CN114957305B - 一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开了一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法。本发明在CN106892935B基础上，通过改变体系中催化剂及配体，同时将反应在微通道中进行，实现了Talabostat的自动化生产。本发明的方法为：以(S)‑2‑氨基‑3‑甲基‑1‑吡咯‑1‑丁酮为原料，主要催化反应式如下：

Description

一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法。

背景技术

Talabostat及其衍生物是一类非常重要的含硼药物，目前它被公认为治疗非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤最为有效的药物。Talabostat在结束了一期和二期临床试验后，已经获得美国FDA快速审批资格。然而，目前文献所报道的实际生产合成方法步骤繁琐、操作复杂，且多为“手性源”合成，即以天然的手性化合物为原料进行衍生化后合成新的手性分子。这种方法能合成的手性化合物十分有限，难以大量应用于实际生产。例如，在Coutts等所报道的合成方法中，利用叔丁基羰基(Boc)保护的吡咯作为起始原料，经过共约八步反应，仅以较低收率得到目标产物Talabostat.。

在此合成步骤中，不仅需要利用重结晶或柱层析反复分离纯化中间产物，而且涉及多达十种有机试剂，其中不乏在空气中不稳定的试剂，例如丁基锂等。此过程不仅成本高，而且对环境不友好。由于以上因素都极大地限制了此类合成方法的实际应用，也制约了Talabostat作为有效抗癌药物的推广。同时，由于Talabostat自身结构的复杂性，目前能够合成出的其衍生物种类仍然十分有限。

申请人在之前的工作中(专利，CN106892935B)设计利用绿色生物质材料制备有机硼化合物的工作中，提到了Talabostat的合成新方案。但是当时专利的重点在于非手性有机硼化合物的合成，其中对Talabostat合成的ee值很低。

正是由于其ee值不高，不能作为药物生产。但是之前的工作也为申请人提供了思路，最终在此基础上，申请人改变催化剂、配体，同时将反应在微通道反应中，实现了Talabostat的自动化生产。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法。本发明在CN106892935B基础上，通过改变体系中催化剂及配体，同时将反应在微通道中进行，实现了Talabostat的自动化生产。本发明方法实现了在简单工艺下的高ee值Talabostat产物的获得，同时使整个生产过程安全、高效、便捷，大大提高了生产效率。

为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，包括以下步骤：

(1)调节微通道反应器的温度为25-30℃，所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为Sc-ZSM-5，所述Sc-ZSM-5通过氢型ZSM-5分子筛通过离子交换负载三氟甲磺酸钪制得；

向微通道反应器中同时通入L-缬氨酸的磺酸盐溶液(四氢呋喃为溶剂)与吡咯溶液(四氢呋喃为溶剂)进行催化反应；

优选的，所述L-缬氨酸的磺酸盐的物质的量与吡咯的物质的量之比为1：(1-1.2)；

优选的，通入L-缬氨酸的磺酸盐溶液的浓度为1mol/L，流量为(1-5)mL·min^-1；

(2)收集从步骤(1)微通道反应器中产出的液体，向其中加入NaOH水溶液，分液，得到化合物a1((S)-2-氨基-3-甲基-1-吡咯-1-丁酮)；

步骤(1)-(2)的反应式如下：

(3)调节微通道反应器的温度为25-30℃，所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为Cu-chitosan，所述Cu-chitosan由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得；

向微通道反应器中通入预混好的反应液进行催化反应；反应式如下：

优选的，通入反应液的流量为(1-5)mL·min^-1；

所述反应液为化合物a1的四氢呋喃溶液(四氢呋喃为溶剂)、联硼酸频那醇酯的水溶液(水为溶剂)与手性配体的水溶液(水为溶剂)混合均匀得到的混合液；

进一步，所述化合物a1、联硼酸频那醇酯、手性配体的物质的量之比为1：(1.2-2.0)：0.05；

(4)收集从步骤(3)微通道反应器中产出的液体，向其中加入过量盐酸，过滤，取液体部分使用乙酸乙酯萃取，有机相部分通过柱层析分离化合物a2、反应物以及手性配体；反应式如下：

进一步，所述盐酸浓度为0-0.01mol·L^-1；

(5)调节微通道反应器的温度为25-30℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为活性炭负载钯催化剂(Pd/C)；

向微通道反应器中同时通入步骤(4)所得化合物a2的四氢呋喃溶液及H₂反应，得到抗癌药物Talabostat；反应式如下：

进一步，所述化合物a2的四氢呋喃溶液浓度为0.2-0.5mol/L。

优选的，通入化合物a2的流量为1mL·min^-1；通入H₂的流量为(5-15)mL·min^-1。

与现有技术相比，本发明具有的优点及有益效果为：

1、本发明方法大大降低了成本，具体体现为：1)首次以L-缬氨酸的磺酸盐与吡咯为原料，应用于Talabostat药物合成步骤，其中L-缬氨酸的磺酸盐与吡咯价格便宜，成本低廉；2)从不同的原料出发，通过新的合成路线，将原8步反应降为4步完成，生产步骤简化，大大降低了成本；3)生产过程中没有副反应发生，产物便于分离，未反应的原料都可以循环应用，降低了成本，并且有利于环境保护。

2、本发明在大大降低生产成本的同时，选择手性配体(1R，1'R)-1,1'-([2,2'-联吡啶]-6,6'-二酰基)双(2,2-二甲基丙烷-1-醇)与Cu-chitosan催化剂一起应用于Talabostat药物合成体系，将生产过程全部在流动相反应中完成，实现了连续、安全、高效地合成抗癌药物Talabostat，不仅产率高，所合成的抗癌药物Talabostat的ee值为94.88％。

3、本发明方法生产过程安全，具体体现为：1)生产过程全部使用THF和水作为溶剂，极大的减少了生产过程中有机溶剂的使用，降低了成本，减少了污染，增加了生产过程中的安全保障；2)生产过程全部在室温下完成，且热效应不明显，不需要额外控温，大大提高了生产过程的安全性；3)生产过程全部在流动相反应器中完成，降低了人工成本，便于控制生产进度，提高生产的安全性。

附图说明

图1为本发明抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法的流程图。

图2为本发明实施例1制得的抗癌药物Talabostat的HPLC谱图。

具体实施方式

以下是申请人结合具体实施例及附图，对本发明的技术方案作进一步的描述。

实施例中所用催化剂介绍如下：

Sc-ZSM-5催化剂：氢型ZSM-5分子筛通过离子交换负载三氟甲磺酸钪制得，具体为：氢型ZSM-5分子筛与三氟甲磺酸钪按物质的量比1：2加入水中，80℃反应12h，经水洗、过滤、烘干获得。

Cu-chitosan催化剂：由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得。

活性炭负载钯(Pd/C)催化剂：购自安耐吉化学。

实施例中所用原料介绍如下：

手性配体：结构式如下：

用水制备成浓度为0.05mol·L^-1溶液，备用。

L-缬氨酸的磺酸盐：购自安耐吉化学。

本发明Talabostat的流动相自动合成方法的流程图见图1。

实施例1：一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法

(1)设置微通道反应器反应温度为25-30℃，向微通道反应器中装载催化剂Sc-ZSM-5，接着向微通道反应器中同时通入1mol·L^-1L-缬氨酸的磺酸盐溶液(四氢呋喃为溶剂)与1.2mol·L^-1吡咯溶液(四氢呋喃作溶剂)进行反应，流量均为1mL·min^-1。待微通道反应器出口出现产物后开始计算，过两分钟再开始收集微通道反应器中产出的液体，向其中加入饱和NaOH水溶液(约为L－缬氨酸的磺酸盐物质的量的1.8倍)，分液，取油相，得到化合物a1：(S)-2-氨基-3-甲基-1-吡咯-1-丁酮。反应式如下：

(2)将步骤(1)得到的化合物a1溶于四氢呋喃制得1mol·L^-1溶液，再与1.2mol·L^-1联硼酸频那醇酯水溶液、0.05mol·L^-1手性配体水溶液按1：1：1等体积混合均匀得到预反应液，备用；调节微通道反应器的温度为25-30℃，向微通道反应器中装载催化剂Cu-chitosan，接着向微通道反应器中通入预混好的反应液进行催化反应，流量为1mL·min^-1；待微通道反应器出口出现产物后开始计算，过两分钟再开始收集微通道反应器中产出的液体，向其中加入过量0.01mol/L盐酸(约为L－缬氨酸的磺酸盐计算产率所需HCl物质的量的2倍投量)，过滤，将液体部分使用乙酸乙酯萃取，有机相部分通过柱层析分离得到化合物a2，其中洗脱液为体积比为9：1的环己烷和异丁醇，进一步分离得到反应物和手性配体，二者可以循环应用。反应式如下：

(3)调节微通道反应器的温度为25-30℃；向微通道反应器中装载活性炭负载钯催化剂，接着向微通道反应器中同时通入化合物a2的四氢呋喃溶液(0.2mol·L^-1)和H₂，其中化合物a2的四氢呋喃溶液的流量为1mL·min^-1，H₂的流量为5mL·min^-1，待微通道反应器出口出现产物后开始计算，过两分钟再开始收集微通道反应器中产出的白色固体，即为抗癌药物Talabostat。反应式如下：

产物Talabostat为白色固体，其产率以L－缬氨酸的磺酸盐计算，为90％；其¹HNMR与¹³C NMR结果为：¹H NMR(500MHz,d6-DMSO):δ＝0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.72-2.32(m,5H),3.04-3.09(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.57-3.71(m,1H),4.20-4.24(m,1H)；¹³C NMR(125MHz,d6-DMSO):18.4,20.9,29.7,29.9,31.6,50.0,60.2,167.2。

产物Talabostat的HPLC谱图见图2，ee值为94.88％。

Claims (6)

1.一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)调节微通道反应器的温度为25-30℃，所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为Cu-chitosan，所述Cu-chitosan由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得；

向微通道反应器中通入预混好的反应液进行催化反应；其反应式如下：

所述反应液为将化合物a1的四氢呋喃溶液、联硼酸频那醇酯的水溶液和手性配体的水溶液混合均匀得到的混合液；所述化合物a1的名称为(S)-2-氨基-3-甲基-1-吡咯-1-丁酮；所述手性配体的结构式如上述反应式所示；

所述化合物a1、联硼酸频那醇酯、手性配体的物质的量之比为1：(1.2-2.0)：0.05；

(2)收集从步骤(1)微通道反应器中产出的液体，向其中加入过量盐酸，过滤，取液体部分使用乙酸乙酯萃取，有机相部分通过柱层析分离得到化合物a2；其反应式如下：

(3)调节微通道反应器的温度为25-30℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为活性炭负载钯催化剂；

向微通道反应器中同时通入步骤(2)所得化合物a2的四氢呋喃溶液及H₂反应，得到抗癌药物Talabostat；其反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物a1的合成方法，包括以下步骤：

S1.调节微通道反应器的温度为25-30℃，所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为Sc-ZSM-5，所述Sc-ZSM-5通过氢型ZSM-5分子筛通过离子交换负载三氟甲磺酸钪制得；

向微通道反应器中同时通入L-缬氨酸的磺酸盐的四氢呋喃溶液与吡咯的四氢呋喃溶液进行催化反应；

所述L-缬氨酸的磺酸盐的物质的量与吡咯的物质的量之比为1：(1-1.2)；

S2.收集从步骤S1微通道反应器中产出的液体，向其中加入NaOH水溶液，分液，得到化合物a1；

步骤S1-S2的反应式如下：

3.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，通入反应液的流量为(1-5)mL·min^-1。

4.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，盐酸的浓度为0-0.01mol·L^-1。

5.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，通入化合物a2的四氢呋喃溶液浓度为0.2-0.5mol/L，流量为1mL·min^-1；通入H₂的流量为(5-15)mL·min^-1。

6.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，通入L-缬氨酸的磺酸盐的四氢呋喃溶液的流量为(1-5)mL·min^-1，通入吡咯的四氢呋喃溶液的流量为(1-5)mL·min^-1。