CN102924548B

CN102924548B - 卡培他滨的合成方法

Info

Publication number: CN102924548B
Application number: CN201210506133.7A
Authority: CN
Inventors: 洪健; 张宗华; 武进; 刘华晖
Original assignee: An Run Pharmaceutical Technology (suzhou) Co Ltd
Current assignee: An Run Pharmaceutical Technology (suzhou) Co Ltd
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2032-11-30
Also published as: CN102924548A

Abstract

本发明提供了一种卡培他滨的合成方法，包括以下步骤：（a）使式（I）化合物5-氟胞嘧啶在碱存在的条件下与氯甲酸正戊酯在有机溶剂中发生反酰胺化反应，制得式（II）化合物；（b）使式（II）化合物溶于有机溶剂中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化试剂和1，2，3-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，在25至110℃的温度下反应，制得式（III）化合物；（c）使式（III）化合物发生水解反应，制得式（IV）化合物卡培他滨。在该方法中，不需要分离关键中间体，后处理简单且反应条件温和，操作简便，安全环保，适合于工业化生产。

Description

卡培他滨的合成方法

技术领域

本发明涉及药物领域，更特别涉及一种小分子化学药物卡培他滨的合成方法。

背景技术

卡培他滨（Capecitabine，商品名：希罗达），化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶（5-FU）前体药物，1998年9月获美国FDA批准上市。目前我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其它实体瘤的治疗。卡培他滨是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。

目前报道的卡培他滨合成路线主要有以下几种：

1.以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，对2’，3’位羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到卡培他滨；

2.以羟基保护的胞苷为原料与三光气和脂肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨；

3.三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，接着与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得到卡培他滨；

4.以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应生产胞苷，经过氨气-甲醇液的水解得卡培他滨，该偶联反应分两步进行，先硅烷化对羰基保护再水解。

但是在这些方法中一般存在以下缺点：需使用柱色谱分离，不利于工业化生产；三光气在实际操作中有生成剧毒光气的危险；在硅烷化保护反应中，以六甲基二硅氮烷作反应试剂兼溶剂，反应结束后不易蒸除，影响下步反应的进行；无水四氯化锡毒性大，操作过程中易吸水潮解变质，导致产业化生产条件要求相对苛刻，生产成本高，环境污染严重，且有毒重金属锡会带到下步产品中，严重危害人体健康。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种卡培他滨的合成方法，中间体无需分离，直接进行下一步反应，提高了收率且易于操作，反应条件温和，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种卡培他滨的合成方法，包括以下步骤：

（a）使式（I）化合物5-氟胞嘧啶在碱存在的条件下与氯甲酸正戊酯在有机溶剂中发生反酰胺化反应，制得式（II）化合物；

（b）使式（II）化合物溶于有机溶剂中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化试剂和1，2，3-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，在25至110℃的温度下反应，制得式（III）化合物；

（c）使式（III）化合物发生水解反应，制得式（IV）化合物卡培他滨，

进一步地，在步骤（a）中，碱可以是吡啶或三乙胺或二异丙基乙胺等，在该酰胺化反应步骤中，可以在有机溶剂中加入吡啶或其他碱进行，也可以直接在吡啶溶液中进行，该反应可以直接在室温下进行。

优选地，Lewis酸选自MgBr₂、ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、BF₃·OEt₂中的一种或几种，其中BF₃·OEt₂为三氟化硼-乙醚络合物。在本发明中，避免了使用毒性很强的四氯化锡，同时也避免了相应的比较苛刻的反应条件，如低温等。

优选地，硅烷化试剂为三甲基氯硅烷（TMSCl）、六甲基二硅氮烷（HMDS）、N，O-双（三甲基硅烷基）乙酰胺（BSA）中的一种或几种，可分别单独使用它们作硅烷化试剂，也可使用它们的任意混合物，例如三甲基氯硅烷（TMSCl）与六甲基二硅胺（HMDS）的混合物等。

进一步地，在步骤（b）中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。

更进一步地，在步骤（c）中，式（III）化合物在有机溶剂中在碱存在的条件下发生水解反应。

优选地，在步骤（c）中，水解反应中所使用的碱为氢氧化锂、氨水、氢氧化钾或氢氧化钠，当然，也可以使用其他类似的碱，该水解反应可在室温下进行。

与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明以5-氟胞嘧啶为起始原料，经过酰胺化反应后的中间体在有机溶剂中与硅烷化试剂、Lewis酸发生反应，所得产物水解后得到卡培他滨。本发明所提供的卡培他滨的合成方法中的关键步骤采用了“一锅法”，中间无需分离、纯化，从式（II）化合物直接制得式（III）化合物，减少了中间产物的处理损耗，既降低了成本，又提高了收率；反应条件温和，易控制；操作简便、安全环保，易于纯化，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作更进一步详细说明。

实施例1

1.1式（II）化合物的合成（方法一）

将10g（0.08mol）式（I）化合物5-氟胞嘧啶溶解于60ml吡啶中，在冰浴条件下，向所得溶液中缓慢滴加氯甲酸正戊酯13.5ml（0.096mol），滴加完毕后转移至110℃油浴反应6h。反应结束后，加入冰水，过滤得18.5g白色固体，即式（II）化合物，产率为98.4％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.13(brs，2H，-CONH)；7.96(s，1H，Ar-H)；4.05(t，2H，J=6.8，-CH₂O)；1.62-1.56(m，2H，-CH₂)；1.31-1.29(m，4H，-CH₂-CH₂-)；0.89-0.85(t，3H，-CH₃)。

1.2式（II）化合物的合成（方法二）

将10g(0.08mol)式（I）化合物5-氟胞嘧啶溶于50ml DMSO中，并在搅拌下加入28.5ml（0.16mol）二异丙基乙胺，在室温条件下，缓慢滴加氯甲酸正戊酯13.5ml（0.096mol），滴加完毕后在此条件下继续反应4h。反应结束后，加入冰水，过滤得18g白色固体，即式（II）化合物，产率为96％。

醇式异构体¹H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32-8.02(brs，3H，-OH，-CONH，-ArH)；4.26-4.23(t，2H，J=6.4，-CH₂O)；1.69-1.64(m，2H，J=7.2，-CH₂)；1.36-1.30(m，4H，-CH₂-CH₂)；0.90(t，3H，-CH₃)。

实施例2

2.1式（III）化合物的合成（方法一）

将18.5g（0.076mol）式（II）化合物溶于100ml无水二氯甲烷中，并向所得溶液中滴加BSA 20ml（0.08mol），滴加完毕获得混合溶液；将三氟化硼-乙醚络合物10.6g（0.075mol）溶于150ml无水二氯甲烷中，并加入1，2，3-O-乙酰基-5脱氧-D-呋喃核糖20g（0.077mol）搅拌，将搅拌后溶液加入上述混合溶液中，并在30℃油浴，氮气保护下搅拌反应7h，反应结束后用饱和碳酸氢钠（150×3ml）洗涤，饱和氯化钠洗涤（150×3ml），无水硫酸钠干燥。旋干后得30g黄色半固体状产物，即式（III）化合物，产率为91％。其中，该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

1H-NMR(CDCl₃)δ：12.02（brs，H，-CONH；7.36(s，1H，Ar-H)；5.95(s，1H，1’-H)；5.27-5.02(m，1H，1’-H)；5.00-4.92(m，1H，4’-H)；4.32-4.25(m，3H，-CH₂O，3’-H)；2.096(s，6H，-CH₃O)；1.71-1.67(m，2H，-CH₂)；1.47(d，3H，4’-CH₃)；1.36-1.25(m，4H，-CH₂-CH₂)；0.903(t，3H，-CH₃)。

2.2式（III）化合物的合成（方法二）

将18.5g（0.076mol）式（II）化合物溶于100ml甲苯中，并向所得溶液中滴加HMDS18ml（0.08mol），滴加完毕，获得混合溶液；将无水溴化镁13.8g（0.075mol）溶于150ml甲苯中，并加入1，2，3-O-乙酰基-5脱氧-D-呋喃核糖20g(0.077mol)搅拌，将搅拌后溶液加入上述混合溶液中，并在110℃油浴，氮气保护下搅拌反应7h，反应结束后旋干溶剂，用二氯甲烷（150ml）萃取，饱和碳酸氢钠（150×3ml）洗涤，饱和氯化钠洗涤（150×3ml），无水硫酸钠干燥。旋干后得29g黄色半固体状产物，即式（III）化合物，产率为88％。其中，该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

2.3式（III）化合物的合成（方法三）

将18.5g（0.076mol）式（II）化合物溶于100ml乙腈中，并向所得溶液中滴加BSA20ml（0.08mol），滴加完毕，获得混合溶液；将无水氯化锌10g（0.075mol）溶于150ml乙腈中，并加入1，2，3-O-乙酰基-5脱氧-D-呋喃核糖20g（0.077mol）搅拌，将搅拌后溶液加入上述混合溶液中，并在60℃油浴，氮气保护下搅拌反应7h，反应结束后旋干溶剂，用二氯甲烷（150ml）萃取，饱和碳酸氢钠（150×3ml）洗涤，饱和氯化钠洗涤（150×3ml），无水硫酸钠干燥。旋干后得28.8g黄色半固体状产物，即式（III）化合物，产率为87％。其中，该产物不需纯化，可直接用于下一步反应。

实施例3

式（IV）化合物的合成

将30g式（III）化合物溶于60ml甲醇中，并在冰盐浴条件下向所得溶液中缓慢滴加0.5mol/L的氢氧化锂溶液165ml，然后在此条件下继续反应0.5h，反应结束后用1M的盐酸调PH至5-6左右，用二氯甲烷（150ml）萃取，饱和碳酸氢钠（150×3ml）洗涤，饱和氯化钠洗涤（150×3ml），无水硫酸钠干燥。得21.8g白色固体，即式（IV）化合物，产率为90％。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：10.53(brs，1H，-CONH)；8.00(s，1H，-ArH)；5.67-5.66(m，1H，1’-H)；5.43-5.42(m，1H，2’-H)；5.07-5.05(m，1H，4’-H)；4.04-4.02(m，3H，-CH₂O，3’-H)；3.89-3.86(m，1H，2’-OH)；3.70-3.67(m，1H，3’-OH)；1.61-1.58(m，2H，-CH₂)；1.32-1.29(m，4H，-CH₂-CH₂)；1.24(s，3H，4’-CH₃)；0.88(t，3H，-CH₃)。

以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims

1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在碱存在的条件下与氯甲酸正戊酯在有机溶剂中发生反酰胺化反应，制得式(II)化合物；

(b)使式(II)化合物溶于有机溶剂中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化试剂和1,2,3-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，在25至110℃的温度下反应，制得式(III)化合物；

(c)使式(III)化合物发生水解反应，制得式(IV)化合物卡培他滨；

其中，在步骤(b)中，所述Lewis酸选自MgBr₂、ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、BF₃·OEt₂中的一种或几种；在步骤(c)中，所述式(III)化合物在有机溶剂中在碱存在的条件下发生水解反应，水解反应中所用的碱为氢氧化锂。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述碱为吡啶或三乙胺或二异丙基乙胺。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于：所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。