RU2137754C1 - Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2137754C1
RU2137754C1 RU96102569A RU96102569A RU2137754C1 RU 2137754 C1 RU2137754 C1 RU 2137754C1 RU 96102569 A RU96102569 A RU 96102569A RU 96102569 A RU96102569 A RU 96102569A RU 2137754 C1 RU2137754 C1 RU 2137754C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
salts
alkoxy
fluorine
formula
Prior art date
Application number
RU96102569A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96102569A (ru
Inventor
Флокерци Дитер
Гуттерер Беате
Хатцельманн Армин
Шудт Кристиан
Беуме Рольф
Килиан Ульрих
П.О.Вольф Хорст
Амшлер Херманн
Original Assignee
Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4223466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2137754(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ filed Critical Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ
Publication of RU96102569A publication Critical patent/RU96102569A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2137754C1 publication Critical patent/RU2137754C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

Описываются новые фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I
Figure 00000001

где один из заместителей R1 и R2 обозначает С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, и RЗ обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - галоген или С1-С4-алкил, R31 - водород, галоген или C1-С4-алкил, R34 - галоген или С1-C4-алкил, R35, R36, R37 -водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли. Описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, являющаяся новым эффективным бронхиальным терапевтическим средством. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение касается новых фторалкоксизамещенных бензамидов, применяемых в фармацевтической промышленности для изготовления лекарств.
В международной заявке WO 92/12961 описываются бензамиды с PDE-ингибирующими свойствами. В международной заявке WO 93/25517 раскрываются тризамещенные фенилпроизводные в качестве селективных PDE-IV-ингибиторов. В международной заявке WO 94/02465 описываются ингибиторы с-АРМ-фосфодиэстеразы и TNF.
Показано, что ниже описываемые более подробно бензамиды, отличающиеся от известных соединений, в частности фторалкоксизамещением бензамида в 3-м или 4-м положении, обладают неожиданными и особо ценными свойствами.
Предметом изобретения, таким образом, являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы 1 (см. прилагаемый лист с формулами), в которой
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-6C-алкокси, 3-7C- циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предметом (вариант а) изобретения являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которой
один из заместителей R1 и R2 обозначает водород, 1-6C-алкокси, 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси, бензилокси, или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил
R34 галоген или 1-4C-алкил
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-7C-циклоалкокси.
Предметом другого варианта (вариант в) изобретения являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которой
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-7C-циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-7C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Остаток 1-6C-алкокси обозначает остаток, содержащий наряду с атомом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве алкильных остатков с 1-6 атомами углерода можно назвать, например, следующие остатки:
гексил, изогексил (1-метилпентил), неогексил (2,2-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2- диметилпропил), бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
Остаток 3-7C-циклоалкокси обозначает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, из которых предпочтительны циклобутилокси и циклопентилокси.
Остаток 3-7C-циклоалкилметокси обозначает, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых предпочтительны циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси.
В качестве полностью или частично замещенного фтором 1-4C-алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и особенно 1,1,2,2-тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.
Галогеном в объеме настоящего изобретения является бром, хлор и фтор.
Остаток 1-4C-алкил обозначает линейные или разветвленные алкильные остатки с 1-4 атомами углерода. Например, можно назвать следующие остатки: бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
В качестве предпочтительных фенильных остатков, замещенных R31, R32 и R33, следует назвать остатки 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,6-дибромфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-диметилфенил или 2,3-диметилфенил.
В качестве предпочтительных пиридильных остатков, замещенный R34, R35, R36 и R37, следует назвать остатки 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 4-хлорпирид-3-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 3-хлорпирид-4-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дибромпирид-4-ил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил и 2,3,5-трифторпирид-4-ил.
В качестве солей для соединений формулы I в зависимости от замещения могут применяться все соли присоединения кислот, но особенно все соли оснований. Особенно следует упомянуть фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемых в практике приготовления лекарственных средств. Фармакологически непереносимые соли, которые, например, могут получаться в виде технологических продуктов при получении предлагаемых соединений в промышленном масштабе, переводятся в фармакологически переносимые соли известными специалисту способами. В качестве таковых пригодны, с одной стороны, водорастворимые и водонерастворимые кислотные соли присоединения с кислотами, как например, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, лимонная, D-глюконовая, бензойная, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, щавелевая, винная, эмбоновая, стеариновая, толуолсульфоновая, метансульфоновая или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяют при поручении солей - смотря по тому, идет ли речь об одно- или многоосновной кислоте, и по тому, какую соль желательно получить, - в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.
С другой стороны, прежде всего рассматриваются соли оснований. В качестве примеров основных солей следует упомянуть соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглюмина или гуанидиния, причем при получении соли основания применяются в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.
Предпочтительны такие фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Также предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "а", в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген, или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-5C-циклоалкокси.
Наиболее предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "в", в которых
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген, или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Наиболее предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "а", в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-5C-циклоалкокси.
Предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "b", в которых или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диxлopфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлор-пирид-3-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6- дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы I являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси
и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы I являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "а" являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, дифторметокси или 2,2,2- трифторэтокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диxлopфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлор-пирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "а" являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор- 2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "b" являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси или дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2, 6 -диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "b" являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
Другим предметом изобретения является способ получения фторалкоксизамещенных бензамидов формулы I и их солей, а также N-оксидов пиридинов и их солей. Способ характеризуется тем, что соединения формулы II, в которых R1 и R2 имеет вышеуказанные значения, а X представляет собой подходящую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с аминами R3-NH2 и, что при желании затем полученные соединения формулы I переводят в их соли и/или полученные пиридины переводят в N-оксиды и затем при желании в соли, или что при желании полученные соли фторалкоксизамещенных бензамидов формулы I затем переводят в свободные соединения.
Пригодные удаляемые группы X известны специалисту на основе его специальных знаний. Например, исходят из пригодных галогенангидридов кислот формулы II (X = Cl или Br). В остальном взаимодействие происходит как описано в последующих примерах, или способом, который сам по себе известен специалисту (например, так, как описано в международной заявке WO 92/12961).
N-окисление происходит способом, также известным специалисту, например, с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Условия реакции проведения способа известны специалисту.
Выделение и очистка веществ согласно изобретению происходит известным способом, например, отгонкой растворителя в вакууме перекристаллизацией полученного остатка из подходящего растворителя или его очисткой, как например, колоночной хроматографией на подходящем носителе.
Соли получают растворением свободного соединения в пригодном растворителе, например, хлорированном углеводороде, метиленхлориде или хлороформе, или в низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который содержит желаемую кислоту или, соответственно, основание или к которому затем добавляют желаемую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, переосаждением, высаживанием с нерастворителем для соли присоединения или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены подщелачиванием или, соответственно, подкислением в свободные соединения, которые в свою очередь могут быть переведены в соли. Таким образом можно превращать фармакологически непереносимые соли в фармакологически приемлемые соли.
Соединения формулы II и амины R3-NH2 известны или они могут быть получены известным способом.
Нижеследующие примеры подробнее поясняют изобретение, не ограничивая его. Соединения согласно изобретению и исходные соединения могут быть получены способом, аналогичным описанным в примерах.
Примеры
Конечные продукты
1. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид
6,0 г 4-дифторметокси-3-метоксибензойной кислоты кипятят в 40 мл толуола с 19,6 г тионилхлорида с обратным холодильником до тех пор, пока не закончится газовыделение. Раствор упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в прибл. 60 мл сухого тетрагидрофурана. Этот раствор прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до 15-20oC к суспензии, приготовленной из 4,9 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 2,0 г гидрида натрия (80%-ный в минеральном масле) в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь подкисляют 1н. соляной кислотой до pH 2, отделяют толуол/тетрагидрофурановую фазу и водную фазу еще 2 раза экстрагируют этилацетатом. Очищенные органические фазы промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 5,8 г (58,6% от теории) целевого соединения с точкой плавления Tпл. 170oC.
Используя описываемые ниже исходные соединения, получают путем взаимодействия соответствующих бензойных кислот с 4-амино-3,5- дихлорпиридином, 4-амино-3,5-дихлор-2,6-дифторпиридином, 2,6-дихлоранилином, 2,6-диметиланилином, 3-амино-2-хлорпиридином, 2-амино-3,5-дибромпиридином, 4-амино-2,3,5,6-тетрафторпиридином, 2,4,6-трифторанилином, 2,6-дихлор-4-этоксикарбониланилином, 2,6-дифторанилином, 2-броманилином, 2-хлор-6-метиланилином, 2-метиланилином, 4-амино-3-хлор-2,5,6-трифторпиридином или, соответственно, 2-амино-3-метилпиридином аналогично примеру 1 нижеследующие конечные продукты:
2. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3,4-бис-дифторметоксибензамид (точка плавления: 134oC)
3. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклобутилметокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 155oC)
4. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопентилокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 128,5-129oC)
5. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 158oC)
6. N-(3,5-дихлор-2, 6-дифторпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 218oC)
7. N-(2,6-дихлорфенил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 164oC)
8. N-(2,6-диметилфенил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 164oC)
9. N-(2-хлорпирид-3-ил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 165oC)
10. N-(3,5-дибромпирид-2-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 143oC)
11. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 178oC)
12. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- пропоксибензамид (точка плавления: 159oC)
13. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-этокси-4-дифторметоксибензамид (точка плавления: 134oC)
14. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бензилокси-3-дифторметоксибензамид (точка плавления: 152oC)
15. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бутокси-3-дифторметоксибензамид (точка плавления: 146oC)
16. N-(3, 5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметокси-3- дифторметоксибензамид (точка плавления: 159oC)
17. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(1-метилэтокси) бензамид (точка плавления: 99,5oC)
18. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(2,2,2- трифторэтокси) бензамид (точка плавления: 147oC)
19. N-(3, 5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(2- метилпропокси) бензамид (точка плавления: 153oC)
20. N-(2,3,5, 6-тетрафторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 146oC)
21. N-(2,4,6-трифторфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 145oC)
22. N-(2,6-дихлор-4-этоксикарбонилфенил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 176oC)
23. N-(2,6-дихлорфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 186oC)
24. N-(2,6-дифторфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 139oC)
25. N-(2,6-диметилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 143oC)
26. N-(2-бромфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 121oC)
27. N-(2-хлор-6-метилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 144oC)
28. N-(2-хлорпирид-3-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 137,5oC)
29. N-(2-метилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 125oC)
30. N-(3,5-дибромпирид-2-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 141oC)
31. N-(3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 174oC)
32. N-(3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 141oC)
33. N-(3-метилпирид-2-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 96oC)
Исходные соединения
А. 2-Дифторметокси-3-метоксибензойная кислота
К смеси 10,0 г 4-дифторметокси-3-метоксибензальдегида, 6,5 г амидосерной кислоты и 50 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям при постоянном перемешивании раствор 7,3 г 80%-ного хлорита натрия в 15 мл воды. Путем охлаждения ледяной водой поддерживают внутреннюю температуру между 30 и 35 С. По окончании прикапывания еще 1 час перемешивают и затем разбавляют водой. Выпавшую 4-дифторметокси-3-метоксибензойную кислоту отсасывают, промывают водой, сушат в вакууме и кристаллизуют из ацетонитрил/петролейного эфира (точка кипения: 40oC) 2/8. Выход 7,1 г; точка плавления: 170oC.
Аналогичным образом получают следующие бензойные кислоты:
3,4-бис-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 104,5oC)
3-циклобутилметокси-4-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 132oC)
3-циклопентилокси-4-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 125,5oC)
3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойная кислота (Tпл. : 118- 118,5oC).
3-этокси-4-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 157oC)
4-дифторметокси-3-(1-метил)этоксибензойная кислота (Tпл.: 93oC)
4-дифторметокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (Tпл: 109oC)
3-дифторметокси-4-метоксибензойная кислота (Tпл.: 178oC)
3-дифторметокси-4-пропоксибензойная кислота (Tпл.: 148oC)
4-бензилокси-3-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 169oC)
4-бутокси-3-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 136oC)
4-циклопропилметокси-3-дифторметоксибензойная кислота (Tпл.: 150oC).
В. 4-Дифторметокси-3-метоксибензальдегид
В смесь 200 г ванилина, 6,7 г бензилтриметиламмонийхлорида, 314 г 50%-ного раствора едкого натра и 2 литров диоксана вводят при сильном перемешивании в течение прибл. 2 часов хлордифторметан. Затем смесь обрабатывают ледяной водой и этилацетатом, органическую фазу отделяют, водную фазу 2 часов встряхивают с этилацетатом, очищенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Для удаления непрореагировавшего ванилина масло хроматографируют на нейтральном кизельгуре с толуолом. После упаривания элюата получают 249 г 4-дифторфторметокси-3- метоксибензальдегида в виде масла.
Аналогичным образом получают следующие бензальдегиды:
3-циклобутилметокси-4-дифторметоксибензальдегид (Tпл.: 46oC)
3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(1-метил)этоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегид (масло)
3,4-бис-дифторметоксибензальдегид (масло)
3-циклопентилокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
3-этокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(2-метилпропилокси)бензальдегид (масло)
3-дифторметокси-4-метоксибензальдегид (Tпл.: 41oC)
3-дифторметокси-4-пропоксибензальдегид (масло)
4-бензилокси-3-дифторметоксибензальдегид (Tпл.: 52-52,5oC)
4-бутокси-3-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-циклопропилметокси-3-дифторметоксибензальдегид (масло)
Промышленная применимость
Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, позволяющими применять их в промышленности. В качестве ингибиторов циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE) (а именно типа IV) они пригодны, с одной стороны, в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей на основе их расширяющего действия, но также и на основе их способности усиливать частоту дыхания или, соответственно, дыхательный импульс), но, с другой стороны, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника, глаз и суставов, которое опосредствуется медиаторами, как-то; гистамин, PAF (тромбоцитактивирующий фактор), производные арахидоновой кислоты, как-то: лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины от IL-1 до IL-12, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (TNF) или кислородные радикалы и протеазы. При этом соединения согласно изобретению отличаются незначительной токсичностью, хорошей энтеральной резорбцией (высокая биологическая доступность), широким спектром лечебного действия и отсутствием существенных побочных действий.
PDE-ингибирующие свойства соединений согласно изобретению позволяют использовать их в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и профилактики следующих болезней: острые и хронические (в частности воспалительные и вызванные аллергеном) заболевания дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма), дерматозы (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), как например псориаз (вульгарис), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечный ожог, кожный зуд в генитоанальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и поверхностные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри, а также другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; заболевания вызванных повышенным выделением TNF и лейкотриенов, как например заболевания типа артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состояния), заболевания иммунной системы (СПИД), проявления шока (септический шок, эндотоксинный шок, грамм-отрицательный шок, токсический шоковый синдром и респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS)), а также распространенные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболевания, обусловленные неправильными аллергическими и/или хроническими, иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глоточная полость, нос) и приграничных областей (околоносовые пазухи, глаза), как например аллергический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также полипы носа; но и заболевания сердца, которые можно лечить PDE-ингибиторами, как например сердечная недостаточность, или заболевания, которые можно лечить на основе тканерасслабляющего действия PDE-ингибиторов, как например колики в почках и мочеточнике в связи с почечными камнями.
Еще одним предметом изобретения является способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих одной из вышеназванных болезней. Способ характеризуется тем, что заболевшему млекопитающему вводят терапевтически эффективное и фармакологически переносимое количество одного или нескольких соединений согласно изобретению.
Еще одним предметом изобретения являются соединения согласно изобретению для применения при лечении и/или профилактике названных болезней.
Изобретение также касается применения соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств, которые могут быть применены для лечения и/или профилактики названных болезней.
Далее предметом изобретения являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики названных болезней, содержащие одно или несколько соединений согласно изобретению.
Лекарства изготовляются по известному специалисту способу. В качестве лекарственных средств применяются соединения согласно изобретению (=активные вещества) либо как таковые, либо главным образом в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами, например в форме таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем целесообразно, чтобы содержание активного вещества составляло от 0,1 до 95%.
Какие вспомогательные вещества годятся для желательных композиций лекарственных средств, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами мазей и другими носителями действующего начала могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, агенты растворения или промоторы пермеации.
Для лечения заболеваний дыхательного тракта соединения согласно изобретению предпочтительно вводят также путем ингаляций. Для этого указанные соединения либо вводят непосредственно в виде порошка (главным образом в микронизированной форме), либо путем распыления растворов или суспензий, их содержащих. Относительно форм приготовления и применения лекарств отсылаем читателя, например, к указаниям европейского патента 163965.
Для лечения дерматозов соединения согласно изобретению применяются в частности в форме таких лекарственных средств, которые пригодны для местного применения. Для изготовления лекарств соединения согласно изобретению (= активные вещества) смешивают главным образом с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и дальше перерабатывают в подходящие лекарственные формы. В качестве подходящих лекарственных форм следует назвать, например, пудру, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жирные мази, кремы пасты, гели или растворы.
Лекарственные средства согласно изобретению изготовляются по способам, которые сами по себе известны. Активные вещества дозируют в количествах, обычных по порядку величин для PDE-ингибиторов. Так, лекарственные формы для местного применения (например, мази) для лечения дерматозов содержат активные вещества в концентрации например 0,1-99%. Доза для ингалятивного применения составляет обычно от 0,01 до 0,5 мг/кг. Обычная доза при системной терапии составляет от 0,05 до 2 мг в день.
Биологические исследования
При исследовании РВЕ IV-ингибирования на клеточном уровне особое значение имеет активирование воспалительных клеток. В качестве примера следует назвать индуцируемое FMLP (N-формил- метионил-лейцил-фенилаланином) супероксидное производство нейтрофильных гранулоцитов, которое может быть измерено как усиленная люминолом хемолюминисценция (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)).
Вещества, тормозящие хемолюминисценцию, а также секрецию цитокина и секрецию усиливающих воспаление медиаторов на воспалительных клетках, особенно на нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, -это вещества, которые тормозят PDE IV. Этот изоэнзим семейства фосфодиастеразы особенно представлен в гранулоцитах. Его торможение ведет к повышению внутриклеточной концентрации циклического АМР и тем самым к торможению клеточной активации. PDE-ингибирование, вызываемое веществами согласно изобретению, является тем самым центральным индикатором для подавления воспалительных процессов. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt С et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt С et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis by factor macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
1. Ингибирование PDE IV-активности
Методика
Текст на активность проводится по способу Бауера и Швабе, адаптированному для пластин микротитратора (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). При этом на первой стадии происходит PDE-реакция. На второй стадии образовавшийся 5'-нуклеотид расщепляется 5'-нуклеотидазой змеинового яда orhiophagus hannah (королевская кобра) до незаряженного нуклеозида. На третьей стадии нуклеозид отделяют на ионообменных колонках от остающегося заряженного субстрата. Колонки элюируют двумя миллилитрами 30 мм формиата аммония (pH 6,0) непосредственно в минипробирки, в которые добавляют еще 2 мл сцинциляторной жидкости для подсчета.
Полученные для соединений согласно изобретению величины ингибирования представлены в табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.
2. Воздействие на одышку и миграция проинфламматорных (иммунокомпетентных) клеток из кровеносных сосудов в просвет пути после аллергической реакции бодрствующих морских свинок
Под влиянием аллергических воспалительных реакций появляются в просветах дыхательных путей иммунокомпетентные клетки крови (лейкоциты). Эта патологическая миграция может поддерживаться сама собой, т.е. может приводить к хроническим изменениям, и играет существенную роль в качестве патомеханизма обструкции дыхательных путей (астмы), но также и аллергического ринита и/или конъюнктивита. Торможение миграции с помощью фармацевтических средств представляет собой важный терапевтический принцип и является мерой антиаллергического или, соответственно, антивоспалительного действия.
Использованная методика измерения острого воздействия аллергической реакции на дыхание и самой клеточной миграции, применяемая в экспериментах на животных, в основном воспроизводит описания P.A.Hutson et al. (Am.Rev. Respir. Dis. , 137, 548, 1988) и J.P. Tarayre et al. (J.Parmacol. Meth., 23,13,1990), а также R. Boume et al. (Alemw Lungenkrkh., II, 324, 1985).
Определенный коллектив морских свинок сенсибилизируют внутрибрюшинно против яичного альбумина (20 мкг + 20 мг Al(OH)3). Спустя 14 дней над животными производят опыты:
- 1 час лечение per os,
0 час провокации аллергической реакции, торакографический замер латентного времени до наступления одышки, ненаступление = защитное действие,
+ 1 час лечение per os,
+ 24 час наркоз и бронхоальвеолярный лаваж: определение полного числа клеток, подсчет дифференциальной клеточной картины в лаваже, определение содержания протеина в бесклеточной надосадочной жидкости лаважа.
В качестве контроля служит на каждую выборочную пробу сенсибилизированных животных: введение плацебо + мнимая провокация или введение плацебо + провокация.
Соединение примера 1 (= соединение 1), 30 микромоль/кг перорально, действует на параметры этой экспериментальной системы (отношение) следующим образом (см. табл. 2)
Ни одно животное не реагирует на мнимую провокацию, у двух животных, несмотря на провокацию овальбумином, не развивается одышка (= спонтанно защищены), при даче вещества 8 животных не реагируют (= защищены).
Провокация, т. е. вызывание аллергической реакции, заметно повышает происхождение клеток и протеина, хотя и с большим рассеянием. Соединение 1 тормозит эти проходы, уменьшая их до базисных величин (плацебо + мнимая провокация).

Claims (25)

1. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I
Figure 00000003

где один из заместителей R1 и R2 обозначает С1 - С6-алкокси, С3 - С7 циклоалкокси, С3 - С7 циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором С1 - С4 алкокси, а другой полностью или частично замещенный фтором С1 - С4 алкокси; R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный радикалами R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный радикалами R34, R35, R36 и R37, при этом R31 - галоген или С4 - С4-алкил, R32 - водород, галоген или С1 - С4-алкил, R33 - водород, галоген или С1 - С4-алкил, R34 - галоген или С1 - С4-алкил, R35, R36, R37 - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
2. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п. 1, в которой R1 обозначает 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 и R34 соответственно обозначают галоген или С1 - С4-алкил, R32 и R33 обозначают водород, галоген или С1 - С4-алкил, R35-R37 обозначают водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
3. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которой R1 обозначает 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором метокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 и R34 соответственно обозначают галоген или С1 - С4-алкил, R32 и R33 обозначают водород, галоген или С1 - С4-алкил, R35 - R37 - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
4. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которой R1 обозначает 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси или бензилокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
5. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п. 1, в которой R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает водород, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
6. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которой R1 обозначет полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает 3-7С-циклоалкилметокси или бензилокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37, как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
7. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
8. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором метокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
9. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси или бензилокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или придил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем 31 - 37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
10. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, и R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или придил, замещенный R34, R35 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
11. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает 3-5С-циклоалкилметокси или бензилокси и обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 - как указано в п.1, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
12. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, и R2 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
13. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором метокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
14. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси или бензилокси, R2 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
15. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает 1-4С-алкокси, 3-5С-циклоалкокси, 3-5С-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметифенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
16. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4С-алкокси, R2 обозначает 3-5С-циклоалкилметокси или бензилокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
17. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает дифторметокси, R2 обозначает метокси, этокси, изопропокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифтрфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
18. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает дифторметокси, R2 обозначает метокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси или дифторметокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
19. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси, R2 обозначает дифторметокси и R2 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
20. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, в которых R1 обозначает дифторметокси, R2 обозначает циклопропилметокси и R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.
21. Способ получения фторалкоксизамещенных бензамидов формулы I по п.1 и их солей, а также N-оксидов пиридинов и их солей, отличающийся тем, что соединения формулы II
Figure 00000004

в который R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, а Х представляет собой подходящую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с амином R3 - NH2 и что при желании полученные соединения формулы I переводят в их соли и/или переводят полученные пиридины в N-оксиды, или при желании переводят полученные соли соединений I в свободные соединения.
22. Фармацевтическая композиция, ингибирующаяя циклическую нуклеотидфосфодиэстеразу (IV), включающая активное вещество и при необходимости носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит фторалкоксизамещенный бензамид формулы I по п.1 в эффективном количестве.
23. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, обладающие активностью ингибировать циклическую нуклеотидфосфодиэстеразу.
24. Фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтических композиций, ингибирующих циклическую нуклеотидфосфодиэстеразу.
25. Фторалкоксизамещенный бензамид формулы I по п.1, представляющий собой N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид, его соли, а также N-оксид пиридинов и его соли.
RU96102569A 1993-07-02 1994-07-02 Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2137754C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199693 1993-07-02
CH1996/93 1993-07-02
PCT/EP1994/002169 WO1995001338A1 (de) 1993-07-02 1994-07-02 Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96102569A RU96102569A (ru) 1998-05-20
RU2137754C1 true RU2137754C1 (ru) 1999-09-20

Family

ID=4223466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96102569A RU2137754C1 (ru) 1993-07-02 1994-07-02 Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5712298A (ru)
EP (1) EP0706513B1 (ru)
JP (1) JP3093271B2 (ru)
KR (1) KR100331255B1 (ru)
CN (1) CN1046939C (ru)
AT (1) ATE217612T1 (ru)
AU (1) AU687087B2 (ru)
CA (1) CA2165192C (ru)
CY (2) CY2389B1 (ru)
CZ (1) CZ290266B6 (ru)
DE (2) DE59410119D1 (ru)
DK (1) DK0706513T3 (ru)
ES (1) ES2176252T3 (ru)
FI (1) FI112864B (ru)
FR (1) FR10C0052I2 (ru)
HK (1) HK1011690A1 (ru)
HU (1) HU220041B (ru)
LU (1) LU91709I2 (ru)
LV (1) LV13074B (ru)
NO (2) NO305598B1 (ru)
NZ (1) NZ271316A (ru)
PL (1) PL178314B1 (ru)
PT (1) PT706513E (ru)
RU (1) RU2137754C1 (ru)
SG (1) SG143011A1 (ru)
SI (1) SI0706513T1 (ru)
SK (1) SK283263B6 (ru)
WO (1) WO1995001338A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617401C2 (ru) * 2011-10-21 2017-04-25 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US6096768A (en) * 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
JP4309475B2 (ja) * 1996-08-19 2009-08-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のベンゾフラン―４―カルボキサミド
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
KR100640025B1 (ko) 1997-02-17 2006-10-31 알타나 파마 아게 3-(시클로프로필메톡시)-ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AU3284000A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid- 4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
PT1176960E (pt) * 1999-05-04 2005-02-28 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica compreendendo roflumilast e um inibidor de pde-3
DK1212089T3 (da) * 1999-08-21 2006-07-24 Altana Pharma Ag Synergistisk kombination af Roflumilast og Salmeterol
JP2003534328A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
DE10043074A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizid wirksame Benzoylcyclohexandione
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
AU2002227123A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) * 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
HUP0401963A3 (en) * 2001-08-09 2006-01-30 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
WO2003094967A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
CA2484276A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag Combination of a proton pump inhibitor and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases
AU2003232148A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
DK2020243T3 (en) * 2002-05-28 2018-11-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition which can be applied topically
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
CN100381425C (zh) 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003288901A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Merck And Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
CA2497977A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
AP2021A (en) 2002-10-23 2009-08-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60334243D1 (de) * 2002-11-19 2010-10-28 Memory Pharmaceutical Corp Pyridin-n-oxidverbindungen alsphosphodiesterase-4-inhibitoren
DE60321953D1 (de) * 2002-11-27 2008-08-14 Nycomed Gmbh Neue synergistische zusammensetzung enthaltend roflumilast und formoterol
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1606261B1 (en) * 2003-03-10 2009-11-04 Nycomed GmbH Novel process for the preparation of roflumilast
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
CN1829711B (zh) 2003-04-11 2010-06-16 格兰马克药品股份有限公司 用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098596A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098598A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098595A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098597A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
EP1628682B1 (en) 2003-05-22 2013-09-25 Takeda GmbH Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor for the treatment of copd
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP1663999A2 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
CA2537230A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2005026095A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
WO2005046676A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1685849B1 (en) 2003-11-20 2012-01-25 Astellas Pharma Inc. Pde 4 inhibitors for the treatment of interstitial cystitis
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
JP4819699B2 (ja) * 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
NZ548301A (en) * 2004-02-06 2010-07-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
EP1720835B1 (en) 2004-02-18 2012-12-12 Nycomed GmbH Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
US20070167496A1 (en) * 2004-02-27 2007-07-19 Attana Pharma Ag Roflumilast and glycopyrronium combination
ES2505473T3 (es) 2004-03-03 2014-10-10 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
JP4018739B2 (ja) 2004-07-15 2007-12-05 日本たばこ産業株式会社 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US20080085858A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical Composition
US20070287689A1 (en) * 2004-10-13 2007-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic And/Or Preventive Agents For Chronic Skin Diseases
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CN102600144A (zh) 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
JP4991693B2 (ja) * 2005-03-16 2012-08-01 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
SI2366393T1 (sl) 2005-04-19 2013-12-31 Takeda Gmbh Roflumilast za zdravljenje pljučne hipertenzije
CA2607331A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Nycomed Gmbh Combination of the pde4 inhibitor roflumilast and a tetrahydrobiopterin derivative
WO2006132342A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ロフルミラスト点眼液
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2465915C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных заболеваний
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008016123A (es) 2006-07-05 2009-01-15 Nycomed Gmbh Combinacion de inhibidores de reductasa hmg-coa con inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares.
RU2009105089A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINCARBOXYL ACID AMID DERIVATIVE AND THE DERIVATIVELY PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITOR
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
US20080221103A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
KR100844125B1 (ko) * 2007-03-23 2008-07-04 한국화학연구원 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염,아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한약제학적 조성물
BRPI0811214A2 (pt) 2007-05-16 2014-10-29 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5240205B2 (ja) 2008-01-11 2013-07-17 アステラス製薬株式会社 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
CA2715069C (en) 2008-02-01 2016-06-07 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocycles
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2011253203A1 (en) 2010-05-10 2012-11-22 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
TR201909709T4 (tr) * 2010-06-24 2019-07-22 Leo Pharma As Fosfordiesteraz inhibitörleri olarak benzodioksol türevleri.
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102093194B (zh) * 2010-12-24 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CA2828346C (en) 2011-03-01 2021-01-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
CN102690194B (zh) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102276522B (zh) * 2011-06-15 2013-04-17 无锡泓兴生物医药科技有限公司 一种制备罗氟司特的方法及其中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CA2855021A1 (en) 2011-11-09 2013-05-23 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of roflumilast
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013077830A1 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103630613B (zh) * 2012-08-21 2015-08-05 北大方正集团有限公司 分离并检测罗氟司特及其中间体的方法
WO2014060464A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN110464724A (zh) * 2013-01-28 2019-11-19 理森制药股份公司 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
JP6307525B2 (ja) 2013-02-04 2018-04-04 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 新規の置換縮合ピリミジン化合物
WO2014117947A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Grünenthal GmbH 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
TW201512189A (zh) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie 新型被取代之嘧啶縮合化合物
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103304475A (zh) * 2013-06-13 2013-09-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
ES2644367T3 (es) 2013-08-09 2017-11-28 Grünenthal GmbH Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos
ES2888074T3 (es) 2013-08-16 2021-12-30 Univ Maastricht Tratamiento del deterioro cognitivo con inhibidor de PDE4
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
CN104130116B (zh) * 2014-08-18 2015-11-11 朱丽平 一种制备罗氟司特中间体的方法
KR101878621B1 (ko) 2014-10-24 2018-07-13 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 프로드러그
CN104447245B (zh) * 2014-10-29 2017-06-06 成都森科制药有限公司 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法
KR20170034707A (ko) 2015-09-21 2017-03-29 한미약품 주식회사 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN105523954B (zh) * 2016-02-05 2017-07-18 徐江平 3‑环丙甲氧基‑4‑烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CA3079299A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
KR20210044191A (ko) 2018-06-04 2021-04-22 아큐티스, 인크. 로플루밀라스트 피부 침투 지연 시간의 개선 방법 및 제형
EP3972599A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
BR112022015104A2 (pt) 2020-01-31 2022-09-27 Arcutis Biotherapeutics Inc Método para melhorar a distribuição e estender a meia-vida plasmática de uma composição de roflumilaste e uso de uma composição
US20230338345A1 (en) 2020-04-23 2023-10-26 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Drug combination and use thereof
CN111777550A (zh) * 2020-06-01 2020-10-16 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法
WO2022120213A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Berk David Reuben Topical roflumilast formulation having antifungal properties
WO2022156727A1 (zh) * 2021-01-21 2022-07-28 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
WO2023129892A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical aerosol foams
WO2023129215A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3308239A1 (de) * 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JPS62158253A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5449676A (en) * 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69309030T2 (de) * 1992-06-15 1997-09-25 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
HUT72656A (en) * 1992-07-28 1996-05-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617401C2 (ru) * 2011-10-21 2017-04-25 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Also Published As

Publication number Publication date
CA2165192C (en) 2001-04-24
CN1046939C (zh) 1999-12-01
CY2389B1 (en) 2004-09-10
PL178314B1 (pl) 2000-04-28
WO1995001338A1 (de) 1995-01-12
NO2010018I1 (no) 2010-10-18
NO2010018I2 (ru) 2011-10-17
CY2010015I2 (el) 2011-02-02
FI956333A0 (fi) 1995-12-29
HK1011690A1 (en) 1999-07-16
CZ196A3 (en) 1996-06-12
NO955211D0 (no) 1995-12-21
KR960703400A (ko) 1996-08-17
HUT73232A (en) 1996-07-29
KR100331255B1 (ko) 2002-10-25
LU91709I2 (fr) 2010-09-21
FI112864B (fi) 2004-01-30
AU687087B2 (en) 1998-02-19
SK283263B6 (sk) 2003-04-01
EP0706513B1 (de) 2002-05-15
PT706513E (pt) 2002-10-31
PL311820A1 (en) 1996-03-18
ES2176252T3 (es) 2002-12-01
DE122010000043I1 (de) 2011-01-27
FR10C0052I2 (ru) 2011-11-25
HU9503541D0 (en) 1996-02-28
NO955211L (no) 1995-12-21
CA2165192A1 (en) 1995-01-12
CY2010015I1 (el) 2011-02-02
DE59410119D1 (de) 2002-06-20
HU220041B (hu) 2001-10-28
DK0706513T3 (da) 2002-09-09
SG143011A1 (en) 2008-06-27
JPH08512041A (ja) 1996-12-17
NO305598B1 (no) 1999-06-28
US5712298A (en) 1998-01-27
SI0706513T1 (en) 2002-10-31
CZ290266B6 (cs) 2002-06-12
FI956333A (fi) 1995-12-29
ATE217612T1 (de) 2002-06-15
LV13074B (en) 2004-03-20
EP0706513A1 (de) 1996-04-17
NZ271316A (en) 1997-11-24
SK161795A3 (en) 1996-07-03
JP3093271B2 (ja) 2000-10-03
AU7490794A (en) 1995-01-24
FR10C0052I1 (ru) 2011-01-14
CN1126468A (zh) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2137754C1 (ru) Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2138498C1 (ru) Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
ES2188983T4 (es) Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.
US5902824A (en) Phenyldihydrobenzofuranes
US6303789B1 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6043263A (en) (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
ES2236288T3 (es) 6-heteroarilfenantridinas.
EP0912568B1 (en) imidazopyridines
US6172074B1 (en) Imidazopyridines and oxazolopyridines
JP4638736B2 (ja) 新規のベンゾナフチリジン
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes
PL198759B1 (pl) Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 26-1999

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 26-1999 FOR TAG: (57)

ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1,5,6,10,11,15-18,20,22-25

Extension date: 20190702

PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20160114

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170331