ES2188983T4

ES2188983T4 - Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.

Info

Publication number: ES2188983T4
Application number: ES97942858T
Authority: ES
Inventors: Wolf-Rudiger Ulrich; Dieter Flockerzi; Beate Schmidt; Ulrich Thibaut; Armin Hatzelmann; Christian Schudt; Rolf Beume; Dietrich Hafner; Hans-Peter Kley; Hermann Amschler
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2004-06-01
Anticipated expiration: 2017-08-13
Also published as: DK0923568T3; WO1998007715A1; DK0923568T5; ATE229516T1; DE69717827D1; EP0923568B9; WO1998007715A9; PT923568E; DE69717827T2; AU4454597A; JP2000516932A; JP4309475B2; CY2458B1; US6211203B1; ES2188983T3; EP0923568A1; EP0923568B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE R1 ES 1 - 2C - ALCOXI O 1 - 2C - ALCOXI SUSTITUIDO PARCIAL O TOTALMENTE POR FLUOR; R2 ES 1 - 7C - ALQUILO, 3 - 7C CICLOALQUILO O 3 - 7C - CICLOALQUILMETILO, AR ES FENILO, PIRIDILO, FENILO SUSTITUIDO POR R3, R4 Y R5 O PIRIDILO SUSTITUIDO POR R6, R7, R8 Y R9, DONDE R3 ES HIDROXILO, HALOGENO, CIANO, CARBOXILO, TRIFLUOROMETILO, 1 - 4C - ALQUILO, 1 - 4C ALCOXI, 1 - 4C - ALCOXICARBONILO, 1 - 4C - ALQUILCARBONILO, 1 4C - ALQUILCARBONILOXI, AMINO, MONO - O DI - 1 - 4C ALQUILAMINO O 1 - 4C - ALQUILCARBONILAMINO, R4 ES HIDROGENO, HIDROXILO, HALOGENO, AMINO, TRIFLUOROMETILO, 1 - 4C - ALQUILO, 1 - 4C - ALCOXI, 1 - 4C - ALCOXICARBONILO O AMINO, R7 ES HIDROGENO, HALOGENO, AMINO O 1 - 4C - ALQUILO, R8 ES HIDROGENO O HALOGENO Y R9 ES HIDROGENO O HALOGENO. SE INCLUYEN ASIMISMO LAS SALES DE DICHOS COMPUESTOS Y LOS N - OXIDOS DE LAS PIRIDINAS Y SUS SALES. DICHOS COMPUESTOS SON AGENTES TERAPEUTICOS BRONQUIALES EFECTIVOS.

Description

Nuevas benzofuran-4-carboxamidas

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas benzofuran-4-carboxamidas que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

La Solicitud de Patente Internacional WO92/12.961 describe benzamidas que presentan propiedades inhibidoras de las PDE. - La Solicitud de Patente Internacional WO93/25.517 da a conocer derivados de fenilo trisustituidos como inhibidores selectivos de la PDE IV. - La Solicitud de Patente Internacional WO94/02.465 describe inhibidores de la
c-AMP fosfodiesterasa y del TNF. - La Solicitud de Patente Internacional WO95/01.338 describe benzamidas sustituidas con fluoroalcoxi y su utilización como inhibidores de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos. - La Solicitud de Patente Internacional WO96/03.399 da a conocer dihidrobenzofuran-carboxamidas como inhibidores selectivos de la PDE IV. - La Solicitud de Patente Internacional WO97/20.833 da a conocer benzofuran-carboxamidas y sulfonamidas como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que las nuevas benzofuran-4-carboxamidas que se describen con mayor detalle a continuación presentan propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención se refiere por tanto a compuestos de la fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta), en la que

R1 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 que está completamente o principalmente sustituido con flúor,

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

Ar es fenilo, piridilo, fenilo que está sustituido con R3, R4 y R5 o piridilo que está sustituido con R6, R7, R8 y R9, donde

R3 es hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carboniloxi, amino, mono- o di-alquilamino C1-4 o alquil C1-4-carbonilamino,

R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, trifluorometilo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R6 es hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo o amino,

R7 es hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R8 es hidrógeno o halógeno y

R9 es hidrógeno o halógeno,

las sales de dichos compuestos, y los N-óxidos de las piridinas y sus sales, con la salvedad de que está excluido el compuesto 2-butil-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino-carbonil)-7-metoxi-benzofurano o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R7 es hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R8 es hidrógeno o halógeno y

R9 es hidrógeno o halógeno,

y donde R2 no es etilo o 2,2-dimetilpropilo cuando R1 es metoxi,

Alcoxi C1-2 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical etilo o preferiblemente un radical metilo.

Alcoxi C1-2 que está completamente o principalmente sustituido con flúor es, por ejemplo, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, el radical perfluoroetoxi y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el radical trifluorometoxi, el radical 2,2,2-trifluoroetoxi y preferiblemente el radical difluorometoxi.

Alquilo C1-7 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos son el radical heptilo, isoheptilo (2-metilhexilo), hexilo, isohexilo (2-metilpentilo), neohexilo (2,2-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y el radical metilo.

Cicloalquilo C3-7 es el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren los radicales cicloalquilo C3-5 ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

Cicloalquil C3-7-metilo es un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo C3-7 anteriormente mencionados. Se prefieren los radicales cicloalquil C3-5-metilo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.

Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es bromo, cloro y flúor.

Alquilo C1-4 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene uno de los radicales alquilo C1-4 anteriormente mencionados. Ejemplos son el radical metoxi y el radical etoxi.

Alcoxi C1-4-carbonilo es un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales alcoxi C1-4 anteriormente mencionados. Ejemplos son el radical metoxicarbonilo (CH_{3}O-CO-) y el radical etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}O-CO-).

Alquil C1-4-carbonilo es un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales alquilo C1-4 anteriormente mencionados. Un ejemplo es el radical acetilo (CH_{3}CO-).

Los radicales alquil C1-4-carboniloxi, además del átomo de oxígeno, contienen uno de los radicales alquil C1-4-carbonilo anteriormente mencionados. Un ejemplo es el radical acetoxi (CH_{3}CO-O-).

Ejemplos de radicales mono o di-alquilamino C1-4 son el radical metilamino, el radical dimetilamino y el radical dietilamino.

Un ejemplo de un radical alquil C1-4-carbonilamino es el radical acetilamido (-NH-CO-CH_{3}).

Los sustituyentes R3, R4 y R5 pueden estar unidos al radical fenilo en cualquier posición y combinación deseadas. Ejemplos de radicales fenilo sustituidos con R3, R4 y R5 son los radicales 2-acetilfenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-di-clorofenilo, 4-dietilamino-2-metilfenilo, 4-bromo-2-tri-fluorometilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2-bromo-4-carboxi-5-hidroxifenilo, 2,6-di-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-cianofenilo, 4-ciano-2-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-tri-fluorometilfenilo, 2,6-dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetilamino-2,6-diclorofenilo, 2,6-dicloro-4-etoxicarbonilfenilo, 4-carboxifenilo y 4-carboxi-2,6-diclorofenilo.

Los sustituyentes R6, R7, R8 y R9 pueden estar unidos al anillo de piridilo en cualquier posición y combinación deseadas. Ejemplos de radicales piridilo sustituidos con R6, R7, R8 y R9 son los radicales 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-diaminopirid-3-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 4-metilpirid-2-ilo, 5-hidroxipirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-3-ilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2,3,5,6-tetrafluoropirid-4-ilo, 3,5-di-cloro-2,6-difluoropirid-4-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-dibromopirid-4-ilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-dicloro-pirid-3-ilo, 3,5-dimetilpirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-tri-fluoropirid-4-ilo y 2,3,5-trifluoropirid-4-ilo.

Compuestos de la fórmula I a destacar son aquéllos en los cuales

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

Ar es fenilo, piridilo, fenilo sustituido con R3, R4 y R5 o piridilo sustituido con R6, R7, R8 y R9, donde

R3 es halógeno, carboxilo o alcoxi C1-4-carbonilo,

R4 es hidrógeno o halógeno,

R5 es hidrógeno o halógeno,

R6 es halógeno,

R7 es hidrógeno o halógeno, y

R8 y R9 son hidrógeno,

Compuestos preferidos de la fórmula I a destacar son aquéllos en los cuales

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, o cicloalquil C3-7-metilo,

R3 es halógeno, carboxilo o alcoxi C1-4-carbonilo,

R4 es hidrógeno o halógeno,

R5 es hidrógeno o halógeno,

R6 es halógeno,

R7 es hidrógeno o halógeno, y

R8 y R9 son hidrógeno,

y donde R2 no es etilo o 2,2-dimetilpropilo cuando R1 es metoxi,

Compuestos de la fórmula I a destacar particularmente son aquéllos en los cuales

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5, y

Ar es piridilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-difluorofenilo, 4-carboxi-2,6-diclorofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2,6-di-cloro-4-metoxicarbonilfenilo o 2,6-dicloro-4-etoxi-carbonilfenilo,

Compuestos preferidos de la fórmula I a destacar particularmente son aquéllos en los cuales

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5, y

Ar es piridilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-difluorofenilo, 4-carboxi-2,6-diclorofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo o 2,6-dicloro-4-etoxicarbonilfenilo,

y donde R2 no es etilo cuando R1 es metoxi,

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales

R1 es difluorometoxi y

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5

o

R1 es metoxi y

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5

o

R1 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 que está completamente o principalmente sustituido con flúor y

R2 es metilo, isopropilo o ciclopentilo y

las sales de dichos compuestos, los N-óxidos de las piridinas y sus sales, con la salvedad de que está excluido el compuesto 2-butil-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilaminocarbonil)-7-metoxi-benzofurano o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales

R1 es difluorometoxi,

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5 y

Ar es 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-dicloro-4-metoxi-carbonilfenilo o 4-carboxi-2,6-diclorofenilo o

R1 es metoxi,

R2 alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5 y

Ar es 3,5-dicloropirid-4-ilo, 4-piridilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo o 4-carboxi-2,6-diclorofenilo o

R1 es metoxi, etoxi o difluorometoxi y

R2 es metilo, isopropilo o ciclopentilo y

Ar es 3,5-dicloropirid-4-ilo, 4-piridilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo o 4-carboxi-2,6-diclorofenilo,

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Sales adecuadas de los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Se pueden mencionar particularmente las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de la misma.

Por otra parte, las sales con bases son también especialmente adecuadas. Ejemplos de sales con bases son sales de un metal alcalino (litio, sodio, potasio) o sales de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de la misma.

Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.

La invención se refiere adicionalmente a compuestos de la fórmula II (véase la hoja de fórmulas adjunta) en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente y X es un grupo lábil tal como, por ejemplo, halógeno.

La invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, y asimismo los N-óxidos de las piridinas y sus sales. El proceso comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula II, en la cual R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente y X es un grupo lábil adecuado, con aminas H_{2}N-Ar, en cuya fórmula Ar tiene el significado indicado anteriormente, y, si se desea, convertir a continuación los compuestos de la fórmula I obtenidos en sus sales y/o convertir las piridinas obtenidas en los N-óxidos y, si se desea, convertirlos a continuación en las sales, o, si se desea, convertir a continuación las sales de los compuestos de la fórmula I obtenidos en los compuestos libres. Si se desea, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden convertir en compuestos adicionales de la fórmula I mediante derivatización. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos por hidrólisis de grupos éster para formar los ácidos correspondientes.

Las personas expertas en la técnica están familiarizadas sobre la base de su experiencia con los grupos lábiles X adecuados. Por ejemplo, materiales de partida adecuados son haluros de ácido de la fórmula II (X=Cl o Br). Por otra parte, la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos siguientes, o de una manera familiar en sí misma para las personas expertas en la técnica (p.ej., tal como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO92/12.961).

La oxidación en N se lleva a cabo de una manera que es familiar análogamente para las personas expertas en la técnica, p.ej., con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a la temperatura ambiente. Las personas expertas en la técnica está familiarizada sobre la base de su experiencia con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo el proceso.

El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con la invención se llevan a cabo de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, separando por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado, p.ej., en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol alifático de peso molecular bajo (etanol, isopropanol) que contiene el ácido o la base deseado(a), o al cual se añade a continuación el ácido o la base deseado(a). Las sales se obtienen mediante filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente.

Las sales obtenidas se pueden convertir mediante basificación o acidificación en los compuestos libres, que se pueden convertir a su vez en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.

Las aminas H_{2}N-Ar, en cuya fórmula Ar tiene el significado indicado anteriormente, o bien son conocidas, o se pueden preparar de una marea conocida para las personas expertas en la técnica.

Los compuestos de la fórmula II en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula III (véase la hoja de fórmulas adjunta) mediante la utilización de métodos conocidos para las personas expertas en la técnica. Si X en la fórmula II tiene el significado de cloro, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos mediante reacción de los compuestos de la fórmula III con cloruro de tionilo.

Los compuestos de la fórmula III son accesibles a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula IV (véase la hoja de fórmulas adjunta) o a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula V (véase la hoja de fórmulas adjunta).

Por ejemplo, los compuestos de la fórmula V en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente se hidrolizan utilizando hidróxidos de metal alcalino (opcionalmente con adición de peróxido de hidrógeno) o los compuestos de la fórmula IV adecuadamente sustituidos en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente se oxidan para formar los compuestos III (p.ej., tal como se describe en la publicación J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571).

Los compuestos de las fórmulas IV y V en las cuales R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente son accesibles (p.ej., tal como se describe en la publicación Chem. Pharm. Bull. 1992 40(5), 1148-1153 y Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(8), 2002-2006) mediante una transposición de Claisen mediada por fluoruro de cesio de los compuestos de la fórmula VI adecuadamente sustituidos (véase la hoja de fórmulas adjunta). En los compuestos de la fórmula VI, R1 tiene el significado indicado anteriormente y R12 es ciano o formilo. Los sustituyentes R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman el sustituyente R2 correspondiente después de la transposición de Claisen para dar los compuestos de las fórmulas IV y V.

Los compuestos de la fórmula V se pueden obtener asimismo a partir de los compuestos adecuadamente sustituidos de la fórmula IV por reacción con hidroxilamina en ácido fórmico (p.ej., tal como se describe en Synthesis 1979, 2, 112-113).

Los compuestos de la fórmula VI, o bien son conocidos o se pueden preparar de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin restringirla. Compuestos adicionales de las fórmulas I y II, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de una manera familiar en sí misma para las personas expertas en la técnica utilizando técnicas de proceso habituales.

En los ejemplos, p.f. es punto de fusión, p.e. es punto de ebullición, h es hora(s) y TA es temperatura ambiente. Los compuestos y sus sales, y los N-óxidos de las piridinas y sus sales mencionados en los ejemplos constituyen un objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. N-(3,5-Dicloropirid-4-il)-7-metoxi-2-metilbenzofuran-4-carboxamida

Se añadieron en pequeñas porciones 1,5 g de hidruro de sodio (concentración del 80%) a una solución de 4,1 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 50 ml de tetrahidrofurano y la suspensión se agitó durante aproximadamente 0,5 h hasta que hubo finalizado el desprendimiento de hidrógeno. Paralelamente a esto, se agitaron 4,1 g de ácido 7-metoxi-2-metilbenzofuran-4-carboxílico a 80ºC durante 3 h con 7,25 ml de cloruro de tionilo en 40 ml de tolueno y la mezcla se evaporó luego a vacío. Se añadieron aproximadamente 20 ml de tolueno al residuo y la solución se evaporó de nuevo a vacío. El residuo se recogió seguidamente en 50 ml de tetrahidrofurano y esta solución se añadió gota a gota a TA a la suspensión preparada. Después de que la reacción fue completa, la mezcla se agitó en aproximadamente 200 ml de agua con hielo, se trató con 30 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto se secó sobre sulfato de sodio calcinado y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo (intervalo de p.e. 50-80ºC): p.f. 233ºC.

A partir de los compuestos de partida que se describen a continuación, se obtienen los productos finales que se describen a continuación por reacción de los ácidos benzofuran-4-carboxílicos de la fórmula III correspondientes con 4-amino-3,5-dicloropiridina o 4-aminopiridina de manera análoga al Ejemplo 1:

2. N-(3,5-Dicloropirid-4-il)-7-metoxi-2-(1-metiletil)-benzofuran-4-carboxamida

P.f. 193ºC

3. N-(3,5-Dicloropirid-4-il)-7-etoxi-2-(1-metiletil)-benzofuran-4-carboxamida

P.f. 180ºC.

4. N-(3,5-Dicloropirid-4-il)-7-difluorometoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxamida

P.f. 157ºC.

5. N-(3,5-Dicloropirid-4-il)-2-ciclopentil-7-metoxibenzo-furan-4-carboxamida

P.f. 174-175ºC.

6. 7-Metoxi-2-(1-metiletil)-N-(4-piridil)benzofuran-4-carboxamida

P.f. 186ºC.

7. N-(2,6-Dicloro-4-metoxicarbonilfenil)-7-metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxamida

Se añadieron 2,0 g de trietilamina a una solución de 4,4 g de 4-amino-3,5-diclorobenzoato de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla (solución 1). Paralelamente a esto, se agitaron 4,7 g de ácido 7-metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxílico a 80ºC durante 3 h con 10,0 ml de cloruro de tionilo en 40 ml de tolueno y la mezcla se evaporó seguidamente a vacío. Se añadieron aproximadamente 20 ml de tolueno al residuo y la solución se evaporó de nuevo a vacío. El residuo se recogió seguidamente en 50 ml de tetrahidrofurano y esta solución se añadió gota a gota a TA a la solución 1 preparada. Después de que la reacción fue completa, la mezcla se agitó en aproximadamente 200 ml de agua con hielo, se trató con 30 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto se secó sobre sulfato de sodio calcinado y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó en tolueno: p.f. 175ºC.

El compuesto siguiente se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7 a partir del ácido benzofuran-4-carboxílico adecuadamente sustituido de la fórmula III:

8. N-(2,6-Dicloro-4-metoxicarbonilfenil)-7-difluoro-metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxamida

P.f. 186ºC.

9. N-(2,6-Dicloro-4-carboxifenil)-7-metoxi-2-(1-metil-etil)benzofuran-4-carboxamida

Se calientan a reflujo 3,7 g de N-(2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenil)-7-metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxamida durante 15 min en 20 ml de dietilenglicol y 30 ml de agua en la que están disueltos 0,41 g de sosa cáustica. La solución se diluye con agua y se acidifica a pH 2 utilizando ácido sulfúrico 2 N. El producto precipita en este proceso. Se separa dicho producto por filtración con succión en un filtro de succión, se lava con agua para liberarlo de ácido y se seca a vacío: p.f. 279ºC.

El compuesto del Ejemplo 8 se hidroliza de acuerdo con el Ejemplo 9:

10. N-(2,6-Dicloro-4-carboxifenil)-7-difluorometoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxamida

P.f. 272ºC.

Compuestos de partida A. Ácido 7-difluorometoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxílico

Una solución de 0,88 g de clorito de sodio en 5 ml de agua se añade gota a gota a 1,6 g de 7-difluorometoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carbaldehído y 0,83 g de ácido amidosulfúrico disueltos en 15 ml de ácido acético glacial de tal modo que la temperatura interna se mantenga comprendida entre 15 y 20ºC. La mezcla se agita durante 1 h adicional y se vierte a continuación en 150 ml de agua con hielo, y el precipitado formado se separa por filtración con succión y se lava con agua para liberarlo de ácido. Para la purificación, el producto bruto se disuelve en amoniaco acuoso de concentración media, y la solución acuosa se extrae con tolueno y se acidifica a pH 1-2 utilizando ácido clorhídrico 2 N. El precipitado formado se separa por filtración con succión, se lava con agua para liberarlo de ácido y se seca a vacío: p.f. 169ºC.

El compuesto siguiente se prepara de la misma manera a partir del benzofuran-4-carbaldehído de la fórmula IV correspondiente:

B. Ácido 7-metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxílico P.f. 166ºC C. Ácido 7-etoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carboxílico

Se calientan a reflujo 0,5 g de 7-etoxi-2-(1-metil-etil) benzofuran-4-carbonitrilo durante 5 h en una solución de 10 ml de n-butanol, 30 ml de solución de hidróxido de sodio (concentración del 50%) y 2,5 ml de peróxido de hidrógeno (concentración del 30%). La mezcla se diluye a continuación con agua y hielo, se acidifica a pH 1-2 utilizando ácido clorhídrico 2 N y el precipitado formado se separa por filtración con succión, se lava con agua para liberarlo de ácido y se seca a vacío: p.f. 186ºC.

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Los compuestos siguientes se preparan de la misma manera a partir de los benzofuran-4-carbonitrilos de la fórmula V apropiados:

D. Ácido 7-metoxi-2-metilbenzofuran-4-carboxílico

P.f. 247ºC.

E. Ácido 7-metoxi-2-ciclopentilbenzofuran-4-carboxílico

P.f. 170-171ºC.

F. 7-Difluorometoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carbal-dehído

Se calientan a reflujo 5,5 g de 4-difluorometoxi-3-(2-metil-3-butin-2-iloxi)benzaldehído con 7,2 g de fluoruro de cesio durante 12 h con aireación mediante nitrógeno en 30 ml de N,N-dietilanilina. Después de enfriar, la mezcla se agita en 300 ml de ácido clorhídrico 4 N, la emulsión resultante se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo, y los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre carbonato de potasio calcinado y se evaporan a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno. Después de evaporar las fracciones apropiadas, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite.

Los compuestos siguientes se obtienen de la misma manera a partir de los benzaldehídos de la fórmula VI correspondientes:

G. 7-Metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carbaldehído

Aceite.

H. 7-Metoxi-2-ciclopentilbenzofuran-4-carbaldehído

Aceite.

I. 7-Metoxi-2-metilbenzofuran-4-carbaldehído

P.f. 69ºC.

J. 7-Metoxi-2-metilbenzofuran-4-carbonitrilo

Se calientan a reflujo 27,6 g de 7-metoxi-2-metil-benzofuran-4-carbaldehído en 250 ml de ácido fórmico durante 1,5 h con 11,6 g de hidroxilamina y 19,7 g de formiato de sodio. La solución enfriada se agita en aproximadamente 1,5 l de agua con hielo, y el precipitado se separa por filtración con succión a través de una frita, se lava con agua para liberarlo de ácido y se seca a vacío: p.f. 103ºC.

K. 2-Ciclopentil-7-metoxibenzofuran-4-carbonitrilo

Aceite.

L. 7-Metoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carbonitrilo

Se calientan a reflujo 5,3 g de 3-(1,1-dimetilprop-2-in-1-iloxi)-4-metoxibenzonitrilo y 5,3 g de fluoruro de cesio durante 12 h en 30 ml de N,N-dietilanilina con aireación mediante nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se agita en 300 ml de ácido clorhídrico 4 N, la emulsión resultante se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo, y los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre carbonato de potasio calcinado y se evaporan a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno. Después de evaporar las fracciones correspondientes, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite.

El compuesto siguiente se prepara de la misma manera a partir de 3-(1,1-dimetilprop-2-in-1-iloxi)-4-etoxibenzo-nitrilo:

M. 7-Etoxi-2-(1-metiletil)benzofuran-4-carbonitrilo

Aceite.

N. 4-Difluorometoxi-3-(2-metil-3-butin-2-iloxi)-benzaldehído

Solución 1

Se disuelven 19,0 g de 2-metil-3-butin-2-ol en 60 ml de acetonitrilo seco con aireación mediante nitrógeno, se enfría la mezcla a -5ºC utilizando hielo/sal común, se añaden 22,8 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), se agita la mezcla a -5ºC durante 10 min, y se añaden a continuación gota a gota 24,4 g de anhídrido trifluoroacético de tal modo que la temperatura de la solución se mantenga por debajo de 0ºC. Después de que la adición es completa, la solución se agita a una temperatura de -5ºC a -2ºC durante 30 min adicionales.

Solución 2

Se disuelven 18,1 g de 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído en 60 ml de acetonitrilo seco con aireación mediante nitrógeno, se enfría a -5ºC con hielo/sal común, se añaden 0,01 g de cloruro de cobre(I) y 19,8 g de DBU y la mezcla se agita a -5ºC durante 30 min adicionales.

Se añade seguidamente gota a gota la solución 1 a la solución 2 en el transcurso de 40 min con agitación a -5ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante 5 h. La mezcla se evapora seguidamente a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de agua y la solución se extrae tres veces con 200 ml de tolueno cada vez. Los extractos en tolueno reunidos se lavan sucesivamente tres veces con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, dos veces con 50 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N, 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio calcinado y se concentran a vacío, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/etanol (97:3). Después de evaporar las fracciones apropiadas, se obtiene 4-difluorometoxi-3-(2-metil-3-butin-2-iloxi)benzaldehído en forma de un aceite.

De la misma manera, se hacen reaccionar 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído y 4-etoxi-3-hidroxibenzaldehído con alcoholes 1-etinílicos apropiados de acuerdo con el Ejemplo M:

O. 3-(2-Metil-3-butin-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído

Aceite.

P. 3-(1-Etinilciclopentiloxi)-4-metoxibenzaldehído

P.f. 91,5-93ºC.

Q. 4-Metoxi-3-(2-propin-1-iloxi)benzaldehído

P.f. 74,5ºC.

Los benzonitrilos siguientes de la fórmula VI se preparan de la misma manera a partir de 3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo o 4-etoxi-3-hidroxibenzonitrilo:

R. 3-(1,1-Dimetilprop-2-in-1-iloxi)-4-metoxibenzonitrilo

P.f. 103ºC.

S. 4-Etoxi-3-(1,1-dimetilprop-2-il-1-iloxi)benzonitrilo

P.f. 60ºC.

T. 3-(1-Etinil-1-ciclopentiloxi)-4-metoxibenzonitrilo

P.f. 67ºC.

Utilidad comercial

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan propiedades farmacológicas útiles que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (concretamente de tipo IV), dichos compuestos son adecuados por una parte como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias debido a su acción dilatadora, pero asimismo debido a su acción aumentadora de la frecuencia respiratoria o del estímulo respiratorio) y para la corrección de la disfunción de la erección debido a la acción vasodilatadora, pero por otra parte especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, el PAF (factor de activación de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, el factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales oxígeno y proteasas. Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen en este caso por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (alta biodisponibilidad), un amplio intervalo terapéutico y la ausencia de efectos secundarios importantes.

Debido a sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear en medicina humana y veterinaria como agentes terapéuticos, siendo posible utilizarlos, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías respiratorias de diverso origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial); dermatosis (en particular de naturaleza proliferativa, inflamatoria y alérgica) tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eccema por contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, líquen simple, quemaduras solares, prurito en la región anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y extendidas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, p.ej., trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA y esclerosis múltiple), tipos de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto)], e inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas en la región de las vías respiratorias superiores (faringe y nariz) y en las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que se pueden tratar con inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, o trastornos que se pueden tratar debido a la acción relajante tisular de los inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, la disfunción eréctil o cólicos nefríticos y de los uréteres en relación con cálculos renales; o alternativamente trastornos del CNS tales como, por ejemplo, depresiones o demencia arterioesclerótica.

La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de los humanos, que padecen una de las enfermedades anteriormente mencionadas. El método comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere asimismo a la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere además a medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los medicamentos se preparan mediante procesos conocidos en sí mismos que son familiares para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con adyuvantes farmacéuticos adecuados, p.ej., en forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.

Las personas expertas en la técnica está familiarizada debido a su experiencia con los adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de pomadas y otros excipientes para los compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o activadores de la penetración.

Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente también por inhalación. Para este fin, dichos compuestos se administran sea directamente en forma de polvos (preferiblemente en forma micronizada) o por atomización de soluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y las formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles expuestos en la Patente Europea Nº 163.965.

Para el tratamiento de las dermatosis, la administración de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva acabo en particular en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación local externa. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se elaboran adicionalmente para proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, sprays, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones.

Los medicamentos de acuerdo con la invención se preparan mediante métodos conocidos en sí mismos. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de las PDE. Así, las formas de aplicación local externa (tales como, por ejemplo, pomadas) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1 a 99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,01 y 1 mg por bocanada. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,1 y 200 mg por aplicación.

Investigaciones biológicas

En la investigación de la inhibición de la PDE IV a nivel celular, se asigna una importancia particular a la activación de las células inflamatorias. Un ejemplo es la producción de superóxidos inducida por la FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) en los granulocitos neutrófilos, que se puede medir en forma de quimioluminiscencia potenciada por luminol. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)].

Las sustancias que inhiben la luminiscencia y la secreción de citoquinas y la secreción de mediadores proinflamatorios de células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, son aquéllas que inhiben la PDE IV. Esta isoenzima de las familias de las fosfodiesterasas está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a la elevación de la concentración intracelular de AMP cíclico y por tanto a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE IV por las sustancias de acuerdo con la invención es por lo tanto un indicador central de la supresión de procesos inflamatorios. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäser Verlag Basle 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho-diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of CAMP and Ca_{I}. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respiratory burst. J. Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).

1. Inhibición de la actividad de la PDE IV Metodología

El ensayo de actividad se llevó a cabo de acuerdo con el proceso de Bauer y Schwabe, que se adaptó para placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's, Arch. Pharmacol, 1980, 311, 193-198). En este caso, la reacción de las PDE tiene lugar en la primera etapa. En una segunda etapa, el 5'-nucleótido formado se escinde para formar el nucleósido desprovisto de carga mediante una 5'-nucleotidasa del veneno de la serpiente Ophiophagus hannah (cobra real). En la tercera etapa, el nucleósido se separa del sustrato cargado remanente en columnas de intercambio iónico. Las columnas se eluyen con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0) y se introducen directamente en miniviales a los cuales se añaden adicionalmente 2 ml de fluido de centelleo para el cómputo.

Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención se pueden observar en la Tabla A siguiente, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

TABLA A

Inhibición de la actividad de la PDE IV
Compuesto	-log CI_{50}
1	8,42
2	9,28
3	8,18
4	9,72
5	8,80

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

1

en la que

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R7 es hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R8 es hidrógeno o halógeno y

R9 es hidrógeno o halógeno,

las sales de este compuesto, y los N-óxidos de las piridinas y sus sales, con la salvedad de que está excluido el compuesto 2-butil-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilaminocarbonil)-7-metoxi-benzofurano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R7 es hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R8 es hidrógeno o halógeno y

R9 es hidrógeno o halógeno,

y donde R2 no es etilo o 2,2-dimetilpropilo cuando R1 es metoxi,

las sales de este compuesto, y los N-óxidos de las piridinas y sus sales, con la salvedad de que está excluido el compuesto 2-butil-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilaminocarbonil)-7-metoxibenzofurano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación I, en la que

R2 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo,

R3 es halógeno, carboxilo o alcoxi C1-4-carbonilo,

R4 es hidrógeno o halógeno,

R5 es hidrógeno o halógeno,

R6 es halógeno,

R7 es hidrógeno o halógeno, y

R8 y R9 son hidrógeno,

y donde R2 no es etilo o 2,2-dimetilpropilo cuando R1 es metoxi,

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5, y

Ar es piridilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-difluorofenilo, 4-carboxi-2,6-diclorofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo o 2,6-dicloro-4-etoxi-carbonilfenilo,

y donde R2 no es etilo cuando R1 es metoxi,

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación I, en la que

R1 es difluorometoxi y

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5

o

R2 es metilo, isopropilo o ciclopentilo y

las sales de este compuesto, los N-óxidos de las piridinas y sus sales.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R1 es difluorometoxi,

R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5 y

R1 es metoxi, etoxi o difluorometoxi y

R2 es metilo, isopropilo o ciclopentilo y

las sales de este compuesto, los N-óxidos de las piridinas y sus sales.

7. Un medicamento que comprende uno o más compuestos según la reivindicación 1, junto con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos habituales.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, para utilización en el tratamiento de enfermedades.

9. La utilización de compuestos según la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.