 1 [1-[5-(6-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
152 G11 5-CONH2 -- 1 5-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻吩-2-甲酰胺
153 G11 3-CN -- 1 2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻吩-3-甲腈
154 G16 2-Me, 4-Me -- 2 [1-[5-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
155 G21 3-Me -- 1 [1-[5-(3-甲基-异噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
156 G13 5-CONH2 -- 1 5-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-呋喃-2-甲酰胺
157 G3 5-F -- 1 [1-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
158 G11 5-NHCOMe -- 1 N-[5-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基]-乙酰胺
159 G4 2-Me -- 1 [1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
160 G4 2-F -- 1 [1-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
161 G11 4-CN -- 1 5-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻吩-3-甲腈
162 G9 -- -- 0 吗啉-4-基-[1-(5-嘧啶-5-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
163 G3 2-F, 5-F -- 2 [1-[5-(2,5-二氟-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
164 G2 4-CONH2 -- 1 2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-吡啶-4-甲酰胺
165 G2 5-F -- 1 [1-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
166 G4 3-F, 5-F -- 2 [1-[5-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
167 G3 2-Me -- 1 [1-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
181 G2 4-NH2 -- 1 [1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
182 G2 4-OMe -- 1 [1-[5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
185 G8 2-Me -- 1 [1-[5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
186 G2 6-Me -- 1 [1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
187 G2 4-F -- 1 [1-[5-(4-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
190 G8 -- -- - 吗啉-4-基-[1-(5-嘧啶-4-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
191 G5 -- -- - 吗啉-4-基-[1-(5-哒嗪-3-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
192 G2 4-Me -- 1 [1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
194 G2 4-CF3 -- 1 1-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
195 G5 6-Me -- 1 吗啉-4-基-[1-[5-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
196 G2 4-OH -- 1 [1-[5-(6-甲基-哒嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
200 G6 -- -- - 吗啉-4-基-[1-(5-哒嗪-4-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
201 G5 6-OMe -- 1 [1-[5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
205 G8 6-F -- 1 [1-[5-(6-氟-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
206 G8 6-Cl -- 1 [1-[5-(6-氯-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
207 G11 5-C(CH3)2OH -- 1 [1-[5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
208 G2 4-NMe2 -- 1 [1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
表3：
化合物编号 A B C R3/R4 名称
9 CH CH CH Me/Me [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-3,3-二甲基-1,2-二氢-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
168 N CH CH 与连接的C原子一起：环丙基 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
169 CH N CH 与连接的C原子一起：环丙基 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
170 CH CH N 与连接的C原子一起：环丙基 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
171 CH CH CH 与连接的C原子一起：环丁基 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环丁烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
表4：
化合物编号 R1, R2 G R12 Z k 名称
172 Q'11 G36 Me -- 0 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
173 Q'11 G39 Me -- 0 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
174 M28; R1=CH3 G3 -- 2-F 1 1-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
175 Q'8 G2 -- -- 0 [1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
176 Q'41 G3 -- 2-F 1 4-[1-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
177 Q'41 G11 -- 5-OMe 1 4-[1-[5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
180 Q'41 G2 -- -- 0 4-[1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
188 Q'41 G1 -- 2-F 1 4-[1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
189 Q'41 G1 -- 3-OMe 1 4-[1-[5-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
193 M1; R1=CH3 G1 -- 3-CN 1 1-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
197 M1; R1=CH3 G1 -- 3-OMe 1 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
198 M1; R1=CH3 G1 -- 3-CONH2 1 1-[5-(3-氨基甲酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
199 M1; R1=CH3 G39 Me -- -- N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
202 Q'43 G1 -- -- 0 4-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2,6-二酮
203 Q'15 G1 -- -- 0 N-[(3R)-1-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
204 Q'15 G1 -- 2-F 1 N-[(3R)-1-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
表5：
化合物编号 L Z k 名称
178 CH2 2-F 1 [1-[5-[(2-氟苯基)-甲基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
179 O 2-F 1 [1-[5-(2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
表6：
化合物编号 结构 名称
209 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-(5-间甲苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
210 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
211 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
212 (2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1-[5-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮；2,2,2-三氟乙酸
213 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-N-(2-甲基氨基-乙基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
214 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
215 1-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌啶-4-甲酸
216 1-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌啶-4-甲酰胺
217 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-(甲氧基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
218 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[5-(2-羟基-乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
219 1-[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
220 [(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
221 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
222 4-[1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
223 (2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1-[5-(3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
224 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
225 1-[5-(2,3-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
226 (1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
227 1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
228 1-[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
229 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
230 1-[5-(6-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
231 1-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
232 1-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
233 1-[5-(4-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
234 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
235 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
236 2-[4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-1-基]-乙酰胺
237 2-[4-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-1-基]-乙酸
238 1-[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌啶-3-甲酸
239 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-[(2R)-2-羟基-丙基]-哌嗪-1-基]-甲酮
240 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[4-[(2S)-2-羟基-丙基]-哌嗪-1-基]-甲酮
241 1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
242 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(4-异丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
243 4-[1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
244 4-[1-[5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
245 2-[[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-甲基-氨基]-乙酸
246 2-[[1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-甲基-氨基]-乙酸甲酯
248 [(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
249 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
250 (2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1-[5-(3-羟基苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
251 1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
252 1-[5-(4-乙酰氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
253 1-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
254 1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
255 4-[1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
256 N-(氨基甲酰基-甲基)-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
257 1-[5-(4-乙氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
258 4-[1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
259 [1-[5-(4-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
260 1-[5-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
261 1-[5-(4-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
262 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-(5-哒嗪-3-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
263 [1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮二盐酸盐
264 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(3-羟基苯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
265 4-[1-[5-(4-羟基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
266 1-[5-(3-乙基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
267 1-[5-(3-环丙基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
268 1-[5-(6-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
269 1-[5-(6-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
270 1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
271 1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
272 1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
273 1-[5-(3-氯苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
274 (2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1-(5-哒嗪-3-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮盐酸盐
275 [1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
276 [1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
277 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
278 N-环丙基-1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
279 N-[2-[2-[6-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基]-乙酰胺盐酸盐
280 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(6-羟基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
281 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-[3-(甲基亚磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
282 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
283 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-[(2R)-2-羟基-丙基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
284 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-[(2S)-2-羟基-丙基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
285 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
286 4-[1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-羰基]-哌嗪-2-酮
287 1-[5-[2-氟-5-(甲基亚磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
288 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-[4-(甲基亚磺酰基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
289 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
290 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(5-甲基-哒嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
291 吗啉-4-基-[1-[5-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
292 [1-[5-(4-乙基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
293 [1-[5-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
294 [1-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
295 [1-[5-[4-(环丙基-甲基氨基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
296 1-[5-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
297 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
298 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
299 N,N-二甲基-1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
300 N-(氨基甲酰基-甲基)-N-甲基-1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
301 [1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
302 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
303 N,N-二甲基-1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
304 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
305 [(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-[1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
306 N,N-二甲基-1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
307 N-(氨基甲酰基-甲基)-N-甲基-1-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
308 N-(氨基甲酰基-甲基)-1-[5-(4-乙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
309 1-[5-[2-氟-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
310 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3S)-3-(羟甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
311 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3R)-3-(羟甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
312 1-[5-[2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
313 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3R)-3-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
314 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
315 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
316 1-[5-(4-乙基氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
317 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3S)-3-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
318 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
319 1-[5-[4-(环丙基-甲基氨基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
320 N-(氨基甲酰基-甲基)-N-甲基-1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
321 N-(氨基甲酰基-甲基)-1-[5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
322 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[3-(1-羟基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
323 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
324 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
325 1-[5-(2-乙基-噻唑-4-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
326 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[2-(羟甲基)-噻唑-4-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
327 4-[2-[6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-噻唑-2-甲酰胺
328 1-[5-(4,6-二甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
329 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
330 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
331 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(4-异丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
332 [1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3S)-3-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
333 1-[5-[5-(环丙基-甲基氨基)-2-氟-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
334 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
335 [(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-[1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-甲酮
336 [1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(3R)-3-(羟甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
337 N-(氨基甲酰基-甲基)-1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
338 N-[2-[2-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基]-乙酰胺
339 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
340 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
341 1-[5-[3-(乙基亚磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
342 N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-1-[5-[3-[(甲基亚磺酰基)-甲基]-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
343 1-[5-(5-乙基氨基-2-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
344 [1-[5-[4-(甲基亚磺酰基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
345 [1-[5-(4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
346 N-[2-[2-[6-(吗啉-4-羰基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基]-乙酰胺
347 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[4-(羟甲基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
348 1-[5-(4-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
349 1-[5-(4-乙基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
350 1-[5-[4-(氰基-甲基)-噻唑-2-基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
351 [1-[5-[4-(1-羟基-环丙基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
352 乙酸[4-氟-3-[2-[6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯基]酯
354 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(2S)-2-(羟甲基)-吗啉-4-基]-甲酮
355 [1-[5-[2-氟-5-(甲基亚磺酰基)-苯基]-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
356 [1-[5-(4-氨基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
357 N-(2-羟基-乙基)-1-[5-[4-(羟甲基)-噻唑-2-基]-嘧啶-2-基]-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
358 乙酸[3-[2-[6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-1-基]-嘧啶-5-基]-苯基]酯
359 1-[5-(2-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
360 N-甲基-N-(甲基氨基甲酰基-甲基)-1-[5-(4-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
361 1-[5-(4-环丙基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
362 [1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-[(2R)-2-(羟甲基)-吗啉-4-基]-甲酮
363 1-[5-[2-氟-5-(1-羟基-环丙基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
364 1-[5-(2,5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
365 1-[5-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
366 [1-[5-(4-环丙基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
367 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N,N-双(2-羟基-乙基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
368 1-[5-(2-氟苯基)-嘧啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-(2-甲氧基-乙基)-螺[1,2-二氢-吲哚-3,1'-环丙烷]-6-甲酰胺
369 1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮
A：制备根据本发明的化合物
A-1：制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉 代)甲酮(化合物1)
步骤1.8：将INT-8-1(250 mg，0.97 mmol)、INT-7-1(222 mg，1.07 mmol)和Cs2CO3(568mg，1.74 mmol)在1,4-二噁烷：CF3-Tol(3:1)的混合物(5 ml)中的悬浮液用Ar彻底冲洗10分钟。添加Pd(OAc)2(21.7 mg，0.097 mmol)和Xantphos(112 mg，0.19 mmol)，并将该反应混合物在微波中在110℃下加热1小时。将该反应混合物在水(20 mL)和EtOAc(20 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 10 mL)萃取水相。进行水性后处理、除去溶剂、随后纯化步骤得到(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮白色固体(234 mg，0.54 mmol，56%)。LCMS：[M+H]+的计算值：431，实测值：431。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.86(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.67(t, J=7.9 Hz,1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.86-3.37(m, 8H), 1.26-1.19(m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H)。
A-2：制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗 啉代)甲酮(化合物1)
步骤2.1：合成INT-9-1：螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
步骤2.1：(螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯；INT-9-1)：
在室温下，将浓HCl(37.5 mL，450 mmol)缓慢地添加到二氢吲哚INT-4-1(3.0 g，12.2mmol)在MeOH(75.0 mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在50℃下加热2小时，随后加热到回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水相。进行水性后处理和除去溶剂得到螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯灰白色固体(2.40 g，11.8 mmol，97%)。LCMS：[M+H]+的计算值：204，实测值：204。
步骤2.2：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲 酯；INT-10-1)：
根据上面A-1所描述的程序，在Pd(OAc)2(13.8 mg，0.062 mmol)和Xantphos(71.2 mg，0.12 mmol)的存在下，使INT-9-1(250 mg，1.23 mmol)、嘧啶INT-7-1(282 mg，1.35 mmol)和Cs2CO3(721 mg，2.21 mmol)在无水THF(10 mL)中反应。分离出1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(INT-10-1)的淡白色固体(0.36 g，0.96mmol，78%)。LCMS：[M+H]+的计算值：376，实测值：376。
步骤2.3：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸； INT-11-1)：
在室温下，将LiOH·H2O(201 mg，4.79 mmol)在水(1.0 mL)中的溶液添加到INT-10-1(360 mg，0.96 mmol)在THF(3.0 mL)中的搅拌溶液中。将该双相反应混合物在50℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，用水(5 mL)稀释，并通过添加2M HCl水溶液来酸化至pH~5。滤出固体，用水(5 mL)冲洗，并空气干燥，得到1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸的白色固体(0.29 g，0.80 mmol，83%)。LCMS：[M+H]+的计算值：362，实测值：362。
步骤2.4：
在室温下，将EDCl(184 mg，0.96 mmol)和HOAt(11.0 mg，0.080 mmol)添加到INT-11-1(289 mg，0.80 mmol)和吗啉(0.077 mL，0.88 mmol)在无水DMF(3.5 mL)中的悬浮液中，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在0.5M HCl水溶液(20 mL)和EtOAc(20mL)之间分配。进行水性后处理、除去溶剂、随后纯化步骤得到(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮的白色固体(0.19 g，0.45 mmol，55%)。LCMS：[M+H]+的计算值：431，实测值：431。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.86(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.67(t, J=7.9 Hz,1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.86-3.37(m, 8H), 1.26-1.19(m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H)。
A-3：制备1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲 哚]-6'-甲酰胺(化合物2)
步骤2.4：
根据上面A-2中的步骤2.4所描述的方法，使EDCl(117 mg，0.61 mmol)和HOAt(3.77mg，0.028 mmol)、INT-11-1(200 mg，0.55 mmol)和二甲胺(在THF中的2M溶液，0.33 mL，0.66 mmol)在无水DMF(1.0 mL)中反应。分离出1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺的白色固体(0.13 g，0.34 mmol，61%)。LCMS：[M+H]+的计算值：389，实测值：389。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(d, J=1.3 Hz, 2H), 8.38(d, J=1.2 Hz,1H), 7.67(td, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.41-7.31(m, 2H), 6.95(dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.03-2.89(m,6H), 1.26-1.11(m, 4H)。
A-4：制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吡 咯烷-1-基)甲酮(化合物3)
步骤2.4：
根据上面A-2中的步骤2.4所描述的方法，使EDCl(117 mg，0.61 mmol)和HOAt(3.77mg，0.028 mmol)、INT-11-1(200 mg，0.55 mmol)和吡咯烷(0.055 mL，0.66 mmol)在无水DMF(1.0 mL)中反应。分离出(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的白色固体(0.13 g，0.31 mmol，57%)。LCMS：[M+H]+的计算值：415，实测值：415。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(d, J=1.2 Hz, 2H), 8.50(d, J=1.2 Hz,1H), 7.67(td, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.41-7.31(m, 2H), 7.08(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.47(t, J=6.8Hz, 2H), 3.42(t, J=6.4 Hz, 2H), 1.93-1.75(m, 4H), 1.27-1.11(m, 4H)。
A-5：制备4-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰 基)哌嗪-2-酮(化合物4)
步骤2.4：
根据上面A-2中的步骤2.4所描述的方法，使EDCl(175 mg，0.92 mmol)和HOAt(5.65mg，0.042 mmol)、INT-11-1(300 mg，0.83 mmol)和哌嗪-2-酮(99.7 mg，1.00 mmol)在无水DMF(2.0 mL)中反应。分离出4-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)哌嗪-2-酮的白色固体(0.13 g，0.29 mmol，35%)。LCMS：[M+H]+的计算值：444，实测值：444。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(d, J=1.3 Hz, 2H), 8.43(d, J=1.0 Hz,1H), 8.14(s, 1H), 7.67(td, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.42-7.31(m,2H), 7.01(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.17-3.89(m, 2H), 3.83-3.46(m, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 1.26-1.14(m, 4H)。
A-6：制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(哌 嗪-1-基)甲酮(化合物5)
步骤2.4：
根据上面A-2中的步骤2.4所描述的方法，使EDCl(117 mg，0.61 mmol)和HOAt(3.77mg，0.028 mmol)、INT-11-1(200 mg，0.55 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(124 mg，0.66mmol)在无水DMF(1.0 mL)中反应。分离出含有BOC基团的中间体酰胺的白色固体(0.23 g，0.43 mmol，78%)。LCMS：[M+H]+的计算值：530，实测值：530。
为了从中间体酰胺中除去BOC基团，将HCl在二噁烷中的4M溶液(2.0 mL，8.00mmol)添加到该中间体酰胺(230 mg，0.43 mmol)中。在进行含氢后处理之后，分离出(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(哌嗪-1-基)甲酮的白色固体(130 mg，0.30 mmol，70%)。LCMS：[M+H]+的计算值：430，实测值：430。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(d, J=1.3 Hz, 2H), 8.38(d, J=1.2 Hz,1H), 7.67(td, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.41-7.31(m, 2H), 6.93(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.67-3.35(m,5H), 2.82-2.60(m, 4H), 1.26-1.10(m, 4H)。
A-7：制备(1'-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6 '-基) (吗啉代)甲酮(化合物6)
步骤1.8：
根据上面A-1所描述的方法，在Pd(OAc)2(17.4 mg，0.077 mmol)和Xantphos(90 mg，0.16 mmol)的存在下，使INT-8-1(200 mg，0.77 mmol)、INT-7-2(192 mg，0.85 mmol)、Cs2CO3(454 mg，1.40 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)/CF3-Tol(1 mL)中反应，得到(1'-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6 '-基)(吗啉代)甲酮的白色固体(130mg，0.29 mmol，38%)。LCMS：[M+H]+的计算值：447，实测值：447。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.76(s, 2H), 8.41(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 6.97(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H),6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.83-3.37(m, 8H), 1.27-1.10(m, 4H)。
A-8：制备吗啉代(1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲 酮(化合物7)
步骤1.8：
根据上面A-1所描述的方法，在Pd(OAc)2(17.4 mg，0.077 mmol)和Xantphos(90 mg，0.16 mmol)的存在下，使INT-8-1(200 mg，0.77 mmol)、INT-7-3(162 mg，0.85 mmol)、Cs2CO3(454 mg，1.40 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)/CF3-Tol(1 mL)中反应，得到吗啉代(1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮(150 mg，0.36 mmol，47%)。LCMS：[M+H]+的计算值：413，实测值：413。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.99(s, 2H), 8.42(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80-7.72(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.95(dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80-3.37(m, 8H), 1.27-1.10(m, 4H)。
A-9：制备(1'-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'- 基)(吗啉代)甲酮(化合物8)：
步骤1.8：
根据上面A-1所描述的方法，在Pd(OAc)2(17.4 mg，0.077 mmol)和Xantphos(90 mg，0.16 mmol)的存在下，使INT-8-1(200 mg，0.77 mmol)、INT-7-4(173 mg，0.85 mmol)、Cs2CO3(454 mg，1.40 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)/CF3-Tol(1 mL)中反应，得到(1'-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(150 mg，0.33mmol，43%)。LCMS：[M+H]+的计算值：449，实测值：449。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.82(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.77-7.67(m, 1H),7.45(td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.26(td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.6 Hz,1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.81-3.38(m, 8H), 1.26-1.08(m, 4H)。
A-10：制备(1'-(5-(2-氟苄基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基) (吗啉代)甲酮(化合物178)
步骤1.8：
根据上面A-1所描述的方法，在Pd(OAc)2(27.5 mg，0.12 mmol)和Xantphos(142 mg，0.25 mmol)的存在下，使INT-8-1(316 mg，1.23 mmol)、INT-7-5(300 mg，1.35 mmol)、Cs2CO3(599 mg，1.84 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)/CF3-Tol(1.25 mL)中反应，得到(1'-(5-(2-氟苄基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮的白色晶体(151mg，0.34 mmol，28%)。LCMS：[M+H]+的计算值：445，实测值：445。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.52(s, 2H), 8.30(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.43-7.24(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.91(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.6 Hz, 1H),4.18(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.74-3.37(m, 8H), 1.22-1.04(m, 4H)。
A-11：制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基) (吗啉代)甲酮(化合物171)
步骤2.4：
根据上面A-2中的步骤2.4所描述的方法，使EDCl(153 mg，0.80 mmol)和HOAt(9.1 mg，0.067 mmol)、INT-11-2(250 mg，0.67 mmol)和吗啉(0.064 mL，0.73 mmol)在无水DMF(3.5mL)中反应。分离出(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮的白色固体(203 mg，0.46 mmol，69%)。LCMS：[M+H]+的计算值：445，实测值：445。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.36(d, J=1.4 Hz,1H), 7.66(td, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.42(m, 1H),7.41-7.30(m, 2H), 7.07(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 2.47-2.27(m, 4H),2.15-2.01(m, 2H)。
A-12：制备吗啉代(1'-(5-邻甲苯基嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'- 基)甲酮(化合物12)：
步骤1.8：
向化合物INT-8-1(0.200 g，0.772 mmol，1 eq)和化合物INT-7-6(0.165 g，0.771mmol，1.1 eq)在1-丁醇(10ml)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(75 mg，0.765 mmol，1.0 eq)，并加热到120℃保持3小时。蒸发RM，用NaHCO3水溶液碱化(pH～8)，用DCM(10 mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过使用40% EtOAc/石油醚作为洗脱液的柱色谱法(100-200目)来纯化粗品，得到吗啉代(1'-(5-邻甲苯基嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮(0.82 g，～25%)。TLC系统：2:3的EtOAc/石油醚，Rf：0.4。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(s, 2H), 8.40(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.40-7.26(m, 4H), 6.95(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H),3.60(brs, 8H), 2.32(s, 3H), 1.32-1.20(m, 2H), 1.15-1.12(m, 2H)。UPLC：[M+H]+的实测值：427.0。
A-13：制备吗啉代(1'-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二 氢吲哚]-6'-基)甲酮(化合物13)：
步骤1.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5mL)中的INT-7-7(106.2 mg，0.387 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(100mg，0.387mmol，1.0eq)与浓H2SO4(38 mg，0.387 mmol，1.0 eq)，得到吗啉代(1'-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮的白色固体(60mg，～31%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf：0.45。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.69-7.65(m,1H), 7.61-7.51(m, 3H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H),3.61(brs, 8H), 1.22-1.15(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：496.9。
A-14：制备吗啉代(1'-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢 吲哚]-6'-基)甲酮(化合物14)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(10ml)中的INT-7-8(0.220 g，0.850 mmol，1.1 eq)和INT-8-1(0.200 g，0.774 mmol，1 eq)与浓H2SO4(75 mg，0.765 mmol，1.0 eq)，得到吗啉代(1'-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮(0.89g，～25%)。TLC系统：2:3的EtOAc/石油醚，Rf：0.4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.61(s, 2H), 8.39(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.91(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.70-7.66 m, 1H), 7.56(d, J=7.6 Hz, 1H),6.97-6.97(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.60(br s, 8H), 1.22-1.15(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：480.9。
A-15：制备(1'-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'- 基)(吗啉代)甲酮(化合物15)
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在正丁醇(5mL)中的INT-7-9(209 mg，0.926 mmol，1.2 eq)和INT-8-1(200mg，0.772 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(90 mg，0.92 mmol，1.2 eq)，得到(1'-(5-(2,3-二氟-苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮的白色固体(90mg，～26%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:1)，Rf：0.6。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.41(d, J=1.5 Hz,1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.98(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.61(brs, 8H), 1.30-1.04(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：448.9。
A-16：制备(1'-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲 哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物16)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5 mL)中的INT-7-10(0.276 g，1.16 mmol，1.2 eq)和INT-8-1(0.250 g，0.968 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(51 mg，0.968 mmol，1.0 eq)，得到(1'-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.180 g，～40%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(4:6)，Rf：0.5。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 7.29(dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1H), 7.20(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.02-6.93(m, 2H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.61(brs, 8H), 1.28-1.10(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：461.0。
A-17：制备(1'-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲 哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物17)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5 mL)中的INT-8-1(0.200 g，0.774 mmol，1 eq)和INT-7-11(0.221 g，0.926 mmol，1.2 eq)与浓H2SO4(75 mg，0.765 mmol，1.0 eq)，得到1'-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.62 g，～20%)。TLC系统：2:3的EtOAc/石油醚，Rf：0.5。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.77(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.54(t, J=9.0Hz, 1H), 7.07-6.88(m, 3H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.81(s, 3H),3.58(brs, 8H), 1.20(s, 2H), 1.12(s, 2H)。UPLC：[M+H]+的实测值：461.0。
A-18：制备2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5- 基)苄腈(化合物18)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在正丁醇(5 mL)中的INT-7-12(90 mg，0.42 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(110 mg，0.42 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(40 mg，0.42 mmol，1.0 eq)，得到2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)苄腈(60mg，～32%)的白色固体。TLC系统：EtOAc/石油醚(7:3)，Rf：0.6。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.99(d, J=7.7Hz, 1H), 7.86-7.77(m, 1H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63-7.58(m, 1H), 6.97(dd,J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.59(brs, 8H), 1.26-1.10(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：437.9。
A-19：制备(1'-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲 哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物19)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5mL)中的INT-7-13(234 mg，0.98 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(230 mg，0.98 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(87 mg，0.98 mmol，1.0 eq)，得到(1'-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6 '-基)(吗啉代)甲酮(48mg，～11%)的灰白色固体。TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf：0.45。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65(d, J=1.2 Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 7.44(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.0-6.93(m, 3H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.61(brs, 8H), 1.27-1.15(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：460.9。
A-20：制备3-氟-2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧 啶-5-基)苄腈(化合物20)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1正丁醇(5 mL)中的INT-7-14(135 mg，0.58 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(150 mg，0.58 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(40 mg，0.42 mmol)，得到3-氟-2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)苄腈(50 mg，～19%)的灰白色固体。TLC系统：EtOAc/石油醚(7:3)，Rf：0.4。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.86(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.90(d, J=7.7 Hz,1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H), 7.00(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.60(brs, 8H), 1.28-1.10(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：456.0。
A-21：制备N,N-二甲基-2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]- 1'-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物21)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5 mL)中的INT-7-15(200 mg，0.76 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(296 mg，1.14 mmol，1.5 eq)与浓H2SO4(75 mg，0.98 mmol，1.2 eq)，得到N,N-二甲基-2-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(60mg，～16%)的淡褐色固体。TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf：0.15。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.62(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.60-7.42(m,3H), 7.38(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00-6.83(m, 2H), 4.26(s, 2H), 3.61(brs, 8H),2.87(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.27-1.06(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：484.4。
A-22：制备4-氟-3-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧 啶-5-基)苄腈(化合物22)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在正丁醇(10ml)中的INT-8-1(200 mg，0.774 mmol，1.0 eq)和INT-7-16(217 mg，0.928 mmol，1.2 eq)与浓H2SO4(75 mg，0.76 mmol，1.0 eq)，得到4-氟-3-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)苄腈(65 mg，～20%)的灰白色固体。TLC系统：EtOAc/石油醚(7:3)，Rf：0.4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.27(dd, J=7.3,2.2 Hz, 1H), 7.99-7.95(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 6.99(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H),6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61(brs, 8H), 1.23-1.15(m, 2H)。UPLC：[M+H]+的实测值：455.9。
A-23：制备(1'-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢 吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物23)：
步骤2.8：
根据A-12的反应，使用在1-丁醇(5 mL)中的INT-7-17(160 mg，0.581 mmol，1.0 eq)和INT-8-1(150 mg，0.81 mmol，1.0 eq)与浓H2SO4(68 mg，0.697 mmol，1.2 eq)，得到(1'-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(60 mg；～31%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:1)；Rf：0.4。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.42(d, J=1.4 Hz,1H), 8.13-8.05(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.62(t, J=9.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61(brs, 8H), 1.28-1.11(m, 4H)。UPLC：[M+H]+的实测值：498.9。
类似于A-23所描述的方法，使用适当的中间体制备化合物24至179。
A-25：制备N-(2-羟乙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物224)
步骤6.1(合成INT-15)：
在室温下，向INT-9(5 g，24.6mmol，1 eq)在n-BuOH(70 mL)中的溶液中添加DIPEA(22mL，123 mmol，5 eq)和5-溴-2-氯嘧啶(5.7 g，29.5 mmol，1.2 eq)。然后，在密封管中，将该反应混合物在140℃下加热48小时。反应完成后，在减压下蒸发该反应混合物，并通过CC纯化粗品。洗脱的化合物通过用EtOAc-己烷重结晶来进一步纯化，得到1'-(5-溴-嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(2.3 g，26%)的白色固体。
步骤6.2(合成INT-18)：
在室温下，向1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(3 g，8.3mmol，1 eq)在THF(30 mL)、MeOH(15 mL)和水(15 mL)中的溶液中添加LiOH(1.6 g，41.6mmol，5 eq)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下蒸发RM，得到粗品。将粗品溶于水(100 mL)中，并用Et2O(2x100 mL)洗涤。用2N HCl(水溶液)酸化水层之后，从溶剂中沉淀出固体。通过烧结漏斗过滤固体，并在减压下干燥。将固体与Et2O-戊烷一起研磨，得到1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(3.5 g，72%)的白色固体。
步骤6.3：
在室温下，向1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(2.7 g，7.82mmol，1 eq)在DMF(30 mL)中的溶液中添加TBTU(3.01 g，9.38 mmol，1.2 eq)、NMM(1.57g，15.64 mmol，2 eq)和2-甲基氨基-乙醇(1.76 g，23.4 mmol，3 eq)。然后，将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰水(400ml)淬灭RM，沉淀出固体。滤出固体，并重新溶于EtOAc(500 mL)中。将化合物的EtOAc溶液用水(2x400 ml)、盐水(400 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗品。将粗品与Et2O-己烷一起研磨(3次)，得到1'-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(2.7 g，87%)的白色固体。
步骤6.4：
向1'-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(2.5 g，6.2 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷中的溶液中添加KOAC(0.912 g，9.31 mmol，1.5eq)和双(频哪醇合)二硼(bispincolatediborane)(3.14 g，12.43mmol，2 eq)。将该溶液用Ar脱气20分钟，随后添加Pd(dppf)Cl2(0.25 g，0.31 mmol，0.05 eq)。将该反应混合物回流16小时。反应完成后，用水(50 mL)稀释RM，并用EtOAc(3 x 50 mL)提取。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到5 g粗品N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺，其在无需进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤6.5：
向N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.4 g，0.88 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷(20 mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.242 g，1.76 mmol，3 eq)、2-溴-4-甲氧基吡啶(0.267 g，1.76 mmol，2 eq)，并用Ar脱气5分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.051 g，0.04 mmol，0.05 eq)，并将该混合物加热至回流16小时。反应完成后，在硅藻土床上过滤RM，并用EtOAc洗涤。通过CC纯化粗品，得到N-(2-羟乙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.092 g，24%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.22(4H), 2.99(s, 3H), 3.48-3.51(2H),3.52-5.55(1H), 3.91(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.70-4.80(1H), 6.85-6.87(1H), 6.93-6.97(2H), 8.40(s, 1H), 8.46-8.48(1H), 9.29(s, 2H)。
A-26：制备N-(2-(2-(6'-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙酰胺∙HCl(化合物279)
步骤5.1(合成INT-17)：
向INT-15(0.6 g，1.67 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中添加KOAc(0.491g，5.01 mmol，3.0 eq)和双(频哪醇合)二硼(0.509 g，2.0 mmol，1.12 eq)。将该溶液用Ar脱气20分钟，随后添加PdCl2(dppf)∙DCM(68 mg，0.05 mmol，0.05 eq)。将该反应混合物回流16小时。反应完成后，通过烧结漏斗过滤RM，并在减压下蒸发，得到粗品，其在无需进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤5.2：
在室温下，向1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中添加N-(2-溴-吡啶-4-基)-乙酰胺(0.54 g，2.51 mmol，1.5 eq)和K2CO3(2M)(0.46 g，3.34 mmol，2.0 eq)。将该反应混合物用Ar脱气之后，在室温下，添加Pd(PPh3)4(96 mg，0.083 mmol，0.05 eq)，并将该反应混合物在110℃下再加热16小时。反应完成后，通过烧结漏斗过滤RM，并用水(50mL)稀释。用EtOAc(3 x 75 mL)提取粗品。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗品，所述粗品通过CC纯化，得到1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(300 mg，43%)的褐色固体。
步骤2.3：
在室温下，向1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(0.25 g，0.60 mmol，1 eq)在THF(8 mL)、MeOH(4 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加NaOH(96 mg，2.41 mmol，4 eq)。将RM在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物，得到粗品。将粗品溶于水(50 mL)中，并用Et2O(2x50 mL)洗涤。用2N HCl(水溶液)酸化水层之后，用EtOAc(3 x 75 mL)提取粗品。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗品。将固体与Et2O-戊烷一起研磨，得到1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.235 g，98%)的白色固体。
步骤2.4：
在室温下，向1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.25 g，0.62 mmol，1 eq)在DMF(5 mL)中的溶液中添加TBTU(0.24 g，0.747mmol，1.2 eq)、NMM(0.126 g，1.25 mmol，2 eq)和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.123 g，0.623 mmol，1 eq)。然后，将RM在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰水(40 mL)淬灭反应混合物，沉淀出固体。滤出固体，并重新溶于EtOAc(50 mL)中。将目标化合物的EtOAc溶液用水(2x40 mL)、盐水(40 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗品。将粗品与Et2O-己烷(3 x)一起研磨，得到5-(1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.35 g，96.9%)的白色固体。为了除去Boc-基团，在室温下，将5-(1'-(5-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.17 mmol，1 eq)添加到1,4-二噁烷-HCl(10.0 mL)中。将该反应继续搅拌6小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂，得到粗品，将所述粗品与Et2O一起研磨，得到化合物N-(2-(2-(6'-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙酰胺的HCl盐(60 mg，73%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,T=373K): δ 1.16-1.26(4H), 1.91-1.94(1H), 2.13(s, 3H), 3.33-3.36(1H), 3.47-4.51(1H), 3.70(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.43-4.45(1H), 4.72-4.74(1H), 6.89-6.91(1H), 7.14-7.17(1H), 7.55-7.57(1H), 8.11-8.12(1H), 8.51-8.53(1H), 8.56(s, 1H), 8.90-8.98(1H), 9.13(s, 2H), 9.32-9.37(1H),10.30-10.33(1H)。
A-27：制备N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(5-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物290)
步骤6.4：
在室温下，向N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.3 g，0.666 mmol，1 eq)、异戊醇(6 mL)和水的溶液中添加三氟-甲磺酸5-甲基-哒嗪-3-基酯(0.193 g，0.799 mmol，1.2 eq)和K2CO3(0.275 g，1.998 mmol，3.0 eq)。将该反应混合物用Ar脱气之后，在室温下，添加Ataphos(47.1 mg，0.066 mmol，0.1 eq)，并将该反应混合物在80℃下再加热16小时。反应完成后(用TLC监测)，通过烧结漏斗过滤反应混合物，并用水(20 mL)稀释。将水层用EtOAc(3 x 50 mL)提取。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗品，将所述粗品通过柱色谱法纯化，得到N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(5-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(70 mg，25%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,): δ 1.15-1.23(4H), 2.33(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.52-3.65(3H), 4.31(s, 2H), 4.76-4.79(1H), 6.86-6.89(1H), 6.98-7.00(1H), 8.15(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.34(s, 2H)。
A 28：制备(1'-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物205)
步骤6.2：
向1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3,3-螺环丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(1.5 g，4.33mmol)在DMF(15 mL)中的混合物中添加NMM(0.94 mL，8.66 mmol)、TBTU(1.66 g，5.19mmol)和吗啉(1.13 mL)。将该RM在室温下搅拌16小时。用冰水稀释反应混合物。将出现的固体沉淀物滤出，并溶于DCM中，用盐水(50 mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3,3-螺环丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮的灰白色固体，其在无需任何进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3.2：
在室温下，向(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.3 g，0.72 mmol，1eq)在THF和水(20 mL，4:1)中的搅拌溶液中添加K2CO3(218 mg，1.16mmol，2.2eq)，用Ar脱气15分钟，并温热至45℃。在45℃下，添加(5-乙酰基噻吩-2-基)硼酸(0.172 g，1.12 mmol，1.5eq)、tBu3PHBF4(1.0mg，0.003mmol，0.005 eq)、Pd2dba3(28mg，0.031mmol，0.044eq)，并用Ar再次脱气10分钟。将该RM在相同的温度下搅拌1小时。将该RM冷却至室温，用EtOAc(10 mL)稀释，通过硅藻土的垫过滤，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。用Et2O(2x10 mL)洗涤粗品，得到1-(5-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)噻吩-2-基)乙酮(300mg，～90%)的淡绿色固体。
在-10℃，向1-(5-(2-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)嘧啶-5-基)噻吩-2-基)乙酮(0.3g，0.652 mmol，1eq)在THF(20 mL)中的搅拌溶液中添加MeMgI(在Et2O中的2M溶液，0.32 mL，0.978 mmol，1.5 eq)，并在室温下搅拌3小时。在0℃下，将该RM用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(2x15 mL)提取，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过硅胶制备TLC纯化粗品，得到(1'-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.050g，～16%)的淡绿色固体。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.30-7.34(m,1H), 6.99-6.92(m, 2H), 6.87-6.58(m, 1H), 5.52(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.71-3.49(m, 8H), 1.53(s, 6H), 1.26-1.07(m, 4H)。
A 29：制备(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1'-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮(化合物335)
步骤6.4：
向(R)-(1-(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，1.9 mmol，1.0 eq)在1,4-二噁烷(10 mL)中的搅拌脱气溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(711 mg，2.8mmol，1.5 eq)、KOAc(559 mg，5.7 mmol，3.0 eq)、PdCl2(dppf)(81 mg，0.1 mmol，0.1 eq)。将该RM用Ar脱气10分钟，并在100℃下搅拌16小时。将该RM冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并用DCM(20 mL)洗涤。蒸发滤液，得到粗品(R)-(1-(1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1 g，粗品)的暗褐色油。该粗品在无需进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤6.5：
向(R)-(1-(1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，1.7 mmol，1.0 eq)在THF和水(20 mL，4:1)中的搅拌溶液中添加2-溴-4-环丙基吡啶(217 mg，1.1mmol，0.7 eq)、K2CO3(331 mg，2.4 mmol，2.2 eq)，并用Ar脱气15分钟。然后，添加Pd2(dba)3(77 mg，0.085 mmol，0.05 eq)、(tBu)3PHBF4(24 mg，0.085 mmol，0.05 eq)，并再次用Ar脱气10分钟。将该RM在50℃下搅拌2小时，并冷却至室温，用EtOAc(100 mL)稀释，用水(50mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过CC纯化粗品，得到(R)-(1-(1'-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260 mg，～26%)的灰白色固体。在0℃下，向(R)-(1-(1'-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260 mg，0.471 mmol，1.0 eq)在DCM(10 mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2 mL)。将该RM在室温下搅拌2小时。蒸发该RM，用DCM(15 mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)、水(20 mL)、盐水溶液(20 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过使用5%的MeOH/DCM作为洗脱液的制备TLC纯化粗品，得到(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1'-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮(75 mg，～35%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.52(s, 1H), 8.46(d, J=4.8Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.07-7.06(m, 2H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H),3.70-3.40(m, 4H), 3.20-3.05(m, 1H), 2.10-1.80(m, 4H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.30-1.20(m, 3H), 1.19-1.05(m, 4H), 0.95-0.91(m, 2H)。
A 30：制备1'-(5-(4-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物361)
步骤6.5：
在室温下，向N-(2-羟乙基)-N-甲基-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.4 g，0.89 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中添加2-溴-4-氯-6-甲氧基-吡啶(0.217 g，0.978 mmol，1.1eq)和K2CO3(2M)(1.3 mL，2.66 mmol，3.0 eq)。将该RM脱气之后，在室温下，添加Pd(PPh3)4(0.051 g，0.044 mmol，0.05 eq)，并将该反应混合物在100℃下再加热16小时。反应完成后，通过烧结漏斗过滤RM，并用水(20 mL)稀释。将水层用EtOAc(3 x 50 mL)提取。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗品，将所述粗品通过SFC纯化来纯化，得到1'-(5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.35 g，86%)的白色固体。
在室温下，向1'-(5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.3 g，0.645 mmol，1 eq)在异戊醇(10 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(0.083 g，0.967 mmol，1.5 eq)和K2CO3(0.267 g，1.93 mmol，3.0 eq)。将该反应混合物脱气之后，在室温下，添加Ataphos(0.045 g，0.064mmol，0.01 eq)，并将该RM在100℃下再加热16小时。反应完成后，通过烧结漏斗过滤RM，并用水(20 mL)稀释。将水层用EtOAc(3 x 50 mL)提取。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗品，将所述粗品通过制备HPLC纯化来纯化，得到1'-(5-(4-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.113 g，37%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.28(s, 1H),6.95(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.28(s, 2H),3.92(s, 3H), 3.63(s, 1H), 3.50(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1.95(bs, 1H), 1.22(s,2H), 1.13(s, 2H), 1.05(d, J=6.0 Hz, 2H), 0.91(s, 2H)。
A 31：制备(1'-(5-(4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(化合物344)
步骤5.2：
向1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(1.8 g，4.42 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加K2CO3(2M)(6.63 mL，13.267 mmol，3 eq)和2-溴-4-甲基硫烷基-吡啶(0.993 g，4.867mmol，1.1 eq)。将该溶液用Ar脱气20分钟，随后添加Pd(PPh3)4(0.255 g，0.221 mmol，0.05eq)。将该反应混合物回流16小时。反应完成后，用水(75 mL)稀释RM，并用EtOAc(3 x 75mL)提取。将合并的有机层用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗品，将所述粗品通过CC纯化，得到1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(0.76 g，42.6%)的褐色固体。
步骤2.3：
在室温下，向1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(0.76 g，1.88 mmol，1 eq)在THF(20 mL)、MeOH(10 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加LiOH(0.395 g，9.4 mmol，5 eq)。将RM在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下蒸发RM，得到粗品。将粗品溶于水(50 mL)中，并用Et2O(2x50 mL)洗涤。用2N HCl(水溶液)酸化水层之后，从溶剂中沉淀出固体。通过烧结漏斗过滤固体，并在减压下干燥。将固体与Et2O-戊烷一起研磨，得到1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.71 g，97%)的白色固体。
步骤2.4：
在室温下，向1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.71 g，1.82 mmol，1 eq)在DMF(10 mL)中的溶液中添加TBTU(0.701 g，2.184mmol，1.2 eq)、NMM(0.395 mL，3.64 mmol，2 eq)和吗啉(0.472 mL，5.46 mmol，3 eq)。然后，将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰水(30 mL)淬灭RM，沉淀出固体。滤出固体，并重新溶于EtOAc(30 mL)中。将目标化合物的EtOAc溶液用水(2x30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗品。将粗品与Et2O-己烷一起研磨(3次)，得到(1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.69 g，82.6%)的白色固体。在0℃下，向(1'-(5-(4-(甲硫基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.29 g，0.632 mmol，1 eq)在THF(30 mL)中的溶液中缓慢地添加m-CPBA(0.098 g，0.569 mmol，0.9 eq)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用EtOAc提取。将合并的有机层用水(2 x 50 mL)、盐水(100 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过制备HPLC纯化粗品，得到(1'-(5-(4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)(吗啉代)甲酮(0.13 g，43.3%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(s, 2H), 8.86(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.67(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.46-3.62(bs, 8H), 2.92(s, 2H), 1.14-1.23(m, 4H)。
A 32：制备N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物320)
步骤5.2：
向1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(1 g，2.457 mmol，1 eq)在1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加K2CO3(2M)(3.7 mL，7.371 mmol，3 eq)和2-溴-吡啶(0.24 mL，2.457 mmol，1 eq)。将该溶液用Ar脱气20分钟，随后添加Pd(PPh3)4(0.14 g，0.1237 mmol，0.05 eq)。将该反应混合物回流16小时。反应完成后，用水(75 mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3 x 75 mL)提取。将合并的有机层用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到粗品，将所述粗品通过CC纯化，得到1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(0.7 g，80%)的褐色固体。
步骤2.3：
在室温下，向1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(1 g，2.793 mmol，1 eq)在THF(8 mL)、MeOH(4 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加LiOH(0.586 g，13.96 mmol，5 eq)。将RM在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下蒸发RM，得到粗品。将粗品溶于水(50 mL)中，并用Et2O(2x50 mL)洗涤。用2N HCl(水溶液)酸化水层之后，从溶剂中沉淀出固体。通过烧结漏斗过滤固体，并在减压下干燥。将固体与Et2O-戊烷一起研磨，得到1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.7 g，72.9%)的白色固体。
步骤2.4：
在室温下，向1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(0.17 g，0.45 mmol，1 eq)在DMF(5 mL)中的溶液中添加TBTU(0.19 g，0.593 mmol，1.2eq)、NMM(0.21 mL，1.97 mmol，4 eq)和2-甲基氨基-乙酰胺(0.07 g，0.593 mmol，1.2 eq)。然后，将该RM在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰水(30 mL)淬灭RM，沉淀出固体。滤出固体，并将固体重新溶于EtOAc(30 mL)中。将目标化合物的EtOAc溶液用水(2x30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗品。将粗品与Et2O-己烷一起研磨(3次)，得到N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(0.09 g，50%)的白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.67(d, J=4.0 Hz,1H), 8.43(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90(t, J=8.0 Hz, 1H),7.35-7.45(m, 2H), 7.09-7.14(m, 1H), 6.89-7.09(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.29(s,2H), 3.84-4.03(m, 2H), 2.96(s, 1H), 1.14-1.22(m, 4H)。
B-1. 根据步骤1.1制备INT-1衍生物
B-1a：制备6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(INT-1-1)
在Ar氛围中，将n-BuLi(2.5M，在己烷中，158 mL，396 mmol)逐滴添加到搅拌和冷却(-40℃)的6-溴二氢吲哚-2-酮(21.0 g，99 mmol)和i-Pr2NH(29.4 mL，208 mmol)在无水THF(225 mL)中的悬浮液中。在添加期间，保持温度低于-20℃。添加完成之后，将温度温热至0℃，然后，逐滴添加1,2-二溴乙烷(25.6 mL，297 mmol)在无水THF(25 mL)中的溶液，保持温度低于10℃。添加完成之后，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下，将该反应混合物浓缩至较少的体积(～75 mL)。
将残余物用EtOAc(200 mL)和盐水(100 mL)稀释。然后，将该双相混合物剧烈搅拌。通过缓慢地添加4M HCl水溶液(～50 mL)来将该溶液的pH值调到5。为了除去两相体系中出现的固体，通过玻璃滤器过滤该两相体系。将固体用EtOAc(～10 mL)冲洗，收集，并空气干燥，得到第一批INT-1淡色固体(13.99 g，58.8 mmol，59.3%)。
分离滤液层。用EtOAc(2 x 100 mL)提取水相。将合并的有机相用盐水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸出溶剂。在室温下，将粘性的深褐色残余物与EtOAc(25 mL)一起搅拌5分钟。然后，缓慢地用庚烷(75 mL)稀释该悬浮液，同时搅拌，再次产生固体，将所述固体滤出，用庚烷(10 mL)冲洗，收集，并空气干燥，得到第二批INT-1(1)的褐色固体(6.04 g，25.4mmol，25.6%)。
LCMS：[M+H]+的计算值：238/240，实测值：238/240，观察到单Br同位素模式。
B-1b：制备6'-溴螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(INT-1-2)
以类似对于化合物INT-1-1所描述的方式，只是使用1,3-二溴丙烷(14.4 mL，141mmol)代替1,2-二溴乙烷来制备化合物INT-1-2。分离出6'-溴-螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮的淡橙色固体(5.54 g，18.8 mmol，40%)。LCMS：[M+H]+的计算值：252/254，实测值：252/254，观察到单Br同位素模式。
以类似于INT-1-1和INT-1-2的方式，制备INT-1-3。
B-2. 根据步骤1.2制备INT-2衍生物
B-2a：制备6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚(INT-2-1)
在Ar氛围中，将LiAlH4(2.4M，在THF中，56 mL，134 mmol)逐滴添加到搅拌和冷却(0℃)的吲哚酮INT-1(1)(10.0 g，42.0 mmol)在无水THF(175 mL)中的悬浮液中。添加完成之后，将该混合物在60℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃，用Et2O(100 mL)稀释，随后小心添加水(5.1 mL)、1M NaOH水溶液(5.1 mL)并再次添加水(15.3 mL)来进行淬灭。形成大量的白色沉淀物，将所述沉淀物通过硅藻土滤出。将滤饼用EtOAc(2 x 100 mL)充分冲洗。将合并的滤液在减压下蒸发。通过快速柱色谱法纯化残余物(硅胶，0% -> 75% EtOAc/庚烷)，得到二氢吲哚INT - 2 (1) (7.00 g，31.2 mmol，74%)的淡色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：224/226，实测值：224/226，观察到单Br同位素模式。
B-2b：制备6'-溴螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚(INT-2-2)：
以类似对于化合物INT-2-1所描述的方式，制备化合物INT-2-2。分离出6'-溴螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚的浅红色油(4.26 g，17.9 mmol，82%)。该粗品原样用于下一个反应。LCMS：[M+H]+的计算值：238/240，实测值：238/240，观察到单Br同位素模式。
以类似于INT-2-1的方式，制备INT-2-3。
B-3. 根据步骤1.3制备INT-3衍生物
B-3a：制备(INT-3-1)1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮
将AcCl(2.17 mL，30.5 mmol)在CH2Cl2(25 mL)中的溶液逐滴添加到搅拌和冷却(0℃)的二氢吲哚INT-2-1(6.50 g，29.0 mmol)、Et3N(4.43 mL，31.9 mmol)和DMAP(0.089 g，0.73 mmol)在CH2Cl2(75 mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，随后用水(2x100 mL)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发，得到1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮的淡褐色固体(7.09 g，26.6 mmol，92%)。LCMS：[M+H]+的计算值：266/268，实测值：266/268，观察到单Br同位素模式。
B-3b. 制备INT-3-2：1-(6'-溴螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮
以类似对于化合物INT-3-1所描述的方式，只是使用INT-2-2代替INT-2-1来制备化合物INT-3-2。
分离出1-(6'-溴螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮的无色固体(3.30 g，11.8 mmol，66%)。LCMS：[M+H]+的计算值：280/282，实测值：280/282，观察到单Br同位素模式。
以类似于INT-3-1和INT-3-2的方式，制备INT-3-3。
B-4. 根据步骤1.4制备INT-4衍生物
B-4a. 制备INT-4-1：1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮
在高压釜中，将酰胺INT-3-1(9.5 g，35.7 mmol)和Et3N(10.9 mL，79 mmol)在无水DMF(200 mL)/无水MeOH(100 mL)的混合物中的溶液用CO气体充分吹扫10分钟。添加纯的Pd(dppf)Cl2(3.64 g，4.46 mmol)，并将该反应混合物再次用CO气体吹扫5分钟。将高压釜闭合，并在40 bar的CO压力下、在100℃下搅拌3天。冷却并释压后，将该反应混合物在减压下浓缩至较少的体积(～40 mL)。将残余物用EtOAc(100 mL)稀释，在室温下，将空气鼓泡通过该搅拌的悬浮液5分钟。通过硅藻土过滤该悬浮液。将滤饼用EtOAc(2 x 50 mL)充分冲洗。将合并的滤液蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，10%->85% EtOAc/庚烷)，得到第一批1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮(6.22 g，25.4 mmol，71%)的浅红色固体。将还含有残余起始原料INT-3-1的混合产物级分再次通过快速柱色谱法纯化(硅胶，10%->85% EtOAc/庚烷)，得到第二批甲酯1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮(1.01 g，4.12 mmol，12%)的淡色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：246，实测值：246。
B-4b. 制备INT-4-2：1'-乙酰基螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
以类似对于化合物INT-4-1所描述的方式，制备化合物INT-4-2。分离出1'-乙酰基螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯的淡色固体(3.11 g，12.0 mmol，82%)。LCMS：[M+H]+的计算值：260，实测值：260。
以类似于INT-4-1和INT-4-2的方式，制备INT-4-3。
B-5. 根据步骤1.5制备INT-5衍生物
制备INT-5-1：1'-乙酰基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
在室温下，将LiOH·H2O(1.67 g，39.8 mmol)在水(7.5 mL)中的溶液添加到甲酯INT-4-1(6.50 g，26.5 mmol)在THF(23 mL)中的溶液中，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩至较少的体积(～15 mL)，并用水(25 mL)稀释。用1M HCl水溶液将该水溶液中和至pH～5。形成大量的淡色沉淀物。滤出固体，用水(10 mL)冲洗，并在40℃的真空烘箱中干燥，得到1'-乙酰基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(6.07 g，26.2mmol，99%)的淡色固体。LCMS：[M-H]-的计算值：230，实测值：230。
以类似对于化合物INT-5-1所描述的方式，可以分别制备化合物INT-5-2和INT-5-3。
B-6. 根据步骤1.6制备INT-6衍生物
制备INT-6-1：1-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)乙酮
在室温下，将EDCl(6.52 g，34.0 mmol)和HOAt(0.24 g，1.78 mmol)添加到酸INT-5-1(7.15 g，30.9 mmol)和吗啉(3.25 mL，37.1 mmol)在无水DMF(50 mL)中的搅拌溶液中，并将该混合物搅拌5小时。将该反应混合物浓缩至较少的体积，并在0.5M KHSO4水溶液(100mL)和EtOAc(100 mL)之间分配。用EtOAc(100 mL)提取水相。将合并的有机层用水(3 x 50mL)和盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，随后浓缩至较少的体积(～20 mL)。形成大量的沉淀物。滤出固体，用庚烷(2 x 10 mL)冲洗，并空气干燥，得到第一批酰胺INT-6-1(6.66 g，22.2 mmol，72%)的淡色固体。将合并的滤液蒸发，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶，50%->100% EtOAc/庚烷)，得到第二批酰胺INT-6-1(0.40 g，1.33 mmol，4%)的淡色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：301，实测值：301。
以类似对于化合物INT-6-1所描述的方式，可以分别制备化合物INT-6-2和INT-6-3。
B-7. 制备INT-7-衍生物(1)：
B-7a：2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(INT-7-1)
将5-溴-2-氯嘧啶(10.0 g，51.7 mmol)、2-氟苯基硼酸(7.23 g，51.7 mmol)和NaHCO3(6.51 g，78 mmol)的混合物溶于DME(160 mL)/水(40 mL)中。将该溶液用Ar脱气15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(2.13 g，2.58 mmol)，并将该混合物在90℃下加热18小时。过滤该反应混合物，向滤液中鼓泡通过空气，并蒸发。通过快速色谱法纯化(硅胶，5%->25% EtOAc/庚烷，化合物涂覆在硅胶上)，得到含有一些小杂质的产物。与Et2O一起研磨，得到最终化合物INT-7-1(5.60 g，26.8 mmol，52%)的白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：209，实测值：209。
B-7b：2-氯-5-(2-氯苯基)嘧啶(INT-7-2)
向氩气吹扫的5-溴-2-氯嘧啶(600 mg，3.10 mmol)、(2-氯苯基)硼酸(485 mg，3.10mmol)和Na2CO3(493 mg，4.65 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)/水(1.5 mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(90 mg，0.078 mmol)，并将该混合物在90℃下搅拌18小时。形成白色沉淀物。添加水，剩余灰白色沉淀物。滤出固体，用水洗涤，并空气干燥。通过柱色谱法纯化(硅胶，5%->25% EtOAc/庚烷)，得到嘧啶INT-7(2)(504 mg，2.24 mmol，72%)的灰白色固体。LCMS[M+H]+的计算值：225，实测值：225。
B-7c：2-氯-5-苯基嘧啶(INT-7-3)
根据B-7b所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷(4 mL)/水(1.5 mL)中的5-溴-2-氯嘧啶(600 mg，3.10 mmol)、苯基硼酸(378 mg，3.10 mmol)和Na2CO3(493 mg，4.65mmol)，Pd(PPh3)4(90 mg，0.078 mmol)，得到INT-7-3(412 mg，2.16 mmol，70%)的灰白色固体。LCMS[M+H]+的计算值：191，实测值：191。
B-7d：2-氯-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶(INT-7-4)
根据B-7b所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷(4 mL)/水(1.5 mL)中的5-溴-2-氯嘧啶(600 mg，3.10 mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(490 mg，3.10 mmol)和Na2CO3(493mg，4.65 mmol)，Pd(PPh3)4(90 mg，0.078 mmol)，得到INT-7-4(453 mg，2.00 mmol，64%)的灰白色固体。LCMS[M+H]+的计算值：227，实测值：227。
B-7e：2-氯-5-(2-氟苄基)嘧啶(INT-7-5)
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(586 mg，3.70 mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(700 mg，3.70mmol)溶于Tol(10 mL)和EtOH(2.5 mL)中。添加Pd(PPh3)4(214 mg，0.19 mmol)，随后添加在水(5 mL)中的Na2CO3(392 mg，3.70 mmol)。将该反应混合物在85℃下加热16小时。将得到的混合物用EtOAc(25 mL)稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->50% EtOAc/庚烷)，得到INT-7-5(591 mg，2.65 mmol，72%)的白色晶体。LCMS：[M+H]+的计算值：223，实测值：223。
B-7f：2-氯-5-邻甲苯基嘧啶(INT-7-6)
在室温下，向5-溴-2-氯嘧啶(1.0 g，5.78 mmol，1 eq)、邻甲苯基硼酸(0.704 g，5.78mmol，1.0 eq)在1,4-二噁烷和水(40 mL，4:1)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.36 g，10.36mmol，2.0 eq)，并用Ar脱气15分钟。添加Pd(PPh3)4(0.299 g，0.25 mmol，0.05 eq)，并再次用氩气脱气15分钟。将该RM加热至90℃保持2小时。用EtOAc(2X30 mL)稀释该RM，用水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过使用10% EtOAc/石油醚作为洗脱液的柱色谱法(100-200目)纯化粗品，得到INT-7-6(0.400 g，～40%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(2:3)，Rf：0.4。
B-7g：2-氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶(INT-7-7)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷/水(20 mL，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(1.0 g，5.78 mmol，1 eq)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.0 g，5.78 mmol，1.0eq)，Cs2CO3(3.36 g，10.36 mmol，2.0 eq)，Pd(Ph3)4(0.299g，0.2mmol，0.05 eq)，得到INT-7-7(0.440g，～31%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:4)，Rf：0.65。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97(s, 2H), 7.73(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H),7.66-7.64(m, 1H), 7.61-7.53(m, 2H)。
B-7h：2-氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶(INT-7-8)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷/水(20ml，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.5 g，2.59 mmol，1 eq)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.491 g，2.58 mmol，1.0eq)、Cs2CO3(2.5 g，7.75 mmol，3.0 eq)，Pd(PPh3)4(0.149 g，0.129 mmol，0.05 eq)。得到INT-7-8(0.3 g，～45%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(2:3)，Rf：0.4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(s, 2H), 7.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.76(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.0 Hz, 1H)。
B-7i：2-氯-5-(2,3-二氟苯基)嘧啶(INT-7-9)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在室温下，在1,4-二噁烷/水(20 mL，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.635 g，3.2 mmol，1 eq)、2,3-二氟苯基硼酸(0.499 g，2.5 mmol，1.0 eq)，Cs2CO3(3.2 g，9.87 mmol，3.0 eq)，Pd(PPh3)4(0.379 g，0.32 mmol，0.1 eq)。得到INT-7-9(0.3g，～40%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:9)，Rf：0.35。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06(d, J=1.4 Hz, 2H), 7.68-7.49(m, 2H),7.46-7.36(m, 1H)。
B-7j. 2-氯-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-10)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷/水(20ml，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.5 g，2.58 mmol，1 eq)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(0.439 g，2.58 mmol，1.0eq)，Cs2CO3(2.5 g，7.74 mmol，3.0 eq)，Pd(PPh3)4(149 mg，0.129 mmol，0.05 eq)，得到INT-7-10(0.475 g，～77%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(3:7)，Rf：0.4。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03(d, J=1.5 Hz, 2H), 7.38-7.24(m, 2H),7.11-7.05(m, 1H), 3.82(s, 3H)。
B-7k：2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-11)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷/水(20 mL，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.5 g，2.59 mmol，1 eq)、2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.440 g，2.58 mmol，1.0eq)，Cs2CO3(2.5 g，7.76 mmol，3.0 eq)，Pd(PPh3)4(0.149 g，0.961 mmol，0.05 eq)，得到INT-7-11(0.475 g，～77%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(3:7)，Rf：0.4。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96(s, 2H), 7.65(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.12-6.92(m, 2H), 3.84(s, 3H)。
B-7m：2-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈(INT-7-12)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在THF和水(20 mL，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.2 g，1.03 mmol，1eq)，K2CO3(0.312 g，2.56 mmol，2.2 eq)，2-氰基苯基硼酸(0.182g，1.24 mmol，1.2 eq)，[(t-Bu)3PH]BF4(1 mg，0.005 mmol，0.005 eq)，Pd2dba3(41 mg，0.45 mmol，0.044 eq)，得到INT-7-12(0.1 g，～49%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:4)，Rf：0.25。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08(s, 2H), 8.07(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H),7.91-7.87(m, 1H), 7.81(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74-7.69(m, 1H)。
B-7n：2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶(INT-7-13)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷和水(20ml，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(1.0 g，5.18 mmol，1 eq)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(0.88 g，5.18 mmol，1.0eq)，Cs2CO3(3.36g，10.36mmol，2.0eq)，Pd(Ph3)4，得到INT-7-13(0.4 g，～33%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:4)，Rf：0.65。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(d, J=1.3 Hz, 2H), 7.51(dd, J=8.5, 6.9Hz, 1H), 7.11-6.97(m, 2H), 3.81(s, 3H)。
B-7o：2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-氟苄腈(INT-7-14)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在室温下，在THF/水(10ml，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.55 mmol，1 eq)，K2CO3(0.470 g，3.41 mmol，2.2 eq)，2-氰基-6-氟苯基硼酸(0.282 g，1.70 mmol，1.1 eq)，[(t-Bu)3PH]BF4(2 mg，0.007 mmol，0.005 eq)，Pd2dba3(57 mg，0.062 mmol，0.04 eq)，得到INT-7-14(0.135 g，～37%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(4:6)，Rf：0.3。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(d, J=1.0 Hz, 2H), 7.96(dd, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.88-7.76(m, 2H)。
B-7p：2-(2-氯嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(INT-7-15)
步骤1：
将化合物5-溴-2-氯嘧啶(1.5 g，7.72 mmol，1 eq)、2-溴苯甲酸(2-boronobenzoicacid)(1.54 g，9.3 mmol，1.2 eq)和Cs2CO3(5.0g，10 mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷/水(30mL，4:1)中的搅拌溶液用Ar脱气15分钟，并添加Pd(PPh3)4(0.9 g，0.7 mmol，0.1eq)。将该RM在90℃下搅拌4小时，冷却至室温，用水(25 mL)稀释，用EtOAc(25 mL)洗涤。将水层用1NHCl酸化(pH～6)，得到固体沉淀物。滤出沉淀的固体，用石油醚(20ml)洗涤，得到甲酸中间体(0.600g，～33%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:1)，Rf：0.10。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12(s, 1H), 8.76(s, 2H), 8.04(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.52-7.49(m, 1H)。
步骤2：
向中间体2-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲酸(250 mg，1.068 mmol，1.0 eq)在DCM(5 mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.0 mL)，并在40℃下搅拌2小时。在氮气氛围中，将该RM蒸发，用无水THF(10 mL)稀释，冷却至0℃，并添加N,N-二甲胺、HCl(174 mg，2.13 mmol，2 eq)、TEA(0.4 mL，3.2 mmol，3 eq)，并在室温下搅拌1小时。将该RM用NaHCO3水溶液碱化(pH～8)，用DCM(2 X 20 mL)提取，用盐水(10 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到INT-7-15(200 mg，～72%)。粗品在无需纯化的情况下用于下一步。TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf：0.5。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.76(s, 2H), 7.61-7.56(m, 4H), 2.86(s,3H), 2.66(s, 3H)。
B-7q：3-(2-氯嘧啶-5-基)-4-氟苄腈(INT-7-16)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在THF/水(10 mL，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(0.3 g，1.55 mmol，1 eq)，K2CO3(0.470 g，3.41 mmol，2.2 eq)，5-氰基-2-氟苯基硼酸(0.282 g，1.70 mmol，1.1 eq)，[(t-Bu)3PH]BF4(2 mg，0.007 mmol，0.005 eq)，Pd2(dba)3(57 mg，0.062 mmol，0.04 eq)，得到INT-7-16(0.135 g，～37%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(2:3)，Rf：0.3。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.09(d, J=1.4 Hz, 2H), 8.35(dd, J=7.1, 2.2Hz, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.72-7.66(m, 1H)。
B-7r：2-氯-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶(INT-7-17)
根据B-7f所描述的方法，使用下列反应物制备：在1,4-二噁烷/水(10ml，4:1)中的5-溴-2-氯嘧啶(467 mg，2.415 mmol，1 eq)、2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(500 mg，2.415mmol，1.0eq)，Cs2CO3(2.35 g，7.246 mmol，2.0 eq)，Pd(PPh3)4(278 mg，0.241 mmol，0.1eq)，得到INT-7-17(300 mg；～60%)。TLC系统：EtOAc/石油醚(1:9)；Rf：0.5。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.84(s, 2H), 7.77-7.71(m, 2H), 7.41-7.30(m,1H)。
B-8. 根据步骤1.7制备INT-8衍生物
制备INT-8-1：吗啉代(螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基)甲酮
在室温下，将浓HCl(75 mL，900 mmol)缓慢地添加到酰胺INT-6-1(6.85 g，22.81mmol)在MeOH(175 mL)中的搅拌溶液中。然后，将该反应混合物在50℃下加热2.5小时。将该反应混合物冷却至0℃，并用6M NaOH水溶液中和至pH～5。在减压下除去挥发物。用EtOAc(1x 250 mL + 2x 100 mL)提取水溶液残余物。将合并的有机物用盐水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0%->7.5% MeOH/EtOAc)，得到INT-8-1的浅黄色固体(4.31 g，16.7 mmol，73%)。LCMS：[M+H]+的计算值：259，实测值：259。
以类似的方式，可以由适当的INT-6衍生物制备通式INT-8的其它化合物。
B-9. 根据步骤2.1制备INT-9衍生物
制备B-9-2：螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在室温下，将浓HCl(5.0 mL，60.0 mmol)在水(7.5 mL)中的溶液添加到甲酯INT-4-2(0.50 g，1.93 mmol)在MeOH(23 mL)中的搅拌溶液中。然后，将该混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，通过小心的添加2M NaOH水溶液来将该混合物碱化至pH～7。用EtOAc(2x 25 mL)提取该混合物。将合并的有机物用盐水(1 x 25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0%->50% EtOAc/庚烷)，得到INT-9-2(302 mg，1.39 mmol，72%)的淡色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：218，实测值：218。
以类似的方式，可以由适当的INT-6衍生物制备通式INT-8的其它化合物。
B-10. 根据步骤2.2制备INT-10衍生物
INT-10-2：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在室温下，将INT-9-2(300 mg，1.38 mmol)、嘧啶INT-7-1(317 mg，1.52 mmol)和Cs2CO3(810 mg，2.48 mmol)在无水二噁烷(2.0 mL)/CF3-Tol(0.5 mL)的混合物中的溶液用Ar充分吹扫10分钟。添加Pd(OAc)2(31.0 mg，0.14 mmol)和Xantphos(160 mg，0.28 mmol)，并将该反应混合物在微波中、在110℃下加热1小时。将该反应混合物在水(20 mL)和EtOAc(20 mL)之间分配。用EtOAc(20 mL)提取水相。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0%->50% EtOAc/庚烷)，得到INT-10-2(291 mg，0.75 mmol，54%)的白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：390，实测值：390。
以类似的方式，可以由适当的INT-9和INT-7衍生物制备通式INT-10的其它化合物。
B-11. 根据步骤2.3制备INT-11衍生物
INT-11-2：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
在室温下，将LiOH·H2O(156 mg，3.72 mmol)在水(1.0 mL)中的溶液添加到甲酯INT-10-2(290 mg，0.75 mmol)在THF(3 mL)中的搅拌溶液中，并将该混合物在50℃下搅拌6小时。将该混合物用水(3.0 mL)稀释。将该水溶液用1M HCl水溶液中和至pH～5。形成粘稠的淡色沉淀物。滤出固体，用水(2 x 2.0 mL)冲洗，在40℃下的真空烘箱中干燥，得到甲酸INT-11-2(260 mg，0.69 mmol，93%)的白色固体。LCMS：[M-H]-的计算值：376，实测值：376。
以类似的方式，可以由适当的INT-9和INT-7衍生物制备通式INT-10的其它化合物。
合成(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(107)
步骤1：
在Ar氛围中，在0℃下，将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(5.0 g，29.7 mmol)在DMF(15 mL)中的悬浮液逐滴添加到NaH(60%分散体，在油中，7.12 g，178 mmol)在DMF(50mL)中的搅拌悬浮液中，观察到气体逸出。添加完成之后，搅拌该混合物15分钟，随后逐滴添加1,2-二溴乙烷(7.67 mL，89 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液。在添加期间，也出现气体逸出。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，随后将该物质在EtOAc(100mL)和水(100 mL)之间分配。用EtOAc(4x)提取水层。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将该混合物在Et2O中研磨，过滤后，得到6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(2.81 g，14.4 mmol，49%)。LCMS：[M+H]+的计算值：195，实测值：195。
步骤2：
(6'-氯-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]；INT-2-4)
在0℃下，向吲哚酮6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(3.78 g，19.4 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4溶液(2.4M，在THF中，12.1 mL，29.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物冷却至0℃，并用9 mL THF/水(1:1)淬灭。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤该混合物，干燥(Na2SO4)滤液，并蒸干，得到二氢吲哚INT-2-4(2.31 g，12.8 mmol，66%)。LCMS：[M+H]+的计算值：181，实测值：181。
步骤3：
(1-(6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-4)
将AcCl(1.00 mL，14.1 mmol)在CH2Cl2(20 mL)中的溶液逐滴添加到二氢吲哚INT-2-4(2.31 g，12.8 mmol)、Et3N(2.05 mL，14.7 mmol)和DMAP(156 mg，1.28 mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用NH4Cl(75 mL)和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，5%->100% EtOAc/庚烷)，得到化合物INT-3-4(2.58 g，11.6 mmol，91%)的灰白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：223，实测值：223。
步骤4：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-甲酸甲酯；INT-4-4)
在高压釜中，将二氢吲哚INT-3-4(2.58 g，11.6 mmol)和Et3N(3.92 mL，28.2 mmol)在DMF(60 mL)/MeOH(30 mL)的混合物中的溶液用氮气充分吹扫10分钟。添加PdCl2(dppf)(843 mg，1.15 mmol)。将高压釜闭合，并用CO气体加压至35 bar。然后，搅拌该反应混合物，并在110℃下加热度过周末，将CO的压力升至42 bar。将高压釜冷却至室温，排气以释放CO气体，并用氮气吹扫。蒸发溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->100% EtOAc/庚烷，随后0%->5% MeOH/CH2Cl2)，得到甲基酯INT-4-4(1.14 g，4.65 mmol，40%)的黄色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：247，实测值：247。
步骤5：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-甲酸；INT-5-4)
将LiOH·H2O(320 mg，7.61 mmol)在水(2 mL)中的溶液添加到甲基酯INT-4-4(1.10g，4.45 mmol)在THF(6 mL)/MeOH(6 mL)中的搅拌悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩该混合物，并用水(5 mL)和THF(2 mL)稀释。将该水溶液用1M HCl水溶液中和至pH～5。形成沉淀物。滤出固体，用水(10 mL)冲洗，并空气干燥。部分地浓缩水层，并且静置时形成晶体，将所述晶体滤出。将两种固体合并，在真空烘箱中干燥，得到甲酸INT-5-4和1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-甲酸的混合物(763 mg，3.29 mmol，74%)。LCMS：[M+H]+的计算值：233，实测值：233。该混合物原样用于下一步。
步骤6：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-甲酸；INT-6-4)
在室温下，将EDCI(686 mg，3.58 mmol)和HOAt(22.1 mg，0.16 mmol)添加到甲酸INT-5-4、1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-甲酸的混合物(755 mg，3.25mmol)和吗啉(341 µl，3.90 mmol)在DMF(6 mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌度过周末。随后，将该混合物在减压下浓缩至较少的体积。将残余物在1M KHSO4水溶液(250 mL)和EtOAc(250 mL)之间分配。将水层再次用EtOAc(250 mL)提取。将合并的有机物用水(3 x 100 mL)和盐水(100 mL)顺序洗涤，用Na2SO4干燥，随后浓缩，得到INT-6-4(175mg，0.58 mmol，18%)的橙色油/固体。LCMS：[M+H]+的计算值：302，实测值：302。水层还含有脱乙酰化物质。蒸干水层，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->10% MeOH/CH2Cl2)，得到二氢吲哚(1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(61 mg，0.23 mmol，7%)。LCMS：[M+H]+的计算值：260，实测值：260。
步骤7：
(1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮；INT-8-4)
在室温下，将浓HCl(0.97 mL，11.6 mmol)缓慢地添加到酰胺INT-6-4(175 mg，0.58mmol)在MeOH(2.5 mL)中的搅拌溶液中。然后，将该反应混合物加热到66℃，并搅拌3小时。随后，将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物缓慢地添加到Na2CO3(739 mg，6.97mmol)/3 mL水中，观察到气体逸出。用EtOAc提取水层两次。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到二氢吲哚INT-8-4(48 mg，0.18 mmol，32%)。LCMS：[M+H]+的计算值：260，实测值：260。
步骤8：
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(107)
将胺INT-8-4(95 mg，0.37 mmol)、嘧啶INT-7-1(76 mg，0.37 mmol)和Cs2CO3(179 mg，0.55 mmol)在二噁烷(2 mL)/CF3-Tol(0.5 mL)中的悬浮液用Ar充分吹扫10分钟。添加Xantphos(42.4 mg，0.07 mmol)和Pd(OAc)2(8.23 mg，0.04 mmol)，并将该混合物在120℃下、在Biotage微波中照射1小时。将粗品反应混合物添加到EtOAc(25 mL)和盐水(25 mL)中。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸干。通过制备LCMS纯化，得到最终化合物107(43 mg，0.10mmol，26%)的固体。LCMS：[M+H]+的计算值：432，实测值：432。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.86(d, J=1.3 Hz, 2H), 7.70(td, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.53-7.43(m, 1H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 4.09-3.98(m, 2H), 3.81-3.72(m, 2H), 3.72-3.59(m,4H), 1.30-1.15(m, 4H)。
合成(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(108)
制备INT-2-5(6'-氯-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶])：
步骤1：
用45分钟向6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(4.2 g，27.5 mmol)在tBuOH(200 mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加溴化吡啶鎓过溴化物(29.3 g，83 mmol)(当添加结束时，形成黄色沉淀物)，并将该混合物在35℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水层，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到(8.36 g，25.6 mmol，93%)的淡褐色固体。
步骤2：
向3,3-二溴-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(8.36 g，25.6 mmol在AcOH(150mL)中的悬浮液中添加Zn(16.75 g，256 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。添加MeOH，滤出不溶性颗粒，并蒸发溶剂。将残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水层两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(3.7 g，22.0 mmol，86%)的淡褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：169，实测值：169。
步骤3：
在氩气气氛中，在0℃下，将6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(3.0 g，17.8mmol)在无水DMF(5 mL)中的溶液逐滴添加到NaH(60%分散体，在油中，4.27 g，107 mmol)在无水DMF(50 mL)中的搅拌悬浮液中。添加完成之后，搅拌该混合物15分钟，随后逐滴添加1,2-二溴乙烷(4.60 mL，53.4 mmol)在无水DMF(3 mL)中的溶液。将该褐色反应混合物在室温下搅拌18小时。用EtOAc(100 mL)和水(100 mL)稀释该混合物。分离各层，并将水层用EtOAc(4x)提取。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。用CH2Cl2(10 mL)研磨，得到6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.36 g，7.01 mmol，33%)的褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：195，实测值：195。
步骤4：
在0℃下，向褐色的6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.36 g，7.01 mmol)在无水THF(60 mL)中的悬浮液中缓慢地添加LiAlH4(2.4M，在THF中，9.63 mL，23.12 mmol)(产生气体和热量，并形成透明的黄色溶液)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应冷却至0℃，通过缓慢的添加Na2SO4·10H2O来进行淬灭，直到气体逸出停止。添加Na2SO4，并用硅藻土过滤该悬浮液。用THF洗涤残余物，并将合并的有机物蒸发，得到氮杂吲哚啉INT-2-5(1.09 g，6.04 mmol，86%)的灰白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：181，实测值：181。
制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(108)
步骤1：
(1-(6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-5)
将AcCl(0.60 mL，8.45 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中的溶液逐滴添加到搅拌和冷却(0℃)的氮杂吲哚啉INT-2-5(1.09 g，6.04 mmol)、Et3N(0.93 mL，6.65 mmol)和DMAP(0.074 g，0.604 mmol)在CH2Cl2(20 mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(2 x10 mL)洗涤该混合物。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，5%->100%EtOAc/庚烷)，得到INT-3-5(820 mg，3.68 mmol，61%)的灰白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：223，实测值：223。
步骤2：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯；INT-4-5)
在高压釜中，将氮杂吲哚啉INT-3-5(900 mg，4.04 mmol)和Et3N(1.24 mL，8.89 mmol)在无水DMF(20 mL)/无水MeOH(10 mL)的混合物中的溶液用氮气充分吹扫10分钟。添加PdCl2(dppf)(266 mg，0.36 mmol)，并将该混合物用氮气吹扫1分钟。将高压釜闭合，用CO气体加压至35 bar，并在110℃下搅拌72小时(CO压力=42 bar)。将高压釜冷却至室温，排气以释放CO气体。蒸发溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->5%MeOH/CH2Cl2)，得到甲基酯INT-4-5(630 mg，2.56 mmol，63%)的红褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：247，实测值：247。
步骤3：
(1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-甲酸；INT-5-5)
将LiOH·H2O(161 mg，3.84 mmol)在水(1 mL)中的溶液添加到甲基酯INT-4-5(630mg，2.56 mmol)在THF(3 mL)/MeOH(3 mL)中的搅拌悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩该混合物，并用水(5 mL)和THF(2 mL)稀释。将该水溶液用1M HCl水溶液中和至pH～5。形成沉淀物。滤出固体，用水(10 mL)冲洗，并空气干燥。
将滤液的水层用CH2Cl2充分提取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。
将两个批次合并，得到甲酸INT-5-5(438 mg，2.30 mmol，90%)的褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：191，实测值：191。
步骤4：
(1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮；INT-6-5)
将吗啉(0.28 mL，3.15 mmol)添加到酸INT-5-5(438 mg，2.56 mmol)、DIPEA(1.10 mL，6.31 mmol)和HATU(973 mg，2.56 mmol)在无水DMF(4 mL)中的搅拌溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在CH2Cl2和水之间分配。用CH2Cl2提取水层(产物不能用EtOAc提取)。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->10% MeOH/CH2Cl2)，得到酰胺INT-6-5(300 mg，1.16 mmol，45%)的黄色/褐色玻璃体。LCMS：[M+H]+的计算值：260，实测值：260。
步骤5：
((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(108)
向二氢吲哚INT-6-5(300 mg，1.16 mmol)、嘧啶INT-7-1(241 mg，1.16 mmol)和Cs2CO3(679 mg，2.08 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)/CF3-Tol(3 mL)中的脱气(Ar)溶液中添加Xantphos(66.9 mg，0.12 mmol)和PdOAc2(13.0 mg，0.058 mmol)。将该溶液再次用Ar脱气，并在微波中、在120℃下搅拌75分钟。添加盐水和EtOAc，分离各层，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，5%->100% EtOAc/庚烷)，随后与CH3CN一起研磨，得到最终化合物108(155 mg，mmol，31%)的白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：432，实测值：432。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.93(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.72-7.64(m, 1H), 7.53-7.44(m, 1H), 7.43-7.32(m, 2H), 4.32(s, 2H), 3.72-3.60(m,4H), 3.58-3.42(m, 4H), 1.32-1.22(m, 4H)。
合成(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(109)：
制备中间体INT-2-6：6'-溴-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]
步骤1：
向K2CO3(43.7 g，316 mmol)在无水DMF(150 mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加丙二酸二乙酯(19.1 mL，126 mmol)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(25 g，105 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倒入5N HCl(100 mL)和碎冰(150 mL)的混合物中。将水层用EtOAc(3 x 100mL)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，33% EtOAc/庚烷)，得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(38.1 g，99 mmol，94%)的黄色油。
步骤2：
向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(28 g，72.9 mmol)在EtOH(300 mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加Fe(12.2 g，219 mmol)和HCl(浓，9.11 mL，109 mmol)。将温度缓慢地升至82℃，并将该反应混合物搅拌1小时。将该混合物置于硅藻土上，同时用温热的EtOH(150 mL) 加热并洗涤两次。将饱和NaHCO3水溶液添加到有机层中，直到达到pH～7。在真空中除去EtOH，并添加EtOAc(1200 mL)。将该悬浮液搅拌过夜。分离各层，并将水层用EtOAc(50 mL)提取。将合并的有机层用水(100 mL)和盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到2-(3-氨基-5-溴代吡啶-2-基)乙酸乙酯(20.1 g，65.2 mmol，89%，84%纯度)的黄色固体。
步骤3：
向2-(3-氨基-5-溴代吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.5 g，13.5 mmol)中添加1N HCl水溶液(97 mL，97 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，并添加固体NaHCO3。用EtOAc(3 x 100 mL)提取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到氮杂吲哚酮6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(1.9 g，8.12mmol，60%)的褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：215，实测值：215，存在同位素模式。
步骤4：
在0℃下，在Ar氛围中，将6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(5.7 g，24.6 mmol)在无水DMF(10 mL)中的溶液逐滴添加到NaH(60%分散体，在油中，5.91g，148 mmol)在无水DMF(50 mL)中的搅拌悬浮液中。添加完成之后，搅拌该混合物15分钟，随后逐滴添加1,2-二溴乙烷(6.36 mL，73.8 mmol)在无水DMF(10 mL)中的溶液。将该褐色反应混合物在室温下搅拌18小时。使该混合物的体积减少，并用EtOAc(100 mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(2 x 100mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，33#% EtOAc/庚烷)，随后用CH2Cl2研磨，得到6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(3.62 g，14.4 mmol，58%)的黄色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：241，实测值：241，存在同位素模式。
步骤5：
在0℃下，向褐色的6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(3.58 g，14.3 mmol)在无水THF(60 mL)中的悬浮液中缓慢地添加LiAlH4(2.4M，在THF中，18.7 mL，44.9 mmol)(产生气体和热量，并形成透明的黄色溶液)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应冷却至0℃，通过缓慢的添加Na2SO4·10H2O来进行淬灭，直到气体逸出停止。添加Na2SO4，并用硅藻土过滤该悬浮液。用THF(20 mL)洗涤残余物，并将合并的有机物蒸发，得到氮杂吲哚啉INT-2-6(2.75 g，12.3 mmol，86%)的黄色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：227，实测值：227，存在同位素模式。
制备(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(109)
步骤1：
(1-(6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-3-6)
将AcCl(1 mL，14.1 mmol)在CH2Cl2(2 mL)中的溶液逐滴添加到搅拌和冷却(0℃)的氮杂吲哚啉INT-2-6(2.75 g，12.3 mmol)、TEA(2.05 mL，14.7 mmol)和DMAP(150 mg，1.22mmol)在CH2Cl2(20 mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(2 x 10mL)洗涤该混合物。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，33% EtOAc/庚烷)，得到INT-3-6(2.04 g，7.39 mmol，60%)的灰白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：267，实测值：267，存在同位素模式。
步骤2：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-甲酸甲酯；INT-4-6)
在高压釜中，将氮杂吲哚啉INT-3-6(2.04g，7.39 mmol)和Et3N(2.27 mL，16.3 mmol)在无水DMF(40 mL)/无水MeOH(20 mL)的混合物中的溶液用氮气充分吹扫10分钟。添加PdCl2(487 mg，0.66 mmol)，并将该混合物用氮气吹扫10分钟。将高压釜闭合，用CO气体加压至35 bar，并在110℃下搅拌48小时(CO压力=39 bar)。将高压釜冷却至室温并排气。蒸发溶剂，并将残余物在水(20 mL)和EtOAc(30 mL)之间分配。将水层用EtOAc提取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化(硅胶，0%->10% MeOH/CH2Cl2)，得到甲基酯INT-4-6(1.86 g，7.18 mmol，94%)的红褐色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：247，实测值：247。
步骤3：
(1'-乙酰基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-甲酸；INT-5-6)
将LiOH·H2O(475 mg，11.3 mmol)在水(2 mL)中的溶液添加到甲基酯INT-4-6(1.86g，7.18 mmol)在THF(9 mL)/MeOH(9 mL)中的搅拌悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩该混合物，并用水(5 mL)和THF(2 mL)稀释。将该水溶液用1M HCl水溶液中和至pH～3。形成沉淀物。滤出固体，用水(10 mL)冲洗，并空气干燥。将滤液的水层用CH2Cl2充分提取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将两个批次合并，并在真空烘箱中干燥，得到甲酸INT-5-6(1.29 g，5.52 mmol，77%)的灰色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：233，实测值：233。
步骤4：
(1-(6'-(吗啉-4-羰基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-基)乙酮；INT-6-6)
将吗啉(0.33 mL，3.80 mmol)添加到酸INT-5-6(600 mg，2.53 mmol)、DIPEA(1.30 mL，7.6 mmol)和HATU(963 mg，2.53 mmol)在无水DMF(6 mL)中的搅拌溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在CH2Cl2(50 mL)和盐水(50 mL)之间分配。用CH2Cl2(50 mL)提取水层。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0%->10% MeOH/CH2Cl2)，随后用庚烷研磨，得到酰胺INT-6-6(599 mg，1.98 mmol，79%)的粉红色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：302，实测值：302。
步骤5：
((1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮；INT-8-6)
向酰胺INT-6-6(599 mg，1.99 mmol)在无水THF(40 mL)中的搅拌悬浮液中缓慢地添加浓HCl(2.94 mL，35.8 mmol)。将得到的混合物在65℃下搅拌6小时。将该反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中。在真空中除去有机溶剂。用EtOAc(3 x 20 mL)提取水层。将合并的有机层用水和盐水(2 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0%->10% MeOH/CH2Cl2)，得到二氢吲哚INT-8-6(258 mg，1.0 mmol，50%)的米色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：260，实测值：260。
步骤6：
(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-6'-基)(吗啉代)甲酮(109)
向脱气(氩气)的二氢吲哚INT-8-6(125 mg，0.48 mmol)、嘧啶INT-7-1(106 mg，0.48mmol)和Cs2CO3(283 mg，0.87 mmol)在1,4-二噁烷(8 mL)/CF3-Tol(2 mL)中的溶液中添加Xantphos(27.9 mg，0.05 mmol)和Pd(OAc)2(5.41 mg，0.024 mmol)。在5分钟期间，将该溶液再次用Ar脱气，并在微波中、在120℃下搅拌75分钟。添加水(20 mL)和CH2Cl2(10 mL)，分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。通过制备柱色谱法纯化，得到最终化合物109(105 mg，0.24 mmol，50%)的灰白色固体。LCMS：[M+H]+的计算值：432，实测值：432。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.90(d, J=1.2 Hz, 2H), 8.48(d, J=1.7 Hz,1H), 8.03(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68(td, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.43(m, 1H),7.43-7.32(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.74-3.39(m, H), 1.33-1.22(m, 4H)。
表6：物理化学数据表(NMR、LCMS：[M+1.0079]；实测的质量，M.p.)
编号 LCMS 物理化学数据M .p./NMR
1 431.2 参见实验部分(A-1, A-2)
2 389.2 参见实验部分(A-3)
3 415.2 参见实验部分(A-4)
4 444.2 参见实验部分(A-5)
5 430.2 参见实验部分(A-6)
6 447.2 参见实验部分(A-7)
7 413.2 参见实验部分(A-8)
8 449.2 参见实验部分(A-9)
9 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(d, J=1.2 Hz,2H), 8.39(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H),7.42-7.30(m, 3H), 7.02(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.05(s, 2H), 3.73-3.37(m, 8H),1.38(s, 6H)。
12 427.2 参见实验部分(A-12)
13 497.2 参见实验部分(A-13)
14 参见实验部分(A-14)
15 449.2 参见实验部分(A-15)
16 461.2 参见实验部分(A-16)
17 461.2 参见实验部分(A-17)
18 438.2 参见实验部分(A-18)
19 461.2 参见实验部分(A-19)
20 456.2 参见实验部分(A-20)
21 484.2 参见实验部分(A-21)
22 456.2 参见实验部分(A-22)
23 499.2 参见实验部分(A-23)
24 499.2 M.p. 175-178℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.64(s, 2H), 8.38(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.83-7.69(m, 3H), 6.98(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H),6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.60(brs, 8H), 1.22-1.15(m, 4H)。
25 456.2 M.p. 258-261℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.63(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54-7.43(m, 5H), 6.95(dd, J=7.6, 1.5 Hz,1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.26(s, 2H),3.60(brs, 8H), 1.23-1.12(m, 4H)。
26 474.2 M.p. 265-268℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.91(s, 2H), 8.42(s, 1H), 8.12(brs, 1H), 7.85-7.75(m, 3H), 7.57(brs, 1H), 6.99-6.87(m, 2H), 4.29(s, 2H), 3.61(brs, 8H),1.22-1.15(m, 4H)。
27 449.2 M.p. 203-206℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.76(s, 2H), 8.39(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57-7.47(m, 1H),7.29(t, J=7.8 Hz, 2H), 6.98(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.60(brs, 8H), 1.23-1.07(m, 4H)。
28 491.2 M.p. 228-231℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.65(s, 2H), 8.41(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.13(dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.83(td, J=7.5,1.5 Hz, 1H), 7.74(td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd,J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.96(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H),4.29(s, 2H), 3.60(brs, 8H), 3.03(s, 3H), 1.28-1.09(m, 4H)。
29 509.2 M.p. 246-249℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 8.93(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.42(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03-7.84(m, 3H), 6.99(dd,J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.61(brs, 8H),3.33(s, 3H), 1.29-1.12(m, 4H)。
30 456.2 M.p. 239-242℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.92(s, 2H), 8.41(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03(dd, J=10.8, 1.5Hz, 1H), 7.92(t, J=7.9 Hz,1H), 7.85(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=7.7,1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61(brs, 8H), 1.23-1.16(m,4H)。
31 443.2 M.p. 166-169℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.79(s, 2H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.31(dd, J=7.6, 1.7 Hz,1H), 7.12-7.07(m, 1H), 7.03(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H)。
32 474.2 M.p. 284-288℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.58(d, J=1.2 Hz, 2H), 8.38(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.85(s,1H), 7.59-7.34(m, 4H), 6.96(dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.2 Hz, 1H),4.27(s, 2H), 3.60(brs, 8H), 1.27-1.09(m, 4H)。
33 471.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.84(d, J=1.1 Hz, 2H), 8.37(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71-7.63(m, 1H), 7.50-7.43(m,1H), 7.42-7.31(m, 2H),6.95-6.84(m, 2H), 4.34(s, 4H), 4.28(s, 2H), 3.54(br s,2H), 3.30 br(s, 2H), 1.81(br s, 4H), 1.26-1.10(m, 4H)。
34 474.2 M.p. 142-146℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.85(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 7.69-7.64(m, 1H),7.48-7.33(m, 3H), 6.96-6.87(m, 2H), 4.42(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.28(s, 2H),3.72-3.40(m, 6H), 2.53-2.42(m, 6H), 1.23-1.13(m, 4H)。
35 474.2 M.p. 245-248℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.91(s, 2H), 8.42(s, 1H), 8.16(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.96-7.92(m,1H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.98(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H),6.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61(brs, 8H), 1.24-1.13(m, 4H)。
36 417.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86(d, J=0.9 Hz,2H), 8.62(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.42-7.32(m,2H),7.18(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.76(d, J=5.1 Hz, 1H), 4.54-4.43(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.28-4.20(m, 1H),4.04(m, 1H), 3.79(m,1H), 1.27-1.13(m, 4H)。
37 472.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85(s, 2H),8.39(s, 1H), 7.67(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.42-7.30(m,2H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.75-3.39(m, 8H), 2.75-2.62(m, 1H), 1.27-1.09(m, 4H), 0.97(d, J=6.5Hz, 6H)。
38 458.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(d, J=0.8 Hz,2H), 8.44(s, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.41-7.31(m, 2H),7.02(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.19-3.57(m, 4H),3.45-3.36(m, 2H), 2.88(s, 3H), 1.27-1.12(m, 4H)。
39 463.2 M.p. 157-160℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.63(s, 2H), 8.41(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78(d, J=6.0 Hz,1H), 7.67-7.58(m, 2H), 7.50(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.13-6.86(m, 3H), 4.29(s, 2H),3.60(brs, 8H), 1.24-1.21(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H)。
40 430.2 M.p. 151-154℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.85(s, 2H), 8.49(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.68-7.65(m, 1H),7.64-7.32(m, 3H), 7.06-7.04(m, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H),3.59-3.39(m, 4H), 3.20-3.08(m, 1H), 1.96-1.61(m, 4H), 1.22-1.15(m, 2H),1.15-1.07(m, 2H)。
41 418.2 M.p. 150-154℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.84(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 7.69-7.63(m, 1H),7.49-7.31(m, 3H), 7.00(br s,1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.35(br s, 2H),4.29(s, 2H), 3.58(br s, 2H), 2.96-2.80(m, 5H), 1.25-1.21(m, 2H), 1.16-1.12(m,2H)。
42 509.2 M.p. 225-229℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s, 2H), 8.42(s, 1H), 8.22(dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H),8.02-7.98(m, 1H), 7.69-7.63(m,1H), 7.00-6.88(m, 2H), 4.30(s, 2H), 3.59(m,8H), 3.32(s, 3H), 1.23-1.09(m, 2H), 1.11-1.09(m, 2H)。
43 431.2 M.p. 182-185℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.97(s, 2H), 8.41(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85-7.75(m, 2H),7.38-7.28(m, 2H), 6.95(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27(s,2H), 3.80-3.40(m, 8H), 1.29-1.12(m, 4H)。
44 431.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(s, 2H),8.50(s, 1H), 7.67(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.41-7.30(m, 2H),7.12-7.02(m,1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.99(d, J=42.0 Hz, 1H), 4.38-4.17(m,3H), 3.66-3.47(m, 3H), 3.26-3.19(m, 1H), 2.04-1.72(m, 2H),1.29-1.09(m, 4H)。
45 431.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(s, 2H),8.50(s, 1H), 7.67(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50-7.41(m, 1H), 7.41-7.30(m, 2H),7.11-7.04(m,1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.99(br d, J=41.6 Hz, 1H), 4.27(br..d, J=41.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.65-3.50(m, 3H), 3.45-3.23(m, 1H),2.02-1.72(m, 2H), 1.26-1.11(m, 4H)。
46 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(s, 2H),8.48(s, 1H), 7.72-7.62(m, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.41-7.28(m, 2H), 7.08(d,J=7.2 Hz,1H), 6.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.94-2.87(m,1H), 1.27-1.09(m, 4H), 0.51(br d, J=35.9 Hz, 4H)。
47 417.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(d, J=0.8 Hz,2H), 8.36(s, 1H), 7.72-7.63(m, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.41-7.30(m, 2H),6.95-6.84(m, 2H), 4.28(s, 2H), 3.42(br s, 2H), 3.24(br s, 2H), 1.26-1.19(m,2H), 1.19-1.06(m, 8H)。
48 443.2 M.p. 184-188℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s, 2H), 8.42(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.43-7.30(m, 3H),6.97-6.93(m, 2H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.7-3.4(m,8H), 1.25-1.20(m, 2H), 1.16-1.10(m, 2H)。
49 412.2 M.p. 188-192℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.76-7.72(m, 2H),7.53-7.40(m, 3H), 7.43-7.35(m, 1H),6.95-6.85(m, 2H), 4.28(s, 2H),3.65-3.38(m, 4H), 2.74(brs, 4H), 1.3-1.06(m, 4H)。
50 449.2 M.p. 214-218℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s, 2H), 8.42(s, 1H), 7.59(d, J=7.5, 2H),7.27-7.20(m, 1H), 7.02-6.96(m, 1H),6.90-6.87(m, 1H), 4.28(s, 2H),3.7-3.48(m, 8H), 1.28-1.09(m, 4H)。
51 447.2 M.p. 179-183℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.74(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 2H),6.97-6.95(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H),4.28(s, 2H), 3.78-3.48(m, 8H), 1.25-1.12(m, 4H)。
52 445.2 M.p. 175-179℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.83(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.40(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.7-3.48(m, 8H), 2.36(s, 3H), 1.22-1.18(m, 2H),1.14-1.10(m, 2H)。
53 449.2 M.p. 205-208℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 9.00(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.98-7.86(m, 1H),7.68-7.50(m, 2H), 6.96(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27(s,2H), 3.7-3.48(m, 8H), 1.28-1.11(m, 4H)。
54 456.2 M.p. 247-250℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 9.05(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.0-7.86(m,2H),7.60-7.47(m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s,2H), 3.8-3.4(m, 8H), 1.24-1.13(m,4H)。
55 426.2 M.p. 199-198℃；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.44(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11-8.10(m, 1H),7.79-7.70(m, 2H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.44-7.35(m, 1H), 7.00(dd, J=7.6, 1.6 Hz,1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.26(s,2H), 1.29-1.11(m, 4H)。
56 438.2 M.p. 240-244℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07(s, 2H), 8.42(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.84(d, J=7.6 Hz,1H), 7.71-7.67(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.78-3.48(m, 8H), 1.24-1.13(m, 4H)。
57 431.2 M.p. 212-215℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.69-7.61(m, 2H),7.56-7.50(m, 1H), 7.23-7.19(m, 1H),6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.82-3.50(s, 8H), 1.23-1.14(m, 4H)。
58 465.1 M.p. 187-190℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.87(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.80-7.78(m, 1H), 7.53-7.48(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H),6.98-6.96(m, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.78-3.48(m, 8H), 1.23-1.17(m, 2H), 1.17-1.13(m, 2H)。
59 397.2 M.p. 168-172℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.51(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.52-7.47(m, 2H),7.41-7.36(m, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.51-3.40(m, 4H), 1.89-1.81(m, 4H), 1.25-1.12(m,4H)。
60 444.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(d, J=1.3 Hz,2H),8.39(d,J=1.1Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.31(m,2H), 6.96-6.84(m, 2H), 4.28(s, 2H), 3.75-3.35(br d, 4H),2.33(brs,4H),2.20(s,3H),1.26-1.11(m,4H)。
61 375.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86(d,J=1.0Hz,3H),8.78(d,J=1.1Hz,1H),8.33(brd,J=4.5Hz,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.51-7.32(m, 4H),6.88(d, J=7.8 Hz,1H),4.28(s,2H),2.78(d,J=4.5Hz,3H),1.26-1.12(m,4H)。
62 453.2 M.p.190-194℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,2H),8.41(s,1H),7.47-7.28(m,3H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),6.95(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.70-3.40(m,8H),1.91-1.92(m,1H),1.24-1.13(m,4H),0.88-0.84(m, 2H), 0.69-0.64(m, 2H)。
63 456.2 M.p. 300℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,2H),8.43(s,1H),8.07-7.94(m,3H),7.87-7.84(m,2H),7.40(s,1H),7.01-6.82(m, 2H), 4.29(s,2H),3.61-3.51(m,8H),1.28-1.09(m,4H)。
64 443.2 M.p. 210-213℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,2H),8.62(s,1H),7.72-7.63(m,1H),7.51-7.31(m,3H),7.19(dd,J=7.8,1.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.8Hz,1H),4.69(s,4H),4.49(s,2H),4.28(s,2H),4.22(s,2H),1.28-1.12(m,4H)。
65 502.2 M.p.198-202℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,2H),8.41(s,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),6.97(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.61(s,8H),2.99(d,J=15.5Hz,6H),1.27-1.11(m,4H)。
66 470.2 M.p. 146-150℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,2H),8.39(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.56-7.26(m,3H),7.04-6.85(m,2H), 4.28(s,2H),3.70-3.30(m,4H),2.64-2.39(m,4H),1.68-1.67(m,1H),1.24-0.91(m,4H),0.53-0.19(m,4H)。
67 515.2 M.p. 160-164℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.77(dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.60-7.42(m, 2H), 6.98(dd,J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.61-3.50(m, 8H), 1.23-1.12(m, 4H)。
68 457.2 M.p. 178-181℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84(s, 2H), 8.49(bs, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.47-7.31(m, 3H), 7.12-7.03(m, 1H),6.90-6.86(m, 1H), 4.69-4.39(m, 4H), 4.28(bs, 2H), 3.70(d, J=13.5 Hz, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.23-1.10(m,4H)。
69 445.2 M.p. 165-169℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(d, J=1.0 Hz, 2H), 8.40(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.23-7.14(m, 2H),6.96(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80-3.40(m, 8H), 2.25(s, 3H), 1.24-1.12(m, 4H)。
70 452.2 M.p. 175-179℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.37(s, 5H), 6.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.94(s,2H), 3.37(s, 8H), 2.89(s, 1H), 2.73(s, 1H), 1.50(s, 9H), 1.20-0.99(m, 4H)。
71 448.2 M.p. 175-179℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.82(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 7.76-7.64(m, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.96-6.86(m, 2H), 5.5-5.0(bs,1H), 4.27(s, 2H), 3.56-3.46(s, 4H), 2.82(s, 4H), 1.21-1.12(m, 4H)。
72 514.2 M.p. 123-127℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 7.77(dd, J=6.4, 2.8 Hz, 2H), 7.54-7.40(m,2H), 7.12-6.72(m, 2H), 4.28(s, 2H), 3.70-3.40(m, 4H), 2.80-2.60(m, 4H), 1.24-1.10(m, 4H)。
73 460.2 M.p. 170-173℃；1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 7.36(d, J=3.9 Hz, 6H), 7.20(dd, J=6.5, 3.1 Hz,1H), 7.02-6.94(m, 2H), 6.92-6.79(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.48(s, 8H), 1.34-1.08(m, 4H)。
74 456.2 M.p. 189-193℃；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(s, 2H), 8.49(s, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.40-7.31(m, 2H),7.09-7.06(m, 1H), 6.88-6.85(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.90-3.88(m, 1H), 3.79-3.53(m, 5H), 3.51-3.33(m, 2H), 2.17-1.97(m, 2H),1.35(s, 9H), 1.23-1.21(m, 2H), 1.19-1.09(m, 2H)。
75 433.2
76 483.2
77 458.2
78 472.2
79 471.2
80 471.2
81 445.2
82 459.2
83 446.2
84 429.2
85 472.2
86 458.2
87 461.2
88 452.2
89 401.2
90 403.2
91 455.2
92 459.2
93 447.2
94 474.2
95 419.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.14-1.23(4H), 2.98(s, 3H), 3.46-3.66(3H), 4.27(s, 2H), 4.71-4.78(1H), 6.84-6.87(1H),6.94-6.96(1H), 7.32-7.39(2H), 7.43-7.47(1H), 7.64-7.69(1H), 8.37(s, 1H), 8.84(s, 2H)。
96 445.2
97 459.2
98 459.2
99 446.2
100 459.2
101 459.2
102 459.2
103 445.2
104 459.2
105 459.2
106 479.2
107 442.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84(s, 2H), 8.52(s, 1H), 7.69-7.57(m, 1H), 7.48-7.32(m, 3H), 7.07(d, J=7.2, Hz, 1H), 6.85(d, J=7.5, Hz, 1H), 4.52(bs, 1H), 4.29(s, 2H), 3.92(s, 1H), 3.57(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.38(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.25-2.90(m, 3H),1.90-1.82(m, 1H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.29-1.07(m, 4H)。
108 412.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.78-7.71(m, 2H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.43-7.36(m, 1H), 7.08-7.04(m,1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.66-3.40(m, 5H), 3.27-3.11(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.23-1.12(m, 4H)。
109 455.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.27(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.95(m, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 6.98-6.85(m, 2H), 4.29(s, 2H), 3.51(br s, 1H), 3.39(br s, 4H), 2.82(s, 4H), 1.23-1.04(m, 4H)。
110 458.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84(s, 2H), 8.49(s, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.50-7.30(m, 3H), 7.08(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.83-3.47(m, 4H), 3.32-3.29(m, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.07-1.97(m, 3H), 1.76-1.69(m,1H), 1.26-1.15(m, 4H)。
111 456.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(s, 2H), 8.63(s, 1H), 7.71-7.64(m, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.41-7.31(m, 2H), 7.21(dd, J=7.7,1.5 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.31-4.20(m, 4H), 3.96(s, 2H), 2.93(d, J=3.4 Hz, 2H), 2.80(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.93(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.26-1.13(m, 4H)。
112 442.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(s, 2H), 8.62(s, 1H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.49-7.33(m, 3H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.90(s, 4H), 1.24-1.16(m, 4H)。
113 486.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.61(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.06-6.86(m, 4H),4.26(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.70-3.41(m, 8H), 1.22-1.14(m, 4H)。
114 448.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.88(s, 2H), 8.49(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.54-7.44(m, 2H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.11-7.04(m, 1H), 6.87(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.66-3.38(m, 4H), 3.12(ddd, J=25.0, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 2.03-1.53(m, 4H), 1.26-1.11(m, 4H)。
115 430.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s,2H), 8.50(s, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.47-7.32(m, 3H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz,1H), 4.28(s, 2H), 3.60-3.32(m, 4H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.37-2.27(m, 1H), 1.98-1.78(m, 2H), 1.66-1.61(m, 1H), 1.22-1.15(m,4H)。
116 473.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 2H), 8.39(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17-8.15(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95-7.93(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 6.95-6.86(m, 2H), 4.29(s, 2H), 3.70-3.40(m, 4H), 2.78-2.56(m, 4H), 1.23-1.14(m, 4H)。
117 470.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(s, 2H), 8.62(s, 1H), 7.72-7.63(m, 1H), 7.48-7.32(m, 3H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.87(d, J=7.7Hz, 1H), 4.28-4.23(m, 4H), 3.97(s, 2H), 2.64(s, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.04(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.26-1.17(m, 4H)。
118 455.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.04(s, 2H), 8.52(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 7.57(t, J=7.5 Hz, 1H),7.47(s, 1H), 7.09-7.01(s, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.59-3.31(m, 4H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.02-1.95(m,1H),1.68-1.64(m, 3H), 1.22-1.15(m, 4H)。
119 473.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.91-7.65(m, 3H), 7.57(s, 1H), 6.97-6.85(m, 2H), 4.29(s,2H), 3.32(s, 4H), 2.90(s, 1H), 2.50(s, 4H), 1.32-0.93(m, 4H)。
120 456.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 8.86(s, 2H), 8.61(s, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.46-7.33(m, 3H), 7.19(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.40(s, 4H), 2.25(s, 3H), 1.30-1.08(m, 4H)。
121 444.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 2H), 8.49-8.48(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.06(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86(dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.60-3.50(m, 3H), 3.28-3.09(m, 2H), 2.30(s, 2H), 2.18(s, 2H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.22-1.15(m, 4H)。
122 485.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.61(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.07-6.81(m,4H), 4.26(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.50(s, 4H), 2.70(s, 4H), 2.32(br s, 1H), 1.27-1.08(m, 4H)。
123 455.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 2H), 8.50(s, 1H), 8.27(dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.01-7.93(m, 1H), 7.65-9.57(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61-3.31(m, 5H), 3.18-3.08(m, 1H), 2.08-1.61(m, 3H), 1.23-1.11(m, 4H)。
124 371.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.98(s, 2H), 8.39(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.44-7.35(m, 1H),6.93(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.04-2.90(m, 6H), 1.25-1.11(m, 4H)。
125 389.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 2H), 8.39(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.59(m, 2H), 7.59-7.44(m, 1H), 7.22(td, J=8.4, 2.3 Hz,1H), 6.94(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.27-1.06(m, 4H)。
126 437.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.06(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.60(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.25(t, J=9.3 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.5 Hz, 1H),6.86(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.83-4.75(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.63-3.51(m, 3H), 3.36-3.34(m, 1H), 2.99(s, 3H), 1.22-1.14(m, 4H)。
127 361.1 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86(s, 2H), 8.82(s, 1H), 7.88(br s, 1H), 7.68(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.42-7.32(m,2H), 7.29(br s, 1H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 1.27-1.12(m, 4H)。
128 462.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.06(s, 2H), 8.44(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.60(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.25(t, J=9.3 Hz, 1H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.17-3.46(m, 4H), 3.26(s, 2H), 1.21(m, 4H)。
129 419.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.71-7.58(m, 2H), 7.58-7.48(m, 1H), 7.26-7.17(m, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz,1H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.88-4.73(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.52(br s, 2H), 3.31(br s, 1H), 2.99(s, 3H),1.26-1.09(m, 4H)。
130 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.02(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.71-7.57(m, 2H), 7.52(td, J=7.7; 7.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.6 Hz, 1H),7.07(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.55-3.37(m, 4H), 1.95-1.73(m, 4H), 1.27-1.06(m, 4H)。
131 453.1
132 453.1
133 453.1
134 485.2
135 432.2
136 416.2
137 417.2
138 417.2
139 449.2
140 471.2
141 416.2
142 433.2
143 444.1
144 431.2
145 432.2
146 414.2
147 432.2
148 437.1 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.88-6.81(m, 2H),4.25(s, 2H), 3.70-3.40(m, 8H), 1.24-1.10(m, 4H)。
149 449.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.38(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.01-6.92(m, 2H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.54(t, J=5.7 Hz, 1H), 4.65(d, J=5.7 Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 3.70-3.40(s, 8H), 1.23-1.11(m, 4H)。
150 414.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.30(s, 2H), 8.67(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.44(d, J=0.9 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(td, J=7.8,1.7 Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.98(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.71-3.38(m, 8H),1.27-1.11(m, 4H)。
151 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.26(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.10(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.99(dd, J=7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.76-3.38(m, 8H), 1.29-1.11(m, 4H)。
152 462.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.02-7.98(m, 1H), 7.77(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.56(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 7.01-6.95(m, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.7.-3.41(m, 8H), 1.19-1.01(m, 4H)。
153 444.1 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.97(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.86(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.02-6.99(m, 1H), 6.91(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.80-3.41(m, 8H), 1.23-1.15(m, 4H)。
154 448.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72(s, 2H), 8.37(s, 1H), 6.96(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 3.61-3.55(m, 8H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.30-0.99(m, 4H)。
155 434.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.61-3.55(m, 8H), 2.49(s, 3H), 1.25-0.97(m, 4H)。
156 446.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.95(br s, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.17(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.09(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80-3.40(m, 8H), 1.29-1.10(m, 4H)。
157 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.11(s, 2H), 8.95-8.88(m, 1H), 8.60(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.45-8.39(m, 1H), 8.26-8.16(m, 1H), 6.98(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.78-3.41(m, 8H), 1.34-1.08(m, 4H)。
158 476.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.33(s, 1H), 8.84(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.27(d, J=3.9 Hz, 1H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.86(d, J=7.6Hz, 1H), 6.65(d, J=3.9 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.56-3.50(m, 8H), 2.09(s, 3H), 1.28-1.07(m, 4H)。
159 428.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 2H), 8.50(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 6.98(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.80-3.62(m, 8H), 2.53(s, 3H), 1.25-0.97(m, 4H)。
160 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.18(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.31(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.00(dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.74-3.37(m, 8H), 1.28-1.10(m, 4H)。
161 444.1 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H), 8.58(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 4.26(s,2H), 3.60-3.43(m, 8H), 1.23-1.15(m, 4H)。
162 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.23(s, 2H), 9.19(s, 1H), 9.11(s, 2H), 8.42(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.68-3.56(m, 8H), 1.23-1.13(m, 4H)。
163 450.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.35-8.32(m, 1H), 8.27-8.26(m, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.85-3.61(m, 8H), 1.25-1.07(m, 4H)。
164 457.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32(s, 2H),8.79(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.27(bs, 1H), 7.79(bs, 1H),7.72(dd,J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.99(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz,1H), 4.31(s, 2H), 3.70-3.40(m, 8H), 1.26-1.12(m, 4H)。
165 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 2H), 8.67(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.12-8.09(m, 1H), 7.89-7.84(m, 1H),6.98(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.80-3.56(m,8H), 1.28-0.96(m, 4H)。
166 450.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 2H), 8.69(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.00(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.61-3.37(m, 8H), 1.28-1.03(m, 4H)。
167 428.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.73(s, 2H), 8.49(dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.73(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.95(dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.70-3.35(m, 8H), 2.51(s, 3H), 1.25-1.10(m, 4H)。
168 432.2
169 432.2
170 432.2
171 445.2 参见实验部分(A-10)
172 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 2H),8.43-8.42(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.02-6.99(m, 1H), 6.82-6.79(m, 2H), 6.48-6.44(m, 1H),4.22(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61-3.38(m, 4H), 3.17-3.06(m,1H), 2.00-1.85(m, 3H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.22-1.12(m, 4H)。
173 416.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(s, 2H), 8.44(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.02-7.00(m, 1H), 6.84-6.81(d, J=7.6 Hz,1H), 4.23(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.67-3.32(m, 4H), 3.10-3.09(m, 1H),2.07-1.95(m, 3H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.27-1.08(m, 4H)。
174 390.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.91(s, 2H),8.39(s, 1H), 8.31-8.22(m, 2H), 7.54-7.50(m, 1H), 6.96(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.26-1.11(m,4H)。
175 398.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 2H), 8.67-8.66(m, 1H), 8.53(s, 1H), 8.02-8.00(m, 1H), 7.92-7.87(m, 1H), 7.37-7.34(m,1H), 7.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.50-3.37(m, 4H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.24-1.12(m, 4H)。
176 445.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.91(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.26(m, 2H), 8.13(s, 1H), 7.51(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.02(d, J=7.2 Hz, 1H),6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.16-3.55(m, 4H), 3.24(s, 2H), 1.20(m, 4H)。
177 462.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.85(s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.54(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.98(d, J=7.6Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 4.09-3.93(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88-3.56(m, 2H), 3.24(br s, 2H), 1.24-1.13(m,4H)。
178 445.2 参见实验部分(A-11)
179 447.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.42-7.31(m, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 6.93-6.87(m, 2H), 4.22(s, 2H),3.80-3.59(m, 8H), 1.26-0.99(m, 4H)。
180 427.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.67(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18-8.12(m, 1H), 8.06-7.99(m, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.91(d, J=6.2 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 4.07-4.01(s, 2H), 3.80-3.62(s, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 1.30-1.14(m, 4H)。
181 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 2H), 8.71-8.67(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.00(dd, J=11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 6.99(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.27-1.08(m, 4H)。
182 445.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.44(s, 1H), 8.24(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.99(dd, J=7.6, 1.5 Hz,1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 4.08(s, 3H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.26-1.02(m, 4H)。
183 482.2 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40(s, 2H), 8.94(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.51-8.26(m, 2H), 7.73(dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.00(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.31-1.05(m, 4H)。
184 444.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 2H), 8.46-8.41(d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.71-7.58(m, 2H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.22(td,J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.01(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.19-3.43(m, 4H), 3.26(m, 2H), 1.27-1.12(m,4H)。
185 456.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99(s, 2H), 8.44(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.40(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.04-6.92(m, 2H),6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 4.20-3.88(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.79-3.40(m, 2H), 3.30-3.22(br s, 2H), 1.28-1.10(m, 4H)。
186 431.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.40(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 6.99-6.90(m, 2H), 6.85(d, J=7.6Hz, 1H), 4.86-4.72(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.71-3.57(br s, 1H), 3.56-3.45(m, 2H), 3.38-3.25(m, 1H), 2.99(s,3H),1.26-1.10(m, 4H)。
187 428.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.82-7.76(m, 2H), 7.23-7.22(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.88(d, J=7.6Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.71-3.62(m, 8H), 2.54(s, 3H), 1.26-1.03(m, 4H)。
188 446.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74(s, 2H),8.39(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.02-6.94(m, 2H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.72-6.69(m, 1H),6.60-6.56(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.71-3.41(m, 8H), 1.22-1.12(m, 4H)。
189 444.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):)δ 9.29(s, 2H),8.52-8.33(m, 2H), 7.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.88(d, J=7.6 Hz,1H),4.30(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.29-1.01(m, 4H)。
190 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09(s, 2H),8.42(s, 1H), 8.10(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.03-6.94(m, 2H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H),6.52-6.51(m, 1H), 6.39(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.27-0.88(m,4H)。
191 430.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76(s, 1H), 9.19(s, 2H), 8.42-8.34(m, 2H), 7.32-7.34(m, 1H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.08-3.39(m, 8H), 1.22-1.14(m, 4H)。
192 428.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.90-7.64(m, 2H), 7.23(dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 6.97(dd, J=7.6, 1.5 Hz,1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 2.54(s, 3H), 1.33-0.96(m, 4H)。
193 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37(s, 2H), 9.22(dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.46(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H),7.82-7.79(m, 1H), 7.00(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.27-1.05(m, 4H)。
194 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(s, 2H), 8.44(s, 1H), 8.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J=7.6, 1.5 Hz,1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 2.66(s, 3H), 1.19-1.11(m, 4H)。
195 510.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.90-7.86(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.44(s, 2H),6.98(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.80-3.60(m, 8H), 1.29-0.95(m, 4H)。
196 405.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.86(s, 2H), 8.32(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.93(s, 1H), 6.91(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.83(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.58(m, 1H), 3.57-3.44(m, 2H), 3.32-3.24(m, 1H), 2.99(s, 3H),1.24-1.07(m, 4H)。
197 440.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.47(br s,1H), 8.97(s, 2H), 8.44(s, 1H), 7.75(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.50(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.37(br s, 4H), 4.29(s, 2H), 1.32-1.11(m, 4H)。
198 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.40(s, 2H),9.23(s, 1H), 8.86(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.15(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.32(s,2H), 3.77-3.42(m, 8H), 1.29-1.11(m, 4H)。
199 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.37(s, 2H), 8.75(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.6,1.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.76-3.38(m, 8H), 2.67(s, 3H), 1.31-1.08(m, 4H)。
200 444.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.04(s, 2H), 8.40(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.89(dd, J=15.8, 7.8 Hz, 2H), 7.58(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 6.99-6.91(m, 1H), 6.86(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.87-4.73(m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.64(br s, 1H),3.52(br s, 2H), 3.33(br s, 1H), 3.00(s, 3H), 1.27-1.09(m, 4H)。
201 426.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.05(s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.11(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.83(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68(t, J=7.4Hz, 1H), 6.95(d, J=6.7 Hz, 1H), 6.86(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.89-4.71(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.51(br s, 2H), 3.33(br s, 1H), 2.99(s, 3H), 1.27-1.06(m, 4H)。
202 415.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.76(s, 1H), 9.33-9.19(m, 3H), 8.44(s, 1H), 8.12(dd, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.4 Hz, 1H),6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.84-3.46(m, 8H), 1.28-1.12(m, 4H)。
203 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41(s, 2H), 9.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.03(d, J=7.5 Hz, 1H),6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.60-3.50(m, 8H), 1.26-1.23(m, 2H), 1.18-1.13(m, 2H)。
204 449.1 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41(s, 2H),9.07(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.02(dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.60-3.50(m, 8H), 1.24-1.23(m, 2H), 1.16-1.15(m,2H)。
205 477.2 参见实验部分(A-28)
206 457.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25(s, 2H),8.43(s, 1H), 8.21(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H),6.88(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.60-3.50(m,8H), 3.07(s, 6H), 1.27-1.10(m, 4H)。
209 415.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=373K): δ 8.89(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.37(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.19(d, 1H, J=7.4 Hz),6.93(dd, 1H, J=1.4 & 7.7 Hz), 6.81(d, 1H, J=7.5Hz), 4.38(bs, 1H), 4.28(s, 2H), 3.62(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.45(t, 2H, J=5.9 Hz),3.02(s, 3H), 2.4(s, 3H), 1.23-1.13(m, 4H)。
210 416.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.22(s, 2H), 8.5(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.4(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=4.7 Hz), 6.95(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5 Hz), 4.38(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.46(bs, 2H), 3.03(s, 3H), 2.32(s,3H), 1.22-1.15(m, 4H)。
211 432.2 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.7(4H), 3.12(s, 3H), 3.54-3.92(5H), 4.01(s, 3H), 4.32(s, 2H), 6.67-6.70(2H), 7.02-7.04(1H),7.24(s, 1H), 7.60-7.64(1H), 8.59(bs, 1H), 9.15(2H)。
212 454.2 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.47-1.22(4H), 1.53-1.68(2H), 1.75-1.79(6H), 2.88-2.95(2H), 3.04-3.07(1H), 4.26-4.27(2H), 6.77-6.80(1H), 6.83-6.89(1H), 7.01-7.15(3H), 7.25-7.30(1H), 8.50(1H), 8.87-8.90(2H)。
213 432.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.24(4H), 2.63-2.73(2H), 2.89(s, 3H), 3.19-3.22(1H), 3.69-3.71(1H), 4.28(s, 2H), 6.88-6.91(1H), 7.02-7.08(1H), 7.34-7.40(2H), 7.42-7.48(1H), 8.34-8.45(3H), 8.84(s, 2H)。
214 416.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.23(4H), 2.99(s, 3H), 3.26-3.29(1H), 3.48-3.65(3H), 4.29(s, 2H), 4.72-4.76(1H), 6.86-6.88(1H), 6.97-6.99(1H), 7.66(s, 1H), 7.80-7.82(1H), 8.30-8.32(1H), 8.40(s, 1H), 9.18(s, 2H)。
215 473.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(4H), 1.50-1.56(2H), 1.82-1.90(2H), 2.90-3.03(2H), 3.56-3.70(1H), 4.26-4.30(3H), 6.86-6.88(1H), 6.92-6.94(1H), 7.32-7.35(2H), 7.43-7.46(1H), 7.64-7.68(1H), 8.38(s, 1H), 8.84(s, 2H)。
216 472.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.22(4H), 1.47-1.52(2H), 1.53-1.80(2H), 2.32-2.37(1H), 2.75-3.10(2H), 3.28-3.34(1H), 4.28(s, 2H), 4.34-4.44(1H), 6.80(bs, 1H), 7.32-7.39(2H), 7.43-7.47(1H), 6.64-6.68(1H), 8.39(s, 1H), 8.84(s, 2H)。
217 473.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(6H), 1.59-1.85(3H), 2.66-2.80(1H), 2.90-3.05(1H), 3.20-3.24(5H), 4.27(2H), 4.43-4.47(1H), 6.85-6.87(1H), 6.90-6.93(1H), 7.32-7.39(2H), 7.43-7.48(1H), 7.64-7.68(1H), 8.37(s, 1H), 8.83(s, 2H)。
218 486.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12-1.22(4H), 1.58-1.88(2H), 2.61-2.99(3H), 3.37-3.63(5H), 4.28(s, 2H), 4.40-4.60(2H), 6.82-6.89(1H), 7.03-7.09(1H), 7.32-7.40(2H), 7.45-7.48(1H), 7.65-7.70(1H), 8.51(s, 1H), 8.83-8.86(2H)。
219 445.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 8.84(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98(d, 1H, J=8.1 Hz),6.92(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.04(s, 2H), 4.39(bs, 1H), 4.28(s, 2H), 3.64-3.6(m, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.01(s,3H), 1.2(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
220 442.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=363K): δ 8.80(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.33-7.28(m, 2H),7.05(dd,J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.6, 1H), 4.29(s, 3H), 3.65(s, 1H),3.51(dd, J=10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.27-3.19(m, 1H), 3.00(s,2H), 2.91(d, J=2.1 Hz, 1H), 1.72(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.59(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.24-1.14(m, 4H)。
221 442.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=363K): δ 8.80(s,2H), 8.50(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.33-7.28(m, 2H),7.05(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.6, 1H), 4.29(s, 3H), 3.65(s, 1H), 3.51(d,J=10.4 Hz, 1H), 3.27-3.19(m, 1H), 3.00(s, 2H), 2.91(d, J=2.1 Hz, 1H), 1.72(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.59(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.20-1.21(m, 2H), 1.15-1.12(m, 2H)。
222 441.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.22(s, 2H), 8.51-8.46(m, 2H), 7.78-7.72(m, 2H), 7.16(bs, 1H),7.02(d, 1H, J=7.2 Hz),6.86(d, 1H, J=7.2 Hz), 4.32(s, 2H), 4.07(s, 2H),3.69(s, 2H), 3.31(s, 2H), 2.4(s, 3H), 1.23-1.17(m, 4H)。
223 442.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.14-1.17(4H), 1.60-1.63(1H), 1.72-1.75(1H), 3.03-3.06(1H), 3.24-3.27(1H),3.51-3.54(1H),3.65(bs, 1H), 4.30(s, 1H), 4.43(bs, 1H), 6.57-6.59(1H),6.84-6.86(1H), 7.15-7.20(1H), 7.49-7.58(3H), 8.52(s, 1H), 8.95(s,2H)。
224 432.2 参见实验部分(A-25)
225 437.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d,): δ 1.14-1.22(4H), 2.98(s, 3H), 3.51-3.65(3H), 4.72-4.77(1H), 6.85-6.87(1H), 6.95-6.98(1H), 7.33-7.37(1H), 7.44-7.51(2H), 8.37(s, 1H), 8.87(s, 2H)。
226 470.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.22(4H), 1.58-1.60(2H), 1.61-1.80(3H), 1.84-1.86(1H), 2.78-2.87(2H), 3.25-3.27(1H), 3.37-3.40(1H), 3.52-3.60(3H), 4.27(s, 1H), 6.84-6.87(1H), 7.04-7.08(1H), 7.32-7.39(2H), 7.43-7.49(1H), 7.64-7.69(1H), 8.48(s,1H), 8.85(2H)。
227 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.21(4H), 2.35(s, 1H), 2.99(s, 3H), 3.50-3.68(3H), 4.27(s, 2H), 4.70-4.78(1H),6.85-6.87(1H), 6.94-6.96(1H), 7.22-7.25(2H), 7.45-7.48(1H), 8.37(s, 1H),8.82(s, 2H)。
228 434.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.21(4H),2.99(s, 3H), 3.50-3.65(3H), 4.26(s, 2H), 4.73-4.78(1H), 50.07(s, 2H), 6.57-6.59(1H), 6.69-6.71(1H), 6.83-6.86(1H), 6.93-7.02(2H), 8.35(s, 1H), 8.72(s, 2H)。
229 402.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.22(4H), 3.00(s, 3H), 3.51-3.64(3H), 4.30(s, 2H), 4.73-4.76(1H), 6.85-6.87(1H), 6.96-6.98(1H), 7.34-7.38(1H), 8.01-8.03(1H), 8.40(s, 1H), 8.65-8.68(1H), 9.28(s, 2H)。
230 420.2 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(4H),2.99(s, 3H), 3.48-3.65(3H), 4.30(s, 2H), 4.72-4.80(1H), 6.86-6.88(1H), 6.97-6.99(1H), 7.13-7.15(1H), 7.97-7.99(1H), 8.07-8.11(1H), 8.41(s, 1H),9.25(s, 2H)。
231 420.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(4H), 3.01(s, 3H), 3.51-3.65(3H), 4.30(s, 2H), 4.72-4.76(1H), 6.86-6.88(1H), 6.97-6.99(1H), 7.66(s, 1H), 7.80-7.82(1H), 8.30-8.32(1H), 8.40(s, 1H),9.18(s, 2H)。
232 420.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.22(4H), 2.99(s, 3H), 3.51-3.65(3H), 4.29(s, 2H), 4.74-4.76(1H), 6.85-6.87(1H), 6.95-6.98(1H), 7.85-7.89(1H), 8.07-8.12(1H), 8.39(s, 1H), 8.66-8.68(1H), 9.25(s, 2H)。
233 420.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.22(4H), 3.00(3H), 3.52-3.-3.65(3H), 4.30(s, 2H), 4.73-4.77(1H), 6.86-6.88(1H), 6.97-6.99(1H), 7.28-7.32(1H), 7.98-8.01(1H), 8.40(s, 1H), 8.68-8.72(1H), 9.30(s, 2H)。
234 416.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.24(4H), 3.00(s, 3H), 3.50-3.82(3H), 4.29(s, 2H), 4.70-4.77(1H), 6.85-6.87(1H), 6.94-6.97(1H), 7.22-7.24(1H), 7.77-7.80(2H), 8.40(s, 1H), 9.26(s, 2H)。
235 488.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,T=353K): δ 1.14-1.22(4H), 2.40-2.48(4H), 2.53-2.58(2H), 3.24(s, 2H), 3.45-3.56(6H), 4.29(2H), 6.84-6.86(1H), 6.92-6.94(1H), 7.30-7.35(2H), 7.42-7.44(1H), 7.62-7.64(1H), 8.39(s, 1H), 8.81(s, 2H)。
236 487.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.25(6H), 2.56-2.64(4H), 3.06(s, 2H), 3.55-3.65(2H), 3.78-3.90(2H), 4.29(s, 2H), 6.82-6.84(1H), 6.97-6.99(1H), 7.21-7.31(2H), 7.38-7.41(1H), 7.53-7.55(1H), 8.51(s, 1H), 8.75(s, 2H)。
237 488.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 1.14-1.24(4H), 2.97(bs, 4H), 3.61(bs, 1H), 3.69(bs, 4H), 4.31(s,2H), 6.86-6.88(1H),6.97-6.99(1H), 7.32-7.36(2H), 7.44-7.46(1H),7.61-7.64(1H), 8.42(s, 1H), 8.81(s, 2H)。
238 473.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.14-1.23(4H), 1.42-1.53(1H), 1.60-1.80(2H), 2.01-2.08(1H), 2.46-2.49(1H), 3.00-3.20(2H), 3.85-3.94(1H), 4.10-4.20(1H), 4.30(s, 2H), 6.84-6.86(1H), 6.94-6.97(1H), 7.29-7.35(2H), 7.42-7.44(1H), 7.61-7.65(1H),8.40(s, 1H), 8.81(s, 2H), 11.80-12.02(1H)。
239 488.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.04(3H), 1.14-1.23(4H), 2.17-2.22(2H), 2.25-2.29(4H), 3.31-3.68(4H), 3.71.3.82(1H), 4.27-4.33(3H), 6.85-6.87(1H), 6.92-6.95(1H), 7.34-7.39(2H), 7.43-7.45(1H), 7.64-7.66(1H), 8.38(s, 1H), 8.84(s, 2H)。
240 488.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.04(3H), 1.14-1.23(4H), 2.17-2.22(2H), 2.25-2.29(4H), 3.31-3.68(4H), 3.71.3.82(1H), 4.27-4.33(3H), 6.85-6.87(1H), 6.92-6.95(1H), 7.34-7.39(2H), 7.43-7.45(1H), 7.64-7.66(1H), 8.38(s, 1H), 8.84(s, 2H)。
241 430.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.24(s, 2H), 8.53(1H, d, J=4.9 Hz), 8.42(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.19(d, 1H, J=4.9 Hz),6.95(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.56 Hz), 4.4(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.48-3.45(m, 2H), 3.02(s, 3H),2.71(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.28(t, 3H, J=7,5 Hz), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
242 444.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.25(s, 2H), 8.54(d, 1H, J=5.2 Hz), 8.42(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=4.4 Hz),6.95(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.83(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.39(bs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.48-3.46(m, 2H), 3.03-2.98(m,4H), 1.3(d, 6H, J=6.4 Hz), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
243 455.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.24(s, 2H), 8.58(d, 1H, J=3.5 Hz), 8.46(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.73(bs, 1H), 7.19(d, 1H, J=4.4 Hz), 7.02-7(m, 1H, 6.88-6.86(m, 1H), 4.32(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.7-3.67(m, 2H), 3.3(bs, 2H), 2.75-2.66(m, 2H), 1.44-117(m, 7 H)。
244 457.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 1.88(s, 2H), 8.47-8.45(m, 2H), 8.12(bs, 1H), 7.57(s, 1H), 7.02-6.88(m, 3H), 4.29(s, 2H), 4.07(bs, 2H), 3.91(s, 3H), 3.58(bs, 2H), 3.26(bs, 2H), 1.23(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
245 433.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 12.82(bs, 1H), 8.85-8.83(m, 2H), 8.41-8.36(m, 1H), 7.66(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.5-7.42(m, 1H), 7.4-7.32(m, 2H), 6.98-6.87(m, 2H), 4.28-4.27(m, 2H), 4.14(s, 1H), 4.01(s, 1H), 2.98(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
246 447.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 8.81(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.64(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.45-7.43(m, 1H), 7.34-7.29(m, 2H),6.95-6.93(m, 1H), 6.86-6.85(m, 1H), 4.3(s, 2H), 4.19(s, 2H), 3.7(s, 3H), 3.03(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.16(bs, 2H)。
248 424.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=363K): δ 8.92(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.72(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.50-7.46(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H),7.05(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 3.74(s, 1H), 3.54(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.29(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.98(d, J=9.6, Hz, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.25-1.16(m, 2H), 1.15-1.05(m, 2H)。
249 424.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=363K): δ 8.90(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.40-7.37(m, 1H),7.05(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.80-4.40(m, 2H), 4.28(s, 2H), 3.81(s, 1H), 3.55(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.32(d, J=10.1 Hz, 1H), 3.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.25-1.16(m, 2H), 1.15-1.05(m,2H)。
250 440.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.15-1.23(4H), 1.60-1.63(1H), 1.71-1.73(1H), 2.93-2.96(1H), 3.04-3.06(1H), 3.24-3.27(1H), 3.49-3.52(1H), 3.54(bs, 1H), 4.29(s, 2H), 4.44-4.54(2H), 6.80-6.83(2H), 7.04-7.12/3H), 7.26-7.30(1H), 8.51(s, 1H),8.83(s, 2H)。
251 417.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.22(4H), 2.52-2.58(1H), 3.00(s, 3H), 3.48-3.55(3H), 4.28(s, 2H), 4.73-4.76(1H), 6.55-6.57(1H), 6.61-6.71(1H), 6.85-6.87(1H), 6.96-7.00(2H), 8.10-8.12(1H), 8.38(s, 2H)。
252 459.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.22(4H), 2.18(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.51-3.55(1H), 3.60-3.63(1H), 4.29(s, 2H), 4.75-7.78(1H), 6.85-6.87(1H), 6.95-6.98(1H), 7.52-7.54(1H), 8.02(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.50-8.52(1H), 9.11(s, 12H), 10.44(s, 1H)。
253 449.2 1H NMR(400 MHz, MEOD): δ 1.17-1.20(4H), 3.11-3.14(3H), 3.45-3.47(1H), 3.66-3.69(2H), 3.83(s, 3H), 4.29(s, 2H), 6.82-6.84(1H), 6.92-6.95(1H), 6.99-7.07(1H), 7.12-7.18(1H), 8.52(s, 1H), 8.75(s, 2H)。
254 442.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.23(s, 2H), 8.45(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.4(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=5.0 Hz), 6.94(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.3(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.65-3.6(m, 2H), 3.47-3.45(m, 2H), 3.02(s, 3H),2.05-2.01(m, 1H), 1.22-1.07(m, 6H), 0.94-0.92(m, 2H)。
255 470.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=373K): δ 9.21(s, 2H), 8.46(s, 1H), 8.2(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.73(bs, 1H), 7.1(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.0-6.98(m, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 6.6-6.58(m, 1H),4.31(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.69-3.67(m, 2H), 3.3(bs, 2H), 3.05(s, 6H),1.27-1.17(m, 4H)。
256 432.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=373K): δ 8.8(s, 2H), 8.42(s, 1H), 7.63(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.47-7.42(m, 1H),7.34-7.29(m, 2H), 6.9-6.82(m, 4H), 4.3(s, 2H), 3.96(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.27-1.15(m,4H)。
257 446.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.23(s, 2H), 8.46-8.41(m, 2H), 7.48(s, 1H), 6.96-6.82(m, 3H), 4.39(bs, 1H), 4.31-4.25(m,4H), 3.62(bs, 2H), 3.45(bs, 2H), 3.02(s, 3H), 1.39(t, 3H, 6.6 Hz), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
258 442.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.09(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.11-8.08(m, 2H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.9-6.88(m, 1H), 6.46(d,1H, J=4.0 Hz), 6.17(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.05(bs, 2H), 3.6(bs, 2H), 3.27(bs, 2H), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
259 443.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.07(s, 2H), 8.41(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.88(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.81(bs, 1H), 6.33(s,1H), 6.01(bs, 2H), 4.27(s, 2H), 3.7-3.35(m, 8H), 2.31(s, 3H), 1.21(bs, 2H), 1.13(bs, 2H)。
260 430.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.2(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.58(s,1H), 7.04(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.4(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.62(bs, 2H), 3.46(bs, 2H), 3.02(s, 3H), 2.5(s, 3H, masked with DMSO peak), 2.36(s, 3H),1.22(bs, 2H), 1.15(bs, 2H)。
261 431.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.06(s, 2H), 8.39(s, 1H), 6.93(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.85-6.81(m, 2H), 6.39(s, 1H), 5.74(bs,2H), 4.43(bs, 1H), 4.29(s, 2H), 3.63-3.62(m, 2H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.21(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
262 403.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.24(4H), 3.00(s, 3H), 3.51-3.55(2H), 3.61-3.64(1H), 4.75-4.78(1H), 6.87-6.89(1H), 6.98-7.00(1H), 7.79-7.83(1H), 8.28-8.30(1H), 8.42(s, 1H), 9.21-9.23(1H), 9.36(s, 2H)。
263 440.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.20-1.28(4H), 1.91-1.94(1H), 2.11-2.14(1H), 3.33-3.35(1H), 3.44-3.47(1H), 3.53-3.57(1H), 3.67.3.71(2H), 4.34(s, 2H), 4.43-4.45(1H), 7.72.4.74(1H), 6.81-6.83(1H), 6.91-6.93(1H), 7.10(s, 1H), 7.17-7.19(1H),7.51-7.59(1H), 8.11-8.13(1H), 8.56(s, 1H), 9.05(s, 2H)。
264 417.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.15-1.21(4H), 3.00-3.03(3H), 3.45-3.52(2H), 3.60-3.63(2H), 4.29(s, 2H), 4.39-4.41(1H),6.80-6.83(2H), 6.93-6.95(1H), 7.07-7.11(2H), 7.27-7.30(1H), 8.39(s, 1H), 8.84(s, 2H), 9.21(s, 1H)。
265 443.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.12(s, 2H), 8.45(s, 1H), 8.26(bs, 1H), 7.73(bs, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=7.4Hz), 6.86(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.69(bs, 1H), 4.3(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=5.3 Hz), 3.3(bs, 2H), 1.27-1.17(m, 4H)。
266 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95(s, 2H), 8.35(s,1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, J=8.12Hz, 1H), 7.39(t, J=7.72 Hz, 1H),7.23(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.68 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.52 Hz, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.27(s, 2H), 3.64(bs, 1H), 3.51(bs, 2H), 2.99(s,3H), 2.67(q,J=7.84Hz, 7.52Hz, 2H), 1.24(t, J=7.76Hz,5H), 1.14(s, 2H)。
267 441.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95(s, 2H), 8.38(s,1H), 7.48(d, J=7.76 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(t, J=7.68 Hz, 1H), 7.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.56 Hz, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.27(s, 2H), 3.63(bs, 1H), 3.51(bs, 2H), 2.98(s,3H),1.99-1.95(m, 1H), 1.22-1.12(m, 4H), 1.00-0.95(m, 2H), 0.81-0.77(m, 2H)。
268 430.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.40(s,1H), 7.80(d, J=6.48Hz, 1H), 7.23(d, J=8.16Hz, 1H), 6.95(d, J=6.92 Hz, 1H),6.86(d, J=7.28 Hz, 1H), 4.74(bs, 2H), 4.29(s, 2H), 3.64(bs, 1H), 3.52(bs, 2H), 2.99(s, 3H), 2.81(q, J=7.84Hz, 7.64Hz, 2H),1.29(t, J=7.52Hz, 3H), 1.22-1.14(m, 4H)。
269 442.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 2H), 8.39(s,1H), 7.73(d, J=3.8 Hz, 2H), 7.26(t, J=4.52Hz, 1H), 6.95(d, J=7.52 Hz,1H),6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.28(s, 2H), 3.64(bs, 1H), 3.51(bs, 2H), 2.99(s, 3H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.21-1.14(m,4H), 1.06-0.97(m, 4H)。
270 400.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.53(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.41(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.2(d, 1H,J=4.6 Hz), 6.94(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.85(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.29(s, 2H),2.98(bs, 6H), 2.67(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.27-1.14(m, 7H)。
271 415.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.25(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.15(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.86(d, 1H,J=7.5 Hz), 6.59(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.28(s, 2H), 3.04(s,6H), 2.96(bs, 6H), 1.21-1.13(m, 4H)。
272 445.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.26(s, 2H), 8.4(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.16(d, 1H, J=1.8 Hz), 6.93(d, 1H, J=7.6 Hz),6.84(d, 1H, J=7.4 Hz), 6.6-6.58(m, 1H), 4.76-4.71(m,1H), 4.28(s, 2H), 3.65-3.51(m, 4H), 3.04-2.99(m, 9H), 1.21(bs, 2H), 1.13(bs, 2H)。
273 435.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(s, 2H), 8.38(s,1H), 7.86(s, 1H), 7.73(d, J=7.36 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.84 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.12 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.52 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.68 Hz, 1H), 4.75(bs, 1H), 4.27(s, 2H), 3.62(bs, 1H), 3.51(bs, 2H), 2.98(s,3H), 1.21-1.14(m, 4H)。
274 426.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, T=373K): δ 1.19-1.27(4H), 1.92-1.95(1H), 2.11-2.15(1H), 3.40-3.48(2H), 3.68-3.76(2H), 4.36(s, 2H),4.40(s, 1H), 4.73-4.76(1H), 6.90-6.92(1H), 7.16-7.18(1H),7.75-7.78(1H), 8.21-8.23(1H), 8.59(s, 1H), 9.06-9.09(1H), 9.19-9.21(1H), 9.34(s, 2H), 9.82-9.86(1H)。
275 426.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.53(d, 2H, J=4.6 Hz), 7.89(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=4.9 Hz), 7.07(d, 1H, J=7.7 Hz),6.85(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.29(s, 2H), 3.49-3.42(m, 4H), 2.68(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.9-1.8(m, 4H), 1.27-1.11(m, 7H)。
276 441.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ 9.26(s, 2H), 8.53(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.15(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.06(d, 1H, J=7.76 Hz),6.84(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.6-6.58(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.49-3.41(m, 4H), 3.04(s, 6H), 1.9-1.79(m, 4H), 1.22(bs, 2H), 1.14(bs,2H)。
277 479.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12-1.21(4H), 2.96(s, 3H), 3.47-3.60(3H), 4.27(s, 3H), 4.70-4.80(1H), 6.82-6.84(1H), 6.92-6.94(1H), 7.72-7.76(1H), 7.87-7.90(1H), 8.08-8.10(1H), 8.24(bs, 1H), 8.38(s, 1H), 9.05(s, 2H)。
278 445.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(s, 2H), 8.44(s, 1H), 7.65(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.34(q, J=7.2 Hz & 7.6 Hz,2H), 7.05(bs, 1H), 6.83(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.77(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.48(s, 2H), 2.86(d, J=11.6 Hz, 1H), 1.22(s, 2H), 1.1.16(d, J=9.6 Hz, 2H), 0.57(s, 2H), 0.47(s, 2H)。
279 482.2 参见实验部分(A-26)
280 418.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.04(s, 2H), 8.95(s, 1H), 7.7-7.56(m, 2H), 6.96-6.88(m, 2H), 6.47-6.45(m, 1H), 4.54(bs,2H), 4.33(s, 2H), 3.36(bs, 2 H), 2.7(s, 3H), 1.29(bs, 2H), 1.22(bs, 2H)。
281 463.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.23(4H), 2.83(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.48-3.66(3H), 4.28(s, 2H), 4.71-4.77(1H), 6.84-6.86(1H), 6.94-6.96(1H), 7.70-7.72(2H), 9.91-7.93(1H), 7.99(bs, 1H), 8.39(bs, 1H), 9.04(bs, 2H)。
282 446.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 9.22(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5 Hz),6.78(s, 1H), 4.39(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.64-3.6(m, 2H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.02(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.15(bs,2H)。
283 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.66(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.35(q, J=6.8 Hz & 8.0Hz, 2H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 4.79(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.86-3.98(m, 1H), 3.17(bs, 2H), 2.99(s,3H), 1.21(s, 2H), 1.14(s, 3H), 0.90(bs, 2H)。
284 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.65(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.79(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.86-3.98(m, 1H), 3.16(bs, 2H), 2.99(s, 3H), 1.16-1.21(m, 2H), 1.12-1.14(m, 3H), 0.90(bs, 2H)。
285 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.65(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 6.93(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76(bs, 1H), 4.26(s, 2H), 3.85(bs, 1H), 3.42(bs, 2H), 3.27(bs,1H), 2.81(s, 3H), 1.05-1.20(m, 7H)。
286 441.2
287 481.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(4H), 2.83(s, 3H), 2.98(bs, 3H), 3.46-3.55(2H), 3.60-3.68(1H), 4.28(s, 2H), 4.68-4.80(1H), 6.85-6.88(1H), 6.95-6.97(1H), 7.59-7.64(1H), 7.76-7.79(1H), 7.93-7.95(1H), 8.38(s, 1H), 8.90(s, 2H)。
288 464.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.23(4H), 2.91(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.50-3.67(3H), 4.31(s, 2H), 4.74-4.78(1H), 6.86-6.88(1H), 6.97-6.99(1H), 7.66-7.68(1H), 8.22(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.45-8-47(1H), 9.32(s, 2H)。
289 480.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.24(4H), 3.00(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.50-3.65(3H), 4.32(s, 2H), 4.70-4.80(1H), 6.88-6.90(1H), 6.98-7.00(1H), 7.81-7.83(1H), 8.43-8.48(2H), 8.97-8.99(1H), 9.37(s, 2H)。
290 417.2 参见实验部分(A-27)
291 483.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6 at T=373K): 9.20(s, 2 H), 8.44(s, 1H), 8.19(d, 1 H, J=5.7 Hz), 6.97(d, 2H, J=7.5 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.45-6.44(m, 1H), 4.30(s, 2 H), 3.65(bs, 4H), 3.55(bs, 4H), 3.40(bs, 4H), 2.03-2.01(m, 4H), 1.22-1.15(m, 4H)。
292 457.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): 9.13(s, 2 H), 8.43(s, 1H), 8.13(d, 1 H, J=5.6 Hz), 7.0-6.95(m, 2H), 6.86(d, 1 H, J=7.5Hz), 6.48-6.47(m,1H), 6.22(bs, 1H), 4.3(s, 2 H), 3.64(bs, 4H), 3.55(bs, 4H), 3.26-3.19(m, 2H), 1.27-1.09(m, 7 H)。
293 458.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.28(s, 2 H), 8.60(d, 1 H, J=5.1 Hz), 8.43(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.35(d, 1 H, J=4.2 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.89(d, 1 H, J=7.5 Hz), 5.46(d, 1 H, J=3.4 Hz), 4.79(bs, 1 H), 4.30(s, 2H), 3.62(bs, 8 H), 1.40(d, 3H, J=6.2Hz), 1.23(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
294 472.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.29(s, 2 H), 8.59(d, 1 H, J=5.1 Hz), 8.44(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=4.5 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.89(d, 1 H, J=7.5 Hz), 5.30(s,1H), 4.30(s, 2 H), 3.61(bs, 8 H), 1.48(s, 6H), 1.23(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
295 483.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.17(s, 2H), 8.42(s, 1H,), 8.10(d, 1H, J=5.6Hz), 7.04(s, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.88(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.72-6.70(m, 1H), 6.51-6.5(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.61(bs, 8H), 3.06-3.03(m, 2H), 1.21-1.07(m, 5H), 0.50-0.47(m,2H), 0.25-0.23(m, 2H)。
296 497.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.23(4H), 2.98(s, 3H), 3.48-3.66(3H), 4.29(s, 2H), 4.70-4.78(1H), 6.86-6.88(1H), 6.96-6.98(1H), 7.63-7.68(1H), 7.97-8.01(1H), 8.20-8.23(1H), 8.39(s, 1H), 8.93(s, 2H)。
297 439.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 2H), 8.52(t, J=4.8 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.17(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.2 Hz, 1H),6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49(bs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.71(s, 1H), 3.55(dd, J=10.0 Hz & 10.0 Hz, 1H), 3.26(d, J=10.4 Hz, 1H),3.06(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.73(d, J=9.6 Hz, 1H), 1.61(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.23(s, 2H), 1.16(s, 2H)。
298 453.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 2H), 8.54(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.19(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.6 Hz, 1H),6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49(bs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.67(s, 1H), 3.52-3.58(m, 2H), 3.26(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.06(d, J=9.6 Hz,1H), 2.70(q, J=10.4 Hz & 7.2 Hz, 2H), 1.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.62(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.28(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.23(s, 2H), 1.16(s, 2H)。
299 386.2 1H-NMR(400 MHz; DMSO-D6,): δ 9.26(s, 2H), 8.51(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.19(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 2.97(bs, 6H), 1.22(s, 2H), 1.14-1.15(m, 2H)。
300 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25(s, 2H), 8.51(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.09-7.13(m,1H),6.92-7.00(m, 1H), 6.86(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.03(s, 1H), 3.86(s, 1H),2.96(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.14-1.22(m, 4H)。
301 440.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07(s, 2H), 8.53(s, 1H), 8.10(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H),6.5(s,1H), 5.5(s, 2H), 4.5(bs, 1H), 4.3(s, 2H), 3.65(s, 1H), 3.53(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.05(s, 1H), 1.73(d, J=8.4Hz, 1H), 1.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.22(s, 2H), 1.15(s, 2H)。
302 468.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 2H), 8.54(s, 1H), 8.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.05(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 4.5(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 3.66(s, 1H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.26(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.05(s, 6H),1.74(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.61(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.22(s, 2H), 1.16-1.18(m, 2H)。
303 386.2 1H-NMR(400 MHz; DMSO-D6,): δ 9.26(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.78(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.22(s, J=6.8 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H),6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 2.95-2.98(bs, 6H), 2.54(s, 3H), 1.22(s, 2H), 1.12-1.14(m, 2H)。
304 425.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 2H), 8.66(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87(t, J=8.0 Hz, 1H),7.33(q, J=5.2 Hz & 2.4 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.50(bs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.65(s, 1H), 3.53(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.26(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.05(d, J=9.6 Hz, 1H), 1.73(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.61(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 1.16(S, 2H)。
305 439.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 2H), 8.54(s, 1H), 7.76(t, J=6.0 Hz, 2H), 7.21(t, J=3.6 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H),6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49(bs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.65(s, 1H), 3.53(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.25(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.05(d, J=9.6Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.20(bs, 1H), 1.73(d, J=9.6 Hz, 1H), 1.61(d, J=9.6 Hz, 1H), 1.23(s, 2H), 1.16(S, 2H)。
306 372.2 1H-NMR(400 MHz; DMSO-D6,):δ 9.24(s, 2H), 8.66(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.95(d, J=8.04 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.6 Hz & 1.6Hz, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 6.96(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 2.95-2.98(m, 6H), 1.20-1.27(m, 2H),1.14-1.18(m, 2H)。
307 429.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 2H),8.45(s, 1H), 7.73-7.77(m, 2H), 7.20(q, J=2.0 Hz & 4.0 Hz, 1H), 6.82-6.99(m, 4H),4.31(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.13-1.27(m, 4H)。
308 443.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(d, J=9.6 Hz,2H), 8.54(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43(m, J=10.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.40-7.44(m,1H), 7.22(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.84-7.13(m, 3H), 4.29(s, 2H), 4.03(s, 1H),3.85(s, 1H), 2.96(s, 3H), 2.69(q, J=7.2 Hz & 7.6 Hz,2H), 1.23-1.27(m,5H), 1.14(s, 2H)。
309 477.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 8.83(s, 2 H), 8.38(s, 1H), 7.67-7.65(m, 1 H)7.55-7.51(m, 1 H), 7.29-7.25(m, 1 H), 6.96(d, 1 H, J=7.2 Hz), 6.87(d, 1 H, J=7.5 Hz), 5.13(s, 1H), 4.75(bs, 1 H), 4.28(bs, 2H), 3.63(bs, 1 H), 3.51(s, 2H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 2.99(s, 3 H), 1.48(s, 6 H), 1.21(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
310 445.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=353K): δ 8.82 (s, 2 H), 8.49(s, 1H), 7.64(t, 1 H, J=7.3 Hz), 7.47-7.42(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2 H),7.06(d, 1H, J=7.44 Hz), 6.85(d, 1 H, J=7.6 Hz), 4.39(bs, 1 H), 4.29(s, 1H), 3.56-3.39(m, 5 H), 3.30-3.26(m, 1 H), 2.35-2.32(m, 1 H), 1.97-1.92(m, 1 H), 1.69-1.64(m, 1 H), 1.22-1.16(m, 4 H)。
311 445.2 1H NMR(400 MHz): δ 8.85 (s, 2 H), 8.48(s, 1H), 7.67(t, 1 H, J=7.68 Hz), 7.48-7.32(m, 3 H), 7.08(d, 1H,J=7.48 Hz), 6.87(d,1H,J=7.48 Hz), 4.72-4.61(m, 1 H), 4.28(s, 2 H), 3.59-3.44(m, 4 H), 3.29-3.21(m, 2 H)2.35-2.25(m, 1 H), 1.95-1.87(m, 1 H), 1.65-1.62(m, 1 H), 1.21-1.15(m, 4 H)。
312 463.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 8.82(s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.41(bs, 1H), 7.29(t, 1H, J=9.8 Hz), 6.94(d, 1H,J=7.5 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.1 Hz), 5.25(d, 1H, J=3.9 Hz), 4.79-4.76(m, 2H), 4.27(s, 2H), 3.62(bs, 1H), 3.51(bs, 2H), 3.3(1H,与DMSO-H2O峰合并), 2.98(s, 3H), 1.35(d, 3H, J=6.2 Hz), 1.21(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
313 459.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=353K): δ 8.81 (s, 2 H), 8.38(s, 1H), 7.66-7.62(m, 1 H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.35-7.30(m, 2 H), 6.94-6.83(m, 2 H), 4.29(s, 2 H), 4.23-4.21(m, 1 H), 4.1-3.96(m, 2 H), 3.34-3.26(m, 2 H), 2.94-2.84(m, 1 H), 2.76-2.73(m, 1H),1.8-1.76(m, 1 H), 1.69-1.65(m, 2 H), 1.50-1.41(m, 1 H),1.31-1.22(m,5 H)。
314 460.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.29(s, 2 H), 8.59(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.41(s, 1 H), 8.00(s, 1H), 7.46(d, 1 H, J=4.6 Hz), 6.97(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.87(d, 1 H, J=7.4 Hz), 5.31(s, 1H), 4.76(bs, 1 H), 4.29(s, 2H), 3.64(bs, 1 H), 3.56(bs, 2H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 2.99(s, 3 H), 1.48(s, 6 H),1.22(bs, 2H), 1.06(bs, 2H)。
315 471.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.24(s, 2 H), 8.40(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.02(s, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.4 Hz), 6.86(d, 1H,J=7.4 Hz), 6.46(d, 1H, J=4.3 Hz), 4.76(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.63-3.51(m, 4H), 3.37-3.32(m, 4H), 2.99(s, 3H), 1.98(s, 4H),1.21(bs, 2H), 1.08(bs, 2H)。
316 445.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.16 (s, 2 H), 8.39(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.01(s, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86(d, 1H,J=7.6 Hz), 6.76(s, 1 H), 6.50(d, 1H, J=4.4 Hz), 4.76(bs, 1 H), 4.28(s, 2 H), 3.64-3.52(m, 3 H), 3.32(1H,与DMSO-H2O合并),3.20(t, 2 H, J=6.3 Hz), 2.99(s, 3 H), 1.21-1.13(m, 7 H)。
317 459.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=373K): δ 8.81 (s, 2 H), 8.38(s, 1H), 7.63-7.61(m, 1 H), 7.45-7.41(m, 1 H), 7.44-7.31(m, 2 H),6.94-6.83(m, 2 H,), 4.31(s, 2 H), 4.12(t, 2 H, J=5.22 Hz), 3.90(s, 1 H), 3.35-3.29(m, 2 H), 2.98-2.93(m, 1 H), 2.79-2.74(m,1 H), 1.85-1.66(m, 3 H), 1.24-1.14(m, 6 H)。
318 446.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.24(s, 2 H), 8.56(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.38(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=4.5 Hz), 6.92(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.0 Hz), 5.43(d, 1H, J=4.3 Hz), 4.76 (bs, 2H), 4.27(s, 2H), 3.62(bs, 1H), 3.49(bs, 2H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 2.97(s, 3H), 1.37(d, 3H, J=6.4 Hz), 1.19(bs, 2H), 1.11(bs, 2H)。
319 471.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 9.16(s, 2 H), 8.39(s, 1H), 8.09(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.04(s, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86-6.82(m,2H), 6.53(d, 1 H, J=5.7 Hz), 4.80-4.76(m, 1H), 4.28(s, 2 H), 3.64(bs, 1 H), 3.51(bs, 2 H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 3.05(t,2 H, J=5.9 Hz), 2.99(s, 3 H), 1.21(bs, 2H), 1.13(bs, 2H), 1.07-1.04(m, 1 H), 0.51-0.48(m, 2 H)0.25-0.24(m, 2H)。
320 415.2 参见实验部分(A-32)
321 445.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(d, J=9.6 Hz, 2H), 8.42-8.48(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 6.89-7.00(m, 2H), 6.84(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 4.03(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.84(s, 1H), 2.96(s, 3H), 1.14-1.22(m, 4H)。
322 445.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.20(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.76-4.80(m, 2H), 4.27(s, 2H), 3.63(s,1H), 3.51(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.37(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20(d, J=10.8 Hz, 2H), 1.15(d, J=11.2 Hz, 2H)。
323 405.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 2H), 8.53(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.01(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.66(d, J=7.6 Hz,1H), 4.29(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.11(s, 3H), 1.13(s, 4H)。
324 422.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.76(s,1H), 4.26(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.52(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.73(s, 3H), 1.2(s, 2H), 1.12(s, 2H)。
325 436.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.98(s, 1H), 6.94(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.76(bs,1H), 4.26(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 3.05(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 1.35(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20(s, 2H), 1.12(s,2H)。
326 438.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.04(s, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.15(t, J=6.0 hz, 1H), 4.74-4.81(m, 3H), 4.26(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.19(d, J=11.6 Hz, 2H), 1.14(d, J=12.0Hz, 2H)。
327 451.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 2H), 8.39(d, J=5.6 Hz, 2H), 8.28(bs, 1H), 7.96(bs, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.74-4.78(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.20(d, J=14.0 Hz, 2H), 1.13(s, 2H)。
328 462.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.31(s,1H), 4.74-4.79(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.63(s, 1H), 3.50(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1.21(s, 2H), 1.13(s,2H)。
329 413.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ9.29(s,2H),8.67(d,J=4.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.37-7.35(m, 1H),7.09-7.06(m,1H),6.87(d,J=7.6,1H),4.30(s,2H),3.65-3.52(m,2H),3.50-3.37(m,2H),3.18-3.09(m,1H),1.96-1.88(m,3H),1.66-1.59(s,1H),1.24-1.18(m,2H),1.15-1.13(m,2H)。
330 443.2 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ9.279(s,2H),8.50(s,1H),8.46(d,J=5.7Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.05-7.03(m,1H),6.90(dd, J=6.0,2.22Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.59(s,3H),3.58-3.35(m,4H),3.15-3.08(m,1H),1.95-1.72(m, 3H),1.62-1.58(m,1H),1.23-1.07(m,4H)。
331 455.3 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ9.30(s,2H),8.56-8.53(m,2H),7.91(s,1H),7.26(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),4.30(s,2H),3.61-3.53(m,4H),3.21-3.10(m,1H),2.98-2.94(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.78-1.61(m,3H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.24-1.13(m,4H)。
332 482.3 1H NMR(400 MHz,dmso-d6,T=353K): δ 9.23 (s, 2 H), 8.47(d, 1H, J=5.16 Hz), 8.41(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.05(d, 1H, 1.64 Hz),7.03-6.82(m, 2H), 4.31(s, 2 H),4.12(bs, 2 H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.37-3.29(m, 2 H), 2.99-2.93(m, 1 H), 2.81-2.75(m, 1 H),2.04-2.00(m, 1 H), 1.85-1.77(m, 1 H), 1.71-1.67(m, 2 H),1.28-1.08(m, 8 H), 0.95-0.91(m, 2 H)。
333 488.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 8.77(s, 2 H), 8.36(s, 1H), 7.05(t, 1H, J=9.6 Hz), 6.95(d, 1 H, J=7.4 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.3 Hz),6.71-6.69(m, 1 H), 6.63-6.61(m, 1 H), 5.67(bs, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.26(s, 2 H), 3.62(bs, 1 H), 3.51(bs, 2 H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 2.98(s, 3 H), 2.92(t, 2 H, J=5.6 Hz), 1.21(s, 2 H), 1.14(s, 2 H), 1.09-1.03(m, 1H), 0.49-0.46(m, 2 H), 0.22-0.21(m, 2H)。
334 427.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 2H), 8.53-8.51(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.20(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.63-3.13(m, 6H), 2.74-2.62(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.02-1.65(m, 2H), 1.24-1.21(m, 2H), 1.15-1.13(m,2H)。
335 453.2 参见实验部分(A-29)
336 482.3 1H NMR(400 MHz, dmso-d6,T=363K): δ 9.23 (s, 2 H), 8.46(d, J=1 H, J=5.0 Hz), 8.41(s, 1H), 7.64(s, 1 H), 7.05-7.04(m, 1H),6.94-6.82(m, 2H), 4.32(s, 2 H), 4.13-4.10(m, 2 H), 3.98(bs, 1 H), 3.37-3.28(m, 2 H), 3.0-2.99(m, 1 H), 2.81-2.75(m, 1 H),2.03-2.01(m, 1 H), 1.70-1.60(m, 2 H), 1.55-1.45(m, 1 H),1.35-1.09(m, 8 H)0.93-0.92(m, 2 H)。
337 455.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(d, J=8.0 Hz, 2H), 8.45(t, J=10.0 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.00-7.11(m, 2H), 6.85-6.91(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.03(s, 1H), 3.85(s, 1H), 2.96(s, 3H), 1.99(s, 1H), 1.22(s, 2H), 1.08-1.14(m, 4H), 0.94(s, 2H)。
338 482.2
339 452.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.98(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.75(bs,1H), 4.69(t, J=5.2 Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.75(q, J=6.4 Hz & 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.56(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.91(t, J=6.8 Hz,2H), 1.20(d, J=14.4 Hz, 2H), 1.16(d, J=13.6 Hz, 2H)。
340 433.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 2H), 8.96(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.84(d, j=2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 1H),6.87(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.77(bs, 1H), 4.31(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.20(d, J=14.8 Hz,2H), 1.16(d, J=14.8 Hz, 2H)。
341 477.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.91-7.95(m, 2H), 7.64-7.72(m, 2H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.74(bs, 1H), 4.28(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 3.08-3.13(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.83-2.88(m, 1H), 1.22(s,2H), 1.14(s, 2H), 1.02-1.08(m, 4H)。
342 477.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.68-7.32(m, 2H), 7.49(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.75-4.79(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.19(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.00(d, J=12.8 Hz, 1H),3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H),3.32(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.19(d, J=12.0 Hz, 2H), 1.15(d, J=12.4 Hz, 2H)。
343 462.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6): 8.77(s, 2 H), 8.36(s, 1H), 7.08(t, 1 H, J=9.7 Hz), 6.95(d, 1 H, J=7.5 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.3 Hz),6.68-6.65(m, 1 H), 6.60-6.57(m, 1H), 5.58(t, 1H, J=5.1 Hz), 4.75(bs, 1H), 4.27(s, 2 H), 3.63(bs, 1 H), 3.51(bs, 2 H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 3.09-3.02(m, 2H), 2.98(s, 3 H), 1.21-1.14(m, 7 H)。
344 476.2 参见实验部分(A-31)
345 492.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39(s, 2H), 8.98(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.46(d, J=10.0 Hz, 2H), 7.83(d, J=4.0 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.0Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.62(bs, 8H), 3.42(s, 3H), 1.15-1.24(m, 4H)。
346 471.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.93-7.95(m, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 7.61(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.38-3.60(m, 8H), 2.83(s, 3H), 1.14-1.22(m, 2H), 1.08-1.10(m, 2H)。
347 437.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.94(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.2 Hz,1H), 5.20(t, 5.6 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.47(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.50(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1.20(s,2H), 1.13(s, 2H)。
348 450.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(s, 2H), 8.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.81-7.85(m, 2H), 7.32(s, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H),6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.62(s, 1H), 3.51(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1.13-1.21(m, 4H)。
349 456.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.76(bs,1H), 4.28(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.79(q, J=7.6 Hz & 7.2 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.20(d, J=13.6 Hz, 2H), 1.14(s, 2H)。
350 447.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.99(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.75(bs,1H), 4.29(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.52-3.63(m, 4H), 2.99(s, 3H), 1.23(s, 2H), 1.14(s, 2H)。
351 470.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6 at T=373K): 9.23(s, 2 H), 8.53(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.44(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.24(d, 1 H, J=4.7 Hz),6.98(d, 1 H, J=7.5 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.6 Hz), 5.83(s,1 H), 4.31(s, 2H), 3.64(d, 4H, J=4.2 Hz), 3.55(d, 4H, J=4.0 Hz), 1.26-1.15(m, 8 H)。
352 477.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(s, 2H),8.36(s, 1H), 7.48(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.21(d, J=9.2 Hz, 1H),6.96(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.75(bs, 1H), 4.27(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.51(s, 2H), 3.26(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.29(s,3H), 1.20(d, J=11.2 Hz, 2H), 1.16(d, J=6.4 Hz, 2H)。
354 461.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 8.81(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H),7.35-6.29(m, 2H), 6.98-6.86(m, 1H), 6.86(d, 1H, J=7.3 Hz), 4.35-4.3(m, 3H),4.1-4.07(m, 1H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.39(bs, 1H), 3.13-3.07(m, 1H), 2.91-2.85(m, 1H), 1.24(bs, 2H), 1.14(bs, 2H)。
355 493.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 2H), 8.51(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.53(d, J=6.4 Hz, 1H), 6.98(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.62(bs, 8H), 2.12(s, 3H), 1.14-1.22(m, 4H)。
356 440.2
357 438.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08(s, 2H),8.38(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.98(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H),5.41(t, 5.6Hz, 1H), 4.76(bs, 1H), 4.62(d, J=5.2 Hz, 2H), 4.28(s, 2H),3.51-3.63(m, 3H), 3.32(s, 1H), 2.99(s, 3H), 1.22(s, 2H), 1.14(s,2H)。
358 459.2 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 2H),8.38(s, 1H), 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.14(d, J=7.6 Hz, 1H),6.94(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.79(bs, 1H), 4.27(s, 2H),3.62(s, 1H), 3.50(s, 2H), 2.98(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.13-1.21(m, 4H)。
359 488.2 1H NMR(400 MHz,dmso-d6,T=373K): 8.79(s, 2 H), 8.39(s, 1H), 7.13-7.09(m, 1 H), 6.95(d, 1H,J=7.6 Hz), 6.84(d, 1 H, J=7.6 Hz),6.68-6.65(m, 1 H), 6.59-6.55(m, 1 H), 4.39(bs, 1H), 4.29(s, 2H), 3.62(bs, 2 H), 3.45(t, 2 H, J=5.7 Hz), 3.29(t,4 H, J=6.30Hz), 3.02(s, 3 H),2.00-1.98(m, 4 H), 1.21(bs, 2 H), 1.16(bs, 2 H)。
360 443.2
361 472.2 参见实验部分(A-30)
362 461.2 1H NMR(400 MHz, dmso-d6, T=373K): δ 8.81(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.45-7.44(m, 1H),7.35-7.29(m, 2H), 6.98(d,1H, J=7.4 Hz), 6.85(d, 1H, J=7.3 Hz), 4.35-4.3(m,3H), 4.1-4.07(m, 1H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.55-3.48(m, 3H), 3.39(bs, 1H),3.13-3.07(m, 1H), 2.91-2.85(m, 1H), 1.27(bs, 2H), 1.16(bs, 2H)。
363 1.0 1H NMR(400 MHz, dmso-d6):8.82(s, 2 H), 8.37(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3 H), 6.96-6.84(m, 2H),6.01(s,1H),4.75(bs,1H),4.27(s, 2H),3.63(bs, 1 H), 3.51(bs, 2H), 3.33(1H,与DMSO-H2O合并), 2.99(s, 3 H), 1.22-1.05(m, 9H)。
364 437.2
365 487.2
366 454.2
367 449.2
368 463.2
369 456.2
生物试验
测定hPDE4B1的活性的cAMP HTRF®试验
通过由3',5'-环腺苷酸(cAMP)形成的5'-腺苷一磷酸(5'-AMP)的定量分析来测定化合物对于人类PDE4B1的酶活性的抑制作用。在该试验中，使用在Sf9细胞中表达的人类重组酶，以及HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法。
在由44.4 mM tris-HCl、5.28 mM MgCl2、2.64 mM DTT和0.044% Tween 20组成的缓冲液(pH7.8)中，将试验化合物或水(对照物)与人类重组PDE4B1酶(4.8 U)混合。添加cAMP酶底物(最终浓度40 nM)之后，将该混合物在室温下培养30分钟。然后，添加荧光受体(cAMP标记的Dye2)、荧光供体(铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体)和非特异性磷酸二酯酶抑制剂IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；最终浓度1 mM)。60分钟之后，使用酶标仪(Rubystar，BMG)，在λex=337 nm、λem=620 nm和λem=665 nm下测定与剩余cAMP的数量有关的荧光转移。由在665 nm和620 nm下测定的信号所形成的商来计算酶活性。结果表示为对照物(没有PDE4抑制剂)的酶活性的抑制百分比。在测定基线对照物时，酶被省略。
[N. Saldou等人Comparison of recombinant human PDE4 isoforms:interaction with substrate and inhibitors, Cell. Signal. Vol. 10, No. 6, 427-440, 1998]。在上述试验中，测试了一些根据本发明的化合物。结果如下。
表7：PDE4B的IC50抑制(a<0.1 µM，b=0.1-1 µM，c=1-10 µM)：
使用LANCE® Ultra cAMP试剂盒来测定hPDE4B1的活性的TR-FRET试验
使用在Sf9细胞中表达的人类重组酶，以及LANCE® Ultra cAMP试剂盒，来自PerkinElmer的TR-FRET检测方法，通过测定由cAMP产生5' AMP来定量分析化合物对于人类PDE4B1的活性的影响。人类PDE4B1酶购自SignalChem Lifesciences(Catalog# P92-31BG，Lot# H296-2)。
在含有50 mM Tris-HCl、50 mM MgCl2和5 mM DTT的反应缓冲液(pH8.5)中，将试验化合物、参考化合物或水(对照物)与酶(0.96 U)混合。随后，通过添加500 nM cAMP(底物)来使反应开始，并将该混合物在室温下培养30分钟。为了测定对照物基线，从反应混合物中省略酶。30分钟之后，使反应停止，并用补充有500µM IBMX的反应缓冲液稀释100倍。然后，将荧光供体(铕螯合物标记的cAMP)和荧光受体(UlightTM染料标记的抗cAMP抗体)与500µM IBMX一起添加到10µl等分样品中。60分钟之后，使用酶标仪(PHERAstar，BMG)，在λex=337 nm、λem=620 nm和λem=665 nm下测定与剩余cAMP的数量有关的荧光转移。通过在665nm下测定的信号除以在620 nm下测定的信号(比率)，再乘以10000来测定酶活性。结果表示为对照物酶活性的抑制百分比。IC50值(IC50=导致对照物比活性的最大抑制的一半时的浓度)源自十个不同浓度的剂量反应测定(n=3；N=1-3)。
利用上述试验，测试了一些根据本发明的化合物。结果如下。
表8：PDE4B的IC50抑制(a<0.1 µM，b=0.1-1 µM，c=1-10 µM)：

Claims (15)

1.任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式的式(I)的化合物
其中
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被至少一个取代基X1取代，或
基团U，它是未取代的或被至少一个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，所述基团U可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有至少一个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，并且所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被至少一个取代基X3取代，其中，所述基团V可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被至少一个取代基X4取代，并且可以与4、5、6或7元碳环或杂环稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且可以被至少一个取代基X5取代，其中，基团W可以通过C1-6-亚烷基与氮原子连接，所述C1-6-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环或芳族环，其中，所述环可以含有至少一个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被至少一个取代基X6取代；
R3和R4独立地代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被至少一个取代基Y1取代，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被至少一个取代基Y2取代；
L代表键、O、S、(C1-C6)-亚烷基或(C2-C6)-亚烯基，其中，上述亚烷基或亚烯基在每种情况下是未取代的，或被至少一个选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基可以被至少一个取代基Z取代；
X1、X2、X3、X5和X6在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
X4在每次出现时彼此独立地选自：OH、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Y1和Y2在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、硝基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、S(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C8)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Z在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-硫代卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、 CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物，其中，
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X1取代，或
基团U，它是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，并且所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X3取代；其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X4取代，并且其中，所述苯基或所述杂芳基可以与4、5、6或7元碳环或杂环稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X5取代；其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环或芳族环，其中，所述环可以含有1、2或3个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X6取代；
R3和R4彼此独立地各自代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y1取代；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y2取代；
L代表键、O、S、(C1-C6)-亚烷基或(C2-C6)-亚烯基，其中，上述亚烷基或亚烯基在每种情况下是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Z取代；
X1、X2、X3、X5和X6在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Y1和Y2在每次出现时彼此独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(C1-C6)-烷基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2；
所述组合物任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中，
A、B和C独立地代表CH或N；
R1和R2独立地代表：
氢或(C1-C6)-烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X1取代；其中，X1在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷氧基、OH、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基和N((C1-C6)-烷基)2，或
基团U，它是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基X2取代的3至12元单或双脂环族环，其中，X2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团V，它是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至12元单或双环杂脂环族环，所述单或双环杂脂环族环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X3取代，其中，X3在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
基团W，它是苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X4取代，其中，X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述苯基或所述杂芳基可以与4、5、6或7元碳环或杂环稠合，其中，所述稠合环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基X5取代，其中，X5在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成3至12元单环或双环非芳族环，其中，所述环可以含有至少一个额外的选自O、S和N的杂原子，并且其中，所述环是未取代的，或被至少一个取代基X6取代；其中，X6在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
R3和R4彼此独立地各自代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中，所述(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y1取代，其中，Y1在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环，所述环烷基环是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Y2取代，其中，Y2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；
L代表键、O、S或(C1-C6)-亚烷基，其中，上述亚烷基在每种情况下是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代；
G代表苯基或5或6元杂芳基，其中，所述苯基或所述杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个取代基Z取代；其中，Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、OCF3、SCF3、OH、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-硫代烷基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、羟基-(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、CH2S(O)(C1-C6)-烷基、CH2S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2；
所述化合物任选以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中，A、B和C中的每一个代表CH。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中，
R1和R2独立地代表：
氢或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的烷基，其中，所述烷基是未取代的，或被1、2或3个彼此独立地选自甲氧基、乙氧基、OH、F、Cl、CN、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基取代，
或
代表下列基团U1至U11中的一个：
其中，n在每次出现时是0、1、2、3、4或5，并且
其中，X2在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2，并且
其中，所述基团U可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，或
代表下列基团V1至V35中的一个：
其中，m在每次出现时是0、1、2、3、4或5，并且
X3在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且
其中，所述基团V可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也是未取代的，或被1、2或3个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代，
或代表下列基团W1至W47中的一个：
其中，o在每次出现时代表0、1、2、3、4或5；
X4在每次出现时独立地选自：OH、CN、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、S(O)-(C1-C6)-烷基、S(O)2-(C1-C6)-烷基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-SO-(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-SO2-(C1-C6)-烷基、NHCONH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、CO2H、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2；并且其中，所述基团W可以通过C1-3-亚烷基与氮原子连接，所述C1-3-亚烷基也可以是未取代的，或被至少一个独立地选自F、Cl、CF3、=O、OCF3和OH的取代基取代。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项的化合物，其中，
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列基团Q1至Q34的环：
其中，星号(*)标记的位点表示与羰基键合的结合位点；
R5是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；
p在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
X6在每次出现时独立地选自：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)烷基和CO-N((C1-C6)-烷基)2。
7.根据权利要求1至5中的一项或多项的化合物，其中，子结构M
代表下列子结构M1至M60中的一个：
其中，R1是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3或环丙基。
8.根据权利要求1至7中的一项或多项的化合物，其中，
R3和R4各自代表CH3，或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基。
9.根据权利要求1至8中的一项或多项的化合物，其中，L代表键。
10.根据权利要求1至9中的一项或多项的化合物，其中，G是下列基团G1至G44中的一个：
其中，星号(*)标记的位点表示与嘧啶环键合的结合位点；
R12选自H、CH3或CH2CH3；
k在每次出现时是0、1、2、3、4或5；并且
Z在每次出现时独立地选自：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、NH(CH2-环丙基)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、N-吡咯烷基、环丙基、1-羟基-环丙-1-基、环丁基、环戊基和环己基。
11.根据权利要求1至10中的一项或多项的化合物，其具有式I'
其中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成下列杂环Q19、Q23、Q25或Q26中的一个，
其中，星号(*)标记的位点表示与羰基键合的结合位点；
R5是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-环丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；
p在每次出现时是0、1、2或3；并且
X6代表H、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3；
或
其中，R1代表CH3或环丙基，并且
R2代表CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(R)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(S)-CH2CH(OH)CH2CH2OH、(R)-2-CH2CH(CH3)OH、(S)-CH2CH(CH3)OH、(R)-CH(CH3)CH2OH、(S)-CH(CH3)CH2OH；
并且G、Z、R12和k如权利要求10中所定义。
12.制备式(II)的化合物的方法
其中，A、B、C、R3和R4如权利要求1中所定义，并且R代表H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基，
所述方法包括：
在选自Pd(II)或Pd(0)催化剂的催化剂存在下，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)；乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)；四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)；
在30至50 bar，优选35至45 bar的CO压力下，
在50℃至200℃，优选80℃至150℃，更优选90℃至120℃的温度下，
在选自三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙基-胺、N-甲基-哌啶、N-甲基-吗啉的有机碱的存在下，在非质子有机溶剂中，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、N-丁基-吡咯烷酮(NBP)、六甲基磷酰胺(HMPA)，
使通式(III)的化合物与R'-OH反应，
其中，X是Cl、Br或I，并且A、B、C、R3、R4和R如式(II)中所定义，
其中，R'代表(C1-C6)-烷基。
13.药物组合物，其含有至少一种如权利要求1至11任一项中所定义的化合物。
14.用作药物的如权利要求1至11任一项中所定义的化合物，所述化合物以本身的形式或其酸或碱的形式或生理学可接受的盐的形式，或以其溶剂化物的形式，任选以其外消旋体、其纯立体异构体，对映体或非对映体的形式，或以立体异构体的混合物，任意混合比的对映体或非对映体的混合物的形式，所述药物用于治疗可以通过抑制PDE4酶来治疗的病症或疾病，
其中，可以通过抑制PDE4酶来治疗的病症或疾病选自：关节、皮肤和眼睛的炎性疾病，胃肠道疾病和不适，内脏的炎性疾病；增生性疾病，与粘液产生增加、呼吸道的炎症和/或阻塞相关的呼吸道或肺部疾病，纤维化谱的疾病，癌症，代谢性疾病，心理障碍，和周围或中枢神经系统的疾病。
15.根据权利要求14的用作药物的化合物，其中
关节的炎性疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎(别赫捷列夫氏病)、痛风和骨关节炎；
皮肤的炎性疾病，包括牛皮癣、特应性皮炎和扁平苔癣；
眼睛的炎性疾病，包括葡萄膜炎；
胃肠道疾病和不适，包括消化器官的炎性疾病，特别是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，以及胆囊和胆管的急性和慢性炎症，假性息肉和幼年性息肉的急性和慢性炎症；
内脏的炎性疾病，包括SLE(系统性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎，慢性前列腺炎和间质性膀胱炎；
增生性疾病，包括良性前列腺增生；
与粘液产生增加、呼吸道的炎症和/或阻塞相关的呼吸道或肺部疾病，包括：COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张和肺炎；
纤维化谱的疾病，包括肝纤维化、系统性硬化和硬皮病；
癌症，包括造血癌，B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，特别是慢性淋巴和慢性骨髓性白血病，急性淋巴和急性骨髓性白血病，和神经胶质瘤；
代谢性疾病，包括II型糖尿病、代谢性综合征、肥胖症/脂肪过多和脂肪肝疾病(非酒精诱导的)；
心血管疾病，包括动脉硬化和肺动脉高压；
心理障碍，包括精神分裂症，抑郁症，双相或躁狂抑郁症，痴呆，记忆丧失和广泛性焦虑症(GAD)；和
周围或中枢神经系统的疾病，包括帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、中风和肌萎缩性侧索硬化。
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