CN113292506B - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶的制备方法，其包括如下步骤：(1)使2‑氨基‑6‑羟基‑4[1H]‑嘧啶酮经氯化反应生成2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶；(2)使2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶与硝化试剂在酸或酸酐中反应，生成2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶；其中，硝化试剂为浓硝酸，浓硝酸为质量分数为55％‑85％的硝酸水溶液，酸为浓硫酸，浓硫酸为质量分数为70％‑98.5％的硫酸水溶液，酸酐为三氟乙酸酐和/或醋酸酐，该方法不仅步骤少，而且收率高、纯度好，使得成本低、操作工艺简单，适于工业化应用。

Description

一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法。
背景技术
2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶是DNA修复蛋白甲基鸟嘌呤甲基转移酶的失活剂的重要合成中间体(TetrahedronLetters50(2009),6022-6024)。目前合成该化合物的方法基本上只有一种：2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮经氯化、硝化、乙酰化、再氯化和脱乙酰化合成最终的目标产物(The Journal of Organic Chemistry,40(1975),3141-3142)。然而该合成路线步骤较多(经历了两步氯化以及保护和脱保护的过程)，且产率低(总收率仅为31％左右)；
Figure BDA0003111617540000011
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的方法，该方法不仅步骤少，而且收率高、纯度好，使得成本低、操作工艺简单，适于工业化应用。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，所述2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶如下式(1)所示：
Figure BDA0003111617540000012
所述制备方法包括如下步骤：
(1)使式(3)所示化合物(2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮)经氯化反应生成式(2)所示化合物(2-氨基-4,6-二氯嘧啶)；
Figure BDA0003111617540000013
(2)使式(2)所示化合物与硝化试剂在酸或酸酐中反应，生成式(1)所示的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述硝化试剂为浓硝酸，所述浓硝酸为质量分数为55％-85％的硝酸水溶液，所述酸为浓硫酸，所述浓硫酸为质量分数为70％-98.5％的硫酸水溶液，所述酸酐为三氟乙酸酐和/或醋酸酐；
Figure BDA0003111617540000021
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使式(3)所示化合物与三氯氧磷在N,N-二甲基苯胺存在下进行氯化反应。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使所述氯化反应在50-70℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述式(3)所示化合物、所述三氯氧磷和所述N,N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶3.1-4.0∶2.0-2.5。
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在浓硫酸中进行时，所述反应的反应温度为0-10℃。
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在三氟乙酸酐中进行时，所述反应的反应温度为20-30℃。
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在醋酸酐中进行时，所述反应的反应温度为40-50℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述式(2)所示化合物与所述硝化试剂的投料摩尔比为1∶2-4。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述反应过程中，每添加1mmol式(2)所示化合物，相应添加1.0-2.0mL酸或酸酐。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)的具体实施方式为：将式(2)所示化合物与硝化试剂分散在酸或酸酐中，混合搅拌反应，反应结束后加入冰，再加入碱性物质中和反应液，采用有机溶剂萃取水相多次，然后收集有机相并干燥除水，旋蒸除去有机溶剂，柱层析，制得纯化的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明基于现有制备2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的方法存在的步骤多、收率低等缺少，创新地提供了一种同样以2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮为起始原料，使其首先生成式(2)所示的氯化产物，然后在特定条件下进行硝化反应，制成2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶，不仅实现了工艺步骤减少的目的，而且还能够兼具高收率、高纯度，操作工艺简单，适于工业化应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
实施例1(2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成)
2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮(50mmol，6.35g)溶于POCl3(16.3mL，175mmol三氯氧磷)中，加热到60℃并持续搅拌，同时缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(110mmol，13.9mL)。滴加完毕后继续搅拌1h，冷却到室温后置于冰水浴中。多余的POCl3用50mL冰水淬灭3h，淬灭过程温度不能超过60℃。抽滤、水洗、干燥后所得的黄色粉末即为目标产物2-氨基-4,6-二氯嘧啶7.54g，产率92％，纯度97％。
实施例2
2-氨基-4,6-二氯嘧啶(10mmol，1.64g)和65％浓硝酸(1.39mL，20mmol)溶于15mL三氟乙酸酐中。该混合物在室温下继续搅拌16h。反应结束后加入300g冰，然后加入NaOH中和反应液。用乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，收集有机相干燥除水、旋蒸除去乙酸乙酯，所得粗产品经柱层析得纯化产物2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶1.50g，产率72％，纯度97％。
实施例3
2-氨基-4,6-二氯嘧啶(10mmol，1.64g)投入到15mL浓硫酸(质量分数为98％)中，控2±2℃加入65％浓硝酸(1.39mL，20mmol)。该混合物在2±2℃下继续搅拌48h。反应结束后加入300g冰，然后加入NaOH中和反应液。用乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，收集有机相干燥除水、旋蒸除去乙酸乙酯，所得粗产品经柱层析得纯化产物2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶1.52g，产率73％，纯度98％。
实施例4
2-氨基-4,6-二氯嘧啶(10mmol，1.64g)和65％浓硝酸(1.39mL，20mmol)溶于15mL醋酸酐中。该混合物在45±2℃下继续搅拌16h。反应结束后加入300g冰，然后加入NaOH中和反应液。用乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，收集有机相干燥除水、旋蒸除去乙酸乙酯，所得粗产品经柱层析得纯化产物2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶1.36g，产率65％，纯度96％。
对比例1
2-氨基-4,6-二氯嘧啶(10mmol，1.64g)和硝酸钾(2.01g，20mmol)溶于15mL浓硫酸(质量分数为98％)中。该混合物在室温下继续搅拌16h。反应结束后加入300g冰，然后加入NaOH中和反应液。用乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，收集有机相干燥除水、旋蒸除去乙酸乙酯，所得粗产品经柱层析得纯化产物2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶0.65g，产率31％，纯度95％。
对比例2
设想采用如下路线：先采用硝化反应使2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮生成2-氨基-6-羟基-4-硝基嘧啶酮，然后再氯化制备2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶。但实践证明，当制成2-氨基-6-羟基-4-硝基嘧啶酮
Figure BDA0003111617540000041
后，再与三氯氧磷进行氯化反应时，只能生成2-氨基-4,5,6-三氯吡啶
Figure BDA0003111617540000042
未检测到生成2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (10)

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，所述2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶如下式(1)所示：
Figure FDA0003111617530000011
其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使式(3)所示化合物经氯化反应生成式(2)所示化合物；
Figure FDA0003111617530000012
(2)使式(2)所示化合物与硝化试剂在酸或酸酐中反应，生成式(1)所示的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述硝化试剂为浓硝酸，所述浓硝酸为质量分数为55％-85％的硝酸水溶液，所述酸为浓硫酸，所述浓硫酸为质量分数为70％-98.5％的硫酸水溶液，所述酸酐为三氟乙酸酐和/或醋酸酐；
Figure FDA0003111617530000013
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使式(3)所示化合物与三氯氧磷在N,N-二甲基苯胺存在下进行氯化反应。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使所述氯化反应在50-70℃下进行。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式(3)所示化合物、所述三氯氧磷和所述N,N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶3.1-4.0∶2.0-2.5。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当所述反应在浓硫酸中进行时，所述反应的反应温度为0-10℃。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当所述反应在三氟乙酸酐中进行时，所述反应的反应温度为20-30℃。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当所述反应在醋酸酐中进行时，所述反应的反应温度为40-50℃。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式(2)所示化合物与所述硝化试剂的投料摩尔比为1∶2-4。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应过程中，每添加1mmol式(2)所示化合物，相应添加1.0-2.0mL酸或酸酐。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体实施方式为：将式(2)所示化合物与硝化试剂分散在酸或酸酐中，混合搅拌反应，反应结束后加入冰，再加入碱性物质中和反应液，采用有机溶剂萃取水相多次，然后收集有机相并干燥除水，旋蒸除去有机溶剂，柱层析，制得纯化的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶。
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