CN110878079A - 一种高纯度依利格鲁司他的制备方法 - Google Patents

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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract

本发明涉及一种戈谢氏病治疗药物依利格鲁司他的制备方法，以S‑异丙基‑2‑噁唑烷酮为原料，经缩合反应、溴代反应、取代反应、水解反应、缩合反应以及还原反应得到依利格鲁司他；依利格鲁司他再经成盐和两部纯化步骤，得到高纯度的酒石酸依利格鲁司他。本发明从起始物料开始，对手性中心进行全合成，在减少反应步骤、缩短生产周期的同时，提高了手性中心的合成效率，并提高终产物收率，成盐步骤详细优化，保证了原料药的合格质控。

Description

一种高纯度依利格鲁司他的制备方法
技术领域
本发明涉及一种戈谢氏病治疗药物，依利格鲁司他的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如下：
Figure BDA0001932924900000011
戈谢氏病(Gaucher’s disease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。戈谢氏病表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。
依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。
目前关于依利格鲁司他的合成方法有多种。
CN104557851A提供了一种依鲁司他(即依利格鲁司他)的制备方法，该条路线以四氢吡咯为原料与1-卤-2-硝基乙烷反应，生成N-(2-硝基)乙基四氢吡咯，然后与中间体苯丙二氧六环-6-酮在手性配体的催化下发生亨利反应，得到所需构型中间体，并用钯将硝基还原后，与中间体N-羟基琥珀酰亚胺辛酸酯反应，得到最终目标产物。最精华的部分是通过亨利反应直接合成所需构型中间体，其余几步是常规反应，整条路线所需步骤少，且选择性强，但是不足之处在于其需要用到的手性配体过于昂贵，不适合工业化生产。
Figure BDA0001932924900000021
文献《Synthesis and Evaluation of Hybrid Structures Composed of TwoGlucosylceramide Synthase Inhibitors》(Richard J.B.H.N,vandenBerg，et al.[J].Chemmedchem，2015,10(12))2042-2062，)提供了另一种路线，该路线是以一种具有特殊构型的中间体作为原料，在酸性条件下进行了脱硅烷反应，然后用甲磺酰氯活化羟基后，与四氢吡咯反应，并将氨基甲酸杂环结构在碱性条件下水解开环脱去，得到相应构型中间体，然后与中间体N-羟基琥珀酰亚胺辛酰酯反应，得到最终目标产物。本路操作简单且均为常见反应，但是所需特殊构型的原料难以获得是限制其应用并达到工业化生产的巨大阻力。
Figure BDA0001932924900000022
上述路线或成本过高，或原料难以获得，或收率太低，皆不适合工业化生产，因此，需要开发出一种更安全、更经济环保的适宜工业化生产的路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计酒石酸依利格鲁司他的工业化生产方法。本发明从起始物料开始，对手性中心进行全合成，在减少反应步骤、缩短生产周期的同时，提高了手性中心的合成效率，并提高终产物收率，成盐步骤详细优化，保证了原料药的合格质控。
具体地，本发明提供一种依利格鲁司他的制备方法，包括以下步骤：
a以S-异丙基-2-噁唑烷酮和(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰氯为起始物料，发生缩合反应得到化合物4，即(S，E)-3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯酰基)-4-异丙基-2-酮；
b化合物4经溴代反应，得到(S)-3-((2R，3R)-2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2-酮，即化合物5；
c化合物5再经亲核取代反应得到(S)-3-((2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2酮，即化合物6；
d化合物6经水解，得到(2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-3-羟基丙酸，即化合物7；
e化合物7经缩合反应，得到酰氯产品化合物7-1，不经纯化，再发生缩合反应，得到(1R，2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物8；
f化合物8经还原反应得到(1R，2R)-2-氨基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物9；
g化合物9与2,5-二氧代吡咯烷-1-基辛酸酯反应，生成依利格鲁司他。
进一步地，本发明还提供一种高纯度酒石酸依利格鲁司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取上述反应制备的依利格鲁司他置茄形瓶中，加入纯化水，搅拌溶解，再加入1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物用混合有机溶液溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮淋洗，鼓风干燥至恒重，得类白色粉末酒石酸依利格鲁司他；再将固体置茄形瓶中，加入纯化水搅拌溶解，加入1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用纯化水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，用丙酮淋洗减压浓缩，得油状物用丙酮和异丙醇的混合溶液溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮淋洗，鼓风干燥至恒重，得到高纯度酒石酸依利格鲁司他。
其中，上述混合有机溶液的组分选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意2种，且两种组分的比例为1～20:99～80。
其中，上述L酒石酸的混合溶液组分选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意2种，且L酒石酸与两种组分的比例为1:10～20:90～80。
Figure BDA0001932924900000041
附图说明
附图1图1为本发明制得的酒石酸依利格鲁司他的HPLC图谱
附图2图2为本发明制得的酒石酸依利格鲁司他的H-NMR图谱
附图3图3为本发明制得的酒石酸依利格鲁司他的13C-NMR图谱
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明，但应当明白的是，实施例并不限制本发明。
实施例1 (S，E)-3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯酰基)-4-异丙基-2-酮(化合物4)的合成
反应釜中加入S-异丙基-2-噁唑烷酮(1292g，1mol)，4L四氢呋喃，氮气保护下降温至-78℃，滴加入丁基锂的正己烷溶液(420mL，1.05mol，规格2.0mol/L)，加入完毕，-78摄氏度保温反应30分钟。滴加入(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰氯(247.1g，1.1mol)，滴加过程保持-78～-70℃，滴加完毕，自然升温至0℃反应30分钟。饱和氯化铵水溶液淬灭反应(5L)，乙酸乙酯萃取(1L*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3L)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10(体积比，1.5L)打浆，抽滤，得产品291.7g，收率92.1％。
实施例2 (S)-3-((2R，3R)-2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2-酮(化合物5)的合成
反应釜中投入2L丙酮，500ml水，降温至-10℃，加入化合物4(150.5g,0.474mol)，氧化银(109.9g，0.474mol)，溴素(91g，0.569mol)，保持-10℃反应1小时。反应完毕，体系倒入5L冰水中，乙酸乙酯萃取(1L*2)，合并有机相，2L饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得产品146.6g，收率74.6％。
实施例3 (S)-3-((2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2酮(化合物6)的合成
反应釜依次加入化合物5(82.8g，0.2mol)，N,N-二甲基甲酰胺(1L)，叠氮钠(15.6g，0.24mol)，室温反应5小时。反应完毕，体系倒入4L水中，抽滤，滤饼干燥得粗品，粗品乙酸乙酯：正己烷＝1：1重结晶得产品66.3g，收率88.1％。
实施例4 (2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-3-羟基丙酸(化合物7)的合成
反应釜中依次投入甲醇300mL，四氢呋喃200mL，水100mL，化合物6(66g，0.175mol),氢氧化锂单水合物(22.1g，526.7mmol)，室温反应过夜。体系加入1L水，乙酸乙酯萃取(0.8L*2)，有机相弃去，水相1mol/L稀盐酸调节体系pH＝1-2，析出白色固体，二氯甲烷萃取(1L*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1L)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入甲基叔丁基醚0.5L，超声震荡，过滤，烘干，得产品43.2g，收率93％。
实施例5 (1R，2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(化合物8)的合成
反应釜中加入二氯甲烷2L，化合物7(106g，0.4mol)，N,N-二甲基甲酰胺2ml，氮气保护，体系降温至0-5℃，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(102g，0.8mol)，滴加完毕，自然升至室温。薄层色谱监控反应进程，反应完毕，体系减压浓缩，残余物加入1L二氯甲烷，继续减压浓缩，残余物加入二氯甲烷1.5L，三乙胺(81g，0.8mol)，氮气保护，体系降温至0-5℃，滴加四氢吡咯的二氯甲烷溶液(35.6g，0.5mol)，滴加完毕，保持0-10℃反应30分钟。加入水2L，震荡，分液，水相二氯甲烷萃取(0.5L)，合并有机相，饱和实验水洗涤(1.5L)，有机相减压浓缩，残余物异丙醇重结晶得产品108.5g，收率89.1％。
实施例6 (1R，2R)-2-氨基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(化合物9)的合成
反应釜中加入化合物8(105g，0.345mol)，甲醇1L，钯碳(10g，钯含量10％)，氢气置换反应体系中的空气三次，1.2大气压下反应5小时。抽滤，滤液减压浓缩，得产品93.8g，收率97.7％。
实施例7 依利格鲁司他的合成
室温，氮气保护下，于反应釜中加入化合物9(139g，0.5mol)的二氯甲烷(1L)溶液，降温到10-15℃。搅拌下加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基辛酸酯(132.5g，0.55mol)。室温下反应16-18h，TLC监控反应。反应完，降温到15℃，用2N氢氧化钠溶液(1L)淬灭，20℃下搅拌反应20分钟，分离有机相，并用2N氢氧化钠溶液洗涤3次。45℃下减压蒸干，得到粗品200g。用丙酮和异丙醇重结晶，得到白色固体依利格鲁司他(167g)，收率82.6％。
实施例8 高纯度酒石酸依利格鲁司他的合成
取依利格鲁司他粗品(33.3g)置茄形瓶中，加入纯化水(167mL)，搅拌溶解，再加入1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷(100mL*2)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物用丙酮和异丙醇混合溶液(1:20)溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液(L-酒石酸：丙酮：异丙醇＝1:100:10)，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮60mL淋洗，55±5℃鼓风干燥至恒重，得类白色粉末30.2g，将固体置茄形瓶中，加入纯化水(151mL)，搅拌溶解，加入氢氧化钠/纯化水(1N)溶液，用二氯甲烷(151mL*2)萃取两次，合并有机相，用纯化水151mL洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，用丙酮60mL淋洗减压浓缩，得油状物用丙酮和异丙醇(19:1)溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液(L-酒石酸：丙酮：异丙醇＝1:100:10)，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮60mL淋洗，55±5℃鼓风干燥至恒重，得类白色粉末27.2g。所得产品的HPLC图、H-NMR图谱以及13C-NMR图谱见说明书附图1、附图2和附图3。
需要指出的是，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。

Claims (6)

1.一种依利格鲁司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a以S-异丙基-2-噁唑烷酮和(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰氯为起始物料，发生缩合反应得到化合物4，即(S，E)-3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯酰基)-4-异丙基-2-酮；
b化合物4经溴代反应，得到(S)-3-((2R，3R)-2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2-酮，即化合物5；
c化合物5再经亲核取代反应得到(S)-3-((2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基丙酰基)-4-异丙基-2酮，即化合物6；
d化合物6经水解，得到(2S，3R)-2-叠氮基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-3-羟基丙酸，即化合物7；
e化合物7经缩合反应，得到酰氯产品化合物7-1，不经纯化，再发生缩合反应，得到(1R，2R)-2-叠氮基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物8；
f化合物8经还原反应得到(1R，2R)-2-氨基-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物9；
g化合物9与2,5-二氧代吡咯烷-1-基辛酸酯反应，生成依利格鲁司他。
2.一种高纯度酒石酸依利格鲁司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取权利要求1制备的依利格鲁司他置茄形瓶中，加入纯化水，搅拌溶解，再加入1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物用混合有机溶液溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮淋洗，鼓风干燥至恒重，得类白色粉末酒石酸依利格鲁司他；再将固体置茄形瓶中，加入纯化水搅拌溶解，加入1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用纯化水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，用丙酮淋洗减压浓缩，得油状物用丙酮和异丙醇的混合溶液溶解，滴入预先加热溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，搅拌2小时，过滤，用丙酮淋洗，鼓风干燥至恒重，得到高纯度酒石酸依利格鲁司他。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述混合有机溶液的组分选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意2种。
4.如权利要求3所述的混合溶液，其中，两种组分的比例为1～20:99～80。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述L酒石酸的混合溶液组分选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意2种。
6.如权利要求5所述的混合溶液，其中，L酒石酸与两种组分的比例为1:10～20:90～80。
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