CN114315833A - 咖啡因的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种咖啡因的合成方法，涉及化学合成技术领域。咖啡因的合成方法，包括如下步骤：(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入微通道反应器，两者在微通道反应器内混合并进行甲基化反应，得到咖啡因。本发明通过对各反应物料的精确控制，反应过程中不需要反复补加碱来调节pH值，避免了繁琐的操作，减少废液的产生，不需要占用大量反应釜，整个反应过程为连续反应，反应过程中传质效率高，反应速度快，散热快，安全系数高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种咖啡因的合成方法。
背景技术
咖啡因，化学名为1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，是一种黄嘌呤生物碱化合物，其分子式为C8H10N4O2，分子量为194.19，结构式如下：
咖啡因是茶叶、咖啡豆、可可中存在的主要生物碱，是一种中枢神经兴奋类药物，是世界上普遍被使用的精神药品之一。咖啡因也还被广泛用于食品、化妆品等领域，日常生活中的很多食品、饮料中都含有咖啡因，它起到振奋精神、减缓疲劳的作用，在工作强度大，压力重的社会环境下，人们对含咖啡因的饮料尤为喜爱，咖啡因的广泛应用使得其市场需求越来越大，因此，咖啡因的研究对工业生产以及经济和社会效益都有重要意义。
咖啡因由Runge于1820年从可可豆中提取得到，后来又从茶叶中提取得到。其化学结构由Stenhouse研究确定，1899年由Fische首先合成。我国在1950年从茶叶中提取得到咖啡因，1958年采用合成法生产，主要有两种工艺路线，依起始原料不同分为氰乙酸和氯乙酸两种。(1)以氯乙酸为原料经成盐、氰化、酸化等处理，然后与二甲脲进行缩合反应，最后经亚硝化、还原、甲酰化、闭环和甲基化等反应合成咖啡因。(2)氰乙酸首先与二甲脲缩合、环合后，经亚硝化、还原、甲酰化和甲基化等反应合成咖啡因。不论采用哪种路线，合成咖啡因的最后一步都是用茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)在碱性条件下使用硫酸二甲酯进行甲基化而得到，反应式如下：
在该步反应中，需要保持反应体系在弱碱性，而硫酸二甲酯反应过程中会使体系酸化，这需要多次补加NaOH溶液。工业化生产时操作繁琐，而且需要占用大量反应釜，反应过程中集热量大、散热慢，有安全隐患。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种咖啡因的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
本发明提供了一种咖啡因的合成方法，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入微通道反应器，两者在微通道反应器内混合并进行甲基化反应，得到咖啡因。
本发明所述的茶碱盐的碱溶液可以是澄清的溶液，也可以是混悬液(浆液)。
本发明使用康宁微通道反应器，型号：康宁微通道G1反应器，材质：碳化硅材质。微通道反应器包含若干个微通道反应模块，每个微通道反应模块的体积约为8.2mL。可以根据反应进程来选择微通道反应模块的具体模块数。
本发明采用微通道反应器制备咖啡因的一般流程为：将反应物料分别用进料泵，通过连接管，分别控制一定的流速，依次通入微通道各反应模块中，在一定的温度和常压下进行反应，在微通道系统出口处收集流出的反应液，再经后处理，得到咖啡因固体产品。依据各反应物料的进料量、进料流速等，控制使得各反应物料间的投料的摩尔配比能够精确控制。
进一步的，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入第1微通道反应模块中混合并进行甲基化反应；
(c)将步骤(b)得到的反应液继续通入依次串联的若干个微通道反应模块中进行甲基化反应，得到咖啡因。
进一步的，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入第1微通道反应模块中混合并进行甲基化反应；
(c)将步骤(b)得到的反应液继续通入依次串联的若干个微通道反应模块中，同时向串联的微通道反应模块中再以一定的流速通入甲基化试剂进行甲基化反应，得到咖啡因。
进一步的，所述的依次串联的若干个微通道反应模块为2-9个。
进一步的，所述的甲基化试剂单独使用或用溶剂稀释后使用。
进一步的，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或碘甲烷中的一种或几种的组合。
进一步的，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯。
进一步的，所述的溶剂选自水、醇类溶剂、甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或乙腈中的一种或几种的组合。
进一步的，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇。
进一步的，所述的碱选自无机碱和/或有机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的有机碱选自三乙胺和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
进一步的，所述的茶碱与碱的摩尔比为1：(1-10)。
在本发明中，茶碱与碱的典型但非限制性的摩尔比，例如可以为1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10。
进一步的，所述的茶碱与碱的摩尔比为1：(2-5)。
进一步的，所述的茶碱与甲基化试剂的摩尔比为1：(1-6)。
在本发明中，茶碱与甲基化试剂的典型但非限制性的摩尔数比，例如可以为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5或1：6。
进一步的，所述的反应的温度为20～95℃。
在本发明中，反应的典型但非限制性的温度，例如可以为20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃或95℃。
进一步的，所述茶碱盐的碱溶液的流速为4-100g/min。
在本发明中，茶碱盐的碱溶液的典型但非限制性的流速，例如可以为4g/min、5.7g/min、6.3g/min、7.4g/min、7.8g/min、8.6g/min、9.6g/min、9.8g/min、10.1g/min、10.2g/min、10.4g/min、10.5g/min、12.1g/min、12.7g/min、14.9g/min、15.3g/min、16.8g/min、20.9g/min、22.6g/min、23.6g/min、25.4g/min、26.2g/min、30g/min、32g/min、34g/min、36g/min、38g/min、40g/min、42g/min、44g/min、46g/min、48g/min、50g/min、52.2g/min、54g/min、56g/min、58g/min、60g/min、62g/min、64g/min、66g/min、68g/min、70g/min、72g/min、74g/min、76g/min、78g/min、80g/min、82g/min、84g/min、86g/min、88g/min、90g/min、92g/min、94g/min、96g/min、98g/min或100g/min。
进一步的，所述甲基化试剂的流速为2-50g/min。
在本发明中，甲基化试剂的典型但非限制性的流速，例如可以为2g/min、2.4g/min、4.8g/min、7.8g/min、9.1g/min、9.7g/min、10.5g/min、10.7g/min、12.4g/min、14.2g/min、15g/min、15.2g/min、16.4g/min、16.9g/min、17.1g/min、17.2g/min、19.5g/min、21g/min、22.8g/min、25.4g/min、27.1g/min、28.4g/min、30g/min、32g/min、34g/min、36g/min、37.7g/min、38g/min、40g/min、42g/min、44g/min、46g/min、48g/min或50g/min。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的咖啡因的合成方法，将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入微通道反应器，两者在微通道反应模块中混合并进行甲基化反应，得到咖啡因。通过对各反应物料的精确控制，反应过程中不需要反复补加碱来调节pH值，避免了繁琐的操作，减少废液的产生，不需要占用大量反应釜，整个反应过程为连续反应，反应过程中传质效率高，反应速度快，散热快，安全系数高。本发明与原规模化生产相比，设备占地小、生产过程高效、安全保障高、环境更友好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。
实施例1
室温条件下，将8gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将50g硫酸二甲酯加入1630mL水中配成B液，设定反应区反应模块温度为20℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：1)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的8个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为26.2g/min，控制进料泵B的流速为10.7g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液12min，合并流出液，冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为82.6％，HPLC纯度为98.2％。
实施例2
室温条件下，将16gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将63g硫酸二甲酯加入2460mL四氢呋喃中配成B液，设定反应区反应模块温度为50℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：2.5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的7个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为20.9g/min，控制进料泵B的流速为22.8g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为92.5％，HPLC纯度为98.7％。
实施例3
室温条件下，将70gNaOH加入2000mL水中，将86g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将378g硫酸二甲酯加入1420mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为55℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：3)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的6个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为25.4g/min，控制进料泵B的流速为9.1g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液10min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为93.2％，HPLC纯度为98.8％。
实施例4
室温条件下，将45gKOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将88g硫酸二甲酯加入2846mL乙腈中配成B液，设定反应区反应模块温度为70℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：3.5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的5个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为12.7g/min，控制进料泵B的流速为14.2g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液11min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为92.6％，HPLC纯度为99.1％。
实施例5
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.2g/min，控制进料泵B的流速为17.1g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为93.3％，HPLC纯度为99.3％。
实施例6
室温条件下，将122g三乙胺加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将81g碳酸二甲酯加入5566mL二氯甲烷中配成B液，设定反应区反应模块温度为35℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4.5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的3个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为7.4g/min，控制进料泵B的流速为25.4g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液6min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为91.7％，HPLC纯度为98.5％。
实施例7
室温条件下，将90gKOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将126g硫酸二甲酯加入4074mL乙醇中配成B液，设定反应区反应模块温度为60℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的2个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为9.6g/min，控制进料泵B的流速为15.0g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液6min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为83.7％，HPLC纯度为98.1％。
实施例8
室温条件下，将72gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将140g硫酸二甲酯加入5414mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为95℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：5.5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的3个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为8.6g/min，控制进料泵B的流速为19.5g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液7min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为91.4％，HPLC纯度为98.5％。
实施例9
室温条件下，将304gDBU加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将170g碘甲烷加入7420mL氯仿中配成B液，设定反应区反应模块温度为45℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：6)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的5个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为7.8g/min，控制进料泵B的流速为37.7g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液6.5min，合并流出液，减压浓缩蒸除有机溶剂，残留液冰浴降温析晶，过滤，干燥，收率为90.8％，HPLC纯度为98.2％。
实施例10
室温条件下，将8gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.1g/min，控制进料泵B的流速为17.2g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为90.6％，HPLC纯度为98.5％。
实施例11
室温条件下，将16gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.2g/min，控制进料泵B的流速为17.2g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为93.0％，HPLC纯度为99.2％。
实施例12
室温条件下，将80gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.4g/min，控制进料泵B的流速为17.1g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为90.1％，HPLC纯度为98.2％。
实施例13
室温条件下，将4gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.1g/min，控制进料泵B的流速为17.2g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为73.4％，HPLC纯度为95.0％。
实施例14
室温条件下，将120gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为10.5g/min，控制进料泵B的流速为16.9g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为74.1％，HPLC纯度为95.4％。
实施例15
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：2)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为14.9g/min，控制进料泵B的流速为12.4g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为92.6％，HPLC纯度为98.9％。
实施例16
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：3)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为12.1g/min，控制进料泵B的流速为15.2g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为92.8％，HPLC纯度为99.2％。
实施例17
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：6)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为7.8g/min，控制进料泵B的流速为19.5g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为92.5％，HPLC纯度为99.0％。
实施例18
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：1.5)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为16.8g/min，控制进料泵B的流速为10.5g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为88.3％，HPLC纯度为97.5％。
实施例19
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：8)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为6.3g/min，控制进料泵B的流速为21.0g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为92.2％，HPLC纯度为97.8％。
实施例20
室温条件下，将40gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成B液，将101g硫酸二甲酯加入3940mL甲苯中配成C液，设定反应区反应模块温度为80℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：4)同时通入第1微通道反应模块中，然后继续通入依次串联的4个微通道反应模块中，当微通道系统的出口端有物料流出后，用进料泵C将C液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：0.5)同时通入第3微通道反应模块(以第1微通道反应模块开始计算)中，控制进料泵A的流速为9.8g/min，控制进料泵B的流速为16.4g/min，控制进料泵C的流速为2.0g/min，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为96.5％，HPLC纯度为99.0％。
实施例21
室温条件下，将8gNaOH加入2000mL水中，将36g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将50g硫酸二甲酯加入1630mL水中配成B液，将50g硫酸二甲酯加入1630mL水中配成C液，设定反应区反应模块温度为20℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：1)同时通入第1微通道反应模块中，然后继续通入依次串联的8个微通道反应模块中，当微通道系统的出口端有物料流出后，用进料泵C将C液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：0.5)同时通入第3微通道反应模块(以第1微通道反应模块开始计算)中，控制进料泵A的流速为23.6g/min，控制进料泵B的流速为9.7g/min，控制进料泵C的流速为4.8g/min，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液12min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为90.5％，HPLC纯度为98.0％。
实施例22
室温条件下，将360gNaOH加入6000mL水中，将216g茶碱加入其中搅拌均匀制成A液，将202g硫酸二甲酯作为B液，设定反应区反应模块温度为55℃，分别用进料泵A和进料泵B将A液和B液控制一定的流速(保持茶碱与硫酸二甲酯摩尔比1：2)同时通入第1微通道反应模块中混合并反应，然后继续通入依次串联的9个微通道反应模块中反应，控制进料泵A的流速为52.2g/min，控制进料泵B的流速为2.4g/min，当微通道系统的出口端有物料流出后，等待流出液pH值稳定后，连续收集流出液9min，合并流出液，降温析晶，过滤，干燥，收率为91.3％，HPLC纯度为98.3％。
对比实施例1
向反应瓶中加入300mL水和36g茶碱钠，升温至60-75℃，溶解2h，备用。将40g硫酸二甲酯在70-90min内均匀缓慢加入反应瓶，同时滴加10％氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠和硫酸二甲酯的加入量，使pH值保持在9-10，温度控制在38-45℃，停止加入硫酸二甲酯。继续滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH值为9-10，搅拌50-70min，待pH值稳定5min不变化，停止滴加10％氢氧化钠溶液，继续反应70-90min。反应结束，用硫酸调节pH值为中性，降至室温，过滤，干燥，收率为91.3％，HPLC纯度为90.9％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种咖啡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入微通道反应器，两者在微通道反应器内混合并进行甲基化反应，得到咖啡因。
2.根据权利要求1所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入第1微通道反应模块中混合并进行甲基化反应；
(c)将步骤(b)得到的反应液继续通入依次串联的若干个微通道反应模块中进行甲基化反应，得到咖啡因。
3.根据权利要求1或2所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将茶碱加入碱溶液中，制成茶碱盐的碱溶液；
(b)将茶碱盐的碱溶液和甲基化试剂分别各自以一定的流速同时通入第1微通道反应模块中混合并进行甲基化反应；
(c)将步骤(b)得到的反应液继续通入依次串联的若干个微通道反应模块中，同时向串联的微通道反应模块中再以一定的流速通入甲基化试剂进行甲基化反应，得到咖啡因。
4.根据权利要求3所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的甲基化试剂单独使用或用溶剂稀释后使用。
5.根据权利要求1、2或4所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或碘甲烷中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求5所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、醇类溶剂、甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或乙腈中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求1、2、4或6任一项所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的碱选自无机碱和/或有机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的有机碱选自三乙胺和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的茶碱与碱的摩尔比为1：(1-10)。
9.根据权利要求1、2、4、6或8任一项所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的茶碱与甲基化试剂的摩尔比为1：(1-6)。
10.根据权利要求9所述的咖啡因的合成方法，其特征在于，所述的反应的温度为20～95℃。
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|---|---|---|---|
| CN202011034879.3A CN114315833A (zh) | 2020-09-27 | 2020-09-27 | 咖啡因的合成方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115340557A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-11-15 | 安徽大学 | 一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 |
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2020
- 2020-09-27 CN CN202011034879.3A patent/CN114315833A/zh active Pending
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