CN109574927A - N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为Nav1.7抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一种N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Nav1.7抑制剂的用途。
背景技术
电压门控性钠离子通道(Voltage-gated sodium channels，VGSC)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生和传导的重要环节，而神经元兴奋性升高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发展的重要机制。电压门控钠离子通道由α(260KDa)和β(33-36KDa)两种亚基构成，其中α为功能性亚基，是构成通道的核心亚基，β亚基对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用。每种α亚基约含1700-2000个氨基酸，由四个结构相似的跨膜结构与(DI-DIV)组成，每个结构域由六个跨膜的α螺旋片段(S1-S6)构成。在S5和S6之间含有高度保守的片段，控制通道的离子选择性和通透性。S1-S4片段含有带正电荷的精氨酸和赖氨酸残基，是通道的电压感受器，通过感受电压膜电位的变化调节通道开放，控制钠离子内流，从而调控神经元传递信号。不同的钠通道亚型在它们激活和失活的电压范围内以及其激活和失活动力学中变化。
目前对钠通道的蛋白家族进行了广泛研究表明，其参与许多重要的身体机能，钠离子通道功能和活性中产生主要变化为α亚基的变体，该变化可最终导致主要的病理生理学症状。该蛋白家族的成员表示为Nav1.x，其中x＝1至9。
Nav1.1和Nav1.2在大脑中高度表达且对正常的大脑功能极其重要。人类中Nav1.1的一些功能缺失突变导致癫痫，是因为这些通道在抑制性神经元中表达。因此，阻断中枢神经中的Nav1.1可能产生相反效果，因其可产生超兴奋性。然而，Nav1.1也在周围神经系统表达并且阻断可能获得止痛的活性。Nav1.3主要在胎儿的中枢神经系统中表达，其在周围神经系统中以极低的水平表达或根本不表达，但是在神经系统损伤之后，在大鼠的背角感觉神经元中表达上调。因此，在神经损伤之后，其作为治疗疼痛的可诱导靶标。Nav1.4主要在骨骼肌中表达，该基因的突变对肌肉功能(包括麻痹)具有深远影响。Nav1.5主要在心肌细胞中表达，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野(Purkinje)纤维。心脏动作电位的迅速上升(upstroke)和通过心脏组织的迅速脉冲传导是由于Nav1.5的开启。Nav1.5功能的异常可导致多种心律失常的形成。Nav1.6为遍及中枢神经系统和周围神经系统中发现的广泛分布的电压门控钠通道。其在有髓神经元的郎氏(Ranvier)结中以高密度表达。Nav1.8主要在周围神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中表达。不存在针对Nav1.8鉴定的产生改变的疼痛响应的人类突变。Nav1.8不同于大多数神经元Nav，因为其对通过河豚毒素的阻断不敏感。因此，可用河豚毒素分离通过该通道携带的电流。Nav1.8被认为是用于止痛剂的有希望的靶标。Nav1.9主要在背根神经节神经元中表达的河豚毒素不敏感的钠通道，其在肠神经元，特别是肠肌丛中表达。
Nav1.7是SCN9A编码的跨膜蛋白，特异性表达在脊髓DRG、交感神经节的胞膜上。Nav1.7具有缓慢开放和缓慢关闭失活的特点，并快速从失活状态中恢复，使得Nav1.7产生大量的斜坡电流，增大其阈下的刺激信号，并降低动作电位阈值，从而能被小的去极化斜坡电流激活，提高了神经元对外来刺激的敏感性。Nav1.7在感觉末梢局限分布的特点及其电生理特征决定了其在传递疼痛刺激中的重要作用。因此，抑制Nav1.7离子通道激活，降低神经元对外界刺激的敏感性从而达到镇痛的效果。
基于对Nav1.7的遗传和功能研究表明，Nav1.7与多种疼痛的发生、发展密切相关。研究表明敲除在主要具有伤害感受性的感觉神经元子集中的NaV1.7表达，导致对炎性疼痛产生抗性。据报道Nav1.7的SCN9A基因突变导致“红斑性肢痛症”，编码电压门控Nav1.7通道的SCN9A基因突变与导致遗传个体无痛症有关。此外在大鼠炎症痛的模型中，DRG神经元上Nav1.7出现表达增加的现象。进一步研究表明，表达在DRG神经元的电压门控Nav1.7通道具有参与痛信号的产生并发挥控制痛觉信号传入的闸门功能。以上研究提示Nav1.7通道可能会成为选择性治疗疼痛并无副作用的药物靶点。
目前已经公开了一系列的Nav1.7抑制剂专利，其中包括WO 2015031036、WO2015038533和WO2017037682等，虽然目前Nav1.7抑制剂的取得了一定的进展，但对其研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的Nav1.7抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物，如通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
(i)环A选自单环杂环基；n为1、2、3、4、5或6；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选地，R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；
(ii)环A选自螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基与L1相连接的原子为N原子；n为1、2、3、4、5、6、7或8；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
L2选自-(CRaRb)-O-(CRaRb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；优选为氢原子或烷基；更优选为Ra为烷基，Rb为氢原子；最优选为Ra选自甲基或乙基，Rb为氢原子；
R1各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基或烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R7选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；
R8选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR9R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R8优选为甲基；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
或者，R9和R10与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4或5；m优选为0、1或2；且
p为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自烷基；
R1～R8、L2、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自烷基；
R1～R8、L2、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自4～6元单环杂环基，更优选为哌啶基或N杂环丁基；
R2选自各自独立地氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素。
本发明的优选方案，一种通式通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单螺杂环基，优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；
所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；且
R2选自各自独立地氢原子或卤素。
本发明的优选方案，一种通式通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自下列基团：
本发明的优选方案，一种通式通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自氢原子、氟、氯、甲基或三氟甲基。
本发明的优选方案，一种通式通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自卤素，优选为氟；
R5选自环烷基，优选为环丙基；且
R3和R6各自独立地选自氢原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
(i)环A选自4～6元单环杂环基；R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；
(ii)环A选自单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；R2各自独立地选自氢原子或卤素；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R3和R6各自独立地选自氢原子；
R4选自卤素，优选为氟；且
R5选自C3-6环烷基，优选为环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中R7优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中R7优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为一种通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
碱性条件下，通式(IA)与通式(IB)在缩合剂存在下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-C(＝O)-；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IA)或其盐与通式(IC)进行取代反应，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-(CRaRb)-；
G为离去基团，优选为卤素或甲磺酸酯基；
Ra、Rb各自独立的选自氢原子或烷基，优选为氢原子、甲基或乙基；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(ID)与通式(Ib)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、L1、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：环A、L2、R2～R8和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
碱性条件下，通式(Ia)与通式(Ib)在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)在酸性条件下脱去保护基PG，得到通式(IA)化合物或其盐；
其中：
PG选自氨基保护基团，优选为叔丁氧羰基；且
环A、L2、R2～R8和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，酸性条件由有机酸或无机酸提供，有机酸优选为三氟醋酸；无机酸优选为盐酸。碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为4-二甲氨吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化锂，优选为碳酸铯和碳酸钾。
缩合试剂包括，但不限于：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
进一步，本发明提供一种通式(ID)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：环A、L1、L2、R1～R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(ID)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(ID)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(If)化合物进一步水解，得到通式(ID)化合物；
其中：
Rc选自烷基；优选为甲基或叔丁基；
环A、L1、L2、R1～R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种抑制Nav1.7的方法，其中包括将所述的离子通道与通式(I)中所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备Nav1.7抑制剂的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗与Nav1.7相关的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病，其中所述的疼痛优选为神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛和/或外周神经损伤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元(指4元单环和5元单环之间彼此共用一个碳原子)、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元(指2个4元单环之间彼此共用一个原子)、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/3元/、5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“Ms”指甲磺酰基。
“Ts”指4-甲基苯磺酰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR11、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
或者，R9和R10与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
p为0、1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
碱性条件下，通式(IA)与通式(IB)在缩合剂存在下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-C(＝O)-；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
碱性条件下，通式(IA)或其盐与通式(IC)进行取代反应，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-(CRaRb)-；
G为离去基团，优选为卤素甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基；
Ra、Rb各自独立的选自氢原子或烷基，优选为氢原子、甲基或乙基；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(ID)与通式(Ib)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、L1、L2、R1～R8、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(IA)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Id)在酸性条件下水解，同时脱去保护基PG，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)与N保护试剂反应，优选为二叔丁基二碳酸酯反应，得到通式(Ia)化合物；碱性条件下，通式(Ia)与通式(Ib)在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)在酸性条件下脱保护，得到通式(IA)化合物或其盐；
其中：
R2选自烷基，优选为甲基或乙基；
Rc选自烷基，优选为叔丁基；
PG选自氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；且
环A、L2、R2～R8和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(ID)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
其中：
Rc选自烷基；优选为甲基或叔丁基；
环A、L1、L2、R1～R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(If)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
碱性条件下，通式(Ig)与通式(IB)在缩合剂存在下进行缩合反应，得到通式(If)化合物；
其中：
L1选自-C(＝O)-；且
环A、L2、R1～R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(If)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
碱性条件下，通式(Ih)或其盐与通式(IC)进行取代反应，得到通式(If)化合物；其中：
L1选自-(CRaRb)-；
G为离去基团，优选为卤素甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基；
Ra、Rb各自独立的选自氢原子或烷基，优选为氢原子、甲基或乙基；Rc选自烷基；优选为甲基或叔丁基；且
环A、L2、R1～R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，酸性条件由有机酸或无机酸提供，有机酸优选为三氟醋酸；无机酸优选为盐酸。
碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为4-二甲氨吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化锂，优选为碳酸铯和碳酸钾。
缩合试剂包括，但不限于：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
附图说明
图1为测试例1中Nav1.7离子通道测试中手动膜片钳测试的电压程序图。
图2为测试例2中Nav1.5离子通道测试中手动膜片钳测试的电压程序图。
图3为测试例3中hERG钾离子通道测试中全细胞膜片钳的电压程序图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇
将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸1a(25g,100mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(300mL,1M/THF)，室温下反应3小时。0℃下往反应液中缓慢加入20mL甲醇，淬灭反应。减压浓缩，除去溶剂。加入300mL水，以乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇1b(23.6g,白色固体)，产率：99％。
第二步
1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯
将(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇1b(23.6g,98.6mmol)溶于300mL二氯甲烷中，0℃下，加入14mL三溴化磷，0℃下搅拌1小时，室温下继续反应10小时。加入200mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，以二氯甲烷(200mL×3)萃取，分去水层，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯1c(24g,无色液体)，产率：83％。
第三步
2-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
0℃下，将2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1d(5.0g,20mmol)溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入氢化钠(1.6g,40mmol)，0℃下搅拌0.5小时。将1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯1c(6.0g,20mmol)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加至上述反应液中，0℃反应0.5小时。在反应液中加入20mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1e(7.4g，黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：421.0[M-55]
第四步
2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将2-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1e(7.4g,16mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下缓慢滴加异丙基氯化镁格氏试剂(24mL,2M/THF)，0℃下搅拌1小时。将二碳酸二叔丁酯(17.4g,80mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应3小时。在反应液中加入20mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1f(6.2g,无色油状)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：387.9[M-110]
第五步
2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1f(6.2g,12mmol)、环丙基硼酸(3.1g,36mmol)、醋酸钯(268mg,1.2mmol)、三环己基膦氟硼酸盐(883mg,2.4mmol)和磷酸钾(10.2g,48mmol)溶于100mL甲苯和水(V:V＝9:1)的混合溶剂，120℃下反应10小时。过滤，除去固体不溶物，将滤液减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1g(5.0g,黄色油状),产率：83％。
第六步
4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
将2-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1g(5.0g,10.0mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，除去二氯甲烷及剩余的三氟乙酸，得到粗品4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸1h(3.5g,黄色油状)，产率：100％。
第七步
4-(((7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸1h(3.5g,10mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.0g,40mmol)，0℃下加入二碳酸二叔丁酯(6.5g,30mmol)，室温下反应10小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(((7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸1i(1.0g,黄色油状)，产率：22％。
第八步
2-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将4-(((7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸1i(3.0g,6.7mmol)、甲磺酰胺(1.27g,13.4mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(2.6g,13.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.6g,13.4mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1j(2.8g,黄色泡沫状固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：469.9[M-55]
第九步
4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
将2-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯1j(2.8g,5.3mmol)溶于150mL1M盐酸乙酸乙酯溶液中，室温下反应5小时。减压浓缩，除去溶剂，得到粗品4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(2.0g,白色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：424.9[M+1]
第十步
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(50mg,0.11mmol)、3,5-二氟苯甲酸1l(20mg,0.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(42mg,0.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入20mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物以薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺1(12mg,白色固体)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：564.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.93-6.88(m,2H),6.86-6.82(m,1H),4.70(s,2H),3.74-3.63(m,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.40(s,3H),3.36-3.20(m,2H),2.75-2.57(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.68-1.58(m,4H),1.25-1.15(m,2H),0.96(d,J＝7.6Hz,2H),0.67(d,J＝4.8Hz,2H).
实施例2
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(300mg,0.65mmol)、3,5-二氯苯甲酸2a(111mg,0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(244mg,1.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(78mg,0.65mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入30mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺2(165mg,白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：596.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝15.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.26-7.25(m,1H),4.71(s,2H),3.78-3.65(m,1H),3.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.43(s,3H),3.32-3.25(m,2H),2.74-2.56(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.83-1.73(m,3H),1.69-1.65(m,4H),1.55-1.47(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.70-0.66(m,2H).
实施例3
5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(300mg,0.65mmol)、3,4-二氯苯甲酸3a(111mg,0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(244mg,1.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(78mg,0.65mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入30mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺3(170mg,白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：596.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝15.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.24-7.21(m,2H),4.71(s,2H),3.76-3.63(m,1H),3.57(d,J＝6.4Hz,2H),3.43(s,3H),3.30-3.20(m,2H),2.74-2.57(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.80-1.76(m,3H),1.69-1.65(m,4H),1.56-1.48(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.70-0.66(m,2H).
实施例4
5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(300mg,0.65mmol)、2-氯-4-氟苯甲酸4a(113mg,0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(244mg,1.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(78mg,0.65mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入30mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺4(170mg,白色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：580.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(dd,J＝15.2Hz,3.2Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.10(m,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),3.80-3.75(m,1H),3.67(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),3.42(d,J＝2.0Hz,3H),3.25-3.02(m,2H),2.72-2.55(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.82-1.70(m,3H),1.68-1.55(m,4H),0.99-0.95(m,2H),0.69-0.66(m,2H).
实施例5
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(3,5-二氟苯基)甲醇
将3,5-二氟苯甲酸1l(5.0g,31.65mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(95mL,95mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。0℃下，加入50mL10％的氢氧化钠溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(3,5-二氟苯基)甲醇5a(4.3g,白色固体)，产率：94.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70-6.85(m,2H),6.74(m,1H),4.67(m,2H),1.89(s,1H).
第二步
3,5-二氟苄基甲磺酸酯
将(3,5-二氟苯基)甲醇5a(300mg,2.08mmol)和三乙胺(631mg,6.25mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(355.7mg,3.12mmol)，室温下反应6小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，依次饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3,5-二氟苄基甲磺酸酯5b(461mg,白色固体)，产率：100％。
第三步
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(100mg,0.22mmol)、3,5-二氟苄基甲磺酸酯5b(300mg,1.35mmol)和碳酸钾(186mg,1.35mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺5(11mg,白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：550.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.09-7.01(m,2H),6.81-6.71(m,1H),4.70(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.41(s,3H),2.70-2.50(m,4H),1.96(t,J＝11.2Hz,2H),1.90-1.84(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.62(t,J＝9.6Hz,2H),0.99-0.94(m,2H),0.69-0.64(m,2H).
实施例6
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(3,5-二氯苯基)甲醇
将3,5-二氯苯甲酸2a(5.0g,26.32mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(52.6mL,52.64mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。0℃下，加入50mL10％的氢氧化钠溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(3,5-二氯苯基)甲醇6a(4.0g,白色固体)，产率：86.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.25(m,3H),4.67(s,2H),1.87(s,1H).
第二步
3,5-二氯苄基甲磺酸酯
将(3,5-二氯苯基)甲醇6a(500mg,2.84mmol)和三乙胺(860mg,8.52mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(481mg,4.26mmol)，室温下反应6小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，依次饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3,5-二氯苄基甲磺酸酯6b(724mg,白色固体)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.28(m,3H),4.50(s,2H),3.68(s,3H).
第三步
5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(200mg,0.43mmol)、3,5-二氯苄基甲磺酸酯6b(220mg,0.86mmol)和碳酸钾(178mg,1.29mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,5-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺6(100mg,白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：582.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,2H),7.22(s,1H),4.70(s,2H),4.08(s,2H),3.56-3.53(m,2H),3.43(s,3H),3.41-3.30(m,1H),2.72-2.53(m,3H),2.18-1.92(m,6H),1.79-1.63(m,4H),0.99-0.95(m,2H),0.70-0.66(m,2H).
实施例7
5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(3,4-二氯苯基)甲醇
将3,4-二氯苯甲酸3a(5.0g,26.32mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(52.6mL,52.64mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。0℃下，加入50mL10％的氢氧化钠水溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(3,4-二氯苯基)甲醇7a(4.4g,白色固体)，产率：94.4％。
第二步
3,4-二氯苄基甲磺酸酯
将(3,4-二氯苯基)甲醇7a(500mg,2.84mmol)和三乙胺(860mg,8.52mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(481mg,4.26mmol)，室温下反应6小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3,4-二氯苄基甲磺酸酯7b(724mg,白色固体)，产率：100％。
第三步
5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(200mg,0.43mmol)、3,4-二氯苄基甲磺酸酯7b(220mg,0.86mmol)和碳酸钾(178mg,1.29mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(3,4-二氯苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺7(95mg,白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：582.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09-11.06(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.39(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.88(s,2H),3.47(d,J＝6.8Hz,2H),3.06(s,3H),2.79-2.69(m,4H),2.55-2.52(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.72-1.63(m,2H),1.60-1.50(m,4H),0.94-0.86(m,2H),0.64-0.57(m,2H).
实施例8
5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(2-氯-4-氟苯基)甲醇
将2-氯-4-氟苯甲酸4a(5.0g,28.7mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(86.2mL,86.2mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。0℃下，加入50mL10％的氢氧化钠溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(2-氯-4-氟苯基)甲醇8a(4.2g,白色固体)，产率：91.3％。
第二步
2-氯-4-氟苄基甲磺酸酯
将(2-氯-4-氟苯基)甲醇8a(300mg,1.87mmol)和三乙胺(568mg,5.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(319mg,2.8mmol)，室温下反应6小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，依次饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氯-4-氟苄基甲磺酸酯8b(445mg,白色固体)，产率：100％。
第三步
5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(200mg,0.43mmol)、2-氯-4-氟苄基甲磺酸酯8b(306mg,1.29mmol)和碳酸钾(178mg,1.29mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(2-氯-4-氟苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺8(65mg,白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：566.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),δ7.84-7.76(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15-7.05(m,1H),4.70(s,2H),4.35(s,2H),3.58-3.53(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),2.88-2.77(m,1H),2.74-2.57(m,4H),2.12-1.92(m,4H),1.80-1.65(m,4H),1.00-0.93(m,2H),0.70-0.63(m,2H).
实施例9
5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
3-氯-5-氟苯甲酰氯
将3-氯-5-氟苯甲酸9a(5.0g,28.7mmol)溶于50mL氯化亚砜中，回流反应5小时。减压浓缩，除去氯化亚砜，得到粗品3-氯-5-氟苯甲酰氯9b(5.5g,黄色油状)，产率：100％。
第二步
3-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-氯-5-氟苯甲酰氯9b(5.5g,28.7mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.8g,28.7mmol)和吡啶(2.3g,28.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，室温下反应12小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺9c(5.3g,黄色油状)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：217.9[M+1]
第三步
1-(3-氯-5-氟苯基)乙酮
将3-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺9c(1.0g,4.6mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，0℃下滴加甲基溴化镁试剂(9.2mL,9.2mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3-氯-5-氟苯基)乙酮9d(775mg,无色油状)，产率：98.1％。
第四步
1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇
将1-(3-氯-5-氟苯基)乙酮9d(775mg,4.5mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(510mg,13.5mmol)，加毕，室温下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇9e(700mg,无色油状),产率：89.4％。
第五步
1-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯
将1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇9e(200mg,1.1mmol)和三乙胺(348mg,3.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(189mg,1.65mmol)，室温下反应4小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯9f(250mg,黄色油状)，产率：90.2％。
第六步
5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(320mg,0.70mmol)、1-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯9f(353mg,1.4mmol)和碳酸钾(289mg,2.1mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺9(180mg,白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：580.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.04-6.98(m,2H),4.68(s,2H),3.53-3.49(m,3H),3.39(s,3H),2.58-2.33(m,4H),1.90(t,J＝10.0Hz,2H),1.77-1.73(m,3H),1.61-1.52(m,4H),1.44-1.39(m,3H),0.96-0.94(m,2H),0.87-0.86(m,1H),0.67-0.66(m,2H).
实施例10
5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮
将3-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺9c(1.0g,4.6mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，0℃下滴加乙基氯化镁试剂(9.2mL,9.2mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮10a(804mg,无色油状)，产率：94.0％。
第二步
1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇
将1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮10a(804mg,4.3mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(487mg,12.9mmol)，加毕，室温下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇10b(768mg,无色油状),产率：95％。
第三步
1-(3-氯-5-氟苯基)丙基甲磺酸酯
将1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇10b(200mg,1.06mmol)和三乙胺(322mg,3.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(181mg,1.6mmol)，室温下反应4小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3-氯-5-氟苯基)丙基甲磺酸酯10c(259mg,白色固体)，产率：92％。
第四步
5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(190mg,0.41mmol)、1-(3-氯-5-氟苯基)丙基甲磺酸酯10c(218mg,0.82mmol)和碳酸钾(170mg,1.23mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺10(20mg,白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J＝11.7,6.4Hz,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.43(s,3H),2.60-2.30(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.87(m,3H),1.79-1.55(m,9H),0.98-0.93(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.64(m,2H).
实施例11
5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
3,5-二氟苯甲酰氯
将3,5-二氟苯甲酸1l(5.0g,31.6mmol)溶于50mL氯化亚砜中，回流反应5小时。减压浓缩，除去氯化亚砜，得到粗品3,5-二氟苯甲酰氯11a(5.56g,黄色油状)，产率：100％。
第二步
3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将,5-二氟苯甲酰氯11a(5.56g,31.6mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.08g,31.6mmol)和吡啶(2.5g,31.6mmol)溶于50mL二氯甲烷中，室温下反应12小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺11b(5.6g,黄色油状)，产率：89％。
第三步
1-(3,5-二氟苯基)丙-1-酮
将3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺11b(1.0g,4.98mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，0℃下滴加乙基氯化镁试剂(10mL,10mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3,5-二氟苯基)丙-1-酮11c(796mg,无色油状)，产率：94％。
第四步
1-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇
将1-(3,5-二氟苯基)丙-1-酮11c(796mg,4.68mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(531mg,14.0mmol)，加毕，室温下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇11d(732mg,白色固体),产率：91％。
第五步
1-(3,5-二氟苯基)丙基甲磺酸酯
将1-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇11d(200mg,1.16mmol)和三乙胺(351mg,3.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(198mg,1.74mmol)，室温下反应4小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3,5-二氟苯基)丙基甲磺酸酯11e(267mg,白色固体)，产率：92％。
第六步
5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(120mg,0.26mmol)、1-(3,5-二氟苯基)丙基甲磺酸酯11e(130mg,0.52mmol)和碳酸钾(108mg,0.78mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺11(35mg,白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：578.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.80-6.77(m,2H),6.71-6.68(m,1H),4.67(s,2H),3.51(d,J＝6.5Hz,2H),3.41(s,3H),3.27-3.23(m,1H),2.41-2.27(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.57-1.48(m,4H),0.98-0.93(m,2H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.64(m,2H).
实施例12
5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
3,5-二氯苯甲酰氯
将3,5-二氯苯甲酸2a(5.0g,26.2mmol)溶于50mL氯化亚砜中，回流反应5小时。减压浓缩，除去氯化亚砜，得到粗品3,5-二氯苯甲酰氯12a(5.5g,黄色油状)，产率：100％。
第二步
3,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3,5-二氯苯甲酰氯12a(5.5g,26.2mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.6g,28.7mmol)和吡啶(2.1g,26.2mmol)溶于50mL二氯甲烷中，室温下反应12小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺12b(5.4g,黄色油状)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
第三步
1-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮
将3,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺12b(1.0g,4.27mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，0℃下滴加乙基氯化镁试剂(8.5mL,8.5mmol,1M/THF)，室温下反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，淬灭反应。以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮12c(825mg,无色油状)，产率：95.2％。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]
第四步
1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇
将1-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮12c(825mg,4.05mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(461mg,12.2mmol)，加毕，室温下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇12e(730mg,无色油状),产率：88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(m,3H),4.56(t,J＝6.8Hz,1H),2.20(s,1H),1.76-1.71(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).
第五步
1-(3,5-二氯苯基)丙基甲磺酸酯
将1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇12e(200mg,0.98mmol)和三乙胺(297mg,2.94mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴加甲磺酰氯(168mg,1.47mmol)，室温下反应4小时。加入50mL10％柠檬酸溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(3,5-二氯苯基)丙基甲磺酸酯12f(266mg,白色固体)，产率：96％。
第六步
5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐1k(110mg,0.24mmol)、1-(3,5-二氯苯基)丙基甲磺酸酯12f(135.8mg,0.48mmol)和碳酸钾(99mg,0.72mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((7-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺12(20mg,白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：610.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(s,2H),7.22(d,J＝13.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.05-4.01(m,1H),3.53-3.49(m,2H),3.43(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.15-2.12(m,3H),1.92-1.89(m,3H),1.74-1.68(m,8H),1.59-1.52(m,1H),0.98-0.93(m,2H),0.79-0.76(m,3H),0.69-0.64(m,2H).
实施例13
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸13a(5.0g,20mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃下滴加硼烷四氢呋喃溶液(50mL,1M/THF)，加毕，室温下反应5小时。0℃下往反应液中缓慢加入20mL甲醇，淬灭反应。减压浓缩，除去溶剂。加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯13b(4.7g,无色油状)，产率：100％。
第二步
4-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃下，将4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯13b(4.7g,10.4mmol)溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入氢化钠(832mg,20.8mmol)，0℃下搅拌0.5小时。将1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯1c(3.1g,10.4mmol)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加至上述反应液中，0℃反应0.5小时。在反应液中加入20mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13c(4.0g，黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：398.8[M-55]
第三步
4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13c(4.0g,8.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，0℃下缓慢滴加异丙基氯化镁格氏试剂(13.2mL,26.4mmol,2M/THF)，0℃下搅拌1小时。将二碳酸二叔丁酯(5.8g,26.4mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应10小时。在反应液中加入20mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13d(3.5g,黄色油状)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：365.8[M-110]
第四步
4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13d(3.5g,7.4mmol)、环丙基硼酸(1.9g,22.2mmol)、醋酸钯(166mg,0.74mmol)、三环己基膦氟硼酸盐(544mg,3.7mmol)和磷酸钾(6.2g,29.6mmol)溶于20mL甲苯和水(V:V＝9:1)的混合溶剂中，115℃下微波反应45分钟。过滤，除去固体不溶物，将滤液减压浓缩，加入20mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13e(3.5g,黄色油状),产率：92％。
MS m/z(ESI)：371.0[M-110]
第五步
5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸
将4-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13e(3.5g,7.3mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入30mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，除去二氯甲烷及剩余的三氟乙酸，得到粗品5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸13f(2.5g,黄色油状)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：325.9[M+1]
第六步
4-(((1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸13f(3.5g,10.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.4g,43mmol)，0℃下加入二碳酸二叔丁酯(3.5g,16.1mmol)，室温下反应10小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(((1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸13g(2.6g,黄色油状)，产率：56.8％。
MS m/z(ESI)：325.9[M-100]
第七步
4-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(((1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸13g(2.6g,6.1mmol)、甲磺酰胺(1.16g,12.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(2.3g,12.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(744mg,6.1mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13h(400mg,白色固体)，产率：13％。
第八步
5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
将4-(((2-环丙基-5-氟-4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苄基)氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯13h(400mg,0.79mmol)溶于100mL1M盐酸乙酸乙酯溶液中，室温下反应10小时。减压浓缩，除去溶剂，得到粗品5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(330mg,白色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：402.9[M+1]
第九步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(60mg,0.137mmol)、3,5-二氟苯甲酸1l(20mg,0.137mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(47.1mg,0.27mmol)和4-二甲氨基吡啶(16.8mg,0.137mmol)溶于6mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入20mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺13(23mg,白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：542.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.90(m,3H),4.78(s,2H),3.36(m,1H),3.66-3.61(m,3H),3.36(s,2H),3.22-3.01(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.79-1.1.71(m,2H),1.28-1.26(m,2H),0.98-0.94(m,2H),0.89-0.86(m,1H),0.66-0.65(m,2H).
实施例14
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(40mg,0.09mmol)、3,5-二氟苯甲酸2a(17mg,0.09mmol)、1-乙基-3(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(35mg,0.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(11mg,0.09mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，室温下反应4小时。在反应液中加入10mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺14(20mg,白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：574.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.43(m,1H),7.29-7.28(m,3H),4.81(s,2H),4.65-4.53(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.43(s,3H),3.28-3.05(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.30-1.24(m,2H),1.01-0.96(m,2H),0.89-0.85(m,1H),0.70-0.66(m,2H).
实施例15
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(200mg,0.456mmol)、3,4-二氯苯甲酸3a(104mg,0.547mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(175mg,0.912mmol)和4-二甲氨基吡啶(111mg,0.912mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，室温下反应10小时。在反应液中加入10mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺15(110mg,白色固体)，产率：41.9％。
MS m/z(ESI)：574.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝15.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.31-7.22(m,2H),4.80(s,2H),3.36-3.22(m,1H),3.65(d,J＝19.1Hz,3H),3.50-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.31-3.15(m,1H),2.21-1.85(m,3H),1.81-1.72(m,2H),1.02-0.94(m,2H),0.70-0.66(m,2H).
实施例16
5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(200mg,0.456mmol)、2-氯-4-氟苯甲酸4a(95.5mg,0.547mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(175mg,0.912mmol)和4-二甲氨基吡啶(111mg,0.912mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，室温下反应10小时。在反应液中加入10mL1M稀盐酸，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺16(78mg,白色固体)，产率：30.6％。
MS m/z(ESI)：558.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.20(m,2H),7.18(s,1H),7.11-7.03(m,1H),4.83-4.76(m,2H),4.75-4.68(m,1H),3.66(d,J＝18.6Hz,2H),3.43(s,3H),3.39-3.33(m,2H),3.26-3.23(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,2H),0.99-0.95(m,2H),0.73-0.66(m,2H).
实施例17
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(100mg,0.23mmol)、3,5-二氟苄基甲磺酸酯5b(102.1mg,0.46mmol)和碳酸钾(158mg,1.15mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺17(18mg,白色固体)，产率：15.5％。
MS m/z(ESI)：528.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),7.20-7.15(m,5H),4.74(s,2H),3.73-3.55(m,4H),3.21(s,3H),2.73(s,2H),2.44(d,J＝10.1Hz,2H),1.88(dd,J＝14.7,9.1Hz,4H),1.75(d,J＝12.1Hz,1H),0.95-0.87(m,2H),0.66(q,J＝5.7Hz,2H).
实施例18
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(120mg,0.27mmol)、3,5-二氯苄基甲磺酸酯6b(137.7mg,0.54mmol)和碳酸钾(186.3mg,1.35mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺18(20mg,白色固体)，产率：13.2％。
MS m/z(ESI)：560.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.29(s,2H),4.80(s,2H),3.66-3.61(d,J＝12.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.43(s,3H),2.86-2.73(m,2H),2.47-2.39(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.29-1.26(m,2H),1.00-0.95(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例19
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(200mg,0.46mmol)、3,4-二氯苄基甲磺酸酯7b(175.9mg,0.69mmol)和碳酸钾(190.4mg,1.38mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺19(42mg,白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：560.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.20-7.18(m,1H),4.79(s,2H),3.64(s,1H),3.59(s,1H),3.52(s,1H),3.41(s,3H),2.75-2.73(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.34(s,1H),1.99-1.93(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.00-0.92(m,2H),0.72-0.63(m,2H).
实施例20
5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(400mg,0.87mmol)、2-氯-4-氟苄基甲磺酸酯8b(311mg,1.3mmol)和碳酸钾(360mg,2.61mmol)溶于6mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(2-氯-4-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺20(320mg,白色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：544.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),7.27(d,J＝12.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.78(s,2H),3.75(s,2H),3.62(d,J＝20.3Hz,2H),3.36(s,3H),2.86(d,J＝11.6Hz,2H),2.56(t,J＝10.4Hz,2H),2.02-1.90(m,3H),1.89-1.71(m,2H),0.97-0.94(m,2H),0.69-0.64(m,2H).
实施例21
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(500mg,1.14mmol)、1-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯9f(655mg,2.6mmol)和碳酸钾(470mg,3.42mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺21(160mg,白色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：558.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.35(m,1H),7.32(s,1H),7.25-7.1(m,3H),4.78(s,2H),3.96-3.85(m,1H),3.62(d,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.24-3.15(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.11-1.75(m,5H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H),0.98-0.91(m,2H),0.71-0.62(m,2H).
实施例22
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(500mg,1.14mmol)、1-(3-氯-5-氟苯基)丙基甲磺酸酯10c(690mg,2.6mmol)和碳酸钾(470mg,3.42mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺22(150mg,白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：572.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98-8.75(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.22(m,3H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.04(d,J＝12.8Hz,1H),3.71-3.64(m,2H),3.42(s,3H),3.32-3.02(m,2H),2.98-2.79(m,2H),2.50-2.22(m,3H),2.21-2.05(m,3H),1.78-1.69(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.62(m,2H).
实施例23
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(500mg,1.14mmol)、1-(3,5-二氟苯基)丙基甲磺酸酯11e(570mg,2.28mmol)和碳酸钾(472mg,3.42mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺23(80mg,白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：556.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝12.8Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),4.76(s,2H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.42(s,3H),3.37-3.11(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.46-2.26(m,3H),2.18-2.09(m,3H),1.78-1.68(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.61(m,2H).
实施例24
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐13i(200mg,0.46mmol)、1-(3,5-二氯苯基)丙基甲磺酸酯12f(400mg,1.4mmol)和碳酸钾(200mg,1.4mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，80℃下反应5小时。在反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺24(25mg,白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI)：588.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93-8.79(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.22(s,1H),4.76(s,2H),4.01(d,J＝10.8Hz,1H),3.70-3.64(m,2H),3.43(s,3H),3.36-3.34(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.54-2.29(m,3H),2.24-2.08(m,4H),1.80-1.68(m,1H),1.00-0.90(m,2H),0.82(m,J＝7.2Hz,3H),0.69-0.63(m,2H).
实施例25
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1-氯-3-(1-氯乙基)-5-氟苯
将1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇9e(5g,28.7mmol)溶于30mL二氯亚砜中，60℃下反应2小时。减压浓缩，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭残留的二氯亚砜，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-氯-3-(1-氯乙基)-5-氟苯25a(4.9g,淡黄色油状)，产率：90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.07-7.02(m,2H),4.99(q,J＝7.2Hz,1H),1.81(d,J＝6.8Hz,3H).
第二步
3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸25b(10.0g,4.6mmol)溶于100mL四氢呋喃中，0℃下滴加滴加硼烷四氢呋喃溶液(100mL,1M/THF)，室温下反应4小时。0℃下往反应液中缓慢加入20mL甲醇，淬灭反应。减压浓缩，残留物中加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(150mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25c(8.9g,淡黄色油状)，产率：92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.11-3.98(m,4H),3.87(d,J＝20.8Hz,2H),2.36(s,1H),1.47(s,9H).
第三步
3-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
0℃下，将3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25c(8.9g,43.4mmol)溶于70mLN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入氢化钠(3.47g,86.8mmol)，0℃下搅拌15分钟。将1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯1c(13.0g,43.4mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加至上述反应液中，0℃反应0.5小时。在反应液中加入40mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25d(8.9g，淡黄色油状)，产率：48％。MS m/z(ESI)：369.7[M-55]
第四步
3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将3-(((4-溴-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25d(8.9g,19.9mmol)溶于60mL四氢呋喃中，0℃下缓慢滴加异丙基氯化镁(30mL,2M/THF)，0℃下搅拌1小时。将二碳酸二叔丁酯(21.7g,99.5mmol)溶于20mL四氢呋喃中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应4小时。在反应液中加入20mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25e(4.5g,淡黄色油状)，产率：47.7％。
MS m/z(ESI)：337.8[M-110]
第五步
3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25e(3.9g,8.7mmol)、环丙基硼酸(2.3g,26.1mmol)、醋酸钯(587mg,2.61mmol)、三环己基膦氟硼酸盐(962mg,2.61mmol)和磷酸钾(7.4g,34.8mmol)溶于44mL甲苯和水(V:V＝10:1)的混合溶剂中，120℃下反应4小时。过滤，除去固体不溶物，将滤液减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25f(3.5g,淡黄色油状),产率：90％。MS m/z(ESI)：341.9[M-55]
第六步
5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸
将3-(((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苄基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯25f(3.5g,7.7mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，除去二氯甲烷及剩余的三氟乙酸，得到粗品5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸25g(2.3g,黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：298.0[M+1]
第七步
5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸25g(2.3g,7.7mmol)溶于40mL甲醇中，缓慢滴加4mL二氯亚砜，60℃下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(2.3g,黄色油状)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：311.9[M+1]
第八步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(298mg,0.96mmol)、1-氯-3-(1-氯乙基)-5-氟苯25a(190mg,0.96mmol)、碳酸钾(268mg,1.92mmol)和碘化钠(290mg,1.92mmol)溶于15mL乙腈中，80℃下反应50分钟。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯25i(120mg,无色油状)，产率：24.5％。
MS m/z(ESI)：467.9[M+1]
第九步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯25i(120mg,0.256mmol)和氢氧化锂(210mg,1.28mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(V/V/V＝1:1:1)的混合溶剂中，室温下反应3小时。滴加1N稀盐酸，调节反应液至酸性。以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸25j(116mg,淡黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：453.8[M+1]
第十步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸25j(116mg,0.256mmol)、甲磺酰胺(50mg,0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(102mg,0.53mmol)和4-二甲氨基吡啶(65mg,0.53mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，室温下反应5小时。在反应液中加入20mL0.5N稀盐酸洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺25(15mg,白色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(m,4H),
4.81(s,2H),4.79-4.69(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.18(d,J＝6.3Hz,1H),4.00(t,J＝18.5Hz,3H),3.81(s,1H),3.42(s,3H),1.79-1.70(m,1H),1.65(d,J＝6.2Hz,
3H),0.98(d,J＝7.8Hz,2H),0.67(d,J＝4.8Hz,2H).
实施例26
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1-(1-氯丙基)-3,5-二氟苯
将1-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇11d(7.6g,44.1mmol)溶于50mL二氯亚砜中，60℃下反应2小时。减压浓缩，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-氯丙基)-3,5-二氟苯26a(6.3g,淡黄色油状)，产率：75％。
第二步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(298mg,0.96mmol)、1-(1-氯丙基)-3,5-二氟苯26a(184mg,0.96mmol)、碳酸钾(397mg,2.88mmol)和碘化钠(432mg,2.88mmol)溶于15mL乙腈中，80℃下反应3小时。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯26b(180mg,无色油状)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：465.9[M+1]
第三步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯26b(180mg,0.39mmol)和氢氧化锂(80mg,1.93mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝1:1:1)的混合溶剂中，室温下反应3小时。滴加1N稀盐酸，调节反应液至酸性。以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸26c(85mg,白色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：451.9[M+1]
第四步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸26c(85mg,0.19mmol)、甲磺酰胺(36mg,0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(73mg,0.38mmol)和4-二甲氨基吡啶(47mg,0.38mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。在反应液中加入20mL 0.5N稀盐酸洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺26(22mg,淡黄色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：528.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),7.06(s,2H),6.93(s,1H),4.84(m,1H),4.82(s,2H),4.31(d,J＝12.6Hz,1H),3.70-3.40(m,5H),3.44(s,3H),2.12-1.91(m,2H),1.78(s,1H),1.28(t,J＝6.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,2H),0.67(d,J＝6.8Hz,2H).
实施例27
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1,3-二氯-5-(氯甲基)苯
将(3,5-二氯苯基)甲醇6a(7.5g,42.6mmol)溶于50mL二氯亚砜中，60℃下反应2小时。减压浓缩，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1,3-二氯-5-(氯甲基)苯27a(6.8g,淡黄色液体)，产率：82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.28(s,2H),4.49(s,2H).
第二步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(298mg,0.96mmol)、1,3-二氯-5-(氯甲基)苯27a(185mg,0.96mmol)、碳酸钾(268mg,1.92mmol)和碘化钠(290mg,1.92mmol)溶于15mL乙腈中，80℃下反应3小时。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯27b(200mg,无色油状)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：469.8[M+1]
第三步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯27b(200mg,0.43mmol)和氢氧化锂(180mg,4.3mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝1:1:1)的混合溶剂中，室温下反应3小时。滴加1N稀盐酸，调节反应液至酸性。以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸27c(190mg,白色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：455.8[M+1]
第四步
5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸27c(190mg,0.42mmol)、甲磺酰胺(80mg,0.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(160mg,0.84mmol)和4-二甲氨基吡啶(102mg,0.84mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。在反应液中加入20mL0.5N稀盐酸洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物以硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,5-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺27(80mg,白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：532.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,2H),7.24-7.22(m,2H),4.78(s,2H),4.19(s,2H),4.15-3.97(m,2H),3.94-3.88(m,3H),3.34(s,3H),3.09-3.07(m,1H),1.93-1.85(m,1H),0.91-0.89(m,2H),0.69-0.67(m,2H).
实施例28
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1,2-二氯-4-(氯甲基)苯
将(3,4-二氯苯基)甲醇7a(7.5g,42.6mmol)溶于50mL二氯亚砜中，60℃下反应2小时。减压浓缩，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1,2-二氯-4-(氯甲基)苯28a(6.8g,淡黄色液体)，产率：82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.48(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),4.51(s,2H).
第二步
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(298mg,0.96mmol)、1,2-二氯-4-(氯甲基)苯28a(185mg,0.96mmol)、碳酸钾(268mg,1.92mmol)和碘化钠(290mg,1.92mmol)溶于15mL乙腈中，80℃下反应3小时。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯28b(300mg,无色油状)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：469.8[M+1]
第三步
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯28b(200mg,0.43mmol)和氢氧化锂(180mg,4.3mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝1:1:1)的混合溶剂中，室温下反应3小时。滴加1N稀盐酸，调节反应液至酸性。以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸28c(160mg,白色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：455.8[M+1]
第四步
5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸28c(160mg,0.35mmol)、甲磺酰胺(66mg,0.70mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(133.7mg,0.70mmol)和4-二甲氨基吡啶(85.4mg,0.70mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。在反应液中加入20mL 0.5N稀盐酸洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物以硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(3,4-二氯苄基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺28(80mg,白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：532.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.23-7.20(m,2H),4.83(s,2H),4.52-4.37(m,2H),4.25(s,2H),4.00-3.95(m,3H),3.42(s,3H),3.19-3.07(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.00-0.96(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例29
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
1,3-二氯-5-(1-氯丙基)苯
将1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇12e(3.2g,15.7mmol)溶于10mL二氯亚砜中，60℃下反应2小时。减压浓缩，残留物中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1,3-二氯-5-(1-氯丙基)苯29a(2.8g,无色油状)，产率：81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7,.28-7.27(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.16(s,1H),4.66(t,J＝6.8Hz,1H),2.07-2.00(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H).
第二步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(311mg,1mmol)、1,3-二氯-5-(1-氯丙基)苯29a(335mg,1.5mmol)、碳酸钾(414mg,3mmol)和碘化钠(450mg,3mmol)溶于7mL乙腈中，80℃下反应4小时。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯29b(300mg,无色油状)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：497.8[M+1]
第三步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯29b(300mg,0.60mmol)和氢氧化锂(252mg,6.0mmol)溶于15mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝1:1:1)的混合溶剂中，室温下反应3小时。滴加1N稀盐酸，调节反应液至酸性。以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸29c(100mg,白色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：483.8[M+1]
第四步
5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸29c(100mg,0.21mmol)、甲磺酰胺(39mg,0.42mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(80mg,0.42mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg,0.42mmol)溶于6mL的二氯甲烷中，室温下反应2小时。在反应液中加入20mL 0.5N稀盐酸洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺29(20mg,淡黄色固体)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：560.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.56(s,2H),7.28-7.25(m,2H),4.79(s,2H),4.25-4.14(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.78-3.41(m,5H),3.36(s,3H),2.56-1.90(m,2H),1.79-1.63(m,1H),1.28(t,J＝6.0Hz,3H),0.93-0.91(m,2H),0.69-0.66(m,2H).
实施例30
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇
氩气保护下，将1-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮12c(2.0g,9.9mmol)溶于20mL四氢呋喃中，0℃下依次缓慢滴加(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(2mL,2mmol,1M/甲苯)和硼烷四氢呋喃溶液(5.44mL,10.88mmol,2M/THF)，加毕，0℃下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇30a(2.0g,无色油状),产率：99％，84.56％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝95/5/0.1(V/V/V)，25℃；(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇30a保留时间：7.21min，含量92.28％。)
MS m/z(ESI)：205.1[M+1]
第二步
(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙基-4-甲基苯磺酸酯
将(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙-1-醇30a(200mg,0.97mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化钠(194mg,4.85mmol)，0℃下搅拌30分钟。将对甲苯磺酰氯(366mg,1.94mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下滴加至上述反应液中，0℃下反应20分钟后，室温下继续反应6小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙基-4-甲基苯磺酸酯30b(330mg,黄色油状)，产率：95％，84.98％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak OD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝95/5/0.1(V/V/V)，25℃；(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙基-4-甲基苯磺酸酯30b保留时间：6.41min，含量92.49％。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.17(m,3H),6.95-6.94(m,2H),5.18(t,J＝6.4Hz,1H),2.39(s,3H),1.89-1.83(m,1H),1.83-1.73(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯25h(249mg,0.8mmol)、(S)-1-(3,5-二氯苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯30b(322mg,0.9mmol)和碳酸钾(165.6mg,1.2mmol)溶于5mL乙腈中，室温下反应过夜。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯30c(238mg,无色油状)，产率：60％，69.86％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝99/1/0.1(V/V/V)，25℃；(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯30c保留时间：13.63min，含量84.93％。)
MS m/z(ESI)：497.8[M+1]
第四步
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
将(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯30c(238mg,0.48mmol)和氢氧化锂(115mg,4.8mmol)溶于10mL1,4-二氧六环和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，室温下反应8小时。减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸30d(100mg,白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：483.8[M+1]
第五步
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氟苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟苯甲酸30d(100mg,0.21mmol)、甲磺酰胺(39mg,0.42mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(80mg,0.42mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg,0.42mmol)溶于6mL二氯甲烷中，室温下反应2小时。在反应液中加入20mL 1.0N稀盐酸洗涤反应液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺30(20mg,白色固体)，产率：17％，70.22％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak OD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；0.8mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝70/30/0.1(V/V/V)，25℃；(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3,5-二氯苯基)丙基)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺30保留时间15.46min，含量85.11％。)
MS m/z(ESI)：560.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.51(s,1H),7.33(s,2H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(s,1H),4.79(s,2H),3.85(d,J＝25.2Hz,2H),3.59-3.53(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.34(s,3H),3.28-3.18(m,2H),3.12-3.04(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.46-1.38(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.71-0.67(m,2H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例31
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇
氩气保护下，将1-(3-氯-5-氟苯基)乙酮31a(1.0g,5.8mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下依次缓慢滴加(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.58mL,0.58mmol,1M/甲苯)和硼烷四氢呋喃溶液(3.48mL,6.95mmol,2M/THF)，加毕，0℃下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇31b(1.0,无色油状),产率：99％，87.46％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝99/1/0.1(V/V/V)，25℃；(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇31b保留时间：25.54min，含量93.73％。)
第二步
(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
将(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙醇31b(350mg,2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化钠(400mg,10mmol)，0℃下搅拌30分钟。将对甲苯磺酰氯(764mg,4mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下滴加至上述反应液中，0℃下反应20分钟后，室温下反应1小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸酯31c(444mg,淡黄色固体)，产率：71％；88.02％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak OD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝95/5/0.1(V/V/V)，25℃；(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸酯31c保留时间：8.14min，含量94.01％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝14.5Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),5.63(q,J＝6.5Hz,1H),2.41(d,J＝16.4Hz,3H),1.54-1.39(m,3H).
第三步
5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸13f(100mg,0.3mmol)溶于10mL甲醇中，缓慢滴加1mL二氯亚砜，60℃下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯31d(102mg,黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：339.9[M+1]
第四步
(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯31d(60mg,0.176mmol)、(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸酯31c(83mg,0.265mmol)和碳酸钾(73mg,0.53mmol)溶于5mL乙腈中，室温下反应过夜。过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯31e(44mg,无色油状)，产率：50％，89.88％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak AD-H,250×4.6mmI.D.,5μm；1.0mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝99/1/0.1(V/V/V)，25℃；(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯31e保留时间：19.70min，含量94.94％。)
MS m/z(ESI)：495.9[M+1]
第五步
(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
将(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯31e(44mg,0.088mmol)和氢氧化锂(75mg,1.77mmol)溶于4mL 1,4-二氧六环和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，室温下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸31f(43mg,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：481.9[M+1]
第六步
(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将(R)-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸31f(45mg,0.09mmol)、甲磺酰胺(26mg,0.28mmol)、1-乙基-3(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(100mg,0.523mmol)和4-二甲氨基吡啶(22.8mg,0.186mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温下反应8小时。在反应液中加入20mL 1.0N稀盐酸洗涤反应液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺31(10mg,白色固体)，产率：19％，88.44％ee。(ee值的测定通过以下手性HPLC条件：手性柱ChiralPak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；0.8mL/min；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝70/30/0.1(V/V/V)，25℃；(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺31保留时间：16.64min，含量94.22％。)
MS m/z(ESI)：558.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝13.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.99-6.96(m,2H),4.79(s,2H),3.61(d,J＝20.0Hz,2H),3.47-3.44(m,1H),3.42(s,3H),2.83-2.81(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.39-2.31(m,2H),1.98-1.68(m,5H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),0.99-0.94(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例32
(S)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(S)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺21(2.96g,5.30mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralCelOJ,150×4.6mm I.D.,3μm；2.5mL/min；流动相A for CO2and B forMEOH(0.05％DEA))进行拆分，得到(S)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺32(1.22g,白色固体)，产率：41.2％；99.8％ee，保留时间：4.473min；(R)-5-环丙基-4-(((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺31(1.31g,白色固体)，产率：44.2％；99.8％ee，保留时间：4.880min。
32MS m/z(ESI)：558.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝12.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.99-6.96(m,2H),4.79(s,2H),3.61(d,J＝19.6Hz,2H),3.48-3.45(m,1H),3.42(s,3H),2.84-2.80(m,1H),2.61-2.59(m,1H),2.39-2.31(m,2H),1.98-1.68(m,5H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),0.99-0.94(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物在体外条件下对稳态表达于CHO-K1细胞的人类Nav1.7离子通道的抑制作用
1.1细胞
本试验使用稳定表达人类Nav1.7钠通道的CHO细胞，该细胞株来源于Genionic，细胞培养箱参数设定为37℃的加湿环境，空气中含5％CO2。
1.2溶液
细胞外溶液(mM)：NaCl 140，KCl 3，CaCl2 1，MgCl21，CdCl20.1，TEA-Cl20，HEPES5，pH＝7.3，渗透压～310mOsm；
细胞内溶液(mM)：CsF 140，NaCl 10，EGTA 1，CsOH 5，HEPES 10，pH＝7.3，渗透压～285mOsm。
1.3化合物配制
将测试化合物溶解在100％DMSO中以获得用于不同测试浓度的储备溶液；将储备溶液进一步稀释成细胞外液以达到测试的最终浓度。在实验前先观察是否有沉淀(即化合物是否有析出)；对于所有浓度的化合物，最终DMSO浓度不大于0.30％。
1.4手动膜片钳记录
使用仪器为手动膜片钳系统(Axon Multiclamp 700B，Digidata 1440，pCLAMP 10等)，电压程序：具体见附图1。
1.5试验方法
(1)Episodic刺激模型用于在pClamp软件上进行记录。
(2)在初始记录期间，观察峰值电流变化，直至维持稳定在5个sweep不超过10％变化为止。一旦稳定，药物灌注从最低浓度开始，一旦峰值电流再次稳定，即5个sweep的峰值电流不超过10％变化为止，再进行较高浓度的药物灌流。如果无法稳定，那就连续灌流5分钟，再进行较高浓度的药物灌流。如果峰值电流没有改变，如果需要，则应用较高的药物浓度，否则终止实验，弃去细胞皿。
1.6数据分析
(1)数据分析使用Clampfit(V10.2，Molecular Devices)，Excel 2013(Microsoft)和GraphPad Prism 5.0进行。
(2)在每一个细胞记录中，以(测试浓度电流/峰值电流)*100％的方法计算每个浓度的阻断率。
(3)曲线拟合方程如下所示：
I/Icontrol＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中：
X是浓度对数；
I/Icontrol是测试浓度电流与初始电流的比值；
Top是1，Bottom等于0。
(4)如果在所测试的最低浓度下获得的抑制率超过50％，或者在测试的最高浓度小于50％时，IC50分别低于最低浓度或高于最高浓度。具体IC50见表1。
测试例2、本发明化合物在体外条件下对稳态表达于HEK293细胞的人类Nav1.5离子通道的作用
2.1细胞
本试验使用稳定表达人类Nav1.5钠通道的HEK293细胞。
2.2配方
测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含0.3％DMSO。
2.3电生理
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液(mM)为：CsCl,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。细胞内液分批少量储存于-80度冰箱，实验当天融化。电极用PC-10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。
2.4测试过程和结果
将细胞钳制在-70mV，然后用持续10毫秒方波去极化到-10mV，以得到Nav1.5电流(见图)。这一程序每10秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。具体IC50见表1。具体见附图2。
表1本发明化合物对稳态表达于CHO-K1细胞的人类Nav1.7离子通道的抑制作用和稳态表达于HEK293细胞的人类Nav1.5离子通道的作用抑制作用的IC50值。
结论：本发明优选化合物对稳态表达于CHO-K1细胞的人类Nav1.7(hNav1.7)离子通道具有显著的抑制作用，优于其对稳态表达于HEK293细胞的人类Nav1.5(hNav1.5)离子通道抑制活性，其中：
实施例12、实施例18和实施例29对于hNav1.7通道的抑制活性优于参考化合物1；
实施例12对于Nav1.7通道的活性选择性是hNav1.5通道的83倍；
实施例18对于hNav1.7通道的活性选择性是hNav1.5通道的650倍；
实施例32对于hNav1.7通道的的活性选择性是hNav1.5通道的IC50值的110倍；
参考化合物1对于hNav1.7通道的的活性选择性是hNav1.5通道的IC50值为24倍；
本专利实施例化合物具有高度的hNav1.7对hNav1.5的活性选择性。
备注：参考化合物1指WO2016191312A1公开的实施例24和实施例25的消旋体，结构如下：
测试例3：本发明化合物对稳态表达于HEK293细胞的人类hERG离子通道的作用
3.1细胞
hERG离子通道稳态表达的HEK293细胞。
3.2试验仪器
膜片钳仪器：patch clamp-505B
微操控仪器：MP-225
拉制电极仪器：PC-10(Narishige，Japan)
3.3药物配制
测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。
细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose10；pH7.4(NaOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含0.3％DMSO。
细胞内液(mM)为：K Aspartate,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH7.2(KOH滴定)。
3.4化合物的测试
化合物均采用利用自身重力的灌流系统进行灌流。每个浓度至少测试两个细胞。在电流稳定(或5分钟)后，再比较化合物使用前后的电流大小变化来计算化合物的阻断作用。
3.5阳性对照
阳性对照Cisapride浓度选择是根据它对细胞敏感性测试，阻断率90％左右的浓度为阳性对照最佳浓度。经测试Cisapride为100nM时，阻断率为90％左右，故阳性对照Cisapride定为100nM。方法和测试化合物一样。
3.6电生理
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液(mM)为：K Aspartate,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。细胞内液分批少量储存于-80度冰箱，实验当天融化。电极用PC-10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。
3.7测试过程和结果
将细胞钳制在–80mV，然后用持续4秒方波去极化到40mV，再用持续2秒方波超极化到-40mV，以得到hERG尾电流(见下图)。这一程序每20秒重复一次。hERG尾电流是纯hERG电流。检测第二个方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。具体IC50见表2。具体见附图3.
表2：本发明代表化合物对hERG钾离子通道的抑制的IC50值
化合物编号 hERG抑制溶度IC<sub>50</sub>/μM
参考化合物1 ＞30
12 20
18 20
21 ＞30
22 ＞30
23 ＞30
27 ＞30
28 ＞30
29 ＞30
结论：本发明代表化合物对hERG钾离子通道的抑制活性很小，因此对钾离子通道具有选择性抑制。
测试例4：SD大鼠体内药代动力学研究
4.1供试品溶液制备
给药溶媒：静脉给药(IV)-5％DMSO+5％Solutol HS 15(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)+90％生理盐水；
口服给药(PO)-0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)
4.2动物
健康成年SD雄性大鼠30只，购自西普尔-必凯实验动物有限公司。
4.3动物给药剂量
1mg/kg静脉注射给药；3mg/kg灌胃给药；每组3只雄性大鼠。
在口服给药前，所有动物禁食过夜(10～14小时，不禁水)，给药后4小时给食。
4.4样品采集与处理
经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上。采血时间点如下：
IV/PO：给药前，给药后0.083小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时。
血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃冰箱。
4.6药物代谢动力学分析
根据药物的血药浓度数据，运用Phoenix7.0计算药代动力学参数，提供AUC(0-t)、Cmax和T1/2等参数及其平均值和标准差。
4.5药代动力学结果见表3
表3：SD大鼠药代动力学参数
结论：在大鼠药代动力学试验中，同参考化合物1相比，本发明实施例12、实施例18和实施例32具有较大的最高血药浓度(Cmax)和较大的药时曲线下面积(AUC(0-t))；同参考化合物1相比，本发明实施例18和实施例32具有较好的口服生物利用度。
测试例5：比格犬体内药代动力学研究
5.1供试品溶液制备
给药溶媒：IV-DMSO:Solutol HS 15:生理盐水＝5:5:90,v/v/v；
PO-0.5％CMC-Na
5.2动物
动物房通风良好，装备空调，温度保持在16～26℃，湿度保持在40％～70％。明暗照明各12小时，每只犬独立饲养，可自由进食和饮水。
5.3动物给药剂量
0.5mg/kg静脉注射给药，药物浓度0.4mg/mL；3mg/kg灌胃给药，药物浓度0.6mg/mL；每组3只雄性比格犬。
实验前一天，比格犬禁食过夜。实验当天，称量体重后，按以下公式计算每只犬的理论给药体积。给药试液应实验当天现配现用。每只犬的实际给药量和血浆样品的采集时间需详细记录在相应表格中。比格犬给药4h后可恢复进食，实验过程中可自由饮水。
5.4样品采集与处理
静脉注射给药：于给药前及给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2、4小时、8小时、12小时和24小时，由颈静脉采血0.5mL，置于含EDTA-K2的抗凝管中
灌胃给药：于给药前及给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24h，由颈静脉采血0.5mL，置于含EDTA-K2的抗凝管中。
所有样品5500rpm/min离心10分钟后分离血浆，保存条件为-30～-10℃
5.5药物代谢动力学分析
根据药物的血药浓度数据，运用Phoenix7.0计算药代动力学参数，提供AUC0-t、Cmax和t1/2等参数及其平均值和标准差。
5.6药代动力学结果见表4
表4：比格犬药代动力学参数
结论：在比格犬药代动力学试验中，同参考化合物1相比，本发明实施例12和实施例32化合物具有较大的最高血药浓度(Cmax)，具有较好的药代动力学性质。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (26)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
(i)环A选自单环杂环基；n为1、2、3、4、5或6；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选地，R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；
(ii)环A选自螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基与L1相连接的原子为N原子；n为1、2、3、4、5、6、7或8；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
L2选自-(CRaRb)-O-(CRaRb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，优选为氢原子或烷基；更优选为Ra为烷基，Rb为氢原子；最优选为Ra选自甲基或乙基，Rb为氢原子；
R1各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基或烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R7选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；
R8选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR9R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R8优选为甲基；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
或者，R9和R10与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4或5；m优选为0、1或2；且
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自烷基；
R1～R8、L2、m和n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自烷基；
R1～R8、L2、m和n的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自4～6元单环杂环基，更优选为哌啶基或N杂环丁基；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素。
5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单螺杂环基，优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；
所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；且
R2各自独立地选自氢原子或卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自下列基团：
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自氢原子、氟、氯、甲基或三氟甲基。
8.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自卤素，优选为氟；
R5选自环烷基，优选为环丙基；且
R3和R6各自独立地选自氢原子。
9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
(i)环A选自4～6元单环杂环基；R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；
(ii)环A选自单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；R2各自独立地选自氢原子或卤素；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R3和R6各自独立地选自氢原子；
R4选自卤素，优选为氟；且
R5选自C3-6环烷基，优选为环丙基。
10.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中R7优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
11.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中R7优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
12.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为一种通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；
R1选自卤素，优选为氟或氯；
R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中卤素优选为氟或氯；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；
R8选自C1-6烷基，优选为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0、1或2；且
n选自0、1或2。
13.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
14.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)或其盐与通式(IB)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-C(＝O)-；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如权利要求1中所述。
15.一种根据权利要求1所述的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)或其盐与通式(IC)进行取代反应，得到通式(I)化合物；
其中：L1选自-(CRaRb)-；
G为离去基团，优选为卤素、甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基；
Ra、Rb各自独立的选自氢原子或烷基，优选为氢原子、甲基或乙基；且
环A、L2、R1～R8、m和n的定义如权利要求1中所述。
16.一种根据权利要求1所述的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(ID)与通式(Ib)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、L1、L2、R1～R8、m和n的定义如权利要求1中所述。
17.一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：环A、L2、R2～R8和n的定义如权利要求1中所述。
18.根据权利要求17所述通式(IA)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
19.根据权利要求17所述的通式(IA)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
20.一种根据权利要求17所述的通式(IA)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(Ia)与通式(Ib)进行缩合反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)脱保护后，得到通式(IA)化合物或其盐；
其中：
PG选自氨基保护基团，优选为叔丁氧羰基；且
环A、L2、R2～R8和n的定义如权利要求1中所述。
21.一种通式(ID)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：环A、L1、L2、R1～R6、m和n的定义如权利要求1中所述。
22.根据权利要求21所述通式(ID)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
23.一种根据权利要求21所述的通式(ID)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(If)化合物进一步水解，得到通式(ID)化合物；
其中：
Rc选自烷基；优选为甲基或叔丁基；
环A、L1、L2、R1～R6、m和n的定义如权利要求1中所述。
24.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
25.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求24所述的药物组合物在制备Nav1.7抑制剂的药物中的用途。
26.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗与Nav1.7相关的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病，其中所述的疼痛优选为神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛和/或外周神经损伤。
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