CN114394941A - 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

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柴金柱
李堃
张佳
羊智成
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将盐酸胍与氰基乙酸乙酯反应得到2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶，在反应的过程中加入甲醇钠；将上述得到的2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶在三氯氧磷的作用下，生成2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶，在反应过程中加入二异丙基乙胺做为催化剂。本发明提高了产品纯度和收率，简化了工艺，降低了成本，具有收率高、操作简单合理的优点，是一条适合于商业化大生产的工艺。

Description

一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法。
背景技术
2,4-二氨基-6-氯嘧啶是合成米诺地尔(Minoxidil)的重要原料。一些制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶的已有相关文献报道的方法，大多收率低，成本高，操作复杂。
据中国专利CN10566230A中描述：15g DAHP加入45ml三氯氧磷中得到5.32g 2,4-二氨基-6-氯嘧啶，收率为31％，收率低。
据《山东医药工业》1996年第十五卷第4期《敏乐啶的合成研究》中描述：将甲醇钠、硝酸胍、氰乙酸乙酯加热回流反应2小时，回收甲醇，用乙酸调节pH＝8，结晶，收率81.4％，然后将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶加入三氯氧磷中回流2小时，蒸馏出去剩余的三氯氧磷，然后将5倍水加入稀释，再用氨水中和到pH＝8.5，用乙酸乙酯萃取6次，再回收乙酸乙酯，得2,4-二氨基-6-氯嘧啶，收率74.8％。
由以上综述可见，目前就2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方案，普遍存在以下缺点：收率低，操作复杂，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤
（1）制备2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：将盐酸胍与溶剂甲醇加入反应釜中，冰浴降温，加入甲醇钠，然后升温至回流，再加入氰基乙酸乙酯，继续回流反应2～4小时，反应完全后，加热蒸干溶剂，加水溶解，搅拌下控温0～10℃用甲酸或醋酸调节pH=7，过滤烘干得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；
（2）制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶：以二异丙基乙胺作为缚酸剂和催化剂，将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和三氯氧磷加热至回流1～3小时，反应完全后，减压蒸馏出去大部分三氯氧磷，再将其加入水中淬灭，用氢氧化钠调节pH大于9，萃取，合并有机相，加入活性炭脱色，过滤浓缩烘干得到白色固体2,4-二氨基-6-氯嘧啶。
所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其步骤（1）中盐酸胍与氰基乙酸乙酯的摩尔比为（1～1.5）：1。
所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的三氯氧磷与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为（5～10）：1。
所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其步骤（2）中采用乙酸乙酯：甲醇=10：1的混合溶剂进行萃取。
本发明的有益效果是：本发明方法将硝酸胍更换为盐酸胍来合成2,4-二氨基-6-氯嘧啶，降低了生产中的风险，反应操作简单合理，收率高，可重复性强，为2,4-二氨基-6-氯嘧啶的工业化生产提供了十分有利的条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于此。
实施例1
本发明提供的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，先进行2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的合成：用甲醇做为溶剂，在甲醇钠作用下，盐酸胍和氰基乙酸乙酯加热回流环化。反应完全后，将溶剂蒸干，然后加入水，再用醋酸调节pH＝7，充分搅拌后过滤，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶。本步骤能显著提高收率：实验数据结果表明，在用盐酸调pH＝7时因为析出的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶易于与盐酸反应形成盐酸盐溶于水中，而在pH＝9时2,4-二氨基-6-羟基嘧啶则不易与盐酸反应，所以采用盐酸一步调节pH至8以下的收率不高甚至很低，因此本发明直接选用甲酸或醋酸，此时就不易成盐，能提高收率。
然后进行2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备：以二异丙基乙胺作为缚酸剂和催化剂，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与POCl3反应。反应完全后，通过蒸馏除去大部分POCl3，再将蒸馏剩余物加入水中进行淬灭，淬灭完全后，用氢氧化钠调节pH=10，然后再用混合溶剂进行萃取1～2次，合并有机相，加入活性炭脱色，搅拌充分后过滤，浓缩，烘干得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶。
制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶的反应式为：
Figure 440594DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例2
本实施例2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的制备方法：向反应瓶中加入盐酸胍（100.00g，1.00 eq.）和MeOH (300 mL)，分批加入MeONa（62.21 g，1.10 eq.），升温至60～70℃搅拌0.5h。在60～70℃搅拌下，将氰基乙酸乙酯（118.41 g，1.00 eq.）滴加到反应体系中，加完后继续搅拌3小时以上。降温到40～50℃，浓缩，尽可能除去溶剂。向浓缩物中加入水（800mL），搅拌下控温0～10℃加入约20 mL冰醋酸调节pH=7。过滤，滤饼用100 mL水淋洗后，收集滤饼，烘干得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（127.00 g，96.2% yield）。
2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法：向反应瓶中加入2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（20.00 g，1.00 eq.），再小心加入POCl3（153.32 g，5.00 eq），降温至20～30℃搅拌。控温在20～30℃之间，将DIEA（24.60 g，1.20 eq.）滴加到反应体系中，加完后将体系升温至90～110℃搅拌2小时以上。继续在90～110℃加热蒸馏，尽可能除去多余的POCl3。再将浓缩物缓慢加入100 mL 水中，整个过程控制在40～60℃之间。加完后，继续在50～60℃之间搅拌1小时。降温到0～5℃，用氢氧化钠调节pH=10后，加入200 mL*2的混合溶剂（乙酸乙酯：甲醇=10：1）进行萃取，合并有机相。往有机相中加入1 g 活性炭，搅拌脱色1小时后，过滤，收集滤液，浓缩得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶（18.00 g，78.52% yield，白色固体）。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
（1）制备2,4-二氨基-6-羟基嘧啶
将盐酸胍与甲醇加入反应釜中冰浴降温，加入甲醇钠然后升温至回流，再加入氰基乙酸乙酯，回流反应后蒸干溶剂，加水溶解，用甲酸或醋酸调节pH=7，过滤烘干得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；
（2）制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶
以二异丙基乙胺作为缚酸剂和催化剂，将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和三氯氧磷加热至回流，减压蒸馏后加入水中淬灭，用氢氧化钠调节pH大于9，萃取合并有机相，加入活性炭，过滤浓缩烘干得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶。
2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中盐酸胍与氰基乙酸乙酯的摩尔比为（1～1.5）：1。
3.根据权利要求1所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的二异丙基乙胺与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为（1～1.5）：1。
4.根据权利要求1所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的三氯氧磷与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为（5～10）：1。
5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中采用乙酸乙酯：甲醇=10：1的混合溶剂进行萃取。
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Citations (3)

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Title
张鹏 等: "一锅法合成6-氨基取代的2，4-二氨基嘧啶", 《化学试剂》, vol. 36, no. 11, pages 1036 - 1038 *
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