CN111303047B - 一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑4,6‑二甲基吡啶的合成方法，其特征在于，在乙酸中分批加入3‑氨基巴豆腈，加热熟成；将反应液冷却降温，开始减压浓缩乙酸；然后将浓缩液加入到碎冰中，将析出固体抽滤，悬洗、干燥后得到中间体；将中间体加入到浓硫酸溶液中加热熟成；冷却后滴加纯水淬灭反应；将反应液倒入碎冰中，再加入甲苯进行多次萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠洗涤、干燥、抽滤、浓缩后得到粗品；将粗品进行减压固体蒸馏，收集产品馏分；所得馏分再用异丙醚进行重结晶，即得白色晶体状2‑氨基‑4,6‑二甲基吡啶。本发明制得的高纯度2‑氨基‑4,6‑二甲基吡啶，GC纯度能达到99％以上，总收率70％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，属于重要的有机医药中间体开发应用的合成技术领域。
背景技术
2-氨基-4,6-二甲基吡啶是一种重要的精细有机化工产品与医药有机合成中间体，用途广泛，主要用于合成吡啶类衍生物的重要起始原料，也可以应用于医药行业中的新药合成以及杀虫剂吡虫啉、啶虫脒的开发研究中。随着经济和科学技术的不断发展，2-氨基-4,6-二甲基吡啶的市场需求会逐年增加。因此，对2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成并能适合工业化生产的工艺方法，引起了研究热潮。
目前，国内外对2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成路线报道有3种，其中有2种都是以2,6-二甲基吡啶为原料，然后通过双氧水氧化、混酸硝化、Pd/C-H2还原的方法来合成，或者与液氨直接取代反应制备得到；另外一种方法是脱氢醋酸在氨水高压下作用，生成2,6-二甲基-4-羟基吡啶，再与氨水高压下继续反应得到2,6-二甲基-4-氨基吡啶，但均存在副反应较多、反应专一性差、产品质量不好控，实验条件苛刻、危险性高、产品转化率低等缺点，不利于工业化生产等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种低成本、环境友好、反应可控性好、转化率高、纯化工艺简单的适合于工业化生产的合成2-氨基-4,6-二甲基吡啶的工艺方法。
为了解决上述问题，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)：以乙酸为溶剂，在20～25℃条件下，分批加入3-氨基巴豆腈，加完后开始加热到120～130℃回流搅拌至熟成；
步骤2)：将步骤1)得到的反应液冷却降温至70℃，开始减压浓缩乙酸，直至不出液为止；然后将浓缩液缓慢加入到碎冰中，边搅拌边滴加pH调节剂，将反应液pH值调至8～9，有固体析出，抽滤，所得滤饼再用纯水打浆悬洗2次，干燥后得到中间体，即6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈；
步骤3)：将步骤2)得到的中间体加入到浓硫酸溶液中，然后加热到160～180℃熟成；反应结束后，再冷却至120℃，滴加纯水淬灭反应；将反应液倒入碎冰中，边搅拌边滴加pH调节剂，将pH值调至8～9；再加入甲苯进行多次萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠洗涤、干燥、抽滤、浓缩后得到粗品；
步骤4)：将步骤3)得到的粗品，进行减压固体蒸馏，收集产品馏分；所得馏分再用异丙醚进行重结晶，即得白色晶体状2-氨基-4,6-二甲基吡啶。
优选地，所述步骤1)具体为：在容器中先加入乙酸，边搅拌边分批加入3-氨基巴豆腈，分四次加入，每隔半个小时加入一次，加完后开始缓慢升温到120～130℃回流搅拌2h熟成；其中，所需乙酸的体积与3-氨基巴豆腈的重量比为3～5L/kg。
优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的反应液冷却降温至70℃，减压浓缩乙酸，直至不出液为止；然后将浓缩液缓慢加入到碎冰中，再边搅拌边滴加氢氧化钠溶液，将反应液pH值调至8～9，有白色固体析出，抽滤，所得滤饼再用纯水打浆悬洗2次，每次悬洗时间需要半个小时，最后60℃送风干燥24h后得到中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈；其中，每次悬洗所用纯水的体积与3-氨基巴豆腈的重量比为3～4L/kg。
优选地，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的中间体分批加入到事先配制好的浓硫酸溶液中，每隔半个小时加入一次，加完后再升温到160～180℃熟成24h；反应结束后，再冷却至120℃，滴加纯水淬灭反应；最后将反应液倒入碎冰中，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液，pH值调至8～9；再加入甲苯进行多次萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠洗涤、硫酸镁干燥、抽滤、浓缩后得到粗品；其中，所需98％浓硫酸与中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈的摩尔比为(4～6)：1。
优选地，所述步骤4)具体为：将步骤3)得到的粗品，进行减压固体蒸馏，真空度控制在5mmHg，收集T＝96～98℃的馏分即为产品；将所收集的馏分再用异丙醚进行重结晶；先将产品馏分加热到70℃融化后，搅拌情况下加入异丙醚，然后冷却至室温，再放置-5℃～-10℃冰柜中，静置4h，析晶，抽滤，40℃真空干燥24h后，得到白色晶体状2-氨基-4,6-二甲基吡啶；其中，异丙醚的体积与产品馏分的重量比为2L/kg。
优选地，所述步骤5)得到的2-氨基-4,6-二甲基吡啶的GC纯度不小于99％，可达到99.5％。
本发明采用工业上廉价易得的3-氨基巴豆腈为主原料，乙酸、浓硫酸、氢氧化钠、纯水等常用辅料，2步合成得到目标产物粗品，再依次经固体减压蒸馏、异丙醚重结晶纯化，得到高纯度产品2-氨基-4,6-二甲基吡啶，GC纯度达到99％以上，总收率为70％以上。本发明具有合成原料成本低、工艺简单并环境友好、反应可控性好、反应转化率高等优点，适合于工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明采用的合成所需原料3-氨基巴豆腈、乙酸、浓硫酸、氢氧化钠、异丙醚、纯水等均属廉价易得、工业化产品，合成工艺具有反应条件温和，操作方便；反应易于控制，副反应少，反应转化率高；目标产品纯化简单等优点，整个工艺适合于工业化生产。
2.本发明采用2步合成了2-氨基-4,6-二甲基吡啶。其中，3-氨基巴豆腈与乙酸反应，通过控制好反应的温度及物料的投量比来减少副反应的发生、提高转化率，来合成中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈，下一步再与浓硫酸反应脱掉氰基，这样得到的粗品再依次经固体减压蒸馏、异丙醚重结晶纯化后，就得到了高纯度2-氨基-4,6-二甲基吡啶，GC纯度达到99％以上，总收率为70％以上。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1、2提供了一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法。其合成过程的化学方程式如下：
实施例1
一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，在20～25℃条件下，，先加入6.4L乙酸，搅拌，然后加入3-氨基巴豆腈(2.13kg，25.9mol)，需分四次加入，每隔半个小时加入0.53kg/次；加完后开始慢慢加热，升温到120～130℃回流搅拌2h熟成；
(2)熟成结束后，将反应液冷却降温至70℃，减压浓缩乙酸，直至不出液为止；然后将浓缩液慢慢加入到3kg碎冰中，再边搅拌边滴加氢氧化钠溶液(NaOH 3kg+H2O 9L)，将反应液PH调至8～9，有大量白色固体析出，抽滤，所得滤饼再用纯水(6L×2)打浆悬洗，每次悬洗半个小时，抽滤，所得固体60℃送风干燥24h，得到中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈1.73kg，收率为90％。
(3)准备10L玻璃反应釜，先加入1L纯水，然后边搅拌边慢慢滴加3L 98％浓硫酸(5.49kg，54.9mol)，放热非常厉害，耗时1h滴加完，内温上升到100～110℃；然后分批加入6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈(2.0kg，13.6mol)，每隔半个小时加入0.50kg/次，放热非常厉害，内温从110℃上升到160℃，加热升温到160～180℃熟成24h；反应结束后，再冷却至120℃，边搅拌边滴加3L纯水，耗时2.5h滴完，反应液温度降到80℃以下；接着将反应液倒入16kg碎冰中，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液(NaOH 3kg+H2O 13L)，，PH值调至8～9为止；再加入甲苯(6L×2次)进行萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠(4L×1次)洗涤、200g硫酸镁干燥、抽滤、浓缩后得到粗品1.54kg。
(4)将1.54kg粗品加入到事先准备好的固体蒸馏装置中进行减压蒸馏，真空度真空度控制在5mmHg，慢慢加热升温，收集T＝96～98℃的馏分即为产品，合计1.45kg；将所收集的1.45kg馏分加入到5L烧瓶中，再加热到70℃融化后，搅拌的情况下加入2.9L异丙醚，继续回流30min，然后冷却至室温，再放置-5℃～-10℃冰柜中，静置4h，析晶，抽滤，40℃真空干燥24h后，得到1.33kg高纯度白色晶体2-氨基-4,6-二甲基吡啶，产品GC纯度高达到99.5％；收率为80.0％。
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC、MP，经检测如下：
1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：δ＝6.65(1H，s)，6.35(1H，s)5.6(2H，s)，2.64(6H，s)ppm
GC：99.5％
MP：66～70℃
由上述数据可知，上述制得的化合物即为2-氨基-4,6-二甲基吡啶，总收率为72％。
实施例2
一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，在20～25℃条件下，，先加入10.6L乙酸，搅拌，然后加入3-氨基巴豆腈(2.13kg，25.9mol)，需分四次加入，每隔半个小时加入0.53kg/次；加完后开始慢慢加热，升温到120～130℃回流搅拌2h熟成；
(2)熟成结束后，将反应液冷却降温至70℃，减压浓缩乙酸，直至不出液为止；然后将浓缩液慢慢加入到3kg碎冰中，再边搅拌边滴加氢氧化钠溶液(NaOH 4kg+H2O 9L)，将反应液PH调至8～9，有大量白色固体析出，抽滤，所得滤饼再用纯水(6L×2)打浆悬洗，每次悬洗半个小时，抽滤，所得固体60℃送风干燥24h，得到中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈1.75kg，收率为91％。
(3)准备10L玻璃反应釜，先加入1.5L纯水，然后边搅拌边慢慢滴加4.5L98％浓硫酸(8.16kg，81.6mol)，放热非常厉害，耗时1h滴加完，内温上升到100～110℃；然后分批加入6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈(2.0kg，13.6mol)，每隔半个小时加入0.50kg/次，放热非常厉害，内温从110℃上升到160℃，加热升温到160～180℃熟成24h；反应结束后，再冷却至120℃，边搅拌边滴加3L纯水，耗时2.5h滴完，反应液温度降到80℃以下；接着将反应液倒入16kg碎冰中，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液(NaOH 6kg+H2O 15L)，，PH值调至8～9为止；再加入甲苯(6L×2次)进行萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠(4L×1次)洗涤、200g硫酸镁干燥、抽滤、浓缩后得到粗品1.58kg。
(4)将1.61kg粗品加入到事先准备好的固体蒸馏装置中进行减压蒸馏，真空度真空度控制在5mmHg，慢慢加热升温，收集T＝96～98℃的馏分即为产品，合计1.50kg；将所收集的1.50kg馏分加入到5L烧瓶中，再加热到70℃融化后，搅拌的情况下加入3.0L异丙醚，继续回流30min，然后冷却至室温，再放置-5℃～-10℃冰柜中，静置4h，析晶，抽滤，40℃真空干燥24h后，得到1.39kg高纯度白色晶体2-氨基-4,6-二甲基吡啶，产品GC纯度高达到99.3％，收率为83.5％。
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC、MP，经检测如下：
1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：δ＝6.68(1H，s)，6.32(1H，s)5.2(2H，s)，2.65(6H，s)ppm
GC：99.3％
MP：68～71℃
由上述数据可知，上述制得的化合物即为2-氨基-4,6-二甲基吡啶，总收率为76％。
Claims (2)
1.一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1）：在容器中先加入乙酸，边搅拌边分批加入3-氨基巴豆腈，分四次加入，每隔半个小时加入一次，加完后开始缓慢升温到120~130℃回流搅拌2h熟成；其中，所需乙酸的体积与3-氨基巴豆腈的重量比为3~5L/kg；
步骤2）：将步骤1）得到的反应液冷却降温至70℃，减压浓缩乙酸，直至不出液为止；然后将浓缩液缓慢加入到碎冰中，再边搅拌边滴加氢氧化钠溶液，将反应液pH值调至8~9，有白色固体析出，抽滤，所得滤饼再用纯水打浆悬洗2次，每次悬洗时间需要半个小时，最后60℃送风干燥24h后得到中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈；其中，每次悬洗所用纯水的体积与3-氨基巴豆腈的重量比为3~4L/kg；
步骤3）：将步骤2）得到的中间体分批加入到事先配制好的98%浓硫酸溶液中，每隔半个小时加入一次，加完后再升温到160~180℃熟成24h；反应结束后，再冷却至120℃，滴加纯水淬灭反应；最后将反应液倒入碎冰中，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液，pH值调至8~9；再加入甲苯进行多次萃取，合并上层有机相，依次进行饱和氯化钠洗涤、硫酸镁干燥、抽滤、浓缩后得到粗品；其中，所需98%浓硫酸与中间体6-氨基-2,4-二甲基-3-吡啶腈的摩尔比为（4~6）：1；
步骤4）：将步骤3）得到的粗品，进行减压固体蒸馏，真空度控制在5mmHg，收集T=96~98℃的馏分即为产品；将所收集的馏分再用异丙醚进行重结晶；先将产品馏分加热到70℃融化后，搅拌情况下加入异丙醚，然后冷却至室温，再放置-5℃~-10℃冰柜中，静置4h，析晶，抽滤，40℃真空干燥24h后，得到白色晶体状2-氨基-4,6-二甲基吡啶；其中，异丙醚的体积与产品馏分的重量比为2L/kg。
2.如权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤4）得到的2-氨基-4,6-二甲基吡啶的GC纯度不小于99%。
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