CN111777550A - 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法 - Google Patents

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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Abstract

本发明公开了一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：将氯化亚砜滴加到3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4‑氨基‑3,5‑二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；步骤2）精制。本发明的有益效果：选择已市场化供应的起始原料1（3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸）和起始原料2（4‑氨基‑3,5‑二氯代吡啶）为起始原料，经过酰化、精制得到罗氟司特，工艺稳定、收率高、易于工业化生产。

Description

罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法
技术领域
本发明涉及原料药生产制备方法领域，特别是涉及一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法。
背景技术
罗氟司特于1993年由Altana Pharma公司研发，欧盟已2010年7月批准Nycomed公司罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。
现有已知罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其生产路线存在以下缺陷：
用4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物反应，可用来制备罗氟司特，但是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物较难制备，且易发生副反应，产生杂质。
以4-氨基-3,5-二氯吡啶和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸缩合后再水解得到罗氟司特，但实际重复实验时并没有得到目标产物。
发明内容
根据以上现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是：为解决上述问题之一，提供一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法。
为实现上述目的，本发明的具体技术方案如下：
一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：
将氯化亚砜滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；
搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品。
步骤2）精制：将罗氟司特粗品、活性炭及异丙醇加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品。
优选地，所述3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸:4-氨基-3,5-二氯代吡啶:氢化钠的投料配比为1:1.1:2.4(摩尔比)。
一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤2）精制：
将氯化亚砜（1075mL，14.88mol）滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（535g，2.07mol）的甲苯（4500mL）溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约5400mL四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20 ℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶（370g，2.27mol）和氢化钠（纯度：60%）（195g，4.96mol）的5400mL四氢呋喃溶液中；
搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，每次4500mL，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液（约5L）和水（约5L）进行洗涤后，用5Kg无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入约2500mL异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品，收率范围：65%～75%。
优选地，将罗氟司特粗品（500g，1.24mol）、5g活性炭及异丙醇（2.5L）加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压（-0.08MPa/50～60 ℃）干燥5～6h，得白色固体粉末，收率范围：85～95%。
所述罗氟司特粗品与结晶溶剂的配比为1:5(W/V)。
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
与现有技术相比，本发明的有益效果：
选择已市场化供应的起始原料1（3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）和起始原料2（4-氨基-3,5-二氯代吡啶）为起始原料，经过酰化、精制得到罗氟司特，工艺稳定、收率高、易于工业化生产。
附图说明
图1为罗氟司特粗品的制备的流程图一；
图2为罗氟司特粗品的制备的流程图二；
图3为罗氟司特成品的制备的流程图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本实用新型作进一步说明，但不用以限制发明，凡在本发明精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。
实施例
一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：
将氯化亚砜（1075mL，14.88mol）滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（535g，2.07mol）的甲苯（4500mL）溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约5400mL四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20 ℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶（370g，2.27mol）和氢化钠（纯度：60%）（195g，4.96mol）的5400mL四氢呋喃溶液中；
搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，每次4500mL，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液（约5L）和水（约5L）进行洗涤后，用5Kg无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入约2500mL异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品，收率范围：65%～75%。
投料配比的确定
起始原料3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸中所带入的有关物质3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酸、3,4-二环丙甲氧基苯甲酸和3,4-二二氟甲氧基苯甲酸也可以在此条件下发生酰化反应，相应得到杂质1、杂质3和杂质4，如下图所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
与此同时，在反应的过程中，温度过高及反应时间过长都可能使烷氧键断裂，从而产生降解杂质：杂质2和杂质5，如下图所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
因此，酰化反应的投料配比、温度及时间对产物罗氟司特粗品的质量和收率有直接影响，4-氨基-3,5-二氯代吡啶及氢化钠的用量过少，酰化反应难以进行完全，影响罗氟司特粗品的质量及收率；用量过多，则会使产品后处理难度加大、有关物质增大及生产成本增加等风险。本发明对酰化反应投料配比进行了研究，确定了酰化反应小试工艺中3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯:4-氨基-3,5-二氯代吡啶:氢化钠的投料配比为1:1.1:2.4(摩尔比)。
表1 不同反应投料配比的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE008
反应时间的确定
反应时间对反应的收率及制得罗氟司特粗品的质量有直接影响。反应时间短，则酰化不完全；反应时间过长，则杂质2和杂质5增多。在研究中对酰化反应时间进行了研究，确定了酰化反应小试工艺的时间范围（1～2小时）。
表2不同反应时间的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE010
酰化反应温度的确定
酰化反应温度对反应的收率及制得罗氟司特粗品的质量有直接影响。反应温度过低，则酰化不完全；反应温度过高，则杂质2和杂质5增多。在研究中对酰化反应温度进行了研究，确定了酰化反应小试工艺的温度范围（15～20℃）。
表3 不同酰化反应温度的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE012
一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，包括如下步骤：步骤2）精制：
将罗氟司特粗品（500g，1.24mol）、5g活性炭及异丙醇（2.5L）加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压（-0.08MPa/50～60 ℃）干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品，收率范围：85～95%。
罗氟司特粗品物料与结晶溶剂配比的确定
罗氟司特与结晶溶剂的配比对重结晶得收率有直接影响，在研究中对其进行了研究，确定了小试工艺中罗氟司特粗品与结晶溶剂的配比为1:5(W/V)。
表4不同罗氟司特物料与结晶溶剂配比的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
罗氟司特精制析晶时间的确定
罗氟司特精制的析晶时间对重结晶收率有直接影响，在研究中对其进行了研究，确定了罗氟司特精制小试工艺的析晶时间（4～5小时）。
表5不同罗氟司特精制析晶时间的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE016
罗氟司特干燥温度的确定
罗氟司特的干燥温度对罗氟司特的水分含量及溶剂残留有着直接得影响。在研究中对其进行了研究，确定了罗氟司特小试工艺的干燥温度（50～60℃）。
表6不同罗氟司特干燥温度的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE018
罗氟司特干燥时间的确定
罗氟司特的干燥时间对罗氟司特的水分含量及溶剂残留有着直接得影响。在研究中对其进行了研究，确定了罗氟司特小试工艺的干燥温时间（4～5小时）。
表7不同罗氟司特干燥时间的对比结果
Figure DEST_PATH_IMAGE020
依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合偏差发生的可能性，关键工艺步骤和控制参数均在工业化生产可控的范围内，最终步骤1酰化反应及步骤2精制由于接近成品，被定义为关键步骤，其中步骤1酰化反应中的反应温度（15～20℃）及步骤2精制烘干的温度（50～60℃）等，对成品质量有较大影响，定义为关键工艺参数。在评估判定后，通过小试工艺确认和车间生产验证，该工艺能够达到日常控制和稳定生产的要求，进一步的支持了关键工艺参数确定的合理性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：
将氯化亚砜滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；
搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品。
2.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：步骤2）精制：将罗氟司特粗品、活性炭及异丙醇加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品。
3.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：所述3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸:4-氨基-3,5-二氯代吡啶:氢化钠的投料配比为1:1.1:2.4(摩尔比)。
4.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将氯化亚砜（1075mL，14.88mol）滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（535g，2.07mol）的甲苯（4500mL）溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约5400mL四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20 ℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶（370g，2.27mol）和氢化钠（纯度：60%）（195g，4.96mol）的5400mL四氢呋喃溶液中；
搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，每次4500mL，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液（约5L）和水（约5L）进行洗涤后，用5Kg无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入约2500mL异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品，收率范围：65%～75%。
5.根据权利要求2中所述的罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：将罗氟司特粗品（500g，1.24mol）、5g活性炭及异丙醇（2.5L）加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压（-0.08MPa/50～60 ℃）干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品，收率范围：85～95%。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1126468A (zh) * 1993-07-02 1996-07-10 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其作为环状核苷酸磷酸二酯酶抑制剂的应用
WO2001090076A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
CN102336705A (zh) * 2011-10-28 2012-02-01 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102964297A (zh) * 2012-11-27 2013-03-13 贵州信邦制药股份有限公司 一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1126468A (zh) * 1993-07-02 1996-07-10 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其作为环状核苷酸磷酸二酯酶抑制剂的应用
WO2001090076A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
CN102336705A (zh) * 2011-10-28 2012-02-01 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102964297A (zh) * 2012-11-27 2013-03-13 贵州信邦制药股份有限公司 一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN LIN等: "A convenient method for the synthesis of roflumilast", 《RES CHEM INTERMED 》 *
张含康: "罗氟司特及其杂质的合成工艺研究", 《天津大学硕士学位论文》 *
王堃: "罗氟司特及其杂质的合成与结构确证", 《天津工业大学硕士学位论文》 *

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