CN117024485A - 一种2'-OMe腺苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种2’‑OMe腺苷的合成方法，包括如下步骤：S1.将腺苷溶于DMF中，在碱存在下与甲基化试剂反应，得到2’‑OMe腺苷和3’‑OMe腺苷的混合物；S2.2’‑OMe腺苷和3’‑OMe腺苷的混合物在溶剂中与乙酸酐反应，得到乙酰化的混合物；S3.乙酰化的混合物在氨的作用下脱乙酰基，结晶，得2’‑OMe腺苷；本申请使用廉价易得的原料和安全的烷基化试剂，通过较短路线合成2’‑OMe腺苷，规避柱层析操作，提供一种新的、易于工艺放大2’‑OMe腺苷的合成方法。
Description
技术领域
本申请涉及药物及中间体制备技术领域，尤其是涉及一种2’-OMe腺苷的合成方法。
背景技术
2’-甲氧基核糖核酸广泛分布于RNA中，自1950年以来其合成方法的研究成为人们关注的焦点。2'-OMe寡核苷酸在前体信使RNA剪接和剪接体结构研究中的应用也进一步促进了2’-OMe核苷合成方法学的研究。
目前2’-OMe腺苷的合成方法主要有3种。第一种是SnCl2促进的腺苷直接甲基化，但是2’和3’-OH的选择性不好，需要通过柱层析纯化，产率为38％，烷基化试剂为重氮甲烷，工艺安全风险高，放大生产有困难；第二种是2-氨基-6-氯嘌呤核苷在MeI/NaH条件下实现2'-OH选择性甲基化,收率65％，然后经过羟基的乙酰化保护，自由基脱氨，最后经过脱保护/胺基化得到2’-OMe腺苷，整体收率为37％。整个过程没有柱层析步骤，易于工艺放大，但缺点是原料价格较高，路线较长。第三种是腺苷的3’,5’-OH经TIPDS保护，然后对2’-OH甲基化，最后脱除TIPDS得到2’-OMe腺苷，不过这条路线的1,3二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷成本占比高，优势不明显。总的来说，现有的合成方法存在原料安全性低、原料成本高、工艺路线长或放大生产难的问题。
发明内容
基于上述问题，本申请使用廉价易得的原料和安全的烷基化试剂，通过较短路线合成2’-OMe腺苷，规避柱层析操作，提供一种新的、易于工艺放大2’-OMe腺苷的合成方法。
本申请提供一种2’-OMe腺苷的合成方法，采用如下技术方案：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，包括如下步骤：
S1.将腺苷溶于DMF中，在碱存在下与甲基化试剂反应，得到2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物；
S2.2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物在溶剂中与乙酸酐反应，得到乙酰化的混合物；
S3.乙酰化的混合物在氨的作用下脱乙酰基，结晶，得2’-OMe腺苷。
通过采用上述技术方案，本申请在实现2’-OH的甲基化的同时，可衍生化除去无机盐，然后脱除保护基，结晶得到产品。
优选的，步骤S1中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、钠氢中的任意一种或几种的组合。上述碱均具有较强的碱性，确保了甲基化的反应活性；另外价格低廉易得。
优选的，步骤S1中，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯中的任意一种或几种的组合。上述甲基化试剂均是常用的甲基化试剂，且价格低廉易得。
优选的，步骤S2中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种的组合。这些溶剂均是氯代烃类溶剂，对步骤S2的产物有较好的溶解度，同时可以确保较快的反应速率，后处理时萃取效率也很高。
优选的，步骤S3中，氨为氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的二氧六环溶液的任意一种或几种的组合。上述氨均属于常见的氨的水溶液或有机溶液，浓度适中，对于脱保护的反应速率也较快。
优选的，结晶所用的溶剂包括95-100wt％的乙醇、95-100wt％的甲醇或者两者的组合。
优选的，步骤S1中，所述的碱的投料量是腺苷摩尔量的1.2～2.5倍，甲基化试剂的投料量是腺苷摩尔量的1.0～2.0倍。
优选的，步骤S2中，所述的乙酸酐的投料量是步骤S1中腺苷摩尔量的2.2～4.0eq。
综上所述，本申请至少具有以下有益效果：
1、本申请公开了一种使用廉价易得的原料、合适的试剂，通过较短路线合成了2’-OMe腺苷，并且规避了柱层析操作；
2、本申请的合成方法制得2’-OMe腺苷，反应收率为26～34％；液相纯度达98.6％～99.4％；3、本申请的合成方法制得2’-OMe腺苷，成本下降显著；因为在第二种合成方法“2-氨基-6-氯嘌呤核苷在MeI/NaH条件下实现2'-OH选择性甲基化”中，使用原料是本申请腺苷成本的20～30倍，所以原料成本大大降低；和第三种合成方法“腺苷的3’,5’-OH经TIPDS保护，然后对2’-OH甲基化，最后脱除TIPDS得到2’-OMe腺苷”相比，成本下降30％。
具体实施方式
为了使本申请的发明目的、技术方案和有益技术效果更佳清晰，以下将对本申请进行详细说明。应当注意，本申请描述的各个方面、特征、实施方式、以及其优点可以相容和/或可以组合在一起。
如无特殊说明，本说明书中的科技术语的含义与本领域技术人员一般理解的含义相同。
本申请涉及一种2’-OMe腺苷的合成方法。
以下对本申请进行具体说明。
本申请提供一种2’-OMe腺苷的合成方法，采用如下技术方案：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，包括如下步骤：
S1：将腺苷溶于DMF中，在碱存在下与甲基化试剂反应，得到2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物；
S2：2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物在溶剂中与乙酸酐反应，得到乙酰化的混合物；S3：乙酰化的混合物在氨的作用下脱乙酰基，结晶，得2’-OMe腺苷。
本申请2’-OMe腺苷的合成方法的反应结构式如下：
S1：
S2：
S3：
在一些具体实施方式中，步骤S1中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、钠氢中的任意一种或几种的组合；优选氢氧化钾或氢氧化锂；进一步优选氢氧化钾。
在一些具体实施方式中，步骤S1中，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯中的任意一种或几种的组合；优选碘甲烷或对甲苯磺酸甲酯；进一步优选对甲苯磺酸甲酯。
在一些具体实施方式中，步骤S2中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种的组合；优选二氯甲烷或二氯乙烷；进一步优选二氯甲烷。
在一些具体实施方式中，步骤S3中，氨为氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的二氧六环溶液的任意一种或几种的组合；优选氨水或氨的甲醇溶液；进一步优选氨水。
在一些具体实施方式中，步骤S3中，结晶所用的溶剂包括95-100wt％的乙醇、95-100wt％的甲醇或者两者的组合；优选98-100wt％的乙醇、98-100wt％的甲醇；进一步优选98-100wt％的乙醇。
在一些具体实施方式中，步骤S1中，所述的碱的投料量是腺苷摩尔量的1.2～2.5倍，甲基化试剂的投料量是腺苷摩尔量的1.0～2.0倍。
在一些具体实施方式中，步骤S2中，所述的乙酸酐的投料量是步骤S1中腺苷摩尔量的2.2～4.0eq。
实施例
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
实施例1：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，包括如下步骤：
S1：100g腺苷(式I)和900mL DMF加入反应瓶中，搅拌、加热至溶清，降温至20-30℃，加入氢氧化钾35.7g,搅拌10min。调温至10-15℃，将提前配置好的对甲苯磺酸甲酯的DMF溶液(对甲苯磺酸甲酯的量是104.5g，DMF是100mL)滴入反应瓶中。在10-20℃下搅拌反应3-4h，反应结束后，控温5-10℃，滴加50mL水，然后滴加6N HCl调节pH＝6-8,反应液减压脱溶至无明显馏分，得到浅黄色膏状物，加入2L DCM分散膏状物，得到的悬浊液直接用于下一步投料；
S2：式III化合物的合成：控温5-15℃，向第一步得到的DCM悬浊液中滴加121.1g三乙胺，然后滴加114.6g的醋酸酐，保温反应3-5h，反应结束后加入1L水，搅拌10min，静置分液，水相用500mL DCM萃取，合并有机相，水洗两次，每次1L的水量。有机相减压脱溶至无明显馏分，得到黄色油状物，直接用于下一步投料；
S3：式IV化合物的合成：控温15-25℃,向第二步得到的黄色油状物中加入1L乙醇和500mL氨水，15-25℃下搅拌12-15h，反应结束后脱溶至无明显馏分，再加入1L乙醇带蒸1次。向得到的黄色油状物中加入500mL乙醇，加热至回流得到清液，然后缓慢降温至20℃，析出固体，搅拌6h，过滤得到类白色固体。该固体分散在500mL 98wt％的乙醇中，加热至回流，溶清，然后缓慢降温至20℃，析出固体，搅拌6h，过滤得到白色固体，取湿滤饼测纯度，要求纯度>98.0％,单杂<1.0％,若不合格，重复上述重结晶操作直至合格。纯度合格的湿滤饼烘干，得到33.7g白色固体；
实施例2：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S1中碱是氢氧化钠，用量为37.4g。
实施例3：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S1中碱是氢氧化锂，用量为10.8g。
实施例4：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S1中所用的甲基化试剂是碘甲烷，用量为79.6g。
实施例5：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S1中所用的甲基化试剂是硫酸二甲酯，用量为70.7g。
实施例6：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S2中所用的溶剂为三氯甲烷。
实施例7：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S2中所用的溶剂为二氯乙烷。
实施例8：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S3中所用的氨为氨的乙醇溶液。
实施例9：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S3中所用的氨为氨的甲醇溶液。
实施例10：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S3中所用的结晶溶剂为甲醇，用量为400mL。
实施例11：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于S3中所用的结晶溶剂为乙醇，用量为1000mL。
实施例12：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于步骤S1中，碱的投料量是腺苷摩尔量的1.2倍，甲基化试剂的投料量是腺苷摩尔量的1倍；步骤S2中，乙酸酐的投料量是步骤S1中腺苷摩尔量的2.2eq。
实施例13：
一种2’-OMe腺苷的合成方法，与实施例1的区别之处在于步骤S1中，碱的投料量是腺苷摩尔量的2.5倍，甲基化试剂的投料量是腺苷摩尔量的2倍；步骤S2中，乙酸酐的投料量是步骤S1中腺苷摩尔量的4.0eq。
检测手段：
(1)液相纯度：采用HPLC进行检测，波长为260nm；
(2)反应收率：烘干得到的白色固体质量/理论质量。
表1.实施例1～3的S1步骤中碱的选择对于液相纯度的影响
| 碱 | 液相纯度 | |
| 实施例1 | 氢氧化钾 | 52.1％ |
| 实施例2 | 氢氧化钠 | 43.7％ |
| 实施例3 | 氢氧化锂 | 48.3％ |
表2.实施例1、4-5的S1步骤中甲基化试剂的选择对于液相纯度的影响
表3.实施例1、6-7的S2步骤中溶剂的选择对于液相纯度的影响
| 溶剂 | 液相纯度 | |
| 实施例1 | 二氯甲烷 | 48.4％ |
| 实施例6 | 三氯甲烷 | 38.4％ |
| 实施例7 | 二氯乙烷 | 43.2％ |
表4实施例1、8～9的S3步骤中氨的选择对于液相纯度的影响
| 氨 | 液相纯度 | |
| 实施例1 | 氨水 | 45.2％ |
| 实施例8 | 氨的乙醇溶液 | 43.1％ |
| 实施例9 | 氨的甲醇溶液 | 44.0％ |
表5实施例1、10～11的S3步骤中结晶溶剂的选择对于反应总收率的影响
| 结晶溶剂 | 液相纯度 | 反应总收率 | |
| 实施例1 | 98wt％的乙醇 | 98.6％ | 34％ |
| 实施例10 | 甲醇 | 99.4％ | 26％ |
| 实施例11 | 乙醇 | 98.8％ | 30％ |
表6实施例1、实施例12、实施例13中液相纯度
结合实施例1～3及表1的检测结果可知，碱选用氢氧化钾、氢氧化钠或者氢氧化锂，液相纯度在43.7％～52.1％范围内变化，特别是选用氢氧化钾时，液相纯度可达到52.1％，表明氢氧化钾对甲基化试剂的反应活性有促进作用；因此，碱优选氢氧化钾或氢氧化锂。
结合实施例1、实施例4～5及表2的检测结果可知，甲基化试剂对步骤S2产物的液相纯度影响最大，甲基化试剂可以选择对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷与硫酸二甲酯，其中对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂，液相纯度可达52.1％，而硫酸二甲酯作为甲基化试剂，液相纯度仅为33.2％，这表明对甲苯磺酸甲酯中磺酰基亲电性更强，进而提高了甲基化反应活性，从而显著提高液相纯度，因此，甲基化试剂优选对甲苯磺酸甲酯或碘甲烷。
结合实施例1、实施例6～7及表3的检测结果可知，和三氯烷烃相比，二氯烷烃作为溶剂，明显提高了步骤S2的液相纯度，这说明二氯烷烃极性适中，在推动反应的同时避免了杂质生成；另外二氯烷烃作为溶剂，溶液的气味也比较小。
结合实施例1、实施例8～9及表4的检测结果可知，氨选择氨水或者氨的甲醇溶液，有助于脱除乙酰基，从而提高步骤S3的液相纯度，这表明水和甲醇的极性较大，促进了氨解反应速率。
结合实施例1、实施例10～11及表5的检测结果可知，步骤S3中结晶纯化时98％的乙醇或乙醇可以得到较高的收率；因为相比于甲醇，乙醇对产物的溶解度更差，使得析出产物更多，有利于提高收率。
另外，本申请的合成方法制得2’-OMe腺苷，成本下降显著；将本申请的原料与现有技术使用的原料进行对比，比如在第二种合成方法“2-氨基-6-氯嘌呤核苷在MeI/NaH条件下实现2'-OH选择性甲基化”中，使用原料是本申请腺苷成本的20～30倍；在第三种合成方法“腺苷的3’,5’-OH经TIPDS保护，然后对2’-OH甲基化，最后脱除TIPDS得到2’-OMe腺苷”中，原料成本下降30％，因此，本申请还具有优异的经济价值。
Claims (8)
1.一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将腺苷溶于DMF中，在碱存在下与甲基化试剂反应，得到2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物；
S2.2’-OMe腺苷和3’-OMe腺苷的混合物在溶剂中与乙酸酐反应，得到乙酰化的混合物；
S3.乙酰化的混合物在氨的作用下脱乙酰基，结晶，得2’-OMe腺苷。
2.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S1中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、钠氢中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S1中，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯中的任意一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S2中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S3中，氨为氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的二氧六环溶液的任意一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：结晶所用的溶剂包括95-100wt%的乙醇、95-100wt%的甲醇或者两者的组合。
7.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述的碱的投料量是腺苷摩尔量的1.2~2.5倍，甲基化试剂的投料量是腺苷摩尔量的1.0~2.0倍。
8.根据权利要求1所述的一种2’-OMe腺苷的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述的乙酸酐的投料量是步骤S1中腺苷摩尔量的2.2~4.0eq。
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