CN101928314A - 一种卡培他滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡培他滨(I)的制备方法，步骤为：①先将5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯反应制备5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物卤(II)；②将六甲基二硅氮烷与步骤①的酰胺衍生物(II)反应得到硅氮烷保护的胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；③将步骤②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(Ⅲ)与B-乙酰基呋喃糖苷反应制得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)；④将步骤③的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)经碱性条件水解制备得卡培他滨(I)。该方法所得的卡培他滨(I)的收率提高到62-68％且纯度高、其后处理更加容易，降低后处理难度。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是卡培他滨的一种新的制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂；卡培他滨本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。目前国内由上海罗氏制药生产，并有多家研究单位在研制开发。卡培他滨的传统制备方法：1.以昂贵的5-氟尿嘧啶胞苷为原料，经戊酰化，然后脱保护得卡培他滨(US4966891)；2.呋喃糖苷羟基保护法，乙酰基和异丙基的方法，然后在重金属偶联剂的作用下与尿嘧啶偶联，戊酰化，水解脱保护制备卡宾他滨(US5453497，WO2007009303)；3.胞嘧啶先戊酰化，之后在重金属偶合剂的作用下与三乙酰呋喃糖反应，最后脱保护(WO2005080351)。但上述几种方法合成的卡培他滨的纯度和收率都不高，污染也很大；目前，上海罗氏研制新的制备卡培他滨的方法(CN101128472)：5-氟胞嘧啶先用六甲基二硅氮烷氨基和羟基的氢保护起来，然后再与B-乙酰基呋喃糖苷在三氟甲磺酸的作用下发生偶合，然后戊酰化，最后水解，收率＞60％，纯度＞99.70％，但缺点是使用大量六甲基二硅氮烷，后处理麻烦；还有水解是采用普通的无机碱如氢氧化钠和碳酸氢钠，大量使用影响构型。
发明内容
针对上述缺点，本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度、高收率的卡培他滨的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种卡培他滨(I)的制备方法，步骤为：①先将5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯反应制备5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物卤(II)；②将六甲基二硅氮烷与步骤①的酰胺衍生物(II)反应得到硅氮烷保护的胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；③将步骤②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(Ⅲ)与B-乙酰基呋喃糖苷反应制得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)；④将步骤③的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)经碱性条件水解制备得卡培他滨(I)。
进一步：在上述制备方法中，所述的卡培他滨(I)的分子结构式为：
所述5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的分子结构式为：
所述的硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)的分子结构式为：
所述的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)的分子结构式为：
所述的5-氟胞嘧啶(Formula A)的分子结构式为：
所述的卤甲酸正戊酯(Formula B)的分子结构为：
所述的B-乙酰基呋喃糖苷(Formula C)的分子结构式为：
上式中，X为卤素F，Cl或Br中的一种或几种。优选卤素是氟F或氯Cl。
再进一步：在上述卡培他滨(I)的制备方法中，它的具体步骤为：
A、5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯在除酸剂作用下，于100-110℃反应2h±10min，然后降温至25-30℃，抽滤，滤饼用纯水溶解，搅拌20±2min后，抽滤，异丙醇洗滤饼，50±5℃烘干得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)；5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯的摩尔比等于1∶0.5-0.7；
B、将5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用惰性溶剂溶解，氮气保护下，加入六甲基二硅氮烷和三甲基氯硅烷于55-65℃反应2h±10min，冷却至25-30℃，抽滤，滤液浓干得硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)与六甲基硅氮烷投料摩尔比是1∶0.3-0.5；
C、将硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)溶于惰性溶剂中，加入B-乙酰基呋喃糖苷，于60-80℃反应2h±10min，冷却至t＝25-30℃加入碳酸氢钠，继续搅拌反应20±2min，调PH＝7-8，抽滤，滤液用惰性溶剂萃取，分别用4％-5％盐酸溶液和水洗，有机相浓干得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)；
D、二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)溶于极性溶剂，搅拌于t＝0-5度，通入氨气保温反应3h±10min，除去极性溶剂，加入水，用氯仿萃取，有机相水洗，减压浓干，残余物用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨(I)纯品。
本发明卡培他滨(I)的整个制备方法中，它的反应机理为
所述步骤A的卤甲酸正戊酯是氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中的一种。除酸剂是三乙胺、吡啶、无机碱中的一种或几种。所述的步骤B和C的惰性溶剂是甲苯、氯仿和乙腈中的任意两种。所述步骤D的极性溶剂是甲醇和乙醇中的一种或二种的混合物。
与现有的卡培他滨的制备方法相比，本发明采用使胞嘧啶环上氨基的一个活泼氢首先发生酰胺化，即实现氨基上一个活泼氢的保护，与工艺较成熟的罗氏相比，与B-乙酰基呋喃糖苷发生烷基化时不但减少六甲基二硅氮烷的用量，降低成本，同时也提前实现酰胺化，发挥双重作用；还有呋喃糖上邻羟基脱保护制备卡培他滨时采用氨气/甲醇皂化，后处理简单，更适合工业化生产。本发明制备的卡培他滨总收率从传统的22％-53％提高到62-68％；因本发明的提前酰胺化反应，减少六甲基硅氮烷的用量，使得副反应少，副产物少，容易纯化，从而可以生产出高纯度、高收率的卡培他滨。并且采用氨气/甲醇皂化的方法使后处理更加容易，降低后处理难度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，制备过程中各个原材料的选择可因地制宜而对结果并无实质性影响。
实施例1
5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的合成
5-氟胞嘧啶10g与卤甲酸正戊酯5.9ml在吡啶60ml作用下，于100-110℃反应2h，然后降温于25-30℃，抽滤，滤饼用200ml纯水溶解，搅拌20min后，抽滤，异丙醇50ml洗滤饼，50℃烘干得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)10.5g，收率：91.30％。
实施例2
硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)的合成
将5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用20g乙腈溶解，氮气保护下，加入15ml六甲基二硅氮烷和0.25ml三甲基氯硅烷于55-65℃反应2h，然后冷却至25-30℃，抽滤，滤液浓干得硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)粗品。
实施例3
二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)的合成
将硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)粗品溶于10ml乙腈中，加入B-乙酰基呋喃糖苷18g，于60-80℃反应2h，冷却至t＝25-30℃加入饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌反应20min，调PH＝7＝8，抽滤，滤液用氯仿萃取，分别用5％盐酸溶液和水洗，有机相浓干得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)直接用于下步操作，不需纯化。
实施例4
卡培他滨(I)的合成
二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)粗品溶于20ml甲醇，搅拌于t＝0-5℃，通入氨气反应保温反应3h，除去甲醇，加入10ml水，用氯仿(3x20ml)萃取，有机相水洗，减压浓干，残余物用乙酸乙酯重结晶得7.2g卡培他滨(I)纯品，收率：70.30％，mp＝116-118℃(参考值115-110)，纯度：99.78％。
上述实施例均用高效液相色谱仪纯度分析，其条件如下：
仪器：高效液相色谱仪(Agilent 1200)
柱：BDS C18 4.6mmx250mm
流动相(体积比)：溶剂A：醋酸∶甲醇∶乙腈＝60∶35∶5
溶剂B：甲醇∶醋酸∶乙腈＝80∶15∶5
流速：1.2ml/秒
柱温：40℃
从上述实施例中可以看出：因本发明的提前酰胺化反应，减少六甲基硅氮烷的用量，使得副反应少，副产物少，容易纯化，从而可以生产出高纯度、高收率的卡培他滨。并且采用氨气/甲醇皂化的方法使后处理更加容易，降低后处理难度。
Claims (9)
1.一种卡培他滨(I)的制备方法，步骤为：
①先将5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯反应制备5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物卤(II)；
②将六甲基二硅氮烷与步骤①的酰胺衍生物(II)反应得到硅氮烷保护的胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；
③将步骤②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(Ⅲ)与B-乙酰基呋喃糖苷反应制得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)；
④将步骤③的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)经碱性条件水解制备得卡培他滨(I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的卡培他滨(I)的分子结构式为：
所述5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的分子结构式为：
所述的硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)的分子结构式为：
所述的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)的分子结构式为：
所述的5-氟胞嘧啶(Formula A)的分子结构式为：
所述的卤甲酸正戊酯(Formula B)的分子结构为：
所述的B-乙酰基呋喃糖苷(Formula C)的分子结构式为：
上式中，X为卤素F，Cl或Br中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的卡培他滨(I)的制备方法，其特征在于：优选卤素是氟F或氯Cl。
4.根据权利要求3所述的卡培他滨(I)的制备方法，其特征在于：它的具体步骤为
A、5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯在除酸剂作用下，于100-110℃反应2h±10min，然后降温至25-30℃，抽滤，滤饼用纯水溶解，搅拌20±2min后，抽滤，异丙醇洗滤饼，50±5℃烘干得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)；5-氟胞嘧啶与卤甲酸正戊酯的摩尔比等于1∶0.5-0.7；
B、将5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用惰性溶剂溶解，氮气保护下，加入六甲基二硅氮烷和三甲基氯硅烷于55-65℃反应2h±10min，冷却至25-30℃，抽滤，滤液浓干得硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)与六甲基硅氮烷投料摩尔比是1∶0.3-0.5；
C、将硅氮烷保护胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)溶于惰性溶剂中，加入B-乙酰基呋喃糖苷，于60-80℃反应2h±10min，冷却至t＝25-30℃加入碳酸氢钠，继续搅拌反应20±2min，调PH＝7-8，抽滤，滤液用惰性溶剂萃取，分别用4％-5％盐酸溶液和水洗，有机相浓干得二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)；
D、二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(Ⅳ)溶于极性溶剂，搅拌于t＝0-5度，通入氨气保温反应3h±10min，除去极性溶剂，加入水，用氯仿萃取，有机相水洗，减压浓干，残余物用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨(I)纯品。
5.根据权利要求4所述的卡培他滨(I)的制备方法，其特征在于：它的反应机理为
6.根据权利要求4所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述步骤A的卤甲酸正戊酯是氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中的一种。
7.根据权利要求4所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述步骤A的除酸剂是三乙胺、吡啶、无机碱中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的步骤B和C的惰性溶剂是甲苯、氯仿和乙腈中的任意两种。
9.根据权利要求4所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述步骤D的极性溶剂是甲醇和乙醇中的一种或二种的混合物。
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