CN115819186A - 一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种3,5‑二氯苯甲醇的新型制备方法，所述3,5‑二氯苯甲醇由3,5‑二氯苯甲酸与硼烷络合物反应制得。所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。本发明优化了3,5‑二氯苯甲醇的合成工艺，从合成的起始原料上进行改进，避免产品中引入路线二中警示结构的起始原料3,5‑二氯苯甲酰氯，进一步提高了产品质量。本发明的3,5‑二氯苯甲醇制备不需要复杂的重结晶工艺，生产工艺更加的简单，且同样制得的产品杂质种类少，且不含有警示结构的杂质，能够达到药用的要求，整个工艺过程更加的可控。

Description

一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法。

背景技术

3,5-二氯苯甲醇（化合物1）是多种药物和生物活性物质的重要合成片段，在医药化工和科研方面有着重要作用。现有的化合物1的合成方法主要分为两种（Scheme 1）。发明专利CN200910028383.2公开了路线一，即使用氢化铝锂为还原剂，路线1如下：

。

且氢化铝锂为固体，单价非常昂贵，且属于危化品，遇水产热产氢气发生爆炸。由于研发生产过程中直接用氢化铝锂固体非常危险；目前工业上更多的是将氢化铝锂溶解在四氢呋喃中配成溶液使用，2.5mol/L的氢化铝锂的四氢呋喃溶液的价格高，且需要十倍质量的溶液，成本更高，如需要1kg的氢化铝锂固体的话，需要用10.5kg的2.5mol/L的溶液。同时过量的氢化铝锂淬灭也很容易爆炸。因此，路线1存在成本高、风险高等问题，限制了其在工业上的应用。

申请人前期申请的专利CN202110028077.X公开了路线二，即使用硼氢化钾与氯化锌先原位反应生成硼氢化锌，后者不经分离直接还原酰氯生成目标产品。路线二所用还原剂相对路线一更加温和，便于工业化生产。路线二如下：

。

路线二相比路线一具有安全性高、收率高等优势。但是，起始原料3,5-二氯苯甲酰氯结构上是酰卤，酰卤结构是具有遗传毒性致癌毒性的警示结构，有致癌风险，因此在进行杂质安全性评估和控制策略选择时，大大增加了的毒理学的工作量，甚至需要启动构效关系预测和体内外安全性研究，增加后期的研发支出和工作量。

同时，申请人在研究中发现，该方法还原3,5-二氯苯甲酰氯存在反应不完全的现象，往往有0.05%-0.3%的3,5-二氯苯甲酰氯无法反应完全，而多余的3,5-二氯苯甲酰氯就作为一种具有遗传毒性致癌毒性的警示结构的杂质参与到以后的工艺中，造成潜在隐患。同时，针对3,5-二氯苯甲酰氯化合物而言，该化合物本身也不稳定，容易发生部分水解，可能发生其他的副反应，质量控制难度较大，且申请人前期研究发现，购买的3,5-二氯苯甲酰氯原料，本身含有的杂质较多，最大的单杂达到了0.6%，因此选择使用不易水解稳定性更好的起始物料是我们一直希望解决的问题。

此外，申请人还对路线二制得的3,5-二氯苯甲醇中的杂质进行了深入的研究，并申请了相关专利，专利申请号：CN202211148651.6-一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，该专利针对3,5-二氯苯甲醇可能存在的杂质A~F，分别为苯甲醇、3-氯苄醇、1,3-苯二甲醇、3-氯-5-(羟甲基)苯基]甲醇、1,3-二氯-5-氯甲基苯以及3,4-二氯苯甲醇，发现通过减少投料比，同时优化重结晶工艺，使得制得的3,5-二氯苯甲醇中不存在警示结构杂质。但是，重结晶工艺相对普通的纯化工艺，会相对复杂一些，且对温度的要求会比较严格，会对生产人员的要求更高，间接增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，以降低产物携带遗传性杂质的风险，同时提高反应稳定性，保证产品质量。

具体的，本发明保护了一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，所述3,5-二氯苯甲醇由3,5-二氯苯甲酸与硼烷络合物反应制得。

优选的，所述硼烷络合物的浓度为0.5~10mol/L；所述3,5-二氯苯甲酸与硼烷络合物的质量/物质的量之比为1g：6.5~10mmol。

优选的，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。

更为优选的，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物，所述硼烷四氢呋喃络合物的浓度为1~2mol/L；所述3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7~8mmol。

更为优选，所述3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7mmol。

进一步的，所述反应的温度为0℃~70℃，反应的时间为1~12h。

优选的，所述反应的温度为20℃~66℃，所述反应的时间为2~9h。

进一步的，本发明还包括针对3,5-二氯苯甲醇由3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物反应得到的产物进行纯化步骤，所述纯化步骤为：

S1：回收产物中的溶剂后，得白色固体；

S2：采用溶剂1和水的萃取液萃取所述步骤S1中的白色固体，静置分层，弃去水层保留有机层；

S3：依次用碳酸钠溶液、硫酸钠溶液洗涤有机层，分层后弃去水层保留有机层；

S4：向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，并用溶剂1淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体；

S5:向所得淡黄色固体中加入溶剂2打浆，过滤，并用溶剂2淋洗滤饼，干燥滤饼，得3,5-二氯苯甲醇白色固体；

所述溶剂1为乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、氯仿中的一种；所述溶剂2为正庚烷、正己烷，石油醚，环己烷，甲基叔丁醚中的一种。

进一步的，所述步骤S2中溶剂1为乙酸乙酯，所述溶剂1与水的体积比为1:1~2；所述3,5-二氯苯甲酸与所述溶剂1的质量体积比为1g：4~10mL。

进一步的，所述步骤S3中，所述碳酸钠溶液的浓度为1%-12%，优选为3%-10%；所述硫酸钠溶液的浓度为1%-12%，优选为3%-10%；所述3,5-二氯苯甲酸。

进一步的，所述步骤S5中，所述溶剂3为正庚烷或正己烷，所述3,5-二氯苯甲酸与打浆所用的所述正庚烷或正己烷的质量体积比为1g：2~4mL；打浆时间为0.5h-4h，所述干燥为40℃真空干燥8h-20h。其中淋洗滤饼是1~2倍体积的淡黄色固体的量，也可根据打浆用溶剂体积，采用1:1或1:2或2:1的形式淋洗滤饼。

有益效果

（1）本发明优化了3,5-二氯苯甲醇的合成工艺，从合成的起始原料上进行改进，避免产品中引入路线二中警示结构的起始原料3,5-二氯苯甲酰氯，进一步提高了产品质量。

（2）本发明的3,5-二氯苯甲醇制备不需要复杂的重结晶工艺，生产工艺更加的简单，且同样制得的产品杂质种类少，且不含有警示结构的杂质，能够达到药用的要求，整个工艺过程更加的可控。

附图说明

图1为实施例1的9h反应液HPLC检测图谱。

图2为实施例8的9h反应液HPLC检测图谱。

图3为实施例11的2h反应液HPLC检测图谱。

图4为对比例1的HPLC检测图谱。

图5为对比例2的HPLC检测图谱。

图6为对比例3的HPLC检测图谱。

图7为对比例4的HPLC检测图谱。

图8为对比例5的HPLC检测图谱。

图9为对比例6的HPLC检测图谱。

图10为对比例8的杂质检测图谱。

图11为对比例10的杂质检测图谱。

图12为对比例12的杂质检测图谱。

图13为对比例14的杂质检测图谱。

图14为对比例15的杂质检测图谱。

图15为对比例16的杂质检测图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明做出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

以下实施例中的杂质A~F，分别为苯甲醇、3-氯苄醇、1,3-苯二甲醇、3-氯-5-(羟甲基)苯基]甲醇、1,3-二氯-5-氯甲基苯以及3,4-二氯苯甲醇。

实施例1~6

实施例1~3为不同3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物投料比以及不同浓度硼烷四氢呋喃络合物参与反应对3,5-二氯苯甲醇的收率和纯度的影响实验。

具体为，在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加上表中对应浓度和体积的硼烷四氢呋喃络合物，滴加完毕后，室温（25℃）搅拌反应，反应到9h时，HPLC检测混合反应液中3,5-二氯苯甲醇的浓度。

色谱条件

色谱柱：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters XTerraRP8，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱）

流动相A：磷酸二氢钾缓冲溶液

流动相B：乙腈

柱温：40℃

流速：1.2ml/min

检测波长：225nm

进样量：10μl

按下表进行梯度洗脱。

系统适用性要求

测定法

待系统平衡后，取溶剂进样1~2针，取定位溶液、供试品溶液各进样一针，记录色谱图。按峰面积归一化法（扣除溶剂峰和溶剂峰引入的杂质）计算各单杂和总杂（100%-主峰纯度）的含量和主峰纯度。

可接受标准

3，5-二氯苯甲酸不得大于1.0%；其他单个杂质不得大于0.2%；除3，5-二氯苯甲酸外，其他杂质的总量不得过1.0%；主峰纯度不得低于98.0%。本申请中HPLC纯度检测均用上述方法。

投料情况以及HPLC检测结果详见表2：

由上表可知，0.5~10mol/L的硼烷四氢呋喃络合物均反应良好。3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g:7mmol时，既能够节约原料的投入，也能保证中控纯度达到99 %以上；且由上述结果可知，只要3,5-二氯苯甲酸的质量与硼烷的物质的量的比例大于1g：6.5mmol，均能够制备出纯度较高的3,5-二氯苯甲醇，其中实施例1的HPLC图谱如图1所示，证明3,5-二氯苯甲酸已全部反应完全。

实施例7~12

实施例7~12与实施例2的投料相同，主要考察不同的反应温度对反应时间的影响，以及对混合反应液中3,5-二氯苯甲醇纯度的影响。

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，常温下缓慢的向瓶中滴1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物14mL，滴加完毕后，不同温度下搅拌反应，反应每半小时TLC点板中控，具体的反应温度和反应时间见表2；12h TLC点板，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸未检出，此时测定产物中产品的纯度，结果见下表。

根据上述结果可知，随着反应温度的升高，可显著降低反应时间，在实验过程中发现，硼烷四氢呋喃络合物在65~66℃达到沸点，继续升高温度虽然可以减少反应时间，但是检测到的产品纯度会稍有下降，从节约能耗和提高产品质量的角度出发，优选反应温度为65℃加热回流，反应时间为2小时，其中实施例8和实施例11结果如图2~3所示。

实施例13~18

实施例13~18考察了纯化工艺中，不同溶剂1和溶剂2对产品收率以及纯度的影响。

具体的，利用实施例11的实验方法放大20倍制得混合反应液，在氮气保护下减压蒸馏除去溶剂并回收溶剂，当溶剂无明显流出后得到大量白色固体，将白色固体均分成20份，取6份分别用于实施例13~18的实验。

按照下表所示，分别向所得白色固体中加入12mL溶剂1，溶解完后向溶剂1中缓慢的滴加15mL的水，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL5%的碳酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL5%的硫酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入5.0g的无水硫酸钠干燥0.5h后，过滤并用10mL的溶剂1淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体，向所得淡黄色固体中加入4mL溶剂2打浆1h，过滤并用4mL溶剂2淋洗滤饼，将所得滤饼于40℃的真空干燥箱中干燥24h后得到白色固体，白色固体重量以及HPLC检测的纯度、收率见表4。

杂质检测：

溶剂：乙腈；

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（YMC Triart C18 EXRS，4.6×150mm，3μm；Ghost-Buster Column，4.6×50mm；或效能相当的色谱柱）；以磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾2.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5）为流动相A，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为225nm；流速为每分钟0.8ml；柱温为40℃；进样体积10μl。

由上述结果可知，上述溶剂均能够实现产品的纯化，产品收率可以达到95%以上，纯度可达99%以上，适于推广应用。特别是实施例15，采用的乙酸乙酯-水的萃取体系，再利用正庚烷进行打浆处理，最终获得的产品收率和纯度均最高；同时，上述实施例中均未检测出已知杂质以及具有警示结构的3,5-二氯苯甲酰氯，产品质量更高。

实施例19~22

实施例19~22与实施例15的不同之处在于考察了不同的溶剂1与水的萃取液，以及3,5-二氯苯甲酸与所述萃取液的不同质量体积比对于最终产品的影响，详见下表。

由上述结果可知，纯化工艺中，采用乙酸乙酯-水作为萃取溶剂体系，3,5-二氯苯甲酸与乙酸乙酯的质量体积比为1:5~7.5范围内均能实现很好的萃取效果，均能保证产品收率在87%以上，产品纯度在99%以上。

实施例23~24

实施例23~24与实施例21的不同之处在于考察了不同体积的打浆用的正庚烷对于最终产品的影响，详见下表。

有上述结果可知，3,5-二氯苯甲酸与正庚烷质量体积比在1:2~4都能过获得较高的收率和产品纯度，均可适用，从节约成本分析，实施例23中的3,5-二氯苯甲酸与正庚烷质量体积比在1:4最优。

实施例25~28

实施例25~28与实施例21的不同之处在于，选用了不同浓度的碳酸钠溶液和硫酸钠溶液洗涤有机层。结果如下表所示：

所述碳酸钠溶液的浓度为1%-12%，所述硫酸钠溶液的浓度为1%-12%的范围内，能够较好的洗涤有机层，产品收率和纯度均较高。

实施例29

本实施例考察了3,5-二氯苯甲酸与硼烷二甲硫醚络合物的反应。

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷二甲硫醚络合物14.0mL，滴加过程中一开始产生大量的气体滴加后期几乎不产气，滴加完毕后，加热回流，反应两小时时，原料点消失新产物点明显，2h反应液液相结果显示3,5-二氯苯甲酸未检出3,5-二氯苯甲醇99.69%。

在氮气保护下减压蒸馏除去溶剂并回收溶剂，当溶剂无明显流出后得到大量白色固体，向所得固体中加入12mL乙酸乙酯溶解完固体物料后向乙酸乙酯中缓慢的滴加15mL的水，滴加过程中产生少量气体，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL 5%的碳酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL 5%的硫酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入5.0g的无水硫酸钠干燥0.5h后，过滤并用10mL的乙酸乙酯淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体，向所得淡黄色固体中加入6mL正庚烷打浆1h，过滤并用8mL正庚烷淋洗滤饼，将所得滤饼于40℃的真空干燥箱中干燥24h后得到1.80g白色固体，HPLC检测的纯度为99.89%，收率为97.14%。

从上述结果可知，3,5-二氯苯甲酸与硼烷二甲硫醚络合物同样能够顺利的推进反应，收率可达97%以上，纯度达到99%以上，但是硼烷二甲硫醚络合物相比硼烷四氢呋喃络合物价格更贵，因此在工业应用中优选使用硼烷四氢呋喃络合物。

实施例30

本实施例为实施例23的工艺放大实验。

在氮气保护下向1000mL的双口瓶中加入100.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物700.0mL，滴加过程中一开始产生大量的气体滴加后期几乎不产气，滴加完毕后，加热回流，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，当反应到2h时点板发现原料点消失，送2h反应液做液相检测，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸未检出3,5-二氯苯甲醇99.57%。

在氮气保护下减压蒸馏除去溶剂并回收溶剂，当溶剂无明显流出后得到大量白色固体，向所得固体中加入600mL乙酸乙酯溶解完固体物料后向乙酸乙酯中缓慢的滴加750mL的水，滴加过程中产生少量气体，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入750mL 5%的碳酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入750mL 5%的硫酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入250.0g的无水硫酸钠干燥0.5h后，过滤并用500mL的乙酸乙酯淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体，向所得淡黄色固体中加入300mL正庚烷打浆1h，过滤并用400mL正庚烷淋洗滤饼，将所得滤饼于40℃的真空干燥箱中干燥24h后得到90.4g白色固体，HPLC检测的纯度为99.93%，收率为97.57%。

对比例1

对比例1与实施例1~6的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：4mL，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物8.0mL，滴加完毕后，室温搅拌反应，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，继续反应，9h HPLC结果显示3,5-二氯苯甲酸70.71%，3,5-二氯苯甲醇28.64%，继续室温反应，每2h TLC点板中控，直至反应时间达到24h时发现原料一直反应不完全，说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，检测结果如图4所示。

对比例2

对比例2与实施例1~6的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：5mL，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物10.0mL，滴加完毕后，室温搅拌反应，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，继续反应，送9h反应液做液相检测，9h HPLC结果显示3,5-二氯苯甲酸39.01%，3,5-二氯苯甲醇60.80%，继续室温反应，每2h TLC点板中控，直至反应时间达到24h时发现原料一直反应不完全，说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，检测结果如图5所示。

对比例3

对比例3与实施例1~6的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：6mL，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物12.0mL，滴加完毕后，室温搅拌反应，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，继续反应，送9h反应液做液相检测，9h HPLC结果显示3,5-二氯苯甲酸27.63%，3,5-二氯苯甲醇72.23%，继续室温反应，每2h TLC点板中控，直至反应时间达到24h时发现原料一直反应不完全，说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，检测结果如图6所示。

对比例4

对比例4与实施例11的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：6mL，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物12.0mL，滴加完毕后，65℃加热回流，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，送2h反应液做液相检测，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸30.41%，3,5-二氯苯甲醇69.04%。反应3h继续送反应液做液相检测，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸31.66%，3,5-二氯苯甲醇67.78%，说明延长反应一个小时反应基本无变化。继续对反应加热回流，每2h TLC点板中控，直至反应时间达到24h时发现原料一直反应不完全，说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，24h检测结果如图7所示。

对比例5

对比例5与实施例1~6的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：6.4mL，为常温反应条件，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物12.8mL，滴加完毕后，室温搅拌反应，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，继续反应，送9h反应液做液相检测，9h HPLC中控结果显示3,5-二氯苯甲酸22.58%，3,5-二氯苯甲醇77.18%，继续室温反应，每2h TLC点板中控，发现原料一直反应不完全，反应24h将反应液送液相检测，24hHPLC结果显示3,5-二氯苯甲酸23.63%，3,5-二氯苯甲醇76.05%说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，24h检测结果如图8所示。

对比例6

对比例6与实施例1~6的不同之处在于，选用3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比为1g：6.4mL，并采用加热回流的反应条件，具体如下：

在氮气保护下向50mL的双口瓶中加入2.00g的3,5-二氯苯甲酸，室温下缓慢的向瓶中滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物12.8mL，滴加完毕后，加热回流，反应每一小时TLC点板中控，当反应1h时，新产物点明显，但原料点并未消失，送2h反应液做液相检测，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸17.46%，3,5-二氯苯甲醇82.13%。反应3h继续送反应液做液相检测，HPLC结果中控显示3,5-二氯苯甲酸18.35%，3,5-二氯苯甲醇81.00%，说明延长反应一个小时反应基本无变化。继续对反应加热回流，每2h TLC点板中控，直至反应时间达到24h时发现原料一直反应不完全，说明硼烷四氢呋喃络合物的量不足以让3,5-二氯苯甲酸彻底还原，检测结果如图9所示。

由对比例1~6可知，投料中3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比非常关键，当硼烷四氢呋喃络合物的体积不够时，会导致整个反应不充分，3,5-二氯苯甲酸无法反应完全，因此优选本发明实施例中的3,5-二氯苯甲酸与1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比1g:6.5~30mL；过多的硼烷四氢呋喃络合物会增加成本，所以最为优选的为3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量体积比1g:7mL。

对比例7

对比例7与实施例11的不同之处在于，选用与路线二相似条件，即将3,5-二氯苯甲酸利用硼氢化钠和氯化锌反应制备3,5-二氯苯甲醇。

具体为：在氮气保护下向50ml双口瓶中加入1.19g硼氢化钾固体，0.20g氯化锌固体和6.0ml的无水THF，室温搅拌活化30min后，滴加用15.0ml无水THF溶解3.00g的3,5-二氯苯甲酸的溶液，滴加完成后加热回流，每一小时点板中控，直到回流12h时仍然没有观察到3,5-二氯苯甲醇的产物点。其中反应2h的液相结果显示3,5-二氯苯甲酸99.89%，未观察到3,5-二氯苯甲醇。结果说明硼氢化钾氯化锌体系无法还原3,5-二氯苯甲酸。

对比例8~10

对比例8~10区别与实施例13~18在于，选用了不同的萃取溶剂体系。以考察对产品收率以及纯度的影响。

同样利用实施例13~18中制备得到的白色固体，取6份用于对比例8~10的试验。

具体为：向所得白色固体中加入12mL溶剂1，溶解完后向溶剂1中滴加15mL的水，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL 5%的碳酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入15mL 5%的硫酸钠溶液，充分搅拌0.5h后静置分液，弃去水层保留有机层，向有机层中加入5.0g的无水硫酸钠干燥0.5h后，过滤并用10mL的溶剂1淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体，向所得淡黄色固体中加入4mL溶剂2打浆1h，过滤并用4mL溶剂2淋洗滤饼，将所得滤饼于40℃的真空干燥箱中干燥24h后得到白色固体，白色固体重量以及HPLC检测的纯度、收率为见表13。

经对比发现，对比例8~10选用的萃取溶剂对最终产品的收率和纯度影响较大，特别对于产品收率的影响，导致产品收率低于60%。

对比例11~14

对比例11~14考察了不同的打浆溶剂对于最终产品的影响。试验方法与对比例8~13相同，不同之处在于溶剂2的种类。结果见表14。

由对比例8~14可知，溶剂1和溶剂2的筛选对产品的收率和纯度影响都很大。选择合适的溶剂1和溶剂2非常重要。本申请从众多的有机溶剂中筛选了合适的溶剂体系，获得的产品纯度更好，收率更高。

对比例15~16

对比例15采用路线二制备得到的产品，即申请人前期申请的专利CN202110028077.X中的方法，对比例16为采用发明专利CN202211148651.6方法制备得到的产品。具体为：

对比例15：向50ml双口瓶中加入THF 300.0g，无水氯化锌20.0g，硼氢化钾20.0g，室温搅拌活化30min后，搅拌下滴加55.0g 3,5-二氯苯甲酰氯，加毕后用少量四氢呋喃淋洗滴加管路，然后加热至45℃并保温反应3h，反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，加水10.0g淬灭反应后补加140.0g水和3.0g的浓盐酸，再加入180.0g甲苯洗涤后依次分别用150.0水，2g碳酸固体和150.0g的水配成的碳酸钠溶液洗涤甲苯层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去甲苯，加入50.0g的正己烷打浆1h后，过滤，将所得白色固体于50℃下烘干后得到产物3,5-二氯苯甲醇44.0g，收率为94.70%，纯度为99.76%。

对比例16：向50ml双口瓶中加入THF，无水氯化锌，硼氢化钾，室温搅拌反应。搅拌下滴加3,5-二氯苯甲酰氯与THF的溶液。加毕，30℃反应至HPLC检测产品纯度大于95%。反应结束后，减压浓缩反应液。用水淬灭反应，甲苯萃取后，依次用水，碳酸钠溶液，水洗涤有机层。浓缩有机层，所得粗品与乙酸乙酯、正己烷质量比为1：0.1：8，搅拌，加热至65℃，得到澄清溶液，再将所得澄清溶液降温至25℃，搅拌析晶2h，固液分离，得到产物3,5-二氯苯甲醇，收率为84.51%，纯度为 99.64 %。

为了进一步保证产品的质量，下面考察了对比例8~16中获得的产品进行了杂质的考察，避免产品中引入警示结构的杂质。结果如下表所示。其中对比例8、10、12、14、16、16的杂质检测图谱如图10~15所示。

由上述结果可知，本方法相比线路二有如下优势：第一，本方法的其实原料3,5二氯苯甲酸为固体，不易降解，原料的获取和运输相对更加的便捷，相比3,5二氯苯甲酰氯稳定性也更高；不会担心产品中会存在3,5二氯苯甲酰氯等警示结构的杂质；第二，本方法相对改良后的线路二的方法，不需要复杂且相对麻烦的重结晶步骤，同样能够保证最终产品中不含有杂质A~F，同时相比改良后的线路二的方法，同样具有不会引入3,5二氯苯甲酰氯这一杂质的优势，产生了意想不到的技术效果。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述3,5-二氯苯甲醇由3,5-二氯苯甲酸与硼烷络合物反应制得。

2.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物的浓度为0.5~10mol/L；所述3,5-二氯苯甲酸与硼烷络合物的质量/物质的量之比为1g：6.5~10mmol。

3.根据权利要求2所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。

4.根据权利要求3所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物，所述硼烷四氢呋喃络合物的浓度为1~2mol/L；所述3,5-二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7~8mmol。

5.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃~70℃，反应的时间为1~12h。

6.根据权利要求5所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20℃~66℃，所述反应的时间为2~9h。

7.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤，所述纯化步骤为：

S1：回收溶剂后，得白色固体；

S2：采用溶剂1和水的萃取液萃取所述步骤S1中的白色固体，静置分层，弃去水层保留有机层；

S3：依次用碳酸钠溶液、硫酸钠溶液洗涤有机层，分层后弃去水层保留有机层；

S4：向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，并用溶剂1淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体；

S5:向所得淡黄色固体中加入溶剂2打浆，过滤，并用溶剂2淋洗滤饼，干燥滤饼，得3,5-二氯苯甲醇白色固体；

所述溶剂1为乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、氯仿中的一种；所述溶剂2为正庚烷、正己烷，石油醚，环己烷，甲基叔丁醚中的一种。

8.根据权利要求7所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述步骤S2中溶剂1为乙酸乙酯，所述溶剂1与水的体积比为1:1~2；所述3,5-二氯苯甲酸与所述溶剂1的质量体积比为1g：4~10mL。

9.根据权利要求6所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述碳酸钠溶液的浓度为1%-12%，所述硫酸钠溶液的浓度为1%-12%。

10.根据权利要求7所述的3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，所述溶剂2为正庚烷或正己烷，所述3,5-二氯苯甲酸与打浆所用的所述正庚烷或正己烷的质量体积比为1g：2~4mL；打浆时间为0.5h-4h，所述干燥为40℃真空干燥8h-20h。

Images