CZ290266B6 - Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290266B6 CZ290266B6 CZ19961A CZ196A CZ290266B6 CZ 290266 B6 CZ290266 B6 CZ 290266B6 CZ 19961 A CZ19961 A CZ 19961A CZ 196 A CZ196 A CZ 196A CZ 290266 B6 CZ290266 B6 CZ 290266B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- carbon atoms
- hydrogen
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Substituovan benzamidy obecn ho vzorce I jsou inhibitory fosfodiester zy a je mo no je pou t k l ebn²m · el m ve form farmaceutick²ch prost°edk , kter rovn tvo° sou st °e en a jsou ur eny zejm na k l en chorob d²chac ch cest, n kter²ch dermat z a r zn²ch z n tliv²ch onemocn n , v etn kloubn ch onemocn n . Sou st °e en tvo° tak zp sob v²roby uveden²ch l tek.\
Description
Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzamidů, které jsou inhibitory fosfodiesterázy nukleotidů. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO92/12961 se popisují benzamidy jako inhibitory fosfodiesterázy PDE. V další mezinárodní patentové přihlášce WO93/25517 se pak popisují trisubstituované fenylové deriváty jako selektivní inhibitory PDE-IV. V mezinárodní patentové přihlášce WO94/02465 se popisují inhibitory c-AMP-fosfodiesterázy a TNF.
Nyní bylo zjištěno, že určité skupiny benzamidových derivátů, zejména takové, které obsahují jako substituenty fluoralkoxylové skupiny nebo cykloalkylmethoxyskupiny v poloze 3 nebo 4 benzamidového kruhu, mají překvapující a velmi výhodné vlastnosti. Ve srovnání se známými látkami mají uvedené deriváty delší a/nebo vyšší protizánětlivou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří substituované benzamidy obecného vzorce I
H
kde
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a t
R znamená cykloalkylmethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
Al 5*5 55
R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R , R nebo R nebo pyridyl, substituovaný skupinami R34, R35, R36 nebo R37, kde
-1 CZ 290266 B6
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech C v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin aN-oxidy pyridinových derivátů ajejich soli.
Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku je například cyklopropyloxy-, cyklobutyloxycyklopentyloxy-, cyklohexyloxy- a cykloheptyloxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy- a cyklopentyloxy-skupina.
Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je například cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- a cykloheptylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxy-skupina.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovaná fluorem je například 1,2,2-trifluorethoxy- 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy- perfluorethoxy- a zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy- a difluormethoxyskupina.
Atom halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.
Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady těchto zbytků je možno uvést butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, izopropyl, ethyl, nebo methyl.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je karbonylová skupina, na níž je vázán některý ze svrchu uvedených alkoxylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl CH3O-CO- nebo ethoxykarbonyl CH3CH2O-CQ-.
Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonylová skupina, na niž je vázán některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést acetyl CH3CO-.
-2CZ 290266 B6
Alkylkarbonyloxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části obsahují kromě atomu kyslíku některý ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. Jako příklad je možno uvést acetoxyskupinu CH3CO-O-.
Z mono- nebo dialkylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech je možno uvést methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu.
Z alkylkarbonylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést například acetylamidoskupinu -NH-CO-CH3.
Jako příklady fenylových zbytků, substituovaných skupinami R31, R32 a R33 je možno uvést 2acetylfenyl, 2-aminofenyl, 2-bromfenyl, 2-chlorfenyl, 2,-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2diethylamino-2-methylfenyl, 4-brom-2-trifluormethylfenyl, 2-karboxy-5-chIorfenyl, 3,5— dichlor-2-hydroxyfenyl, 2-brom-4-karboxy-5-hydroxyfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-kyanfenyl, 4-kyan-2-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2hydroxy-4-methoxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4—dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 2-methylfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanfenyl, 2,6-dichlor-4-aminofenyl, 2,6-dichlor-M-methoxykarbonylfenyl, 4-acetamino-2-dichlorfenyl a 2,6-dichlor-4ethoxykarbonylfeny 1.
Jako příklad pyridilových zbytků, substituovaných skupinami R34, R35, R36 a R37 je možno uvést
3,5-dichlorpyrid—4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 4methylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chlor-pyrid-3-yl, 3-chlorpyrid-2-yl, 3-chlorpyrid4-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5— dibrompyrid-2-yl, 3,5-dibrompyrid-4-yl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 2,6-dichlorpyrid-3-yl, 3,5dimethylpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid^4-yl a 2,3,5-trifluorpyrid—4-yl.
Ze solí sloučenin obecného vzorce I mohou podle typu substituce padat v úvahu adiční soli s kyselinami a zejména všechny soli s bázemi. Zvláště důležité jsou farmakologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi. Farmakologicky nepřijatelné soli, které vznikají například v průběhu výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno běžným způsobem převést na farmakologicky přijatelné soli. Z těchto solí je možno uvést ve vodě rozpustné i nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromvodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2—(4— hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fúmarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonové nebo 3hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě soli se v závislosti na tom, zda jde o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována užívá ekvimolámí nebo odlišné množství této kyseliny.
Pokud jde o soli s bázemi, které rovněž padají v úvahu, je možno jako příklady uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné nebo soli s megluminem nebo guanidiniové soli, přičemž také v tomto případě je při výrobě solí možno použít ekvimolámí nebo odlišné množství báze.
Významnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a
-3CZ 290266 B6
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl, substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Zvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-
2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methyífenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichIorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yI, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yí, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5— dichlor, 2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž
R1 znamená difluormethoxyskupinu
R2 znamená cyklopropylmethoxy- nebo
-4CZ 290266 B6 cyklobutylmethoxyskupinu a
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl-fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-
3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-tirfluorpyrid-4-yl,
3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, jakož i Noxidů pyridinových derivátů a jejich solí. Tento postup spočívá vtom, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce Π
(Π), kde
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, a
X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s aminy obecného vzorce
R3-NH2, kde R3 má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě vzniklé produkty obecného vzorce I převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.
Vhodnou skupinu ve významu X zvolí snadno každý odborník. Je například možno vycházet z halogenidů kyseliny obecného vzorce Π, v němž X znamená atom chloru nebo bromu. Reakce probíhá tak, jak bude popsáno v následujících příkladech nebo známým způsobem, například podle mezinárodní patentové přihlášky č. WO 92/12961.
N-oxidaci je možno uskutečnit známým způsobem, například působením kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dichlormethanu při teplotě místnosti. Vhodné reakční podmínky pro uskutečnění reakce v jednotlivých případech snadno určí každý odborník.
-5CZ 290266 B6
Vzniklé produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a vzniklý odparek se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla neboje možno produkty čistit chromatografii na sloupci vhodného materiálu.
Soli je možno získat tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například v ethanolu nebo izopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo báze, nebo je možno požadovanou kyselinu nebo bázi přidat dodatečně. Soli je možno izolovat filtrací, vysrážením z rozpouštědla, v němž je sůl nerozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést na volné látky alkalizací nebo okyselením a získané volné látky je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno z farmakologicky nepřijatelných solí připravit soli, které jsou z farmakologického hlediska přijatelné.
Sloučeniny obecného vzorce II a aminy obecného vzorce R3-NH2 jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Základními příklady jsou příklady 2, 3, 5, 14 a 16. Další sloučeniny podle vynálezu a výchozí látky je možno získat analogickým způsobem jako v uvedených příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné látky
1. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid
6,0 g kyseliny 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoové se vaří ve 40 ml toluenu spolu s 19,6 g thionylchloridu tak dlouho, až se pod zpětným chladičem přestane vyvíjet plyn. Pak se roztok odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v přibližně 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se za míchání a chlazení při teplotě 15 až 20 °C po kapkách přidá do suspenze 4,9 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu a 2,0 g hydridu sodíku ve formě 80% suspenze v minerálním oleji, v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2, toluenová a tetrahydrofuranová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z izopropanolu. Ve výtěžku 58,6 % teoretického množství se získá 5,8 g produktu s teplotou tání 170 °C.
V případě, že se vychází z dále popsaných výchozích látek, je možno způsobem podle příkladu 1 reakcí odpovídajících benzoových kyselin s 4-amino-3,5-dichlorpyridinem, 4-amino-3,5dichlor-2,6-difluorpyridinem, 2,6-dichloranilinem, 2,6-dimethylanilinem, 3-amino-2,3,5,6tetrafluorpyridinem, 2,4,6-trifluoranilinem, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylanilinem, 2,6-difluoranilinem, 2-bromanilinem, 2-chlor-6-methylanilinem, 2-methyIanilinem, 4-amino-3-chlor2,5,6-trifluorpyridinem a 2-amino-3-methylpyridinem získat následující výsledné produkty.
2. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3,4-bis-difluormethoxybenzamid, (teplota tání: 134 °C).
3. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 155 °C). 4
4. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání:
128,5- 129 °C).
-6CZ 290266 B6
5. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 158 °C).
6. N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (teplota tání: 218 °C).
7. N-(2,6-Dichlorfenyl}-3-difluonnethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 164 °C).
8. N-(2,6-Dimethylfenyl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 164 °C).
9. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 165 °C).
10. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 143 °C).
11. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluonnethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 178 °C).
12. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-^4-propoxy-benzamid (teplota tání: 159 °C).
13. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-ethoxy-4-difluormethoxy-benzamid (teplota tání: 134 °C).
14. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxy-3-difluor-methoxybenzamid (teplota tání: 152 °C).
15. N-(3,5-Dichlorpyrid^l-yl)-4-butoxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 146 °C).
16. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 159 °C).
17. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(l-methylethoxy)benzamid (teplota tání: 99,5 °C).
18. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid (teplota tání: 147 °C).
19. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzamid (teplota tání: 153 °C).
20. N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 146 °C).
21. N-(2,4,6-Trifluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 145 °C).
22. N-(2,6-Dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 176 °C).
23. N-(2,6-Dichlorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 186 °C).
24. N-(2,6-Difluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 139 °C).
25. N-(2,6-Dimethylfenyl)-4-difluonnethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 143 °C).
26. N-(2-Bromfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 121 °C).
27. N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 144 °C).
-7CZ 290266 B6
28. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 137,5 °C).
29. N-(2-Methylfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 125 °C).
30. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-4-<iifluonnethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 141 °C).
31. N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 174 °C).
32. N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 141 °C).
33. N-(3-Methylpyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 96 °C).
Výchozí látky
A. Kyselina 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoová
Ke směsi 10,0 g 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehydu, 6,5 g kyseliny amidosírové a 50 ml ledové kyseliny octové se za stálého míchání po kapkách přidá roztok 7,3 g 80% natriumchloridu v 15 ml vody. Vnitřní teplota směsi se přitom udržuje chlazením směsí vody a ledové drti v rozmezí 30 až 35 °C. Po skončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá a pak se zředí vodou. Vysrážená kyselina 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoová se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou, usuší ve vakuu a nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a petroletheru s teplotou varu 40 °C v poměru 2:8. Získá se 7,1 g produktu s teplotou tání 170 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující deriváty kyseliny benzoové:
kyselina 3,4-bis-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 104,5 °C), kyselina 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 132 °C), kyselina 3-cyklopentyloxy-4-difIuormethoxybenzoová (teplota tání: 125,5 °C), kyselina 3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 118 až 118,5 °C), kyselina 3-ethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 157 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(l-methyl)ethoxybenzoová (teplota tání: 93 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová (teplota tání: 109 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-methoxybenzoová (teplota tání: 178 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-propoxybenzoová (teplota tání: 148 °C), kyselina 4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 169 °C), kyselina 4-butoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 136 °C), kyselina 4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 150 °C).
-8CZ 290266 B6
B. 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd
Do směsi 200 g vanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamoniumchloridu, 314 g 50% hydroxidu sodného a 2 litry dioxanu se za energického míchání přivádí přibližně 2 hodiny plynný chlordifluormethan. Pak se směs dělí mezi ethylacetát a vodu s ledem, organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. K odstranění nezreagovaného vanilinu se získaný olej chromatografuje na neutrálním silikagelu při použití toluenu. Po odpaření eluátu se tímto způsobem získá 249 g 4difluormethoxy-3-methoxybenzaldehydu ve formě oleje.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující benzaldehydové deriváty: 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzaIdehyd (teplota tání: 46 °C),
3- cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4- difluormethoxy-3-(l-methyl)ethoxybenzaldehyd (olej), 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluormethoxy)benzaldehyd (olej), 2,4-bis-difluormethoxybenzaldehyd (olej), 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
3- ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4- difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd (olej), 3-difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd (teplota tání: 41 °C),
4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (teplota tání: 52 až 52,5 °C),
4-butoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (olej),
4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (olej).
Průmyslová využitelnost
Deriváty podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde o inhibitory fosfodiesterázy (PDE) cyklických nukleotidů, to znamená typu IV, které jsou vhodné k léčebným účelům, například k léčení obstrukce dýchacích cest vzhledem ke svému dilatačnímu účinku na průdušky a ke svému příznivému vlivu na hloubku dechu. Především se však tyto látky hodí k léčení chorob zánětlivé povahy, například chorob dýchacích cest, jako je astma, chorob pokožky střev, očních chorob a onemocnění kloubů, způsobených různými mediátory, jako histaminem, faktorem, aktivujícím krevní destičky (PAF), deriváty kyseliny arachidonové, jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokinem, interleukiny IL-1 až IL-12, interferonem alfa, beta a gamma, faktorem nekrózy nádorů (TNF) nebo kyslíkatými radikály a proteázami. Mimoto mají deriváty podle vynálezu nízkou toxicitu, dobře se vstřebávají při perorálním podání, mají tedy vysokou biologickou dostupnost, mimoto mají velkou terapeutickou šířku a při jejich podání se nevyskytují závažnější vedlejší účinky.
-9CZ 290266 B6
Vzhledem ke svému inhibičnímu účinku na PDE je možno deriváty podle vynálezu využít v lidském i veterinárním lékařství, například k léčení a profylaxi následujících onemocnění: akutní a chronická, zejména zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako zánět průdušek, alergický zánět průdušek a průduškové astma, různé dermatózy, především proliferativní, zánětlivé a alergické povahy, jako jsou lupenka, toxické a alergické kontaktní ekzémy, atopický ekzém, seborrhoický ekzém, lichen simplex spáleniny po oslunění, pruritus v genitální a anální oblasti, alopecia areara, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a plošné hnisavé kožní záněty, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a další proliferativní, zánětlivá a alergická onemocnění pokožky, vyvolaná zvýšeným uvolněním TNF a leukotrienů, jako jsou kloubní záněty, například rheumatoidní artritis, rheumatoidní spondylitis, osteoartritis a další onemocnění kloubů, dále může jít o onemocnění imunitního systému, jako AIDS, projevy šoku, jako septický šok, endotoxinový šok, šok při infekci gram-negativními mikroorganismy, toxický šokový syndrom a ARDS (nedostatečnost dýchacích cest u dospělých) a také zánětlivé stavy v oblasti zažívací soustavy, jako jsou Crohnova nemoc a colitis ulcerosa, dále další onemocnění na alergické bázi a/nebo v důsledku chronicky chybějících imunitních reakcí, zejména v oblasti dýchacích cest a přilehlých oblastí, například očí, může tedy jít o alergickou rýmu, sinusitidu, alergický zánět spojivek, nosní polypy, může však také jít o srdeční onemocnění, jako srdeční nedostatečnost nebo jiná onemocnění, která je možno příznivě ovlivnit inhibitory PDE, například ledvinové koliky nebo koliky močovodů v souvislosti s tvorbou močových kamenů.
Deriváty podle vynálezu je tedy možno ve formě farmaceutických prostředků použít k léčení savců, trpících svrchu uvedenými chorobami, včetně člověka. Podává se účinná dávka jednoho nebo většího počtu derivátů podle vynálezu.
Součástí podstaty vynálezu je také použití derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení a/nebo profylaxi některého ze svrchu uvedených onemocnění.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob, obsahující nejméně jeden derivát podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známým způsobem. Tyto prostředky obsahují účinné látky podle vynálezu jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Prostředky mohou mít například formu tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky v těchto prostředcích se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 %.
Vhodné pomocné látky pro požadované lékové formy snadno určí každý odborník. Může jít o rozpouštědla, látky, tvořící gel, masťové základy a jiné nosiče, použít je však možno také antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, konzervační činidla, pomocná rozpouštědla nebo látky, napomáhající vstřebávání.
V případě léčení chorob dýchacích cest je možno deriváty podle vynálezu s výhodou podávat také formou inhalace. K tomuto účelu se uvedené deriváty mohou podávat přímo ve formě prášku, s výhodou v mikronizované formě, nebo také rozprášením roztoku nebo suspenze s obsahem účinných látek. Pokud jde o prostředky k tomuto účelu, je možno odkázat na evropský patentový spis č. 163 965. Při léčení dermatóz se deriváty podle vynálezu užívají zejména ve formě, která je vhodná pro místní podání. Při výrobě takových lékových forem se účinná látka s výhodou smísí s vhodnými pomocnými látkami a zpracuje se s nimi na požadovanou lékovou formu. Vhodnou lékovou formou je například pudr, emulze, suspenze, olej, mast, mast s obsahem tuku, krém, pasta, gel nebo roztok.
-10CZ 290266 B6
Lékové formy podle vynálezu se připravují známými postupy. Velikost dávek účinné látky odpovídá běžnému dávkování pro inhibitory PDE. To znamená, že lékové formy pro místní podání, například masti pro léčení dermatóz obsahují účinnou látku například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační podání se běžně pohybuje v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg. Běžná dávka pro systemické podání se pohybuje v rozmezí 0,05 až 2 mg denně.
Biologické pokusy
Při sledování inhibice PDE IV na buněčné úrovni má velký význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést produkci neutrofilních granulocytů, vyvolanou působením Nformylmethionylleucylfenylalaninu, FMLP, kterou je možno měřit jako chemoluminiscenci, zesílenou luminolem podle publikace Mc Phail L. C., Strum S. L., Leine P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, „Immunology Series“ 57,47-76, 1992, ed. Coffey R. G., Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong.
Látky, které způsobují inhibici chemoluminiscence, sekrece cytokinů a sekrece mediátorů, vyvolávajících zánět zánětlivými buňkami, zvláště neutrofilními a eosinofilními granulocyty jsou látky, které způsobují inhibici PDE IV. Tento izoenzym ze skupiny fosfodiesteráz se nachází především v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP v těchto buňkách a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV sloučeninami podle vynálezu je tedy základním indikátorem potlačení zánětlivých pochodů, jak bylo popsáno v publikacích Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992, Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitora: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512-523, 1991, Schudt C. a další, Zardaverina, a cyclic AMP PDE ΙΠ/IV inhibitor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379-402, Birkháuser Verlag Basel 1991, Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil funstions and levels of cAMP a Ca;, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 334: 682-690,1991, Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors in polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin Immunol, 86, 801-808, 1990, Scgade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Joumal of Pharmacology 230, 9-14, 1993.
1. Inhibice účinnosti ODE IV
Metodika
Zkoušky na účinnost byly prováděny způsobem podle Bauera a Schwabeho po adaptaci na mikrotitrační plotny podle Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 311, 193-198, 1980. V prvním stupni probíhá reakce sPDE. Ve druhém stupni se vzniklý 5'-nukleotid štěpí 5'nukleotidázou z kobřího jedu na nukleosid bez náboje. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí na sloupci iontoměniče od zbývajícího substrátu, obsahujícího náboj. Sloupce se vymývají 2 ml 30 mM mravenčanu amonného o pH 6,0 přímo do minilékovek, do nichž se pak přidají ještě 2 ml scintilační kapaliny, vhodné pro použitý počítač.
Hodnoty, které byly získány pro sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce 1, číslo sloučeniny odpovídá číslu příkladu.
-11CZ 290266 B6
Tabulka 1
Inhibice účinnosti PDEIV
| sloučenina | -log IC50 |
| 1 | 8,64 |
| 2 | 8,42 |
| 3 | 8,74 |
| 5 | 9,18 |
2. Ovlivnění dyspnoe a migrace proinflamatorických (imunokompetentních) buněk z krevních cév do dýchacích cest při alergické reakci u bdících morčat
Pod vlivem alergické zánětlivé reakce vystupují imunokompetentní krevní buňky, leukocyty, do dýchacích cest. Tato patologická migrace se může sama o sobě dále samovolně udržovat, čímž dochází k chronickým změnám a v jejich důsledku až k chronické obstrukci dýchacích cest při astmatu, avšak také ke vzniku alergické rýmy a/nebo alergického zánětu spojivek. Inhibice této migrace farmakologickými látkami tedy představuje důležitý princip léčení a je mírou antialergického nebo protizánětlivého účinku.
K uvedenému účelu bylo použito pokusné metodiky na zvířatech, zejména byl měřen akutní účinek alergické reakce na dýchání a na migraci buněk v podstatě způsobem podle publikací P. A. Hutson a další, Am. Rev. Respir. Dis., 137, 548, 1988 aj. P. Tarayre a další, J. Pharmacol. Meth., 23,13, 1990 a také R. Beume a další, Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985.
Skupina morčat byla senzibilizována interperitoneálně proti vaječnému albuminu (20 mikrogramů + 20 mg A1(OH)3). Po 14 dnech byl proveden následující pokus:
-1 h perorální podání, h provokace alergické reakce, thorakografické měření doby latence do nástupu dyspnoe, nepřítomnost dyspnoe znamená ochranný účinek, +1 h perorální podání, +24 h narkóza s vymytím průdušek a plicních sklípků, stanovení celkového počtu buněk a diferenciálního počtu krvinek ve vymývací kapalině, stanovení obsahu bílkovin v bezbuněčném supematantu.
Jako kontrola pro každou provedenou zkoušku byla zařazena kontrolní zvířata, jimž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána zdánlivá provokace a kontrola, jíž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána skutečná provokace.
Pro sloučeninu z příkladu 1 bylo možno při perorální dávce 30 mikromol/kg při tomto uspořádání pokusu prokázat následující účinky, uvedené v tabulce 2.
Z tabulky je zřejmé, že žádné zvíře nereagovalo na zdánlivou provokaci a u dvou zvířat nedošlo při skutečné provokaci k žádné dyspnoe, tato zvířata byla spontánně odolná, po podání účinné látky bylo chráněno 8 zvířat.
Provokace vyvolala zvýšený průnik buněk a bílkovin při velkém rozptylu. Sloučenina z příkladu 1 upraví tyto hodnoty na základní hodnotu (placebo + zdánlivá provokace).
-12CZ 290266 B6
Tabulka 2 placebo + sloučenina 1 + provokace placebo + zdánlivá provo
| počet zvířat | 15 | 13 | 14 |
| z toho chráněno | 15 | 2 Celkový počet leukocytů χ 106/10 ml | 8 |
| průměr | 2,2(1) | 9,8(4,5) | 2,5(1,1) |
| min-max | 1,1-3,8 | 1,0-21,4 Neutrofilní leukocyty x 106/10 ml | 1,5-4,2 |
| průměr | 0,04 (1) | 0,44(11) | 0,0 (0) |
| min-max | 0,01-0,1 | 0,01-1,1 Eosinofilní granulocyty x 106/l 0 ml | 0,0-0,08 |
| průměr | 0,8(1) | 5,8 (7,3) | 1,2(1,5) |
| min-max | 0,4-1,8 | 0,3-14,5 Makrofágy x 106/10 ml | 0,6-2,5 |
| průměr | 1,5(1) | 3,2(2,1) | 1,2 (0,8) |
| min-max | 0,8-2,3 | 0,7-6,2 Obsah bílkovin mg/10 ml | 0,9-2,3 |
| průměr | 3,7(1) | 8,8 (2,4) | 4,1 (1,1) |
| min-max | 2,3-4,9 | 3,4-22,0 | 2,6-11,0 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Substituované benzamidy obecného vzorce I
H (I), kde
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem, nebo
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem a
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
-13CZ 290266 B6
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 nebo R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R3’, R36 nebo R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech C v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
2. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-14CZ 290266 B6
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
3. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
4. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
-15CZ 290266 B6
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
5. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl substituovaný skupinami R34, R35, R36 a R37, kde
R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R35 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R36 znamená atom vodíku nebo halogenu a
R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
6. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl,
3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl,
-16CZ 290266 B6 soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
7. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo zčásti substituovanou fluorem,
R2 znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5dichlor-2,6-difluorpyrid—4—yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
8. Substituované benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená difluormethoxyskupinu,
R2 znamená cyklopropylmethoxyskupinu,
R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlorpyrid-3-yl,
3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5— dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.
9. Způsob výroby substituovaných benzamidů podle nároku 1 obecného vzorce I, solí těchto sloučenin, N-oxidů pyridinových derivátů a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (Π), kde
R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 1 a
-17CZ 290266 B6
X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s aminy obecného vzorce
R-NH2 kde R3 má svrchu uvedený význam, načež se vzniklé produkty obecného vzorce I popřípadě převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.
10. Substituovaný benzamid podle nároku 1, kterým je N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid, jeho soli, N-oxidy pyridinového derivátu a jejich soli.
11. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění dýchacích cest, různých dermatóz a zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituované benzamidy vzorce I podle nároku 1.
12. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům.
13. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení chorob dýchacích cest.
14. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení dermatóz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH199693 | 1993-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196A3 CZ196A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ290266B6 true CZ290266B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=4223466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961A CZ290266B6 (cs) | 1993-07-02 | 1994-07-02 | Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712298A (cs) |
| EP (1) | EP0706513B1 (cs) |
| JP (1) | JP3093271B2 (cs) |
| KR (1) | KR100331255B1 (cs) |
| CN (1) | CN1046939C (cs) |
| AT (1) | ATE217612T1 (cs) |
| AU (1) | AU687087B2 (cs) |
| CA (1) | CA2165192C (cs) |
| CY (2) | CY2389B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290266B6 (cs) |
| DE (2) | DE59410119D1 (cs) |
| DK (1) | DK0706513T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176252T3 (cs) |
| FI (1) | FI112864B (cs) |
| FR (1) | FR10C0052I2 (cs) |
| HU (1) | HU220041B (cs) |
| LU (1) | LU91709I2 (cs) |
| LV (1) | LV13074B (cs) |
| NO (2) | NO305598B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ271316A (cs) |
| PL (1) | PL178314B1 (cs) |
| PT (1) | PT706513E (cs) |
| RU (1) | RU2137754C1 (cs) |
| SG (1) | SG143011A1 (cs) |
| SI (1) | SI0706513T1 (cs) |
| SK (1) | SK283263B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995001338A1 (cs) |
Families Citing this family (202)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311281D0 (en) * | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel composition of matter |
| US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| US6096768A (en) * | 1992-01-28 | 2000-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| AU6526896A (en) * | 1995-07-22 | 1997-02-18 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
| US6211203B1 (en) * | 1996-08-19 | 2001-04-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzofuran-4-carboxamides |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2001504457A (ja) * | 1996-11-01 | 2001-04-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法 |
| EE04094B1 (et) * | 1997-02-17 | 2003-08-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | N-(3,5-dikloro-4-püridinüül)-3-tsüklopropüülmetoksü-4-(difluorometoksü)bensamiidi ja kopsusurfaktanti sisaldavad kompositsioonid ARDS'i või IRDS'i ravimiseks |
| WO2001013953A2 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US6118017A (en) * | 1998-04-14 | 2000-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one |
| SI1161239T1 (en) * | 1999-03-10 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis |
| US6653309B1 (en) | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
| PT1176960E (pt) * | 1999-05-04 | 2005-02-28 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica compreendendo roflumilast e um inibidor de pde-3 |
| CA2407780A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| DE10043074A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Aventis Cropscience Gmbh | Herbizid wirksame Benzoylcyclohexandione |
| EP1188438A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-20 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production |
| EP1199074A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production |
| US6528527B2 (en) * | 2000-11-07 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with a combination of a PDE4 inhibitor and a leukotriene antagonist |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7205320B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7153871B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
| US6872382B1 (en) | 2001-05-21 | 2005-03-29 | Alcon, Inc. | Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders |
| JP4460221B2 (ja) | 2001-05-24 | 2010-05-12 | メルク フロスト カナダ リミテツド | １−ビアリール−１，８−ナフチリジン−４−オン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬 |
| PL368129A1 (en) * | 2001-08-09 | 2005-03-21 | Ono Pharmaceutical Co, Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
| DE10207160A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| TWI347845B (en) * | 2002-03-06 | 2011-09-01 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same |
| RU2227797C2 (ru) * | 2002-03-29 | 2004-04-27 | Пермская государственная фармацевтическая академия | 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты, проявляющий гипертензивную активность |
| AU2003229771A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Altana Pharma Ag | Combination of a proton pump inhibitor and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases |
| EA200401454A1 (ru) * | 2002-05-07 | 2005-06-30 | Алтана Фарма Аг | Новая комбинация из обратимо действующих ингибиторов протонного насоса и используемых в терапии дыхательных путей лекарственных веществ, предназначенных для лечения респираторных заболеваний |
| JP2005532321A (ja) * | 2002-05-16 | 2005-10-27 | ファルマシア コーポレーション | 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物 |
| ME00565A (en) * | 2002-05-28 | 2011-12-20 | Topically applicable pharmaceutical preparation | |
| ES2323688T3 (es) | 2002-07-19 | 2009-07-23 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de 4-aminobenzofurano como inhibidores de fosfodiesterasa 4. |
| RU2368604C2 (ru) | 2002-07-19 | 2009-09-27 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включающие n-замещенные аналоги анилина и дифениламина |
| AU2003263393A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1536794A2 (en) * | 2002-09-06 | 2005-06-08 | Merck & Co., Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4 |
| MXPA05003063A (es) | 2002-09-20 | 2005-05-27 | Alcon Inc | Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos. |
| US6822114B1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| AP2021A (en) | 2002-10-23 | 2009-08-03 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7087625B2 (en) * | 2002-11-19 | 2006-08-08 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| JP2006508994A (ja) * | 2002-11-27 | 2006-03-16 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | ロフルミラスト及びホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ |
| TW200426138A (en) * | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20060083714A1 (en) * | 2003-01-27 | 2006-04-20 | Warner James M | Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| SI1606261T1 (sl) | 2003-03-10 | 2010-03-31 | Nycomed Gmbh | Novi postopek za pripravo roflumilasta |
| EP1624893A2 (en) | 2003-04-01 | 2006-02-15 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| SI1620429T1 (sl) | 2003-04-11 | 2009-08-31 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Nove heterociklične spojine, uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj: postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo |
| DE10318610A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
| WO2004098598A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST |
| WO2004098596A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising roflumilast and il-1 trap |
| WO2004098597A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii |
| WO2004098595A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST |
| AU2004241749B2 (en) | 2003-05-22 | 2010-03-25 | Takeda Gmbh | Composition comprising a PDE4 inhibitor and a PDE5 inhibitor |
| EP1658283A2 (en) * | 2003-05-30 | 2006-05-24 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| US20050026883A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050085430A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-21 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090274676A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-05 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| BRPI0413330A (pt) * | 2003-08-29 | 2006-10-10 | Ranbaxy Lab Ltd | inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação |
| US7776893B2 (en) * | 2003-09-05 | 2010-08-17 | Nycomed Gmbh | Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| EP1670742A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of roflumilast |
| WO2005046676A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | University Of South Carolina | Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US20070167450A1 (en) * | 2003-11-20 | 2007-07-19 | Astellas Pharma Inc. | Agent for treating chronic pelvic pain syndrome |
| EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
| SI1713471T1 (sl) * | 2004-02-06 | 2012-07-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacija antiholinergikov in inhibitorjev fosfodiesteraze tipa za zdravljenje respiratornih bolezni |
| RU2440813C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2012-01-27 | Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг | Комбинация (варианты) и фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей |
| JP4728259B2 (ja) | 2004-02-18 | 2011-07-20 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| JP2007524699A (ja) * | 2004-02-27 | 2007-08-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | ロフルミラストとグリコピロニウムとの組合せ物 |
| CN104817534A (zh) | 2004-03-03 | 2015-08-05 | 塔科达有限责任公司 | 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途 |
| EP1775283A4 (en) * | 2004-07-14 | 2008-12-10 | Japan Tobacco Inc | 3-AMINOBENZAMIDE COMPOUND AND INHIBITORS OF THE ACTIVITY OF VANILLOID RECEPTOR 1 (VR1) |
| EP1777225A4 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-24 | Japan Tobacco Inc | FUSED BENZAMIDE COMPOUND AND INHIBITOR OF VANILLOID RECEPTOR 1 (VR1) ACTIVITY |
| US20080009535A1 (en) * | 2004-08-30 | 2008-01-10 | Sarala Balachandran | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
| DE102004046236A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE102004046235A1 (de) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| WO2006041121A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤 |
| EP1799632A2 (en) | 2004-10-13 | 2007-06-27 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide |
| US20080085858A1 (en) * | 2004-10-13 | 2008-04-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition |
| DK1831227T3 (da) | 2004-12-17 | 2013-08-19 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser |
| JP5122974B2 (ja) | 2004-12-17 | 2013-01-16 | グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー | 炎症性障害およびアレルギー障害の治療に有用な新規な複素環式化合物 |
| WO2006094640A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
| WO2006094942A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
| BRPI0609371A2 (pt) * | 2005-03-08 | 2010-03-30 | Nycomed Gmbh | usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus |
| PL1863476T3 (pl) * | 2005-03-16 | 2016-07-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Skojarzenie środków antycholinergicznych i antagonistów receptora leukotrienowego do leczenia chorób układu oddechowego |
| EP2258350B1 (en) | 2005-03-16 | 2014-12-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| SI2366393T1 (sl) | 2005-04-19 | 2013-12-31 | Takeda Gmbh | Roflumilast za zdravljenje pljučne hipertenzije |
| WO2006120176A2 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Nycomed Gmbh | Combination of the pde4 inhibitor roflumilast and a tetrahydrobiopterin derivative |
| WO2006132342A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ロフルミラスト点眼液 |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| RU2436572C2 (ru) * | 2005-10-24 | 2011-12-20 | Новартис Аг | Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
| NZ591969A (en) * | 2005-12-21 | 2012-05-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-adrenoceptor agonists, PDE 4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| US7906508B2 (en) | 2005-12-28 | 2011-03-15 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity |
| US7863446B2 (en) * | 2006-01-19 | 2011-01-04 | Orchid Research Laboratories Limited | Heterocycles |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| CA2643199A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| EA032476B1 (ru) | 2006-07-05 | 2019-06-28 | Астразенека Аб | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ |
| US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
| US20100056791A1 (en) | 2006-09-01 | 2010-03-04 | Yasushi Kohno | Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same |
| JP2010502722A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| EP2066355A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| WO2008110891A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Orchid Research Laboratories Limited, | New heterocyclic compounds |
| KR100844125B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2008-07-04 | 한국화학연구원 | 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염,아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한약제학적 조성물 |
| UA100019C2 (en) | 2007-05-16 | 2012-11-12 | Никомед Гмбх | Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors |
| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2009088054A1 (ja) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Astellas Pharma Inc. | 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物 |
| WO2009095773A2 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocycles |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010003084A2 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8394829B2 (en) | 2010-05-10 | 2013-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Bi-functional quinoline analogs |
| UY33373A (es) | 2010-05-10 | 2011-12-30 | Gilead Sciences Inc | ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?. |
| LT2585469T (lt) | 2010-06-24 | 2016-10-10 | Leo Pharma A/S | Benzodioksolo arba benzodioksepino heterocikliniai junginiai kaip fosfodiesterazės inhibitoriai |
| CN102311382B (zh) * | 2010-06-29 | 2014-05-21 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 罗氟司特的晶态及其制备方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN102093194B (zh) * | 2010-12-24 | 2014-01-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法 |
| CN102617457A (zh) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | 天津药物研究院 | 一种制备罗氟司特的新方法 |
| MX357121B (es) | 2011-03-01 | 2018-06-27 | Synergy Pharmaceuticals Inc Star | Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa. |
| CN102690194B (zh) * | 2011-03-24 | 2014-06-25 | 上海通远生物科技有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 |
| CN102775345A (zh) * | 2011-05-13 | 2012-11-14 | 上海特化医药科技有限公司 | 制备罗氟司特的方法及中间体 |
| CN102276522B (zh) * | 2011-06-15 | 2013-04-17 | 无锡泓兴生物医药科技有限公司 | 一种制备罗氟司特的方法及其中间体 |
| CN102336703B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-09-25 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种制备罗氟司特的方法 |
| CN102351787B (zh) * | 2011-08-18 | 2014-08-13 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 高生物利用度的罗氟司特化合物 |
| WO2013030789A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor |
| CN102336704B (zh) * | 2011-10-19 | 2013-04-17 | 丁克 | 一种制备罗氟司特的方法 |
| CN103889972A (zh) * | 2011-10-21 | 2014-06-25 | 奇斯药制品公司 | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 |
| CN102336705B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-03-27 | 成都苑东药业有限公司 | 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法 |
| CN104080770A (zh) * | 2011-11-09 | 2014-10-01 | 迈兰实验室有限公司 | 用于制备罗氟司特的改进方法 |
| WO2013081565A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline |
| WO2013077830A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
| CN102603623A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-07-25 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 制备高纯度罗氟司特的方法 |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013131255A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. | Preparation method of roflumilast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103630613B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-08-05 | 北大方正集团有限公司 | 分离并检测罗氟司特及其中间体的方法 |
| ES2625417T3 (es) * | 2012-10-17 | 2017-07-19 | Interquim, S.A. | Procedimiento para preparar roflumilast |
| EP3763366A1 (en) * | 2013-01-28 | 2021-01-13 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Roflumilast n-oxide for use in treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation |
| MX2015009677A (es) | 2013-02-04 | 2015-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos de pirimidina condensada sustituida novedosos. |
| JP6307524B2 (ja) | 2013-02-04 | 2018-04-04 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｄｅ４阻害薬としての、４−アミノ置換縮合ピリミジン化合物 |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| TW201512189A (zh) | 2013-04-16 | 2015-04-01 | Gruenenthal Chemie | 新型被取代之嘧啶縮合化合物 |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| CN103304475A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-18 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途 |
| IL280864B2 (en) | 2013-08-09 | 2024-03-01 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| ES2644367T3 (es) | 2013-08-09 | 2017-11-28 | Grünenthal GmbH | Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos |
| CA2921308A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| WO2015063669A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| AU2015260841A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-12-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases |
| AR101198A1 (es) | 2014-07-16 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b |
| AR101196A1 (es) | 2014-07-16 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos de pirimidina sustituidos |
| AR101197A1 (es) | 2014-07-16 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Pirimidinas 2,5-sustituidas |
| CN104130116B (zh) * | 2014-08-18 | 2015-11-11 | 朱丽平 | 一种制备罗氟司特中间体的方法 |
| WO2016063906A1 (ja) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | 久光製薬株式会社 | プロドラッグ |
| CN104447245B (zh) * | 2014-10-29 | 2017-06-06 | 成都森科制药有限公司 | 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法 |
| KR20170034707A (ko) | 2015-09-21 | 2017-03-29 | 한미약품 주식회사 | 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| CN105523954B (zh) * | 2016-02-05 | 2017-07-18 | 徐江平 | 3‑环丙甲氧基‑4‑烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂 |
| US12042487B2 (en) | 2018-11-16 | 2024-07-23 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US9895359B1 (en) | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
| US20210161870A1 (en) | 2017-06-07 | 2021-06-03 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
| US20200155524A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-21 | Arcutis, Inc. | Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US12011437B1 (en) | 2017-06-07 | 2024-06-18 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
| US11129818B2 (en) | 2017-06-07 | 2021-09-28 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life |
| US11534493B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-12-27 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents |
| FI3700529T3 (fi) | 2017-10-23 | 2025-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | Uusi aktiivisten aineiden yhdistelmä etenevien fibrotisoivien interstitiaalisten keuhkosairauksien (pf-ild) hoitoon |
| US12042558B2 (en) | 2018-06-04 | 2024-07-23 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
| CN115551478A (zh) | 2020-01-31 | 2022-12-30 | 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 | 具有改善递送和血浆半衰期的罗氟司特局部制剂 |
| CN115397411B (zh) | 2020-04-23 | 2025-08-22 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 药物组合及其用途 |
| CN111777550A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-10-16 | 山东希尔康泰药业有限公司 | 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法 |
| US11707454B2 (en) | 2020-12-04 | 2023-07-25 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast formulation having antifungal properties |
| CN116963773A (zh) * | 2021-01-21 | 2023-10-27 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 治疗肿瘤的组合物及方法 |
| WO2022169615A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
| US12102622B2 (en) | 2021-02-10 | 2024-10-01 | Iolyx Therapeutics, Inc. | Methods for ophthalmic delivery of roflumilast |
| WO2023049809A1 (en) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Iolyx Therapeutics, Inc. | Methods of treating ocular inflammatory diseases |
| CN119013001A (zh) | 2021-12-28 | 2024-11-22 | 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 | 局部气溶胶泡沫 |
| AU2022429340A1 (en) | 2021-12-28 | 2024-08-01 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast aerosol foams |
| US12144802B2 (en) | 2022-09-15 | 2024-11-19 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug |
| GB202306663D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Combination therapy |
| GB202306662D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Dosage regimen |
| WO2025054483A1 (en) | 2023-09-07 | 2025-03-13 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Dosing regimens using topical roflumilast compositions |
| WO2025059531A1 (en) | 2023-09-15 | 2025-03-20 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast for the treatment of atopic/seborrheic dermatitis |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3308239A1 (de) * | 1983-03-09 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| DK159431C (da) * | 1984-05-10 | 1991-03-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
| JPS62158253A (ja) * | 1985-12-28 | 1987-07-14 | Kirin Brewery Co Ltd | ４−アミノピリジンアミド誘導体 |
| SU1512053A1 (ru) * | 1988-01-29 | 1991-01-15 | Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского | 2-Окси-3,5-дигалоид-N-[3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил]-бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе |
| IE71647B1 (en) * | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| EP0581805A1 (de) * | 1991-04-26 | 1994-02-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| DE69309030T2 (de) * | 1992-06-15 | 1997-09-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren |
| GB9212693D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| EP0652868B1 (en) * | 1992-07-28 | 2004-11-10 | Aventis Pharma Limited | INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE |
-
1994
- 1994-07-02 RU RU96102569A patent/RU2137754C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-07-02 HU HU9503541A patent/HU220041B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-07-02 PT PT94924713T patent/PT706513E/pt unknown
- 1994-07-02 SI SI9430420T patent/SI0706513T1/xx unknown
- 1994-07-02 ES ES94924713T patent/ES2176252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 AU AU74907/94A patent/AU687087B2/en not_active Expired
- 1994-07-02 CN CN94192659A patent/CN1046939C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 SG SG9605206-3A patent/SG143011A1/en unknown
- 1994-07-02 JP JP07503287A patent/JP3093271B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 PL PL94311820A patent/PL178314B1/pl unknown
- 1994-07-02 SK SK1617-95A patent/SK283263B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-02 DE DE59410119T patent/DE59410119D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 CZ CZ19961A patent/CZ290266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-02 CA CA002165192A patent/CA2165192C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 NZ NZ271316A patent/NZ271316A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-02 DK DK94924713T patent/DK0706513T3/da active
- 1994-07-02 EP EP94924713A patent/EP0706513B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 AT AT94924713T patent/ATE217612T1/de active
- 1994-07-02 KR KR1019950705937A patent/KR100331255B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 WO PCT/EP1994/002169 patent/WO1995001338A1/de active IP Right Grant
- 1994-07-02 US US08/564,322 patent/US5712298A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-02 DE DE122010000043C patent/DE122010000043I1/de active Pending
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955211A patent/NO305598B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-29 FI FI956333A patent/FI112864B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-13 LV LVP-03-48A patent/LV13074B/lv unknown
- 2003-11-11 CY CY0300082A patent/CY2389B1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-21 LU LU91709C patent/LU91709I2/fr unknown
- 2010-09-29 CY CY2010015C patent/CY2010015I1/el unknown
- 2010-09-30 NO NO2010018C patent/NO2010018I1/no unknown
- 2010-12-06 FR FR10C0052C patent/FR10C0052I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290266B6 (cs) | Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| RU2138498C1 (ru) | Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| DE69905264T2 (de) | Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird | |
| ES2188983T4 (es) | Nuevas benzofuran-4-carboxamidas. | |
| CZ20032491A3 (cs) | Ftalazinonpiperidinové deriváty | |
| EP0920426B1 (de) | Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung | |
| EA014324B1 (ru) | Триазолофталазины | |
| US5922871A (en) | Terephthalamide derivatives | |
| JP4248245B2 (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| WO2004002484A1 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| ES2286494T3 (es) | Nuevas benzonaftiridinas. | |
| CN120441540A (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CA2195663C (en) | Dihydrobenzofuranes | |
| HK1011690B (en) | Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors | |
| JPH03261765A (ja) | ピリドン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140702 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190702 |