CZ290266B6 - Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ290266B6
CZ290266B6 CZ19961A CZ196A CZ290266B6 CZ 290266 B6 CZ290266 B6 CZ 290266B6 CZ 19961 A CZ19961 A CZ 19961A CZ 196 A CZ196 A CZ 196A CZ 290266 B6 CZ290266 B6 CZ 290266B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
carbon atoms
hydrogen
salts
Prior art date
Application number
CZ19961A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ196A3 (en
Inventor
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Ulrich Kilian
Horst P.O. Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4223466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290266(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ196A3 publication Critical patent/CZ196A3/cs
Publication of CZ290266B6 publication Critical patent/CZ290266B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Substituovan benzamidy obecn ho vzorce I jsou inhibitory fosfodiester zy a je mo no je pou t k l ebn²m · el m ve form farmaceutick²ch prost°edk , kter rovn tvo° sou st °e en a jsou ur eny zejm na k l en chorob d²chac ch cest, n kter²ch dermat z a r zn²ch z n tliv²ch onemocn n , v etn kloubn ch onemocn n . Sou st °e en tvo° tak zp sob v²roby uveden²ch l tek.\

Description

Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzamidů, které jsou inhibitory fosfodiesterázy nukleotidů. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO92/12961 se popisují benzamidy jako inhibitory fosfodiesterázy PDE. V další mezinárodní patentové přihlášce WO93/25517 se pak popisují trisubstituované fenylové deriváty jako selektivní inhibitory PDE-IV. V mezinárodní patentové přihlášce WO94/02465 se popisují inhibitory c-AMP-fosfodiesterázy a TNF.
Nyní bylo zjištěno, že určité skupiny benzamidových derivátů, zejména takové, které obsahují jako substituenty fluoralkoxylové skupiny nebo cykloalkylmethoxyskupiny v poloze 3 nebo 4 benzamidového kruhu, mají překvapující a velmi výhodné vlastnosti. Ve srovnání se známými látkami mají uvedené deriváty delší a/nebo vyšší protizánětlivou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří substituované benzamidy obecného vzorce I
H
kde
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a t
R znamená cykloalkylmethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
Al 5*5 55
R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R , R nebo R nebo pyridyl, substituovaný skupinami R34, R35, R36 nebo R37, kde
-1 CZ 290266 B6
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech C v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin aN-oxidy pyridinových derivátů ajejich soli.
Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku je například cyklopropyloxy-, cyklobutyloxycyklopentyloxy-, cyklohexyloxy- a cykloheptyloxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy- a cyklopentyloxy-skupina.
Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je například cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- a cykloheptylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxy-skupina.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovaná fluorem je například 1,2,2-trifluorethoxy- 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy- perfluorethoxy- a zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy- a difluormethoxyskupina.
Atom halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.
Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady těchto zbytků je možno uvést butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, izopropyl, ethyl, nebo methyl.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je karbonylová skupina, na níž je vázán některý ze svrchu uvedených alkoxylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl CH3O-CO- nebo ethoxykarbonyl CH3CH2O-CQ-.
Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonylová skupina, na niž je vázán některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést acetyl CH3CO-.
-2CZ 290266 B6
Alkylkarbonyloxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části obsahují kromě atomu kyslíku některý ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. Jako příklad je možno uvést acetoxyskupinu CH3CO-O-.
Z mono- nebo dialkylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech je možno uvést methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu.
Z alkylkarbonylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést například acetylamidoskupinu -NH-CO-CH3.
Jako příklady fenylových zbytků, substituovaných skupinami R31, R32 a R33 je možno uvést 2acetylfenyl, 2-aminofenyl, 2-bromfenyl, 2-chlorfenyl, 2,-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2diethylamino-2-methylfenyl, 4-brom-2-trifluormethylfenyl, 2-karboxy-5-chIorfenyl, 3,5— dichlor-2-hydroxyfenyl, 2-brom-4-karboxy-5-hydroxyfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-kyanfenyl, 4-kyan-2-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2hydroxy-4-methoxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4—dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 2-methylfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanfenyl, 2,6-dichlor-4-aminofenyl, 2,6-dichlor-M-methoxykarbonylfenyl, 4-acetamino-2-dichlorfenyl a 2,6-dichlor-4ethoxykarbonylfeny 1.
Jako příklad pyridilových zbytků, substituovaných skupinami R34, R35, R36 a R37 je možno uvést
3,5-dichlorpyrid—4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 4methylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chlor-pyrid-3-yl, 3-chlorpyrid-2-yl, 3-chlorpyrid4-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5— dibrompyrid-2-yl, 3,5-dibrompyrid-4-yl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 2,6-dichlorpyrid-3-yl, 3,5dimethylpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid^4-yl a 2,3,5-trifluorpyrid—4-yl.
Ze solí sloučenin obecného vzorce I mohou podle typu substituce padat v úvahu adiční soli s kyselinami a zejména všechny soli s bázemi. Zvláště důležité jsou farmakologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi. Farmakologicky nepřijatelné soli, které vznikají například v průběhu výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno běžným způsobem převést na farmakologicky přijatelné soli. Z těchto solí je možno uvést ve vodě rozpustné i nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromvodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2—(4— hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fúmarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonové nebo 3hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě soli se v závislosti na tom, zda jde o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována užívá ekvimolámí nebo odlišné množství této kyseliny.
Pokud jde o soli s bázemi, které rovněž padají v úvahu, je možno jako příklady uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné nebo soli s megluminem nebo guanidiniové soli, přičemž také v tomto případě je při výrobě solí možno použít ekvimolámí nebo odlišné množství báze.
Významnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a
-3CZ 290266 B6
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl, substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Zvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-
2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methyífenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichIorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yI, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yí, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5— dichlor, 2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž
R1 znamená difluormethoxyskupinu
R2 znamená cyklopropylmethoxy- nebo
-4CZ 290266 B6 cyklobutylmethoxyskupinu a
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl-fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-
3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-tirfluorpyrid-4-yl,
3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, jakož i Noxidů pyridinových derivátů a jejich solí. Tento postup spočívá vtom, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce Π
(Π), kde
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, a
X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s aminy obecného vzorce
R3-NH2, kde R3 má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě vzniklé produkty obecného vzorce I převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.
Vhodnou skupinu ve významu X zvolí snadno každý odborník. Je například možno vycházet z halogenidů kyseliny obecného vzorce Π, v němž X znamená atom chloru nebo bromu. Reakce probíhá tak, jak bude popsáno v následujících příkladech nebo známým způsobem, například podle mezinárodní patentové přihlášky č. WO 92/12961.
N-oxidaci je možno uskutečnit známým způsobem, například působením kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dichlormethanu při teplotě místnosti. Vhodné reakční podmínky pro uskutečnění reakce v jednotlivých případech snadno určí každý odborník.
-5CZ 290266 B6
Vzniklé produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a vzniklý odparek se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla neboje možno produkty čistit chromatografii na sloupci vhodného materiálu.
Soli je možno získat tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například v ethanolu nebo izopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo báze, nebo je možno požadovanou kyselinu nebo bázi přidat dodatečně. Soli je možno izolovat filtrací, vysrážením z rozpouštědla, v němž je sůl nerozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést na volné látky alkalizací nebo okyselením a získané volné látky je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno z farmakologicky nepřijatelných solí připravit soli, které jsou z farmakologického hlediska přijatelné.
Sloučeniny obecného vzorce II a aminy obecného vzorce R3-NH2 jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Základními příklady jsou příklady 2, 3, 5, 14 a 16. Další sloučeniny podle vynálezu a výchozí látky je možno získat analogickým způsobem jako v uvedených příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné látky
1. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid
6,0 g kyseliny 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoové se vaří ve 40 ml toluenu spolu s 19,6 g thionylchloridu tak dlouho, až se pod zpětným chladičem přestane vyvíjet plyn. Pak se roztok odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v přibližně 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se za míchání a chlazení při teplotě 15 až 20 °C po kapkách přidá do suspenze 4,9 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu a 2,0 g hydridu sodíku ve formě 80% suspenze v minerálním oleji, v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2, toluenová a tetrahydrofuranová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z izopropanolu. Ve výtěžku 58,6 % teoretického množství se získá 5,8 g produktu s teplotou tání 170 °C.
V případě, že se vychází z dále popsaných výchozích látek, je možno způsobem podle příkladu 1 reakcí odpovídajících benzoových kyselin s 4-amino-3,5-dichlorpyridinem, 4-amino-3,5dichlor-2,6-difluorpyridinem, 2,6-dichloranilinem, 2,6-dimethylanilinem, 3-amino-2,3,5,6tetrafluorpyridinem, 2,4,6-trifluoranilinem, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylanilinem, 2,6-difluoranilinem, 2-bromanilinem, 2-chlor-6-methylanilinem, 2-methyIanilinem, 4-amino-3-chlor2,5,6-trifluorpyridinem a 2-amino-3-methylpyridinem získat následující výsledné produkty.
2. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3,4-bis-difluormethoxybenzamid, (teplota tání: 134 °C).
3. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 155 °C). 4
4. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání:
128,5- 129 °C).
-6CZ 290266 B6
5. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 158 °C).
6. N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (teplota tání: 218 °C).
7. N-(2,6-Dichlorfenyl}-3-difluonnethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 164 °C).
8. N-(2,6-Dimethylfenyl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 164 °C).
9. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 165 °C).
10. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 143 °C).
11. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluonnethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 178 °C).
12. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-^4-propoxy-benzamid (teplota tání: 159 °C).
13. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-ethoxy-4-difluormethoxy-benzamid (teplota tání: 134 °C).
14. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxy-3-difluor-methoxybenzamid (teplota tání: 152 °C).
15. N-(3,5-Dichlorpyrid^l-yl)-4-butoxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 146 °C).
16. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 159 °C).
17. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(l-methylethoxy)benzamid (teplota tání: 99,5 °C).
18. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid (teplota tání: 147 °C).
19. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzamid (teplota tání: 153 °C).
20. N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 146 °C).
21. N-(2,4,6-Trifluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 145 °C).
22. N-(2,6-Dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 176 °C).
23. N-(2,6-Dichlorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 186 °C).
24. N-(2,6-Difluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 139 °C).
25. N-(2,6-Dimethylfenyl)-4-difluonnethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 143 °C).
26. N-(2-Bromfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 121 °C).
27. N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 144 °C).
-7CZ 290266 B6
28. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 137,5 °C).
29. N-(2-Methylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 125 °C).
30. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-4-<iifluonnethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 141 °C).
31. N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 174 °C).
32. N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 141 °C).
33. N-(3-Methylpyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 96 °C).
Výchozí látky
A. Kyselina 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoová
Ke směsi 10,0 g 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehydu, 6,5 g kyseliny amidosírové a 50 ml ledové kyseliny octové se za stálého míchání po kapkách přidá roztok 7,3 g 80% natriumchloridu v 15 ml vody. Vnitřní teplota směsi se přitom udržuje chlazením směsí vody a ledové drti v rozmezí 30 až 35 °C. Po skončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá a pak se zředí vodou. Vysrážená kyselina 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoová se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou, usuší ve vakuu a nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a petroletheru s teplotou varu 40 °C v poměru 2:8. Získá se 7,1 g produktu s teplotou tání 170 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující deriváty kyseliny benzoové:
kyselina 3,4-bis-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 104,5 °C), kyselina 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 132 °C), kyselina 3-cyklopentyloxy-4-difIuormethoxybenzoová (teplota tání: 125,5 °C), kyselina 3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 118 až 118,5 °C), kyselina 3-ethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 157 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(l-methyl)ethoxybenzoová (teplota tání: 93 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová (teplota tání: 109 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-methoxybenzoová (teplota tání: 178 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-propoxybenzoová (teplota tání: 148 °C), kyselina 4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 169 °C), kyselina 4-butoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 136 °C), kyselina 4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 150 °C).
-8CZ 290266 B6
B. 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd
Do směsi 200 g vanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamoniumchloridu, 314 g 50% hydroxidu sodného a 2 litry dioxanu se za energického míchání přivádí přibližně 2 hodiny plynný chlordifluormethan. Pak se směs dělí mezi ethylacetát a vodu s ledem, organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. K odstranění nezreagovaného vanilinu se získaný olej chromatografuje na neutrálním silikagelu při použití toluenu. Po odpaření eluátu se tímto způsobem získá 249 g 4difluormethoxy-3-methoxybenzaldehydu ve formě oleje.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující benzaldehydové deriváty: 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzaIdehyd (teplota tání: 46 °C),
3- cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4- difluormethoxy-3-(l-methyl)ethoxybenzaldehyd (olej), 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluormethoxy)benzaldehyd (olej), 2,4-bis-difluormethoxybenzaldehyd (olej), 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
3- ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4- difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd (olej), 3-difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd (teplota tání: 41 °C),
4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (teplota tání: 52 až 52,5 °C),
4-butoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (olej).
Průmyslová využitelnost
Deriváty podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde o inhibitory fosfodiesterázy (PDE) cyklických nukleotidů, to znamená typu IV, které jsou vhodné k léčebným účelům, například k léčení obstrukce dýchacích cest vzhledem ke svému dilatačnímu účinku na průdušky a ke svému příznivému vlivu na hloubku dechu. Především se však tyto látky hodí k léčení chorob zánětlivé povahy, například chorob dýchacích cest, jako je astma, chorob pokožky střev, očních chorob a onemocnění kloubů, způsobených různými mediátory, jako histaminem, faktorem, aktivujícím krevní destičky (PAF), deriváty kyseliny arachidonové, jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokinem, interleukiny IL-1 až IL-12, interferonem alfa, beta a gamma, faktorem nekrózy nádorů (TNF) nebo kyslíkatými radikály a proteázami. Mimoto mají deriváty podle vynálezu nízkou toxicitu, dobře se vstřebávají při perorálním podání, mají tedy vysokou biologickou dostupnost, mimoto mají velkou terapeutickou šířku a při jejich podání se nevyskytují závažnější vedlejší účinky.
-9CZ 290266 B6
Vzhledem ke svému inhibičnímu účinku na PDE je možno deriváty podle vynálezu využít v lidském i veterinárním lékařství, například k léčení a profylaxi následujících onemocnění: akutní a chronická, zejména zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako zánět průdušek, alergický zánět průdušek a průduškové astma, různé dermatózy, především proliferativní, zánětlivé a alergické povahy, jako jsou lupenka, toxické a alergické kontaktní ekzémy, atopický ekzém, seborrhoický ekzém, lichen simplex spáleniny po oslunění, pruritus v genitální a anální oblasti, alopecia areara, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a plošné hnisavé kožní záněty, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a další proliferativní, zánětlivá a alergická onemocnění pokožky, vyvolaná zvýšeným uvolněním TNF a leukotrienů, jako jsou kloubní záněty, například rheumatoidní artritis, rheumatoidní spondylitis, osteoartritis a další onemocnění kloubů, dále může jít o onemocnění imunitního systému, jako AIDS, projevy šoku, jako septický šok, endotoxinový šok, šok při infekci gram-negativními mikroorganismy, toxický šokový syndrom a ARDS (nedostatečnost dýchacích cest u dospělých) a také zánětlivé stavy v oblasti zažívací soustavy, jako jsou Crohnova nemoc a colitis ulcerosa, dále další onemocnění na alergické bázi a/nebo v důsledku chronicky chybějících imunitních reakcí, zejména v oblasti dýchacích cest a přilehlých oblastí, například očí, může tedy jít o alergickou rýmu, sinusitidu, alergický zánět spojivek, nosní polypy, může však také jít o srdeční onemocnění, jako srdeční nedostatečnost nebo jiná onemocnění, která je možno příznivě ovlivnit inhibitory PDE, například ledvinové koliky nebo koliky močovodů v souvislosti s tvorbou močových kamenů.
Deriváty podle vynálezu je tedy možno ve formě farmaceutických prostředků použít k léčení savců, trpících svrchu uvedenými chorobami, včetně člověka. Podává se účinná dávka jednoho nebo většího počtu derivátů podle vynálezu.
Součástí podstaty vynálezu je také použití derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení a/nebo profylaxi některého ze svrchu uvedených onemocnění.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob, obsahující nejméně jeden derivát podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známým způsobem. Tyto prostředky obsahují účinné látky podle vynálezu jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Prostředky mohou mít například formu tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky v těchto prostředcích se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 %.
Vhodné pomocné látky pro požadované lékové formy snadno určí každý odborník. Může jít o rozpouštědla, látky, tvořící gel, masťové základy a jiné nosiče, použít je však možno také antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, konzervační činidla, pomocná rozpouštědla nebo látky, napomáhající vstřebávání.
V případě léčení chorob dýchacích cest je možno deriváty podle vynálezu s výhodou podávat také formou inhalace. K tomuto účelu se uvedené deriváty mohou podávat přímo ve formě prášku, s výhodou v mikronizované formě, nebo také rozprášením roztoku nebo suspenze s obsahem účinných látek. Pokud jde o prostředky k tomuto účelu, je možno odkázat na evropský patentový spis č. 163 965. Při léčení dermatóz se deriváty podle vynálezu užívají zejména ve formě, která je vhodná pro místní podání. Při výrobě takových lékových forem se účinná látka s výhodou smísí s vhodnými pomocnými látkami a zpracuje se s nimi na požadovanou lékovou formu. Vhodnou lékovou formou je například pudr, emulze, suspenze, olej, mast, mast s obsahem tuku, krém, pasta, gel nebo roztok.
-10CZ 290266 B6
Lékové formy podle vynálezu se připravují známými postupy. Velikost dávek účinné látky odpovídá běžnému dávkování pro inhibitory PDE. To znamená, že lékové formy pro místní podání, například masti pro léčení dermatóz obsahují účinnou látku například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační podání se běžně pohybuje v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg. Běžná dávka pro systemické podání se pohybuje v rozmezí 0,05 až 2 mg denně.
Biologické pokusy
Při sledování inhibice PDE IV na buněčné úrovni má velký význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést produkci neutrofilních granulocytů, vyvolanou působením Nformylmethionylleucylfenylalaninu, FMLP, kterou je možno měřit jako chemoluminiscenci, zesílenou luminolem podle publikace Mc Phail L. C., Strum S. L., Leine P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, „Immunology Series“ 57,47-76, 1992, ed. Coffey R. G., Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong.
Látky, které způsobují inhibici chemoluminiscence, sekrece cytokinů a sekrece mediátorů, vyvolávajících zánět zánětlivými buňkami, zvláště neutrofilními a eosinofilními granulocyty jsou látky, které způsobují inhibici PDE IV. Tento izoenzym ze skupiny fosfodiesteráz se nachází především v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP v těchto buňkách a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV sloučeninami podle vynálezu je tedy základním indikátorem potlačení zánětlivých pochodů, jak bylo popsáno v publikacích Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992, Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitora: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512-523, 1991, Schudt C. a další, Zardaverina, a cyclic AMP PDE ΙΠ/IV inhibitor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379-402, Birkháuser Verlag Basel 1991, Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil funstions and levels of cAMP a Ca;, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 334: 682-690,1991, Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors in polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin Immunol, 86, 801-808, 1990, Scgade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Joumal of Pharmacology 230, 9-14, 1993.
1. Inhibice účinnosti ODE IV
Metodika
Zkoušky na účinnost byly prováděny způsobem podle Bauera a Schwabeho po adaptaci na mikrotitrační plotny podle Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 311, 193-198, 1980. V prvním stupni probíhá reakce sPDE. Ve druhém stupni se vzniklý 5'-nukleotid štěpí 5'nukleotidázou z kobřího jedu na nukleosid bez náboje. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí na sloupci iontoměniče od zbývajícího substrátu, obsahujícího náboj. Sloupce se vymývají 2 ml 30 mM mravenčanu amonného o pH 6,0 přímo do minilékovek, do nichž se pak přidají ještě 2 ml scintilační kapaliny, vhodné pro použitý počítač.
Hodnoty, které byly získány pro sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce 1, číslo sloučeniny odpovídá číslu příkladu.
-11CZ 290266 B6
Tabulka 1
Inhibice účinnosti PDEIV
sloučenina -log IC50
1 8,64
2 8,42
3 8,74
5 9,18
2. Ovlivnění dyspnoe a migrace proinflamatorických (imunokompetentních) buněk z krevních cév do dýchacích cest při alergické reakci u bdících morčat
Pod vlivem alergické zánětlivé reakce vystupují imunokompetentní krevní buňky, leukocyty, do dýchacích cest. Tato patologická migrace se může sama o sobě dále samovolně udržovat, čímž dochází k chronickým změnám a v jejich důsledku až k chronické obstrukci dýchacích cest při astmatu, avšak také ke vzniku alergické rýmy a/nebo alergického zánětu spojivek. Inhibice této migrace farmakologickými látkami tedy představuje důležitý princip léčení a je mírou antialergického nebo protizánětlivého účinku.
K uvedenému účelu bylo použito pokusné metodiky na zvířatech, zejména byl měřen akutní účinek alergické reakce na dýchání a na migraci buněk v podstatě způsobem podle publikací P. A. Hutson a další, Am. Rev. Respir. Dis., 137, 548, 1988 aj. P. Tarayre a další, J. Pharmacol. Meth., 23,13, 1990 a také R. Beume a další, Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985.
Skupina morčat byla senzibilizována interperitoneálně proti vaječnému albuminu (20 mikrogramů + 20 mg A1(OH)3). Po 14 dnech byl proveden následující pokus:
-1 h perorální podání, h provokace alergické reakce, thorakografické měření doby latence do nástupu dyspnoe, nepřítomnost dyspnoe znamená ochranný účinek, +1 h perorální podání, +24 h narkóza s vymytím průdušek a plicních sklípků, stanovení celkového počtu buněk a diferenciálního počtu krvinek ve vymývací kapalině, stanovení obsahu bílkovin v bezbuněčném supematantu.
Jako kontrola pro každou provedenou zkoušku byla zařazena kontrolní zvířata, jimž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána zdánlivá provokace a kontrola, jíž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána skutečná provokace.
Pro sloučeninu z příkladu 1 bylo možno při perorální dávce 30 mikromol/kg při tomto uspořádání pokusu prokázat následující účinky, uvedené v tabulce 2.
Z tabulky je zřejmé, že žádné zvíře nereagovalo na zdánlivou provokaci a u dvou zvířat nedošlo při skutečné provokaci k žádné dyspnoe, tato zvířata byla spontánně odolná, po podání účinné látky bylo chráněno 8 zvířat.
Provokace vyvolala zvýšený průnik buněk a bílkovin při velkém rozptylu. Sloučenina z příkladu 1 upraví tyto hodnoty na základní hodnotu (placebo + zdánlivá provokace).
-12CZ 290266 B6
Tabulka 2 placebo + sloučenina 1 + provokace placebo + zdánlivá provo
počet zvířat 15 13 14
z toho chráněno 15 2 Celkový počet leukocytů χ 106/10 ml 8
průměr 2,2(1) 9,8(4,5) 2,5(1,1)
min-max 1,1-3,8 1,0-21,4 Neutrofilní leukocyty x 106/10 ml 1,5-4,2
průměr 0,04 (1) 0,44(11) 0,0 (0)
min-max 0,01-0,1 0,01-1,1 Eosinofilní granulocyty x 106/l 0 ml 0,0-0,08
průměr 0,8(1) 5,8 (7,3) 1,2(1,5)
min-max 0,4-1,8 0,3-14,5 Makrofágy x 106/10 ml 0,6-2,5
průměr 1,5(1) 3,2(2,1) 1,2 (0,8)
min-max 0,8-2,3 0,7-6,2 Obsah bílkovin mg/10 ml 0,9-2,3
průměr 3,7(1) 8,8 (2,4) 4,1 (1,1)
min-max 2,3-4,9 3,4-22,0 2,6-11,0
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Substituované benzamidy obecného vzorce I
H (I), kde
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
-13CZ 290266 B6
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 nebo R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R3’, R36 nebo R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech C v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
2. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-14CZ 290266 B6
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
3. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
4. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
-15CZ 290266 B6
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
5. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
6. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl,
3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl,
-16CZ 290266 B6 soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
7. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5dichlor-2,6-difluorpyrid—4—yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
8. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená difluormethoxyskupinu,
R2 znamená cyklopropylmethoxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5— dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
9. Způsob výroby substituovaných benzamidů podle nároku 1 obecného vzorce I, solí těchto sloučenin, N-oxidů pyridinových derivátů a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (Π), kde
R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 1 a
-17CZ 290266 B6
X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s aminy obecného vzorce
R-NH2 kde R3 má svrchu uvedený význam, načež se vzniklé produkty obecného vzorce I popřípadě převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.
10. Substituovaný benzamid podle nároku 1, kterým je N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid, jeho soli, N-oxidy pyridinového derivátu a jejich soli.
11. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění dýchacích cest, různých dermatóz a zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituované benzamidy vzorce I podle nároku 1.
12. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům.
13. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení chorob dýchacích cest.
14. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení dermatóz.
CZ19961A 1993-07-02 1994-07-02 Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ290266B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199693 1993-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ196A3 CZ196A3 (en) 1996-06-12
CZ290266B6 true CZ290266B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=4223466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961A CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 1994-07-02 Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712298A (cs)
EP (1) EP0706513B1 (cs)
JP (1) JP3093271B2 (cs)
KR (1) KR100331255B1 (cs)
CN (1) CN1046939C (cs)
AT (1) ATE217612T1 (cs)
AU (1) AU687087B2 (cs)
CA (1) CA2165192C (cs)
CY (2) CY2389B1 (cs)
CZ (1) CZ290266B6 (cs)
DE (2) DE122010000043I1 (cs)
DK (1) DK0706513T3 (cs)
ES (1) ES2176252T3 (cs)
FI (1) FI112864B (cs)
FR (1) FR10C0052I2 (cs)
HU (1) HU220041B (cs)
LU (1) LU91709I2 (cs)
LV (1) LV13074B (cs)
NO (2) NO305598B1 (cs)
NZ (1) NZ271316A (cs)
PL (1) PL178314B1 (cs)
PT (1) PT706513E (cs)
RU (1) RU2137754C1 (cs)
SG (1) SG143011A1 (cs)
SI (1) SI0706513T1 (cs)
SK (1) SK283263B6 (cs)
WO (1) WO1995001338A1 (cs)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US6096768A (en) * 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
ATE229516T1 (de) * 1996-08-19 2002-12-15 Altana Pharma Ag Benzofuran-4-carboxamide
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2270118A1 (en) * 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
EE04094B1 (et) 1997-02-17 2003-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh N-(3,5-dikloro-4-püridinüül)-3-tsüklopropüülmetoksü-4-(difluorometoksü)bensamiidi ja kopsusurfaktanti sisaldavad kompositsioonid ARDS'i või IRDS'i ravimiseks
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AU3284000A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid- 4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
CA2372850C (en) 1999-05-04 2011-01-18 Ulrich Kilian Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
TR200201317T2 (tr) * 1999-08-21 2002-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
JP2003534328A (ja) * 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
DE10043074A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizid wirksame Benzoylcyclohexandione
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
WO2002038155A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) * 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
CA2447765C (en) 2001-05-24 2011-01-25 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
PL368129A1 (en) * 2001-08-09 2005-03-21 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
RU2227797C2 (ru) * 2002-03-29 2004-04-27 Пермская государственная фармацевтическая академия 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты, проявляющий гипертензивную активность
NZ536918A (en) * 2002-05-07 2006-09-29 Altana Pharma Ag Combination of pantoprazole and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases
WO2003094967A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
WO2003097050A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
PL212134B1 (pl) * 2002-05-28 2012-08-31 Nycomed Gmbh Zastosowanie roflumilastu
HRP20050083A2 (en) 2002-07-19 2005-08-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
CA2492911A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060019932A1 (en) * 2002-09-06 2006-01-26 Mancini Joseph A Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
CN1684738A (zh) * 2002-09-20 2005-10-19 爱尔康公司 细胞因子合成抑制剂用于治疗干眼病的用途
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
MXPA05004432A (es) 2002-10-23 2005-11-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Compuestos triciclicos novedosos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
ATE481387T1 (de) * 2002-11-19 2010-10-15 Memory Pharm Corp Pyridin-n-oxidverbindungen alsphosphodiesterase-4-inhibitoren
JP2006508994A (ja) * 2002-11-27 2006-03-16 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ロフルミラスト及びホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ
TW200426138A (en) * 2002-12-10 2004-12-01 Hoffmann La Roche Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060083714A1 (en) * 2003-01-27 2006-04-20 Warner James M Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
RS52908B (en) * 2003-03-10 2014-02-28 Takeda Gmbh NEW PROCEDURE FOR OBTAINING ROFLUMILAST
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
SI1620429T1 (sl) 2003-04-11 2009-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nove heterociklične spojine, uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj: postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098595A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098596A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098597A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
WO2004098598A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
CN1791429A (zh) 2003-05-22 2006-06-21 奥坦纳医药公司 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物
EP2319843B1 (en) * 2003-05-30 2013-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
WO2005021515A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP1670742A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
US20070117861A1 (en) * 2003-11-12 2007-05-24 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic-amp specific phosphodiesterase inhibitors
PL1685849T3 (pl) * 2003-11-20 2012-07-31 Astellas Pharma Inc Inhibitory PDE 4 do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
PL1713473T3 (pl) * 2004-02-06 2013-08-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja leków antycholinergicznych i glikokortykoidów do długotrwałego leczenia astmy i POChP
CN100512813C (zh) * 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
AU2005212857B2 (en) 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
JP2007524699A (ja) * 2004-02-27 2007-08-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ロフルミラストとグリコピロニウムとの組合せ物
MX341474B (es) 2004-03-03 2016-08-19 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 ( pde4).
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
MX2007000480A (es) * 2004-07-15 2007-03-29 Japan Tobacco Inc Compuesto de benzamida fusionado e inhibidor de actividad de receptor de vainilloide 1.
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
JPWO2006041121A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
AR051933A1 (es) 2004-10-13 2007-02-21 Glenmark Pharmaceuticals Sa Proceso para la preparacion de n-(3,5 dicloropirid-4-ilo)-4-difluormetoxi-8-metano sulfonamido-dibenzo[b,d] furano-1-carboxamida
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
PT1831227E (pt) 2004-12-17 2013-08-23 Glenmark Pharmaceuticals Sa Proteínas buganina modificadas, citotoxinas e métodos e utilizações das mesmas
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
BRPI0609371A2 (pt) * 2005-03-08 2010-03-30 Nycomed Gmbh usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus
JP5383183B2 (ja) * 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
RU2420285C2 (ru) * 2005-03-16 2011-06-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг Комбинация r,r-гликопирролата и монтелукаста для лечения респираторных заболеваний и фармацевтическая композиция на ее основе
DK2366393T3 (da) 2005-04-19 2013-10-21 Takeda Gmbh Roflumilast til behandlingen af pulmonal hypertension
WO2006120176A2 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Nycomed Gmbh Combination of the pde4 inhibitor roflumilast and a tetrahydrobiopterin derivative
KR20080029974A (ko) * 2005-06-09 2008-04-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 로플루밀라스트 점안액
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009512732A (ja) * 2005-10-24 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および照射の組合せ
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
CA2627599A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
SI2098248T1 (sl) * 2005-12-21 2012-09-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacija antiholinergikov, glukokortikoidov in beta-2-agonistov za zdravljenje vnetnih bolezni
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
CA2643199A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
EP2026813A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR101433394B1 (ko) * 2006-07-05 2014-08-26 다케다 게엠베하 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
US20080221103A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
KR100844125B1 (ko) * 2007-03-23 2008-07-04 한국화학연구원 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염,아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한약제학적 조성물
SI2148876T1 (sl) 2007-05-16 2012-01-31 Nycomed Gmbh Pirazolonski derivati kot PDE4 inhibitorji
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
RU2572616C2 (ru) 2008-02-01 2016-01-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Новые гетероциклы
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
BR112012032813B1 (pt) 2010-06-24 2022-02-01 UNION therapeutics A/S Composto heterocíclico de benzodioxol ou benzodioxepina, composição farmacêutica, e, uso do composto
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102093194B (zh) * 2010-12-24 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
CN102690194B (zh) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102276522B (zh) * 2011-06-15 2013-04-17 无锡泓兴生物医药科技有限公司 一种制备罗氟司特的方法及其中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
BR112014009471A2 (pt) * 2011-10-21 2017-04-18 Chiesi Farm Spa compostos, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN104080770A (zh) * 2011-11-09 2014-10-01 迈兰实验室有限公司 用于制备罗氟司特的改进方法
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013077830A1 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103630613B (zh) * 2012-08-21 2015-08-05 北大方正集团有限公司 分离并检测罗氟司特及其中间体的方法
EP2909177B1 (en) 2012-10-17 2017-03-29 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
KR20200105983A (ko) 2013-01-28 2020-09-09 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법
MX2015009677A (es) 2013-02-04 2015-11-25 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina condensada sustituida novedosos.
CA2899962A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Grunenthal Gmbh 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
HK1218629A1 (zh) 2013-02-25 2017-03-03 Bausch Health Ireland Limited 用於结肠清洁的鸟苷酸环化酶受体激动剂
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治療胃腸道病症的組成物
TW201512189A (zh) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie 新型被取代之嘧啶縮合化合物
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
CN103304475A (zh) * 2013-06-13 2013-09-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途
WO2015018534A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Grünenthal GmbH Novel substituted condensed pyrimidine compounds
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
CN104130116B (zh) * 2014-08-18 2015-11-11 朱丽平 一种制备罗氟司特中间体的方法
ES2777550T3 (es) 2014-10-24 2020-08-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co Profármaco de roflumilast
CN104447245B (zh) * 2014-10-29 2017-06-06 成都森科制药有限公司 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法
KR20170034707A (ko) 2015-09-21 2017-03-29 한미약품 주식회사 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN105523954B (zh) * 2016-02-05 2017-07-18 徐江平 3‑环丙甲氧基‑4‑烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
IL309150B2 (en) 2017-10-23 2025-03-01 Boehringer Ingelheim Int A new combination of active ingredients for the treatment of advanced interstitial lung disease
CA3102689C (en) 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
EP4096630A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
US20230338345A1 (en) 2020-04-23 2023-10-26 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Drug combination and use thereof
CN111777550A (zh) * 2020-06-01 2020-10-16 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法
JP7386353B2 (ja) 2020-12-04 2023-11-24 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 抗真菌特性を有する局所用ロフルミラスト製剤
WO2022156727A1 (zh) * 2021-01-21 2022-07-28 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
JP2024506384A (ja) 2021-02-10 2024-02-13 イオリクス セラピューティクス，インコーポレーテッド ロフルミラストの眼科的送達方法
MX2024003580A (es) 2021-09-22 2024-04-05 Iolyx Therapeutics Inc Metodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares.
JP2025501246A (ja) 2021-12-28 2025-01-17 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 局所ロフルミラストエアゾールフォーム
IL313911A (en) 2021-12-28 2024-08-01 Arcutis Biotherapeutics Inc Local spray foams
EP4586999A1 (en) 2022-09-15 2025-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug
GB202306663D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Combination therapy
US20250082618A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Dosing regimens using topical roflumilast compositions
US20250090509A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Methods of reducing itch using topical roflumilast compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3308239A1 (de) * 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JPS62158253A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
SU1512053A1 (ru) * 1988-01-29 1991-01-15 Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского 2-Окси-3,5-дигалоид-N-[3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил]-бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1992019602A1 (de) * 1991-04-26 1992-11-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0607373B1 (en) * 1992-06-15 1997-03-19 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
DK0652868T3 (da) * 1992-07-28 2005-02-14 Aventis Pharma Ltd Hæmmere af c-AMP-phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
JP3093271B2 (ja) 2000-10-03
CY2389B1 (en) 2004-09-10
SK283263B6 (sk) 2003-04-01
CZ196A3 (en) 1996-06-12
NZ271316A (en) 1997-11-24
HK1011690A1 (en) 1999-07-16
FI112864B (fi) 2004-01-30
NO2010018I1 (no) 2010-10-18
NO2010018I2 (cs) 2011-10-17
PT706513E (pt) 2002-10-31
HU9503541D0 (en) 1996-02-28
WO1995001338A1 (de) 1995-01-12
JPH08512041A (ja) 1996-12-17
CA2165192A1 (en) 1995-01-12
LV13074B (en) 2004-03-20
FI956333A7 (fi) 1995-12-29
FI956333A0 (fi) 1995-12-29
ATE217612T1 (de) 2002-06-15
CY2010015I1 (el) 2011-02-02
HU220041B (hu) 2001-10-28
CY2010015I2 (el) 2011-02-02
NO955211D0 (no) 1995-12-21
AU7490794A (en) 1995-01-24
HUT73232A (en) 1996-07-29
US5712298A (en) 1998-01-27
FR10C0052I1 (cs) 2011-01-14
KR960703400A (ko) 1996-08-17
EP0706513B1 (de) 2002-05-15
DK0706513T3 (da) 2002-09-09
CN1046939C (zh) 1999-12-01
NO305598B1 (no) 1999-06-28
EP0706513A1 (de) 1996-04-17
DE122010000043I1 (de) 2011-01-27
LU91709I2 (fr) 2010-09-21
PL178314B1 (pl) 2000-04-28
CA2165192C (en) 2001-04-24
RU2137754C1 (ru) 1999-09-20
KR100331255B1 (ko) 2002-10-25
SG143011A1 (en) 2008-06-27
CN1126468A (zh) 1996-07-10
SK161795A3 (en) 1996-07-03
NO955211L (no) 1995-12-21
ES2176252T3 (es) 2002-12-01
PL311820A1 (en) 1996-03-18
SI0706513T1 (en) 2002-10-31
AU687087B2 (en) 1998-02-19
FR10C0052I2 (cs) 2011-11-25
DE59410119D1 (de) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290266B6 (cs) Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
RU2138498C1 (ru) Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
DE69905264T2 (de) Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
ES2188983T4 (es) Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.
CZ20032491A3 (cs) Ftalazinonpiperidinové deriváty
EP0920426B1 (de) Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
EA014324B1 (ru) Триазолофталазины
WO1998008830A1 (de) Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
US5922871A (en) Terephthalamide derivatives
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
WO2004002484A1 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
ES2286494T3 (es) Nuevas benzonaftiridinas.
CN120441540A (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法与应用
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes
HK1011690B (en) Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
JPH03261765A (ja) ピリドン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140702

MK4A Patent expired

Effective date: 20190702