CN115433157B - 一种依利格鲁司特中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种依利格鲁司特中间体的制备方法，通过依次经缩合反应、格氏反应、胺化反应和还原反应，共四个步骤最终制备得到依利格鲁司特中间体，本发明所述方法的制备路线相比于现有技术，无需经过手性拆分步骤，而且制备路线短，成本低，更加适合大规模的工业化生产。

Description

一种依利格鲁司特中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种依利格鲁司特中间体的制备方法。
背景技术
依利格鲁司特（Eliglustat），化学名为N-[（1R,2R）-1-（2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基）-2-羟基-1-（1-吡咯烷甲基）乙基]辛酰胺。依利格鲁司特于2014年获得FDA审批通过，为长期治疗Ⅰ型戈谢病的一线用药，原研是密歇根大学，后许可给赛诺菲（Sanofi）旗下健赞（Genzyme）公司，商品名为Cerdelga。依利格鲁司特的结构式如下所示：
Figure 637306DEST_PATH_IMAGE001
戈谢病发生在不能产生足够的一种酶被称为葡糖脑苷脂酶的人体中，该酶缺乏会导致在脾、肝和骨髓收集脂肪物质。其主要特征包括肝和脾肿大、低红细胞计数（贫血）、低血小板计数和骨问题。Cerdelga是一种明胶胶囊，口服制剂靶向葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS），能够降低葡萄糖神经酰胺的产生。
目前已报道的依利格鲁司特的合成方法，存在制备路线长，成本高，难以实现工业化生产等问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种制备路线短、成本低、更加适合大规模工业化生产的依利格鲁司特中间体的制备方法。
本发明所采用的技术方案为：
一种依利格鲁司特中间体的制备方法，包括如下步骤：
Figure 744939DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤（1）：式1化合物经缩合反应生成式2化合物；
步骤（2）：式2化合物经格氏反应生成式3化合物；
步骤（3）：式3化合物经胺化反应生成式4化合物；
步骤（4）：式4化合物经还原反应生成式5化合物，即为所述依利格鲁司特中间体。
步骤（1）中所述缩合反应所用的缩合剂为EDCI、DCC、HATU中的一种或几种。
步骤（1）中所述缩合反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于DMF中，加入1,2-二甲基盐酸羟胺；反应液降温至0℃，依次加入三乙胺和EDCI，加完后反应液升温至室温反应12小时，反应结束后，将反应液加入到冰水中，所得混合物过滤，滤饼洗涤，干燥得式2化合物。
步骤（2）中所述格氏反应所用的格氏试剂为乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或几种。
步骤（2）中所述格氏反应的具体操作如下：
将6-溴-1,4-苯并二噁烷溶解于无水THF中，然后加入格氏试剂，加完后室温搅拌一段时间，得到格氏试剂溶液，备用；将式2化合物溶解于无水THF中，降温至-20℃后，滴加所述格氏试剂溶液，滴加完毕后，将反应液控温在-20℃进行反应，反应结束，反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式3化合物。
步骤（3）中所述胺化反应所用的胺化试剂为TBAF、TBAB、TBAI中的一种或几种。
步骤（3）中所述胺化反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于无水THF中，加入TBAF，反应液升温至45℃反应24小时至反应完全，反应液降温至0℃后依次加入三乙胺、MsCl，室温反应24小时至反应完全；向反应液中加入四氢吡咯后升温至60℃反应12小时至反应完全，反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式4化合物。
步骤（4）中所述还原反应所用的还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚中的一种或两种。
步骤（4）中所述还原反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于无水THF中，加入R-CBS；反应液降温至-60℃后滴加硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后，反应液在-60℃反应6小时至反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式5化合物。
本发明的有益效果为：
本发明所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，通过依次经缩合反应、格氏反应、胺化反应、还原反应，共四个步骤最终制备得到依利格鲁司特中间体，本发明所述方法的制备路线相比于现有技术，无需经过手性拆分步骤，而且制备路线短，成本低，更加适合大规模的工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是式2化合物的氢谱；
图2是式3化合物的氢谱；
图3是式4化合物的氢谱；
图4是式5化合物的氢谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种依利格鲁司特中间体的制备方法，包括如下步骤：
Figure 608990DEST_PATH_IMAGE003
步骤（1）：首先，以Boc-D-丝氨酸（CAS号6368-20-3）为原料根据文献（WO2019144912）方法一步反应自制，得到式1化合物（CAS号123254-10-4）；
将3.2 kg式1化合物溶解于15 L DMF中，加入1.23 kg 1,2-二甲基盐酸羟胺；反应液降温至0℃后依次加入2.5 kg三乙胺、2.5 kg EDCI，加完后反应液升温至室温反应12小时，HPLC监控反应结束；将反应液加入到45 kg冰水中，所得混合物过滤，滤饼洗涤，干燥得3.42 kg式2化合物，纯度91%，收率94.2%；
如图1所示为式2化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, DMSO)δ6.77 (d, J= 8.3Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.78-3.57 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.02 (s, 6H)；其中，6.78 ppm处为酰胺氢，4.61 ppm处为weinreb酰胺羰基邻位次甲基氢，3.71 ppm处为甲氧基氢，3.64-3.63 ppm处为亚甲基氢；3.11 ppm为氮甲基氢，1.37 ppm为Boc叔丁基氢，0.84 ppm为TBS上叔丁基，0.02 ppm处为硅原子相连两个甲基上的氢。
步骤（2）：将2.13 kg 6-溴-1,4-苯并二噁烷溶解于10 L无水THF中，然后加入异丙基溴化镁12 L（1M/L）。加完后室温搅拌3小时备用。将3.42kg式2化合物溶解于15 L无水THF中，溶液降温至-20℃后滴加前期制备的格式试剂溶液；滴加完毕后反应液控温在-20℃反应4小时，HPLC监控反应结束。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得4.6 kg式3化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得3.8 kg式3化合物纯品，纯度97.6%，收率92.1%；
如图2所示为式3化合物的氢谱谱图，1H NMR ( 400 MHz, DMSO)δ7.54-7.40 (m,2H), 6.96 (dd, J =8.2, 4.3 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=13.8,6.0 Hz,1H ), 4.30 (dd, J=16.1,4.6 Hz,4H ), 3.81 (ddd, J=38.1,10.2,6.0 Hz,2H ), 1.36 (s, 7H), 0.75 (s,10H), -0.07 (s, 6H)；其中，7.50 -6.95 ppm为芳环上三个氢和酰胺上的一个氢，5.05ppm处的多重峰为羰基邻位次甲基上的氢，4.32-3.76 ppm处两个dd峰为苯并二氧六环上的两个亚甲基上的氢，1.36 ppm处为Boc上叔丁基上的氢，0.75 ppm处为TBS上叔丁基氢，0.07ppm为硅原子相连两个甲基上的氢。
步骤（3）：将3.8 kg式3化合物溶解于20 L THF中，然后加入0.38 kg TBAF，反应液升温至45℃反应24小时，HPLC监控原料反应完全。反应液降至0℃后依次加入2 kg三乙胺、2.2kg MsCl；反应液室温反应24小时，HPLC监控反应完全；向反应液中加入1 L四氢吡咯后升温至60℃反应12小时；HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得3.6kg式4化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得2.6 kg式4化合物纯品，纯度98.2%，收率79.5%；
如图3所示为式4化合物的氢谱谱图，1H NMR ( 400 MHz, DMSO) δ7.59-7.42 (m,2H), 7.11 (d, J =7.3 Hz, 1H),6.98 (d, J =8.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=6.9 Hz,1H ),4.30 (d, J=12.1 Hz, 4H ), 2.64 (d, J=7.5 Hz, 2H ), 1.61 (s, 4H), 1.35 (s,7H), 1.24 (s, 2H)；其中，7.52-7.45 ppm处为与羰基相连邻位芳环上的两个氢，6.99 ppm处为芳环上的氢，5.03 ppm处多重峰为羰基邻位次甲基氢4.32-4.29 ppm处为苯并二氧六环上的两个亚甲基上的氢，2.65-2.63 ppm处为手性碳相连亚甲基上的氢，2.50-2.43 ppm处为吡咯环上与氮相连两个亚甲基上的氢，1.61 ppm处为吡咯环上另外两个与氮不相连的两个亚甲基上的氢，1.35-2.34 ppm处为叔丁基上的氢。
步骤（4）：将2.6 kg式4化合物溶解于13 L 无水THF中，加入2.6 L R-CBS（1M/L）；反应液降温至-60℃后滴加10 L硼烷四氢呋喃溶液（1M/L）；滴加完毕后，反应液在-60℃反应6小时，HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得2.6 kg式5化合物粗品（de值92%）；粗品经甲醇重结晶两次得1.8 kg式5化合物纯品（de值99%，纯度99.3%，收率69.2%）。
如图4所示为式5化合物的氢谱谱图，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.73 (dd, J=24.0, 9.2 Hz 3H), 4.46-4.29 (m, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.11 (s, 1H), 3.6 (d, J=29.0 Hz, 1H), 3.44 (m, J=6.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=11.9,6.8 Hz,1H), 2.44 (s,4H), 1.65 (d, J=4.4 Hz, 4H), 1.27 (t, J= 11.6, 10H)；其中，6.77-6.69 ppm 处为芳环上的三个氢，4.24ppm处为与羟基相连次甲基氢，4.19 ppm处为苯并二氧六环上的两个亚甲基上的氢，3.65 ppm和3.45 ppm处为与吡咯相连亚甲基上的氢，2.60-2.58 ppm 处为羟基氢，2.44 ppm处为吡咯环与氮相连的两个亚甲基上的氢，1.66 ppm处为吡咯环上另外两个与氮不相连的两个亚甲基上的氢，1.32-1.27 ppm处为叔丁基上的氢。
实施例2
本实施例提供一种依利格鲁司特中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将1.0 kg式1化合物（参考文献方法（Chemistry - A EuropeanJournal, 2013, 19, 47, 15993 - 16018）自制得到）溶解于5 L DMF中，加入380.0 g 1,2-二甲基盐酸羟胺；反应液降温至0℃后依次加入780.0 g三乙胺、840.0 g DCC，加完后反应液升温至室温反应14小时，HPLC监控反应结束；将反应液加入到15kg冰水中，所得混合物过滤，滤饼洗涤，干燥得0.92 kg式2化合物，纯度91%，收率81.1%；
步骤（2）：将0.573 kg 6-溴-1,4-苯并二噁烷溶解于2.5 L无水THF中，然后加入乙基溴化镁5 L（1M/L）。加完后室温搅拌3小时备用。将0.92 kg式2化合物溶解于4.5 L无水THF中，溶液降温至-20℃后滴加前期制备的格式试剂溶液；滴加完毕后反应液控温在-20℃反应3小时，HPLC监控反应结束。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得1.07 kg式3化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得0.83 kg式3化合物纯品，纯度98%，收率74.7%；
步骤（3）：将0.83 kg式3化合物溶解于4 L THF中，然后加入0.12 kg TBAB，反应液升温至45℃反应24小时，HPLC监控原料反应完全。反应液降至0℃后依次加入0.43 kg三乙胺、0.48 kg MsCl；反应液室温反应24小时，HPLC监控反应完全；向反应液中加入200 ml四氢吡咯后升温至60℃反应12小时；HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得0.70 kg式4化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得0.52 kg式4化合物纯品，纯度98.5%，收率72.8%；
步骤（4）：将0.52 kg式4化合物溶解于2.5 L 无水THF中，加入0.52 L R-CBS（1M/L）；反应液降温至-60℃后滴加2 L硼烷四氢呋喃溶液（1M/L）；滴加完毕后，反应液在-60℃反应4小时，HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得0.50 kg式5化合物粗品（de值91%）；粗品经甲醇重结晶两次得0.33 kg式5化合物纯品（de值99%，纯度99.2%，收率63.1%）。
实施例3
本实施例提供一种依利格鲁司特中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将500 g式1化合物（参考文献方法（Chemistry - A European Journal,2013, 19, 47, 15993 - 16018）自制得到）溶解于2.5 L DMF中，加入190.0 g 1,2-二甲基盐酸羟胺；反应液降温至0℃后依次加入390.0 g三乙胺、773.6 g HATU，加完后反应液升温至室温反应14小时，HPLC监控反应结束；将反应液加入到7.5 kg冰水中，所得混合物过滤，滤饼洗涤，干燥得0.41 kg式2化合物，纯度93%，收率72.2%；
步骤（2）：将0.25 kg 6-溴-1,4-苯并二噁烷溶解于1.2 L无水THF中，然后加入乙基溴化镁3 L（1M/L）。加完后室温搅拌3小时备用。将0.41 kg式2化合物溶解于2 L无水THF中，溶液降温至-20℃后滴加前期制备的格式试剂溶液；滴加完毕后反应液控温在-20℃反应3小时，HPLC监控反应结束。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得0.49 kg式3化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得0.36 kg式3化合物纯品，纯度98.4%，收率72.7%；
步骤（3）：将0.36 kg式3化合物溶解于1.8 L THF中，然后加入61 g TBAI，反应液升温至45℃反应24小时，HPLC监控原料反应完全。反应液降至0℃后依次加入0.19 kg三乙胺、0.21 kg MsCl；反应液室温反应24小时，HPLC监控反应完全；向反应液中加入100 ml四氢吡咯后升温至60℃反应12小时；HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得0.32 kg式4化合物粗品，粗品经甲醇重结晶得0.21 kg式4化合物纯品，纯度98.7%，收率67.8%；
步骤（4）：将0.21 kg式4化合物溶解于1.0 L 无水THF中，加入0.21 L R-CBS（1M/L）；反应液降温至-60℃后滴加1 L硼烷四氢呋喃溶液（1M/L）；滴加完毕后，反应液在-60℃反应4小时，HPLC监控反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得0.2 kg式5化合物粗品（de值92%）；粗品经甲醇重结晶两次得136.0 g式5化合物纯品（de值99%，纯度99.5%，收率64.4%）。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 844769DEST_PATH_IMAGE001
；
步骤（1）：式1化合物经缩合反应生成式2化合物；
步骤（2）：式2化合物经格氏反应生成式3化合物；
步骤（3）：式3化合物经胺化反应生成式4化合物；
步骤（4）：式4化合物经还原反应生成式5化合物，即为所述依利格鲁司特中间体；
步骤（2）中所述格氏反应所用的格氏试剂为乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或几种；
步骤（2）中所述格氏反应的具体操作如下：
将6-溴-1,4-苯并二噁烷溶解于无水THF中，然后加入格氏试剂，加完后室温搅拌一段时间，得到格氏试剂溶液，备用；将式2化合物溶解于无水THF中，降温至-20℃后，滴加所述格氏试剂溶液，滴加完毕后，将反应液控温在-20℃进行反应，反应结束，反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式3化合物。
2.根据权利要求1所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述缩合反应所用的缩合剂为EDCI、DCC、HATU中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述缩合反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于DMF中，加入1,2-二甲基盐酸羟胺；反应液降温至0℃，依次加入三乙胺和EDCI，加完后反应液升温至室温反应12小时，反应结束后，将反应液加入到冰水中，所得混合物过滤，滤饼洗涤，干燥得式2化合物。
4.根据权利要求1所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述胺化反应所用的胺化试剂为TBAF、TBAB、TBAI中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述胺化反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于无水THF中，加入TBAF，反应液升温至45℃反应24小时至反应完全，反应液降温至0℃后依次加入三乙胺、MsCl，室温反应24小时至反应完全；向反应液中加入四氢吡咯后升温至60℃反应12小时至反应完全，反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式4化合物。
6.根据权利要求1所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述还原反应所用的还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的依利格鲁司特中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述还原反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于无水THF中，加入R-CBS；反应液降温至-60℃后滴加硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后，反应液在-60℃反应6小时至反应完全；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后，重结晶，得式5化合物。
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