CN115231989B - 一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3,5‑二氯苯甲醇的制备方法，通过优化投料比，能够减少反应过程中氢气的产生，提高生产的安全性；且整个反应过程不会生成大量的絮状物，提高反应的效率；同时合成物料的投入相比前生产工艺，生产成本降低了一倍，但是收率和纯度均有保障，适合推广应用。同时本发明的制备方法选用新的溶剂组合作为重结晶溶剂，能够除掉现有技术反应中存在的多个杂质；显著提高了3,5‑二氯苯甲醇的质量。

Description

一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法。
背景技术
3,5-二氯苯甲醇（化合物1）是多种药物和生物活性物质的重要合成片段，在医药化工和科研方面有着重要作用。化合物1结构式如下：
Figure 82976DEST_PATH_IMAGE001
。
现有的化合物1的合成方法主要分为两种：如发明专利CN200910028383.2公开了路线一，即使用氢化铝锂为还原剂，该试剂对水敏感，易燃且反应完毕后会产生大量难以过滤的胶状氢氧化铝，限制了该方法在工业上的应用。申请人前期申请的专利CN202110028077.X公开了路线二，即使用硼氢化钾与氯化锌先原位反应生成硼氢化锌，后者不经分离直接还原酰氯生成目标产品。路线二所用还原剂相对路线一更加温和，便于工业化生产。
但路线二中使用的还原剂硼氢化钾和氯化锌的用量仍然较大，对生产成本与操作安全均有负面影响。路线二中，反应投料比为3 ,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1: (1 .1 ~ 1 .5) : (0 .2 ~ 0 .8)。申请人在工艺研究中发现在该投料比范围下，反应虽可顺利进行，但仍存在后处理淬灭反应时产生大量氢气和大量絮状不溶物等问题。增加了该反应的危险性和后处理难度，而单纯的降低硼氢化钾、氯化锌的投料比，又会导致收率降低，纯度不高等问题。
且利用路线二中的方法，由于化合物1的工业原料中自身带有少量杂质，能够发生副反应，产生新的杂质，且化合物1本身也会发生副反应，导致多种杂质的产生。目前检测到六种副反应杂质，包括：杂质A~F，分别为苯甲醇、3-氯苄醇、1,3-苯二甲醇、3-氯-5-(羟甲基)苯基]甲醇、1,3-二氯-5-氯甲基苯以及3,4-二氯苯甲醇；结构式如下：
Figure 324601DEST_PATH_IMAGE002
。
特别是杂质E：1,3-二氯-5-氯甲基苯，属于具有警示结构的杂质，该类杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因而具有潜在的致癌性。且难以去除，因此，需要对该制备方法进行优化，提高生产安全性，降低生产成本的同时，能够减少杂质的生成，使得3,5-二氯苯甲醇的质量进一步得到提升，以满足药品生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，以实现降低生产成本、降低杂质生成的目的。
一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：S1：将还原剂和催化剂在溶剂中混合，室温搅拌；搅拌下滴加3,5-二氯苯甲酰氯溶液；反应结束后，减压浓缩反应液；S2：用水淬灭反应，并用甲苯萃取后，依次用水，碳酸钠溶液，水洗涤有机层；浓缩有机层，所得粗品以乙酸乙酯-正己烷或正庚烷重结晶产品；所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；所述催化剂为氯化锌、四氯化铪中的一种；所述3,5-二氯苯甲酰氯：还原剂：催化剂摩尔质量比为1：（0.8~1.4）：（0.08~0.12）；所述重结晶的方法为：所得粗品与乙酸乙酯和正己烷或正庚烷混合，搅拌，加热至T1，得到澄清溶液，再将所得澄清溶液降温至T2，搅拌析晶一段时间，然后固液分离，得到产物3,5-二氯苯甲醇。
进一步的，所述3,5-二氯苯甲醇粗品与乙酸乙酯和正己烷或正庚烷的质量比为1：（0.05~0.5）：（2~15）；更为优选的，所述3,5-二氯苯甲醇粗品与乙酸乙酯和正己烷或正庚烷的质量比为1：0.1：（2~15）。
优选的，所述重结晶溶剂选用乙酸乙酯-正己烷时，所述T1温度为50℃-80℃；所述重结晶溶剂选用乙酸乙酯-正庚烷时，所述T1温度为50℃-100℃。所述搅拌析晶的时间为1~12h。
更为优选的，所述3,5-二氯苯甲酰氯：还原剂：催化剂摩尔质量比为1：0.9：0.1。
优选的，所述步骤S1中的溶剂为THF；所述3,5-二氯苯甲酰氯溶液为3,5-二氯苯甲酰氯溶于THF的溶液；所述3,5-二氯苯甲酰氯溶液的浓度为9~10mmol/ml，更为优选的为9.55mmol/ml。
优选的，所述THF总用量与3 ,5-二氯苯甲酰氯的体积质量比为5.0~8.0ml/g。
更为优选的，所述THF总用量与3 ,5-二氯苯甲酰氯的体积质量比为6.0ml/g。
进一步的，本发明所述的制备方法还包括溶剂回收的步骤，所述溶剂回收方法为常压蒸馏回收THF。回收的THF可以直接套用到下一批生产中，能够节约溶剂用量，并且提高资源的利用率，更加环保。
优选的，所述步骤S1中为室温搅拌0.3~1小时。
进一步的，所述步骤S2中各物料比例为：用0.3~1倍起始物料量的水淬灭反应，并用6~10倍起始物料量的甲苯萃取后，依次用3~6倍起始物料量的水，1.5~3倍起始物料的碳酸钠溶液，再用1~2倍起始物料量的水洗涤有机层；浓缩有机层，所得粗品以乙酸乙酯-正己烷或正庚烷重结晶产品。
更为优选的，所述步骤S2中各物料比例为：用0.5倍起始物料量的水淬灭反应，并用8倍起始物料量的甲苯萃取后，依次用4.8倍起始物料量的水，碳酸钠溶液（0.04倍起始物料量的碳酸钠+2倍起始物料量的水），再用1.5倍起始物料量的水洗涤有机层；浓缩有机层，所得粗品以乙酸乙酯-正己烷或正庚烷重结晶产品。
有益效果：（1）本发明通过优化投料比，能够减少反应过程中氢气的产生，提高生产的安全性；且整个反应过程不会生成大量的絮状物，提高反应的效率；同时合成物料的投入相比前生产工艺，生产成本降低了一倍，但是收率和纯度均有保障，适合推广应用。
（2）本发明的制备方法选用新的溶剂作为重结晶溶剂，能够除掉现有技术反应中存在的多个杂质尤其是含警示结构的杂质；显著提高了3,5-二氯苯甲醇的质量。
附图说明
图1为实施例1中产品HPLC检测图谱。
图2为实施例2中产品HPLC检测图谱。
图3为实施例3中产品HPLC检测图谱。
图4为实施例4中产品HPLC检测图谱。
图5为实施例6中产品HPLC检测图谱。
图6为对比例1中产品HPLC检测图谱。
图7为对比例2中产品HPLC检测图谱。
图8为对比例4中产品HPLC检测图谱。
图9为对比例5中产品HPLC检测图谱。
图10为对比例9中产品HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明做出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1~5
实施例1~5为不同投料比下，3,5-二氯苯甲醇的收率和纯度的影响实验。
向50ml双口瓶中加入THF，无水氯化锌，硼氢化钾，室温搅拌反应。搅拌下滴加3,5-二氯苯甲酰氯与THF的溶液。加毕，30℃反应至HPLC检测产品纯度大于95%。
表1为实施例1~5中投料和反应时间表
Figure 599725DEST_PATH_IMAGE003
反应结束后，减压浓缩反应液。用水淬灭反应，甲苯萃取后，依次用水，碳酸钠溶液，水洗涤有机层。浓缩有机层，乙酸乙酯-正庚烷重结晶产品。
实施例1~5重结晶方法为：所得粗品与乙酸乙酯、正己烷质量比为1：0.1：8，搅拌，加热至65℃，得到澄清溶液，再将所得澄清溶液降温至25℃，搅拌析晶2.5h，固液分离，得到产物3,5-二氯苯甲醇，收率和纯度结果见下表。
表2为实施例1~5重结晶总收率和纯度统计表
Figure 243196DEST_PATH_IMAGE004
杂质检测：
溶剂：乙腈。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（YMC Triart C18 EXRS，4.6×150mm，3μm；Ghost-Buster Column，4.6×50mm；或效能相当的色谱柱）；以磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾2.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5）为流动相A，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为225nm；流速为每分钟0.8ml；柱温为40℃；进样体积10μl。
表3为高效液相色谱法检测流动相比例
Figure 516045DEST_PATH_IMAGE005
表4为实施例1~5制得成品的杂质检测结果
Figure 244967DEST_PATH_IMAGE006
实施例1~5为30℃下改变硼氢化钾与氯化锌用量反应6h的实验结果，硼氢化钾在0.8~1.4eq，氯化锌在0.08~0.12eq范围内波动时，反应液中产品HPLC纯度均在95%以上，且波动不大，均可用于工艺，且总体上，本发明的制备方法副产物少，杂质少，液相检测图谱如图1~5所示，副反应杂质均未检测出。其中实施例2相对收率和纯度更高。故优选氯化锌0.10eq，硼氢化钾0.9eq作为工艺的优选投料比。
实施例6~10
实施例6~10为不同反应温度、溶剂用量以及反应时间的影响实验。
实施例6~10的投料比和重结晶方式与实施例2相同，不同之处在于改变步骤S1中的反应温度以及改变THF用量，具体收率和纯度见表5，杂质检测结果见表6。
表5为反应温度与THF的用量对还原反应的影响
Figure 323781DEST_PATH_IMAGE007
表6为实施例6~10制得成品的杂质检测结果
Figure 821759DEST_PATH_IMAGE008
根据表5可知，大部分反应均在4h内达到反应终点，延长时间对产品纯度影响不大。上述实验表明，反应温度在40~66℃，THF体积在5.0~8.0vol范围内波动时，反应液中产品HPLC纯度均可以达到99%以上，收率可达94%以上，综合实施例6的纯度和收率相对更高，因此，选THF为6.5vol，反应时间4h为优选方案。
实施例11~15
实施例11~15与实施例6的不同之处在于考察了不同重结晶溶剂比例对最终收率、纯度以及杂质的影响，其中溶剂选用乙酸乙酯和正己烷，下表中质量比为3,5-二氯苯甲醇粗品与乙酸乙酯、正己烷的质量比。
表7不同溶剂质量比对重结晶工艺的影响
Figure 531089DEST_PATH_IMAGE009
表8为实施例11~15制得成品的杂质检测结果
Figure 481727DEST_PATH_IMAGE010
上述实施例中副反应杂质均为检测出；因此，上述工艺均可用于3,5-二氯苯甲醇的生产和制备。
实施例16~19
实施例16~19为3,5-二氯苯甲醇制备的放大实验。
向反应瓶中加入氯化锌3.25 g，THF 300 ml，搅拌状态下再加入硼氢化钾11.58g。室温搅拌反应30min后，向反应液中滴加3,5-二氯苯甲酰氯50.00g与THF 25ml的混合液。反应放热升温，产气。控制滴速以保证反应产气与回流可控，加毕，搅拌回流（66℃）反应至HPLC检测产品纯度大于95%。反应结束后，常压蒸馏回收THF（回收THF,套用用于下次反应）。用水淬灭反应，甲苯萃取后，依次用水，碳酸钠溶液，水洗涤有机层。浓缩有机层，实施例16采用乙酸乙酯-正己烷重结晶，其中粗品：乙酸乙酯：正庚烷为1：0.1：8；实施例17~19采用乙酸乙酯-正己烷重结晶，比例为1：0.1：8，重结晶方法与实施例2相同。
表9 反应的放大与THF的套用数据
Figure 364233DEST_PATH_IMAGE011
表10为实施例16~19制得成品的杂质检测结果
Figure 716716DEST_PATH_IMAGE012
放大实验结果显示，利用本发明的制备方法，制得的3,5-二氯苯甲醇收率均在94%以上，纯度大于99.5%，适于推广应用。
对比例1~13
实施例9的反应条件更适用于放大操作，对比例1~13选用此条件，与实施例9的不同之处在于，选用的重结晶的溶剂和质量比不相同，详见表11~12，表中质量比为3,5-二氯苯甲醇粗品与溶剂1、溶剂2的质量比。
表11 不同溶剂对重结晶工艺的影响
Figure 659265DEST_PATH_IMAGE013
表12为对比例1~13制得成品的杂质检测结果
Figure 31953DEST_PATH_IMAGE014
结论：根据上表结果可知，选用的重结晶的溶剂和质量比不相同，对产品的收率、纯度以及杂质的含量均影响非常大。对比例1~13均产生了不同含量和种类的副产物杂质，其中对比例1~2、4~5和对比例9，含有警示结构的杂质E含量较高（超过了0.8%），其中对比例4和对比例9中杂质E的含量超过了1%；对比例1~2、4~5和对比例9的液相检测图谱如图6~10所示。因此，本发明通过不同溶剂的筛选，利用简单的重结晶工艺，保证了产品的安全性。
对比例14~17
对比例14~17与实施例6的不同之处在于，考察了重结晶工艺中选用不同溶剂质量比对于重结晶工艺的影响。
表13为对比例14~17重结晶总收率和纯度统计表
Figure 452570DEST_PATH_IMAGE015
表14为对比例14~17制得成品的杂质检测结果
Figure 925139DEST_PATH_IMAGE016
结论：有对比例14~17可知，不同溶剂的质量比对收率和纯度以及杂质E的产生也有一定的影响，因此，调节适当的溶剂质量比也是影响本发明制备方法的关键因素。
对比例18~21
对比例18~21与实施例6的不同之处在于重结晶的温度不同，考察不同的结晶温度对产品收率、纯度以及杂质含量的影响。
表15为对比例18~21重结晶总收率和纯度统计表
Figure 38589DEST_PATH_IMAGE017
表16为对比例18~21制得成品的杂质检测结果
Figure 901503DEST_PATH_IMAGE018
结论：本发明的关键点在于利用重结晶工艺，能够减少杂质的产生，特别是含警示结构的杂质E；对比例19~对比例21虽然收率和纯度均不低，但是均含有杂质E，也还有一定量的杂质F，降低产品的质量。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将还原剂和催化剂在溶剂中混合，搅拌下滴加3,5-二氯苯甲酰氯溶液；
反应结束后，减压浓缩反应液；
S2：用水淬灭反应，并用甲苯萃取后，依次用水，碳酸钠溶液，水洗涤有机层；浓缩有机层，所得粗品以乙酸乙酯-正己烷或乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得到产品；
所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；所述催化剂为氯化锌；
所述3,5-二氯苯甲酰氯：还原剂：催化剂摩尔比为1：（0.8~1.4）：（0.08~0.12）；
所述重结晶的方法为：所得粗品与乙酸乙酯和正己烷或乙酸乙酯和正庚烷混合，搅拌，加热至T1，得到澄清溶液，再将所得澄清溶液降温至T2，搅拌析晶，然后固液分离，得到产物3,5-二氯苯甲醇；所述T1温度为65℃，所述T2温度为25℃；所述3,5-二氯苯甲醇粗品：乙酸乙酯：正己烷或正庚烷的质量比为1：（0.05~0.5）：（2~15）。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌析晶的时间为1~12h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3,5-二氯苯甲酰氯：还原剂：催化剂摩尔比为1：0.9：0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的溶剂为THF；反应温度为40~66℃；所述3,5-二氯苯甲酰氯溶液为3,5-二氯苯甲酰氯溶于THF的溶液；所述3,5-二氯苯甲酰氯溶液的浓度为9-10mmol/ml。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述THF总用量与3 ,5-二氯苯甲酰氯的体积质量比为5.0~8.0ml/g。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述THF总用量与3 ,5-二氯苯甲酰氯的体积质量比为6.0ml/g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括溶剂回收的步骤，所述溶剂回收方法为常压蒸馏回收THF。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中为室温搅拌0.3~1小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中各物料比例为：用0.3~1倍起始物料量的水淬灭反应，并用6~10倍起始物料量的甲苯萃取后，依次用3~6倍起始物料量的水，1.5~3倍起始物料的碳酸钠溶液，再用1~2倍起始物料量的水洗涤有机层；浓缩有机层，所得粗品以乙酸乙酯-正己烷重结晶产品。
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