CN106967042B - 依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物。具体而言，本发明属于有机化合物的合成领域，涉及依利格鲁司他及其可药用盐的合成方法，还涉及该方法中所用的中间体化合物以及其制备方法。本发明的依利格鲁司他的合成方法与现有合成方法相比，采用了新的合成中间体和合成步骤，具有操作便利、收率高、中间体和目标产物的纯度好等特点，且易于进行工业化生产。

Description

依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成领域。具体而言，本发明涉及依利格鲁司他(Eliglustat)及其可药用盐的合成方法，还涉及该方法中的中间体化合物以及其制备方法。
背景技术
戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖苷脂沉积症，主要是因编码葡糖基神经酰胺合酶的结构基因突变导致该酶缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷酯不能被进一步水解而堆积在溶酶体中，导致细胞失去原有的功能，造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。依利格鲁司他(Eliglustat)是由赛诺菲(Sanofi)公司旗下的健赞(Genzyme)公司开发的一种葡糖基神经酰胺合酶抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年9月17日授予该药孤儿药地位，并于2014年8月19日正式批准其上市(商品名Cerdelga)，用作I型戈谢病成人患者的一线口服药物。根据美国医学会杂志(Journal of the American MedicalAssociation)的文章报道，口服该药物的治疗能够显著改善I型戈谢病患者的脾体积、血红素水平、肝体积和血小板计数。
依利格鲁司他的化学名为：N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-1-(吡咯烷基甲基)乙基]辛酰胺，其结构式为：
Figure BDA0001250691710000011
目前，依利格鲁司他合成路线主要有以下几种：
路线一、专利US7196205B2报导了一种如下的合成路线：
以中间体I和中间体II进行酰胺化反应后制得目标产物。
Figure BDA0001250691710000021
中间体A含有两个手性中心，该中间体是关键化合物。该化合物的合成是该专利中描述的关键步骤，该专利详细描述了中间体A的合成步骤，如下所示。
Figure BDA0001250691710000022
该专利还介绍了用N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法，中间体B更有利于酰胺化反应的进行。
Figure BDA0001250691710000023
但是，该路线原辅料难以获得，催化剂昂贵，收率低且难以顺利实现产业化。
路线二、专利CN104557851A报道了一种合成依利格鲁司他的新路线，该路线以中间体C和中间体D为关键起始原料，利用手性配体构建两个手性中心。
Figure BDA0001250691710000024
该专利同时也介绍了中间体D的合成方法：
方法1：
利用吡咯烷和卤代硝基烷反应得到中间体D。
Figure BDA0001250691710000031
方法2：
通过还原反应得到中间体D。
Figure BDA0001250691710000032
该路线手性配体难以获得且价格昂贵，关键中间体D为硝基化合物，在制备和使用过程中存在较大的安全隐患。
路线三、专利CN105646442A报道了一种制备依利格鲁司他的方法。该路线以中间体G为起始原料，通过多步反应，最后与辛酰氯反应得到目标产物。
Figure BDA0001250691710000033
该路线只涉及了中间体G到依利格鲁司他的合成，并未交代如何合成中间体G。而且多步的上保护基和脱保护基导致收率很低，成本提高，且操作过于复杂，并不利于工业化生产。
为了克服上述路线的缺点，本发明提供了一种新的依利格鲁司他的合成方法。该方法具有操作便利，收率高，中间体和目标产物的纯度好等特点，且易于进行工业化生产。
发明内容
在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基，例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“酰基”是指基团-CO-R，其中R为如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的烷基和芳基，无论是作为基团本身，还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基中的一部分，均可以任选地被一个或多个取代基所取代。当所述的烷基为“取代的烷基”时，烷基上的取代基优选地选自C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基，更优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。当所述的芳基为“取代的芳基”时，芳基上的取代基优选地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基，更优选选自甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。
“羟基保护试剂”是指能够与具有羟基的化合物反应以提供羟基保护基的试剂，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。本领域技术人员熟知这些能够提供羟基保护基的常用的羟基保护试剂，例如叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、苯甲酰氯等。
在第一方面，本发明提供了一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
Figure BDA0001250691710000051
该方法包括如下步骤：
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure BDA0001250691710000052
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，
M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基，
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure BDA0001250691710000053
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure BDA0001250691710000054
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure BDA0001250691710000061
其中，R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他。
Figure BDA0001250691710000062
在一个优选的实施方案中，所述的R5为氢或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si。
在一个优选的实施方案中，所述的R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应可以使用磺酰基卤化物，例如烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、取代的芳基磺酰氯或取代的烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，使用的催化剂可以是DMAP；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦。反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。偶联试剂是常用的酰胺化偶联试剂，例如EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中可以不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-5)中：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱或含氟盐存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3，所述的含氟盐优选四丁基氟化铵(TBAF)。反应所选溶剂为质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或两种以上的混合物。
当R5为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行。优选在强酸性条件下进行，例如三氟乙酸、盐酸。
当R5为芳烷基保护基时，步骤e的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦。反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应还可以在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂优选DDQ或硝酸铈铵。
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在常用的脱酰基保护条件下进行。例如，可以通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
在上述方法的特别优选的实施方案中，R5是氢，且该方法仅包括上述的反应步骤(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)。
在第二方面，本发明提供了式V的化合物：
Figure BDA0001250691710000081
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。
在一个优选的实施方案中，所述式V的化合物具有式XI的结构：
Figure BDA0001250691710000082
在第三方面，本发明提供了制备式V化合物的方法，
Figure BDA0001250691710000083
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，
该方法包括步骤(c-1)和(c-3)以及任选的步骤(c-2)：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure BDA0001250691710000084
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，其中R5是如上所述的羟基保护基
Figure BDA0001250691710000091
和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure BDA0001250691710000092
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000093
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V(即，化合物XI)
Figure BDA0001250691710000094
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000095
在一个优选的实施方案中，R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
在另一个优选的实施方案中，R4为异丙基，R1和R2为苯基。
当R1、R2为氢原子、R4为苯基时，化合物I为以下结构(式I-1)：
Figure BDA0001250691710000101
化合物III为以下结构(式III-1)：
Figure BDA0001250691710000102
化合物IV为以下结构(式IV-1)：
Figure BDA0001250691710000103
当R1、R2为氢原子、R4为苄基时，化合物I为以下结构(式I-2)：
Figure BDA0001250691710000104
化合物III为以下结构(式III-2)：
Figure BDA0001250691710000105
化合物IV为以下结构(式IV-2)：
Figure BDA0001250691710000111
当R4为异丙基、R1和R2为苯基时，化合物I为以下结构(式I-3)：
Figure BDA0001250691710000112
化合物III为以下结构(式III-3)：
Figure BDA0001250691710000113
化合物IV为以下结构(式IV-3)：
Figure BDA0001250691710000114
在步骤c-1中，所述路易斯酸优选为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，配位剂为N-甲基吡咯烷酮。反应温度为-100℃～50℃，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。反应温度为-50℃～100℃。
在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。反应溶剂选自极性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、甲醇、乙醇、异丙醇或任意两种或两种以上的混合物。
在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，例如双氧水，过氧化叔丁醇，高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物，可以加也可以不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。氧化反应所选溶剂为质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或两种以上的混合物。
在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。还原反应的溶剂选自极性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、甲醇、乙醇、异丙醇或任意两种或两种以上的混合物。
在第四方面，本发明提供了式IV化合物的制备方法，
Figure BDA0001250691710000121
其中，R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，
R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基
该方法包括以下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure BDA0001250691710000122
和
(c-2)将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV
Figure BDA0001250691710000131
在一个优选的实施方案中，R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。
在另一个优选的实施方案中，R4为异丙基，R1和R2为苯基。
该方法的步骤c-1和步骤c-2的反应条件如上文所述。
在第五方面，本发明提供了式III化合物的制备方法，
Figure BDA0001250691710000132
其中R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，
该方法包括如下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure BDA0001250691710000133
在一个优选的实施方案中，R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。
在另一个优选的实施方案中，R4为异丙基，R1和R2为苯基。
该方法的步骤c-1的反应条件如上文所述。
在第六方面，本发明提供了制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
Figure BDA0001250691710000134
该方法包括如下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure BDA0001250691710000141
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，
Figure BDA0001250691710000142
其中R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基；和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure BDA0001250691710000143
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000144
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V(即，化合物XI)
Figure BDA0001250691710000151
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000152
和
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure BDA0001250691710000153
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure BDA0001250691710000154
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure BDA0001250691710000155
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure BDA0001250691710000156
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他。
Figure BDA0001250691710000161
其中：
R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基。
在一个优选的实施方案中，R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
在另一个优选的实施方案中，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
当R1、R2为氢原子、R4为苯基时，化合物I为以下结构(式I-1)：
Figure BDA0001250691710000162
化合物III为以下结构(式III-1)：
Figure BDA0001250691710000163
化合物IV为以下结构(式IV-1)：
Figure BDA0001250691710000164
当R1、R2为氢原子、R4为苄基时，化合物I为以下结构(式I-2)：
Figure BDA0001250691710000171
化合物III为以下结构(式III-2)：
Figure BDA0001250691710000172
化合物IV为以下结构(式IV-2)：
Figure BDA0001250691710000173
当R1、R2为苯基、R4为异丙基时，化合物I为以下结构(式I-3)：
Figure BDA0001250691710000174
化合物III为以下结构(式III-3)：
Figure BDA0001250691710000175
化合物IV为以下结构(式IV-3)：
Figure BDA0001250691710000181
在另一个优选的实施方案中，R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
在另一个优选的实施方案中，R5为氢或硅保护基。
根据该方法的一个优选实施方案，在步骤c-1中，所述路易斯酸优选为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，配位剂为N-甲基吡咯烷酮。反应温度为-100℃～50℃。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-50℃～100℃。
在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。还原反应溶剂选自极性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、甲醇、乙醇、异丙醇或任意两种或两种以上的混合物。
在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，例如双氧水，过氧化叔丁醇，高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物，可以加也可以不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。氧化反应所选溶剂为质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或两种以上的混合物。
在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。还原反应溶剂选自极性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、甲醇、乙醇、异丙醇或任意两种或两种以上的混合物。
根据该方法的进一步优选的实施方案，在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应可以使用磺酰基卤化物，例如烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、取代的芳基磺酰氯或取代的烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，使用的催化剂可以是DMAP；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物；
在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦。反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。偶联试剂是常用的酰胺化偶联试剂，例如EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中可以不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
根据该方法的另一个优选的实施方案，所述的步骤(a-5)的反应条件如下：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱或含氟盐存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3，所述的含氟盐优选四丁基氟化铵(TBAF)。反应所选溶剂为质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或两种以上的混合物。
当R5为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行。优选在强酸性条件下进行，例如三氟乙酸、盐酸。
当R5为芳烷基保护基时，步骤e的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni。所用有机磷试剂优选为三苯基膦。反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应还可以在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂优选DDQ或硝酸铈铵。
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在常用的脱酰基保护条件下进行。例如，可以通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
在该方法的特别优选的实施方案中，R5为氢，且该方法仅包括反应步骤c-1、c-3、a-1、a-2、a-3和a-4。
在第七方面，本发明提供了制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
Figure BDA0001250691710000201
该方法包括以下反应步骤：
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure BDA0001250691710000202
其中R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure BDA0001250691710000211
其中R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他。
Figure BDA0001250691710000212
在一个优选的实施方案中，所述的R5为氢或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si。
在另一个优选的实施方案中，所述的R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
在进一步优选的实施方案中，在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦；反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
在所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。偶联试剂是常用的酰胺化偶联试剂，例如EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X。反应中可以不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
在另一个优选的实施方案中，所述的步骤(a-5)的反应条件如下：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱或含氟盐存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3，所述的含氟盐优选四丁基氟化铵(TBAF)。反应所选溶剂为质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或两种以上的混合物。
当R5为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行。优选在强酸性条件下进行，例如三氟乙酸、盐酸；
当R5为芳烷基保护基时，步骤e的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦。反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应还可以在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂优选DDQ或硝酸铈铵。
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在常用的脱酰基保护条件下进行。例如，可以通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
在特别优选的实施方案中，R5是氢，且该方法仅包括上述的反应步骤(a-3)和(a-4)
在第八方面，本发明提供了式VII化合物：
Figure BDA0001250691710000221
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。
在一个优选的实施方案中，式VII化合物具有式XII的结构
Figure BDA0001250691710000231
在第九方面，本发明提供了制备式VII化合物的方法，
Figure BDA0001250691710000232
其中，R5是氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。
该方法包括如下步骤：
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure BDA0001250691710000233
其中，M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基，
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure BDA0001250691710000234
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了制备式VII化合物的方法，其包括以下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure BDA0001250691710000235
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，
Figure BDA0001250691710000241
其中R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基；和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure BDA0001250691710000242
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000243
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V(即，化合物XI)
Figure BDA0001250691710000244
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure BDA0001250691710000251
和
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure BDA0001250691710000252
其中，M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基，
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure BDA0001250691710000253
在一个优选的实施方案中，R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
在另一个优选的实施方案中，R4为异丙基，R1和R2为苯基。
在另一个优选的实施方案中，R5为硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si。
在特别优选的实施方案中，R5为氢，且该方法仅包括反应步骤c-1、c-3、a-1和a-2。
在上述方法中，步骤c-1、c-2、c-3、a-1和a-2的反应条件如上文所述。
相比于现有技术，本发明所提供的依利格鲁司他及其关键中间体的制备方法，具有原料简单易得、工艺简洁、安全、环保等特点，整体工艺收率高，成品纯度好，质量稳定。因此，本发明有利于原料药的工业化生产和降低药品成本。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的实施方案进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：3-((2S,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物III-1)的制备
Figure BDA0001250691710000261
将10mmol化合物I(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基)溶于100ml二氯甲烷中。-78℃下滴加12mmol四氯化钛。搅拌20分钟后加入15mmol的DIPEA。继续搅拌3小时后加入20mmol的N-甲基吡咯烷酮。加毕，搅拌30分钟后加入1,4-苯并二噁烷-6-甲醛15mmol。加毕，保温30分钟，升温至-20～30℃继续保温2小时。保温结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取两次。有机相合并水洗后干燥浓缩得产物化合物III-1 2.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,5H),6.99(d,1H),6.91(dd,1H),6.84(d,1H),5.33(dd,1H),5.18(d,1H),5.15-5.13(m,1H),4.59(t,1H),4.25(dd,1H),4.22(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.06,153.28,143.56,143.49,138.15,132.56,129.31,129.20,128.96,，126.05,125.81,119.24,117.29,115.32,73.70,70.65,65.69,64.35,64.29,57.90.；HR-MS(ESI)calcd for C20H19O6N4(M+H)+:411.1305,found 411.1312.
实施例2：(S)-3-((2S,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-((三甲基硅烷基)氧基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物IV，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000262
将10mmol化合物III-1(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为氢原子)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺,缓慢加入11mmol三甲基氯硅烷。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为三甲基硅烷基)4.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,5H),6.99(d,1H),6.91(dd,1H),6.83(d,1H),5.24(dd,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.51(t,1H),4.29-4.26(m,1H),4.24(s,4H),0.07(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.86，153.04，143.34，143.28，138.11，133.37，129.30，128.96，125.78，119.41，116.98，115.48，75.30，70.46，66.08，64.33，64.30，57.90，-0.29.；HR-MS(ESI)calcd for C23H27O6N4(M+H)+:483.1700,found 483.1717.
实施例3：(S)-3-((2S,3R)-2-叠氮基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物IV，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为叔丁基二甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000271
将10mmol化合物III-1(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为氢原子)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺,缓慢加入11mmol叔丁基二甲基氯硅烷。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为叔丁基二甲基硅烷基)4.8g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.22(m,3H),7.20–7.13(m,3H),6.97(d,1H),6.90(d,1H),5.67(ddt,1H),5.44(dt,1H),4.47–4.40(m,2H),4.28–4.17(m,4H),4.10(dd,1H),0.85(s,7H),-0.06(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.90,154.26,143.28,143.18,137.83,133.03,128.25,128.02,127.45,120.01,114.41,112.33,76.73,69.67,63.72,63.26,63.20,57.36,25.61,17.98,-4.77.；HR-MS(ESI)calcd for C26H32O6N4Si(M+H)+:524.2091,found 524.2084.
实施例4：(1R,2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙-1,3-二醇(化合物XI)的制备
Figure BDA0001250691710000281
将7mmol化合物III-1溶于60ml四氢呋喃和10ml水的混合溶剂中。0℃下加入35mmol硼氢化钠。加毕，升至25℃后搅拌3小时。反应毕，加入饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后干燥浓缩得化合物XI 1.7g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80-6.89(m,3H),4.66(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(m,4H),3.59-3.66(m,2H),3.50-3.57(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.4,133.5,118.9,117.7,114.8,74.1,68.8,64.0,62.9；HR-MS(ESI)calcd for C11H14O4N3(M+H)+:252.0984,found252.0988.
实施例5：(2R,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-((三甲基硅烷基)氧基)丙-1-醇(化合物V，其中R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000282
将7mmol化合物IV溶于60ml四氢呋喃和10ml水的混合溶剂中。0℃下加入35mmol硼氢化钠。加毕，升至25℃后搅拌3小时。反应毕，加入饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后干燥浓缩得化合物V 2.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.00(m,2H),6.88(d,1H),4.73–4.68(m,1H),4.28–4.17(m,4H),3.62–3.53(m,1H),3.42–3.31(m,2H),2.68(t,1H),0.16(s,7H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.14,143.12,133.45,119.83,114.35,112.44,76.61,68.15,63.63,63.60,62.78,-0.26.；HR-MS(ESI)calcd for C14H21O4N3Si(M+H)+:323.1301,found323.1321.
实施例6：(2R,3R)-2-叠氮基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙-1-醇(化合物V，其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000291
将7mmol化合物IV溶于60ml四氢呋喃和10ml水的混合溶剂中。0℃下加入35mmol硼氢化钠。加毕，升至25℃后搅拌3小时。反应毕，加入饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后干燥浓缩得化合物V 2.8g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.02(m,2H),6.88(d,1H),4.85–4.80(m,1H),4.28–4.17(m,4H),3.69(ddd,1H),3.60(td,1H),3.50(ddd,1H),2.68(t,1H),0.84(s,6H),0.02(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.14,143.14,133.42,119.89,114.34,112.39,76.07,68.60,63.47,63.44,62.45,25.59,18.00,-4.76.；HR-MS(ESI)calcd for C17H27O4N3Si(M+H)+:365.1771,found 365.1782.
实施例7：(1R,2S)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代-3-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)苯基苯甲酸酯(化合物IV，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为苯甲酰基)的制备
Figure BDA0001250691710000292
将10mmol化合物III-1(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为氢原子)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺，缓慢加入11mmol苯甲酰氯。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R1、R2为氢原子，R4为苯基，R5为苯甲酰基)4.9g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.07(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.40-7.33(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.13(s,1H),7.06(dd,1H),6.89(d,1H),6.62(d,1H),5.30-5.27(m,2H),4.80(t,1H),4.35(dd,1H),4.25(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.55,165.53,153.74,143.86,143.58,138.17,134.56,133.66,130.56,130.03,129.28,129.19,128.96,128.94,128.88,128.61,125.91,119.49,117.54,115.48,74.88,70.88,68.31,64.42,64.34,64.30,58.11.；HR-MS(ESI)calcd for C27H23O7N4(M+H)+:515.1567,found 515.1558.
实施例8：(1R,2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙-1,3-二醇(化合物XI)的制备
Figure BDA0001250691710000301
将7mmol化合物XI-1溶于60ml四氢呋喃中。0℃下加入14mmol硼氢化钠和8mmol三氟化硼乙醚。加毕，保温搅拌3小时。反应毕，加入稀盐酸淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后干燥浓缩得化合物XI 1.4g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80-6.89(m,3H),4.66(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(m,4H),3.59-3.66(m,2H),3.50-3.57(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.4,133.5,118.9,117.7,114.8,74.1,68.8,64.0,62.9；HR-MS(ESI)calcd for C11H14O4N3(M+H)+:252.0984,found252.0988.
实施例9：(2R,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-((三甲基硅烷基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(化合物VI，其中R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000302
将9mmol化合物V(其中R5为三甲基硅烷基)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺和10mg的DMAP。缓慢加入10mmol对甲苯磺酰氯。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R5为三甲基硅烷基)3.7g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(m,2H),7.34-7.32(m,2H),6.78-6.76(m,2H),6.68(dd,1H),4.58(d,1H),4.24(s,4H),3.93(dd,1H),3.71(dd,1H),3.55-3.51(m,1H),2.44(s,3H),0.00(s,9H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ145.07,143.56,143.49,133.13,132.44,129.88,127.97,119.43,117.30,115.32,74.63,68.37,65.95,64.29,64.27,26.89,-0.12.；HR-MS(ESI)calcd for C21H28O6N3SSi(M+H)+:478.1468,found 478.1463.
实施例10：(2R,3R)-2-叠氮基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(化合物VI，其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000311
将9mmol化合物V(其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺和10mg的DMAP。缓慢加入10mmol对甲苯磺酰氯。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)4.2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.69(m,2H),7.48(dq,2H),7.12(dd,1H),6.95(d,1H),6.90(d,1H),4.74(d,1H),4.28–4.17(m,5H),3.96(dd,1H),3.61(q,1H),2.37(d,3H),0.85(s,7H),-0.06(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.59,143.21,143.16,134.03,133.24,129.69,128.09,120.03,114.38,112.44,76.17,68.10,66.52,63.59,63.56,25.61,21.53,17.98,-4.80.；HR-MS(ESI)calcd for C24H33O6N3SSi(M+H)+:519.1859,found519.1866.
实施例11：(2R,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(化合物VI，其中R5为氢原子)的制备
Figure BDA0001250691710000321
将9mmol化合物XI(其中R5为氢原子)溶于200ml二氯甲烷中，0℃下加入12mmol三乙胺和10mg的DMAP。缓慢加入10mmol对甲苯磺酰氯。加毕，反应3小时后加水淬灭。有机相干燥后浓缩得化合物VI(其中R5为氢原子)3.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.75-6.87(m,3H),4.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.28(s,4H),4.11(dd,J＝3.6Hz,10.4Hz,1H),3.90(dd,J＝7.2Hz,10.4Hz,1H),3.67-3.71(m,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.5,144.2,143.9,132.1,129.7,128.3,119.0,117.9,114.8,73.1,69.1,65.7,64.1；HR-MS(ESI)calcdfor C18H20O6N3S(M+H)+:406.1037,found 406.1035.
实施例12：1-((2R,3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)吡咯烷(化合物VII，其中R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000322
将5mmol化合物VI(中R5为三甲基硅烷基)溶于50ml的DMF中，加入15mmol四氢吡咯。60℃下搅拌反应10小时。反应毕，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得化合物VII(其中R5为三甲基硅烷基)1.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-5.74(m,3H),4.60(d,1H),4.23(s,4H),3.44-3.39(m,1H),2.52-2.41(m,5H),2.33(dd,1H),1.75-1.72(m,4H),0.03(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.05,139.96,128.98,128.47,125.97,72.29,64.26,64.19,56.28,54.07,23.45,21.74,0.09.；HR-MS(ESI)calcd for C18H31O3N2Si(M+H)+:376.1931,found376.1940.
实施例13：(1R,2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(化合物XII)的制备
Figure BDA0001250691710000331
将5mmol化合物VI(中R5为氢原子)溶于50ml的DMF中，加入15mmol四氢吡咯。60℃下搅拌反应10小时。反应毕，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得化合物XII 1.1g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-6.92(m,3H),4.93(m,1H),4.24(s,4H),4.10(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.07(m,4H),2.81-2.87(m,1H),1.96(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,134.1,119.8,117.5,115.9,75.5,64.1,63.9,56.7,54.4,23.8；HR-MS(ESI)calcdfor C15H21O3N4(M+H)+:305.1608,found 305.1611.
实施例14：1-((2R,3R)-2-叠氮基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙基)吡咯烷(化合物XII)的制备
Figure BDA0001250691710000332
将5mmol化合物VI(中R5为叔丁基二甲基硅烷基)溶于50ml的DMF中，加入15mmol四氢吡咯。60℃下搅拌反应10小时。反应毕，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得化合物XII 2.1g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.02(m,2H),6.88(d,1H),4.75–4.70(m,1H),4.28–4.17(m,4H),3.47(q,1H),2.93–2.79(m,4H),2.53(dd,1H),2.02(dd,1H),1.84(hept,4H),0.84(s,7H),0.02(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.18,143.15,132.60,120.03,114.34,112.38,78.23,63.80,63.78,63.69,59.99,54.51,25.61,23.73,18.03,-4.78.；HR-MS(ESI)calcd for C21H34O3N4Si(M+H)+:418.2400,found 418.2413.
实施例15：(1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)丙-2-胺(化合物VIII，其中R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000341
将4mmol化合物VII(其中R5为三甲基硅烷基)溶于200ml甲醇中，加入20mg的5％Pd/C。氢气压力0.1MPa下于25℃反应10小时。反应毕，过滤浓缩后得化合物VIII(其中R5为三甲基硅烷基)1.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.10(m,1H),7.07–7.00(m,1H),6.88(d,1H),4.46(d,1H),4.28–4.17(m,4H),3.59(d,2H),3.25(qt,1H),2.91–2.77(m,4H),2.49(dd,1H),2.40(dd,1H),1.89–1.80(m,4H),0.16(s,7H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.16,142.99,134.17,120.00,114.33,112.41,78.06,63.52,63.50,61.58,54.57,53.62,23.64,-0.26.；HR-MS(ESI)calcd for C18H30O3N2Si(M+H)+:350.2026,found 350.2032.
实施例16：(1R,2R)-2-氨基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(化合物VIII，其中R5为氢原子)的制备
Figure BDA0001250691710000342
将2mmol化合物XII(其中R5为氢原子)溶于100ml甲醇中，加入10mg的5％Pd/C。氢气压力0.1MPa下于25℃反应10小时。反应毕，过滤浓缩后得化合物VIII(其中R5为氢原子)0.6g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77-6.85(m,3H),5.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(d,J＝3.6Hz,1H),4.23(s,4H),4.15-4.21(m,1H),2.74-2.83(m,2H),2.61-2.67(m,4H),2.07-2.11(m,2H),1.79-1.81(m,4H),1.51-1.56(m,2H),1.22-1.33(m,10H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,143.2,142.7,134.6,119.2,117.3,115.1,75.6,64.5,57.9,55.1,52.0,36.5,31.7,29.5,29.1,25.8,23.4,22.7,13.9.HR-MS(ESI)calcd forC23H37O4N2(M+H)+:405.2748,found 405.2741.实施例17：(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺(化合物VIII，其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000351
将2mmol化合物XII(其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)溶于100ml甲醇中，加入10mg的5％Pd/C。氢气压力0.1MPa下于25℃反应10小时。反应毕，过滤浓缩后得化合物VIII(其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)1.1g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.09(m,1H),7.03(dd,1H),6.88(d,1H),4.67(dt,1H),4.28–4.17(m,4H),3.59(d,2H),3.24(qt,1H),2.92–2.77(m,4H),2.74(dd,1H),2.40(dd,1H),1.89–1.80(m,4H),0.84(s,7H),0.01(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.17,143.04,134.13,120.03,114.33,112.46,76.86,63.55,63.52,61.53,54.58,53.69,25.61,23.74,17.89,-4.79.；HR-MS(ESI)calcd for C21H36O3N2Si(M+H)+:392.2495,found392.2483.
实施例18：N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-1-((三甲基硅烷基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)辛酰胺(化合物X，其中R5为三甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000352
将1mmol化合物VIII(其中R5为三甲基硅烷基)溶于30ml的DMF中，加入1.5mmol的DIPEA与1.2mmol化合物IX(其中R6为丁二酰亚胺氧基)。加毕，25℃下反应24小时。反应结束后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得X 0.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76–6.59(m,3H),5.77(d,1H),5.01(d,1H),4.16(s,3H),4.06(q,1H),3.99(dtd,1H),2.63(dd,1H),2.58–2.38(m,4H),2.24(dd,1H),2.03(td,2H),1.98(s,1H),1.76–1.64(m,4H),1.45(p,2H),1.27–1.09(m,8H),0.82(t,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.55,171.02,142.91,142.34,135.90,118.63,116.57,114.67,71.33,64.26,64.18,60.31,56.47,55.06,54.26,53.94,36.76,31.61,29.03,29.01,25.64,23.59,22.59,20.97,14.14,14.05,1.36.；HR-MS(ESI)calcd for C18H31O3N2Si(M+H)+:477.3149,found 477.3155.
实施例19：N-((1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)辛酰胺(化合物X，其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)的制备
Figure BDA0001250691710000361
将1mmol化合物VIII(其中R5为叔丁基二甲基硅烷基)溶于30ml的DMF中，加入1.5mmol的DIPEA与1.2mmol化合物IX(其中R6为丁二酰亚胺氧基)。加毕，25℃下反应24小时。反应结束后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得X0.9g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(ddd,1H),6.91–6.81(m,2H),6.18(d,1H),5.19(d,1H),4.28–4.17(m,4H),4.11(dq,1H),2.91–2.83(m,2H),2.86–2.76(m,2H),2.59(dd,1H),2.51(dd,1H),2.26(dt,1H),2.19(dt,1H),1.83(p,4H),1.63(dt,1H),1.47(dt,1H),1.39–1.14(m,7H),0.94–0.84(m,3H),0.85(s,6H),-0.06(s,4H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.41,143.16,143.13,134.01,120.36,114.37,112.72,76.42,63.59,63.56,60.11,54.61,54.20,35.54,31.26,28.68,28.40,25.62,25.07,23.79,22.79,17.98,14.06,-4.76.；HR-MS(ESI)calcd for C29H50O4N2Si(M+H)+:518.3540,found 518.3549.
实施例20：依利格鲁司他的制备
Figure BDA0001250691710000362
将1mmol化合物VIII(其中R5为氢原子)溶于30ml的DMF中，加入1.5mmol的DIPEA与1.2mmol化合物IX(其中R6为丁二酰亚胺氧基)。加毕，25下反应24小时。反应结束后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相水洗后干燥浓缩得依利格鲁司他0.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.90(m,3H),5.83(d,1H),4.89(d,1H),4.25(m,4H),4.15-4.19(m,1H),2.71-2.77(m,2H),2.56-2.70(m,4H),2.10(t,2H),1.73-1.82(m,4H),1.46-1.57(m,2H),1.15-1.30(m,8H),0.88(t,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.47,143.25,143.17,135.21,120.41,114.34,112.85,74.96,63.81,63.60,59.47,54.48,53.67,35.86,31.39,28.44,28.27,25.39,23.75,22.71,14.08.HR-MS(ESI)calcd forC23H37O2N4(M+H)+:405.2753,found 405.2760.
实施例21：依利格鲁司他的制备
Figure BDA0001250691710000371
将1mmol化合物X(其中R5为三甲基硅烷基)溶于30ml的THF中，加入2N HCl 20ml，加毕，25℃下反应2小时。反应结束后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，有机相干燥浓缩得依利格鲁司他0.4g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.90(m,3H),5.83(d,1H),4.89(d,1H),4.25(m,4H),4.15-4.19(m,1H),2.71-2.77(m,2H),2.56-2.70(m,4H),2.10(t,2H),1.73-1.82(m,4H),1.46-1.57(m,2H),1.15-1.30(m,8H),0.88(t,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.47,143.25,143.17,135.21,120.41,114.34,112.85,74.96,63.81,63.60,59.47,54.48,53.67,35.86,31.39,28.44,28.27,25.39,23.75,22.71,14.08.HR-MS(ESI)calcd forC23H37O2N4(M+H)+:405.2753,found 405.2760。

Claims (143)

1.一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
Figure FDA0002528262780000011
该方法包括如下步骤：
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure FDA0002528262780000012
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
M是C1-6烷基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基或取代的C1-6烷基，其中所述的取代的C1-6烷基上的取代基选自C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基，所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基，(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure FDA0002528262780000013
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure FDA0002528262780000014
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure FDA0002528262780000021
其中，R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他
Figure FDA0002528262780000022
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的R5为氢或硅保护基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用磺酰基卤化物；反应中不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，在使用催化剂时，所使用的催化剂是DMAP；反应中使用的碱是有机碱。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为C1-6烷基磺酰氯、C5-10芳基磺酰氯、取代的C5-10芳基磺酰氯或取代的C1-6烷基磺酰氯，其中所述的取代的C1-6烷基上的取代基选自C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基，所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述有机碱为吡啶。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
12.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
14.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
16.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X；偶联试剂是酰胺化偶联试剂；或
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂是有机碱。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述酰胺化偶联试剂选自EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述有机碱为吡啶。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
20.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-5)的反应条件如下：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下进行；
当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行；
当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦；
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在氧化剂的存在下进行；或
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在脱酰基保护条件下进行。
21.如权利要求20所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、或四丁基氟化铵存在下进行。
22.如权利要求20所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3存在下进行。
23.如权利要求20所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在强酸性条件下进行。
24.如权利要求20所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在三氟乙酸或盐酸存在下进行。
25.如权利要求20所述的方法，其中当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
26.如权利要求20所述的方法，其中当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在DDQ或硝酸铈铵存在下进行。
27.如权利要求20所述的方法，其中当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
28.根据权利要求1-6、8-11、13、15、17-19任一项所述的方法，其中R5是氢，且该方法仅包括上述的反应步骤(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)。
29.式V化合物：
Figure FDA0002528262780000041
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
31.如权利要求29所述的化合物，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
33.如权利要求29所述的化合物，其具有式XI的结构：
Figure FDA0002528262780000051
34.制备式V化合物的方法，
Figure FDA0002528262780000052
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
该方法包括步骤(c-1)和(c-3)以及任选的步骤(c-2)：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure FDA0002528262780000053
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基C1-6烷基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，其中R5是如上所述的羟基保护基
Figure FDA0002528262780000061
和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure FDA0002528262780000062
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000063
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V，其结构以式XI表示
Figure FDA0002528262780000064
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000065
35.如权利要求34的方法，其中R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
36.如权利要求34的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
37.如权利要求34的方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、苯基、异丙基或苄基。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
41.如权利要求34-40任一项所述的方法，其中所述的反应条件如下：
在步骤c-1中，所述路易斯酸为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，配位剂为N-甲基吡咯烷酮；
在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂；
在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物；
在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，加碱或不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；
在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中在步骤c-1中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
43.如权利要求41所述的方法，其中在任选的步骤c-2中，所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
44.如权利要求41所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述氧化剂选自双氧水、过氧化叔丁醇、高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物。
45.如权利要求41所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述的碱选自LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
46.式IV化合物的制备方法，
Figure FDA0002528262780000081
其中，R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
该方法包括以下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure FDA0002528262780000082
和
(c-2)将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV
Figure FDA0002528262780000083
其中R1、R2、R4各自独立选自氢、C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基C1-6烷基。
47.如权利要求46的方法，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。
48.如权利要求46的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
49.如权利要求46的方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、苯基、异丙基或苄基。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
51.如权利要求46所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
53.如权利要求46-52任一项所述的方法，其中所述的反应条件如下：
在步骤c-1中，所述路易斯酸为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，配位剂为N-甲基吡咯烷酮，
在步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中在步骤c-1中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
55.如权利要求53所述的方法，其中在步骤c-2中，所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
56.式III化合物的制备方法，
Figure FDA0002528262780000091
其中R1、R2、R4各自独立选自氢、C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基C1-6烷基，
该方法包括如下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure FDA0002528262780000092
57.如权利要求56的方法，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。
58.如权利要求56的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
59.如权利要求56的方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、苯基、异丙基或苄基。
60.如权利要求56-59任一项所述方法，其中步骤c-1的反应条件如下：
所述路易斯酸为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，配位剂为N-甲基吡咯烷酮。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
62.一种制备依利格鲁司他的方法，
Figure FDA0002528262780000101
该方法包括如下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure FDA0002528262780000102
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基C1-6烷基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，
Figure FDA0002528262780000103
其中R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si；和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure FDA0002528262780000111
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000112
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V，其结构以式XI表示
Figure FDA0002528262780000113
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000114
和
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure FDA0002528262780000115
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure FDA0002528262780000116
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure FDA0002528262780000121
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure FDA0002528262780000122
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他，
Figure FDA0002528262780000123
其中：
R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
M是C1-6烷基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基或取代的C1-6烷基，其中所述的取代的C1-6烷基上的取代基选自C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基，所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
63.如权利要求62所述的方法，其中R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
64.如权利要求62所述的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
65.如权利要求62所述的方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、苯基、异丙基或苄基。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
67.如权利要求62所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
69.如权利要求62所述的方法，其中R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
70.如权利要求62所述的方法，其中R5为氢或硅保护基。
71.如权利要求62-70任一项所述的方法，其中：
在步骤c-1中，所述路易斯酸为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，配位剂为N-甲基吡咯烷酮；
在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂；
在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物；
在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，加碱或不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；
在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。
72.如权利要求71所述的方法，其中在步骤c-1中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
73.如权利要求71所述的方法，其中在任选的步骤c-2中，所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
74.如权利要求71所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述氧化剂选自双氧水、过氧化叔丁醇、高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物。
75.如权利要求71所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述的碱选自LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
76.如权利要求62-70任一项所述的方法，其中：
在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用磺酰基卤化物；反应中不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，在使用催化剂时，所使用的催化剂是DMAP；反应中使用的碱是有机碱；
在所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂；
在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦；
在所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X；偶联试剂是酰胺化偶联试剂；或
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂是有机碱。
77.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用C1-6烷基磺酰氯、C5-10芳基磺酰氯、取代的C5-10芳基磺酰氯或取代的C1-6烷基磺酰氯。
78.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
79.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-1)中，所述有机碱选自吡啶。
80.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-1)中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
81.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-2)中，所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
82.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
83.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为羟基时，所述偶联试剂选自EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
84.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，所述有机碱选自吡啶。
85.如权利要求76所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺。
86.如权利要求62-70任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-5)的反应条件如下：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下进行；
当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行；
当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦；
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在氧化剂的存在下进行；或
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在脱酰基保护条件下进行。
87.如权利要求86所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、或四丁基氟化铵存在下进行。
88.如权利要求86所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3存在下进行。
89.如权利要求86所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在强酸性条件下进行。
90.如权利要求86所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在三氟乙酸或盐酸存在下进行。
91.如权利要求86所述的方法，其中当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
92.如权利要求86所述的方法，其中当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在DDQ或硝酸铈铵存在下进行。
93.如权利要求86所述的方法，其中当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
94.如权利要求62-70、72-75、77-85任一项所述的方法，其中R5为氢，且该方法仅包括反应步骤c-1、c-3、a-1、a-2、a-3和a-4。
95.一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
Figure FDA0002528262780000161
该方法包括以下反应步骤：
(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，
Figure FDA0002528262780000162
其中R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，
Figure FDA0002528262780000163
其中R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，
当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，
或者
当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：
(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他，
Figure FDA0002528262780000171
96.如权利要求95所述的方法，其中所述的R5为氢或硅保护基。
97.如权利要求95所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
98.如权利要求95所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
100.如权利要求95所述的方法，其中所述的R6为氯或丁二酰亚胺氧基。
101.如权利要求95-100任一项所述的方法，其中：
在所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦；
在所述的步骤(a-4)中：
当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X；偶联试剂是酰胺化偶联试剂；或
当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂是有机碱。
102.如权利要求101所述的方法，其中在所述步骤(a-3)中，氢化反应所使用的金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
103.如权利要求101所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为羟基时，所述偶联试剂选自EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物。
104.如权利要求101所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，所述有机碱为吡啶。
105.如权利要求101所述的方法，其中在所述的步骤(a-4)中，当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
106.如权利要求95-100任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-5)的反应条件如下：
当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下进行；
当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行；
当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂；所用有机磷试剂为三苯基膦；
当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在氧化剂的存在下进行；或
当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在脱酰基保护条件下进行。
107.如权利要求106所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、或四丁基氟化铵存在下进行。
108.如权利要求106所述的方法，其中当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3存在下进行。
109.如权利要求106所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在强酸性条件下进行。
110.如权利要求106所述的方法，其中当R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在三氟乙酸或盐酸存在下进行。
111.如权利要求106所述的方法，其中当R5为C5-10芳基C1-6烷基保护基时，步骤a-5的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍或Ni。
112.如权利要求106所述的方法，其中当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应在DDQ或硝酸铈铵存在下进行。
113.如权利要求106所述的方法，其中当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。
114.如权利要求95-100、102-105任一项所述的方法，其中R5是氢，且该方法仅包括上述的反应步骤(a-3)和(a-4)。
115.式VII化合物：
Figure FDA0002528262780000191
其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
116.如权利要求115所述的化合物，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
117.如权利要求115所述的化合物，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
118.如权利要求117所述的化合物，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
119.如权利要求115所述的化合物，其具有式XII的结构
Figure FDA0002528262780000192
120.制备式VII化合物的方法，
Figure FDA0002528262780000193
其中，R5是氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
该方法包括如下步骤：
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure FDA0002528262780000201
其中，M是C1-6烷基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基或取代的C1-6烷基，
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure FDA0002528262780000202
121.如权利要求120所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
122.如权利要求120所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
124.如权利要求120-123任一项所述的方法，其包括以下步骤：
(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，
Figure FDA0002528262780000203
其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基C1-6烷基，
(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，
Figure FDA0002528262780000211
其中R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，其中所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si；和
(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：
(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V
Figure FDA0002528262780000212
或
将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000213
或者
(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V，其结构以式XI表示
Figure FDA0002528262780000214
或
将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V
Figure FDA0002528262780000215
和
(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，
Figure FDA0002528262780000221
其中，M是C1-6烷基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基或取代的C1-6烷基，
(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，
Figure FDA0002528262780000222
125.如权利要求124的方法，其中R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。
126.如权利要求124的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。
127.如权利要求124所述的方法，其中所述的R5为硅保护基。
128.如权利要求124所述的方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、苯基、异丙基或苄基。
129.如权利要求124所述的方法，其中所述的R5为t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或苄基。
130.如权利要求124所述的方法，其中所述的R5为-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C5-10芳基和硝基。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述的Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。
132.如权利要求124所述的方法，其中R5为氢，且该方法仅包括反应步骤c-1、c-3、a-1和a-2。
133.如权利要求124所述的方法，其中：
在步骤c-1中，所述路易斯酸为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，配位剂为N-甲基吡咯烷酮；
在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂；
在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物；
在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，加碱或不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；
在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。
134.如权利要求133所述的方法，其中在步骤c-1中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
135.如权利要求133所述的方法，其中在任选的步骤c-2中，所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
136.如权利要求133所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述氧化剂选自双氧水、过氧化叔丁醇、高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物。
137.如权利要求133所述的方法，其中在步骤c-3.2中，所述的碱选自LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
138.如权利要求124所述的方法，其中：
在所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用磺酰基卤化物；反应中不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，在使用催化剂时，所使用的催化剂是DMAP；反应中使用的碱是有机碱；
在所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂。
139.如权利要求138所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为C1-6烷基磺酰氯、C5-10芳基磺酰氯、取代的C5-10芳基磺酰氯或取代的C1-6烷基磺酰氯。
140.如权利要求138所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
141.如权利要求138所述的方法，其中所述有机碱为吡啶。
142.如权利要求138所述的方法，其中所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
143.如权利要求138所述的方法，其中所述有机非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。
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