CN113683569B - 一种替硝唑工艺杂质及其合成方法 - Google Patents

一种替硝唑工艺杂质及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种替硝唑工艺杂质及其合成方法。所述替硝唑工艺杂质的结构如式(Ⅰ)所示，合成方法包括如下步骤：以4‑硝基咪唑和羟基乙硫醚为原料，以苯类化合物为溶剂，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，得式(Ⅱ)所示的化合物；式(Ⅱ)所示的化合物在可溶性钼酸盐的催化作用下，经双氧水氧化，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达99.7％以上的替硝唑工艺杂质，解决了替硝唑工艺杂质对照品来源的问题，有利于进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。
Figure DDA0003234681900000011

Description

一种替硝唑工艺杂质及其合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种替硝唑工艺杂质及其合成方法。
背景技术
替硝唑属于硝基咪唑类抗菌药，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比具有药效好、副作用小等优点。替硝唑常与其他抗厌氧菌药物联合使用，以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染等疾病，不良反应较少。
2-甲基-5-硝基咪唑是合成替硝唑的重要原料，但是，2-甲基-5-硝基咪唑中也会含有多种杂质，有些杂质可能会参与到合成替硝唑的合成反应中，且假如2-甲基-5硝基咪唑原料中杂质的含量较高，会直接导致替硝唑产品的纯度和收率降低，从而导致替硝唑制剂的质量降低，甚至影响该药物临床使用的安全性和有效性。为了保证并提高替硝唑产品和制剂的质量，保证药物的安全性和有效性，需要对替硝唑合成过程中和制剂中的杂质进行详细的研究和监控。虽然现有文献和资料报道了一些替硝唑的相关杂质，但对替硝唑合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用于替硝唑的杂质分析，进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种替硝唑工艺杂质及其合成方法，该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，且纯度高。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种替硝唑工艺杂质，其结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003234681880000021
发明人在合成替硝唑的研发过程中发现意外发现了一种新的杂质，为了确认这种杂质的结构，经过多方寻找产生这种杂质的原因，发明人发现是由于2-甲基-5-硝基咪唑中含有4-硝基咪唑杂质。经过检测多批2-甲基-5硝基咪唑原料，发现4-硝基咪唑杂质的含量差异较大，含量在0.1％-0.75％范围内浮动。4-硝基咪唑杂质会参与合成替硝唑的反应，生成4-硝基咪唑的衍生杂质，假如替硝唑的合成精制工艺不能有效将衍生杂质除去，会导致该衍生杂质在终产品中残留，对替硝唑产品的质量产生影响。由于2-甲基-5-硝基咪唑原料中4-硝基咪唑的含量有的高达0.75％，因此，有必要对替硝唑中4-硝基咪唑的衍生杂质进行检测控制。
发明人经过多方面分析确定，4-硝基咪唑衍生杂质的结构如式(Ⅰ)所示，是一种新发现的工艺杂质，命名为1-(2-(乙基磺酰基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑。为了更有效的控制替硝唑产品的质量，检测替硝唑产品中是否含有式(Ⅰ)所示的杂质，本发明合成了该杂质，且合成的杂质纯度较高，可达99.7％以上，可以作为杂质检测的对照品，以验证不同来源的原料是否可以生产合得到合格的替硝唑产品，从而保证替硝唑产品的安全性和有效性，对替硝唑原料的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
本发明还提供了替硝唑工艺杂质的合成方法，包括如下步骤：
以4-硝基咪唑和羟基乙硫醚为原料，以苯类化合物为溶剂，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，得式(Ⅱ)所示的化合物；
式(Ⅱ)所示的化合物在可溶性钼酸盐的催化作用下，经双氧水氧化，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质；
Figure BDA0003234681880000031
本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达99.7％以上，收率大于40％的式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质，可作为相关物质对照品，解决了替硝唑工艺杂质对照品来源的问题，且增加了对替硝唑杂质的控制种类检测。本发明提供的替硝唑杂质的合成方法能够稳定地制备和供应该杂质，确保其十分方便地应用于替硝唑生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高替硝唑原料的质量标准，为替硝唑的安全用药提供重要指导意义。
优选的，所述替硝唑工艺杂质的合成方法具体包括如下步骤：
步骤a，将4-硝基咪唑和羟基乙硫醚溶于苯类化合物中，于45℃-60℃加入浓硫酸，然后升温至85℃-90℃，反应5h-7h，降温，调节pH至6.5-7.5，过滤，洗涤滤饼，收集滤液，分液，得含式(Ⅱ)所示化合物的反应液；
步骤b，向所述含式(Ⅱ)所示化合物的反应液中加入钼酸盐水溶液，搅拌均匀，于60℃-70℃加入双氧水，保温反应0.5h-1.5h，降温，过滤，洗涤滤饼，将所得滤饼干燥，得所述替硝唑工艺杂质。
本发明提供的替硝唑杂质的合成方法操作简单，制备的杂质收率良好，纯度高，可以作为杂质对照品，适合大量制备，为替硝唑原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
本发明中所述浓硫酸为质量分数98.3％的浓硫酸，双氧水的质量百分含量为30％。
优选的，步骤a中，所述苯类化合物为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中至少一种。
优先的反应溶剂有利于促进反应原料的充分溶解，提高反应速率，减少副反应的发生。
优选的，步骤a中，所述4-硝基咪唑与羟基乙硫醚的摩尔比为1:0.63-1.10。
进一步优选的，步骤a中，所述4-硝基咪唑与羟基乙硫醚的摩尔比为1:1。
优选的，步骤a中，所述4-硝基咪唑与浓硫酸中H2SO4的摩尔比为1:0.9-1.2。
进一步优选的，步骤a中，所述4-硝基咪唑与浓硫酸中H2SO4的摩尔比为1:1。
优选的反应物质的比可以保证在用量较小的条件下，促进反应正向进行，提高目标产物的产率和纯度。
可选的，步骤a中，调节pH为6.5-7.5后，过滤之前，向反应体系中甲苯稀释体系浓度，以提高过滤效率。
优选的，步骤b中，所述4-硝基咪唑与钼酸盐水溶液的质量比为1:1-1.1。
优选的，步骤b中，所述钼酸盐水溶液的质量浓度为1.0wt％-1.5wt％。
优选的，步骤b中，所述钼酸盐为钼酸铵、钼酸钠或钼酸钾中至少一种。
进一步优选的，步骤b中，所述钼酸盐为钼酸铵。
优选的催化剂即催化剂用量，不仅可以加快反应速率，缩短反应时间，更重要的是，还可以提高反应的选择性，降低副反应的发生，进而提高目标化合物的纯度和收率。
优选的，步骤b中，所述4-硝基咪唑与双氧水中H2O2的摩尔比为1:1.8-2.5。
进一步优选的，步骤b中，所述4-硝基咪唑与双氧水中H2O2的摩尔比为1:2.0。
优选的双氧水的用量，有利于将式(Ⅱ)所示化合物充分氧化，提高目标化合物的纯度和收率。
优选的，将步骤a中所得滤饼回套用于作为4-硝基咪唑原料。
将未反应的4-硝基咪唑进行回收利用，不但可以减少危废产生，还降低了原料成本，具有较高的经济效益和环境效益。
本发明以4-硝基咪唑和羟基乙硫醚为原料，在特定的反应溶剂和催化剂的条件下，制备得到了纯度较高的式(Ⅰ)所示的替硝唑杂质，且操作简单，反应条件温和，具有良好的应用前景。本发明制备的替硝唑杂质纯度可达99.7％以上，有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性，有利于进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。
附图说明
图1为本发明制备的式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质和替硝唑混合溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
以下实施例和对比例中所用浓硫酸为质量分数98.3％的浓硫酸，双氧水为质量百分含量为30％的双氧水。
实施例1
一种替硝唑工艺杂质的合成方法：
在反应瓶中加入30mL甲苯，4-硝基咪唑30.2g(0.27mol,1.0eq)和羟基乙硫醚28.2g(0.27mol,1.0eq)，在50℃滴加浓硫酸26.6g(0.27mol,1.0eq)，然后升温至88℃反应6h，降温至35℃，用氨水调节反应液pH为7.0，然后向反应液中加入甲苯50mL，过滤，用30mL甲苯冲洗滤饼，收集滤液，分液，收集甲苯相；
将甲苯相加入反应瓶中，搅拌条件下加入钼酸铵水溶液(30mL水中加入0.30g钼酸铵)，于65℃条件下滴加双氧水60.3g(0.54mol，2.0eq)，保温反应1.0h，降温至20-30℃，过滤，滤饼用50mL水洗涤，收集滤饼，将滤饼在45℃真空干燥7h，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质30.9g，收率49.9％，HPLC纯度99.7％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.040(s,1H),7.807(s,1H),4.855～4.880(t,2H),3.506～3.531(t,2H),2.964～3.009(m,2H),1.384～1.414(t,3H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)：142.71,134.20,50.94,48.80,40.99,6.38。
MS：[M+H]+测定值为234.2。
实施例2
一种替硝唑工艺杂质的合成方法：
在反应瓶中加入30mL甲苯，4-硝基咪唑30.2g(0.27mol,1.0eq)和羟基乙硫醚17.8g(0.17mol,0.63eq)，在60℃滴加浓硫酸32g(0.32mol,1.2eq)，然后升温至85℃反应7h，降温至30℃，用氨水调节反应液pH为6.5，然后向反应液中加入甲苯50mL，过滤，用30mL甲苯冲洗滤饼，收集滤液，分液，收集甲苯相；
将甲苯相加入反应瓶中，搅拌条件下加入钼酸铵水溶液(30mL水中加入0.40g钼酸铵)，于60℃条件下滴加双氧水54.5g(0.48mol，1.8eq)，保温反应1.5h，降温至20-30℃，过滤，滤饼用50mL水洗涤，收集滤饼，将滤饼在45℃真空干燥6h，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质27.3g，收率44.1％，HPLC纯度99.8％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.040(s,1H),7.807(s,1H),4.855～4.880(t,2H),3.506～3.531(t,2H),2.964～3.009(m,2H),1.384～1.414(t,3H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)：142.71,134.20,50.94,48.80,40.99,6.38。
MS：[M+H]+测定值为234.2。
实施例3
一种替硝唑工艺杂质的合成方法：
在反应瓶中加入30mL甲苯，4-硝基咪唑30.2g(0.27mol,1.0eq)和羟基乙硫醚22.3g(0.21mol,0.79eq)，在45℃滴加浓硫酸24.1g(0.24mol,0.9eq)，然后升温至90℃反应5h，降温至45℃，用氨水调节反应液pH为7.5，然后向反应液中加入甲苯50mL，过滤，用30mL甲苯冲洗滤饼，收集滤液，分液，收集甲苯相；
将甲苯相加入反应瓶中，搅拌条件下加入钼酸铵水溶液(30mL水中加入0.45g钼酸铵)，于70℃条件下滴加双氧水75.6g(0.67mol，2.5eq)，保温反应0.5h，降温至20-30℃，过滤，滤饼用50mL水洗涤，收集滤饼，将滤饼在45℃真空干燥8h，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质25.6g，收率41.3％，HPLC纯度99.7％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.040(s,1H),7.807(s,1H),4.855～4.880(t,2H),3.506～3.531(t,2H),2.964～3.009(m,2H),1.384～1.414(t,3H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)：142.71,134.20,50.94,48.80,40.99,6.38。
MS：[M+H]+测定值为234.2。
将本发明实施例1-3中的酯替换为本发明限定范围内的其他苯类溶剂或者多种苯类溶剂的组合，以及将实施例1-3中的钼酸盐盐替换为本发明限定范围内的其他钼酸盐盐或者多种钼酸盐的组合，均可达到与实施例1-3中基本相当的技术效果。
对比例1
本对比例提供一种替硝唑工艺杂质的合成方法，具体方法与实施例1完全相同，不同的仅是将步骤a中滴加浓硫酸的温度替换为70℃。最终制备得到的替硝唑工艺杂质23.9g，收率为38.6％，HPLC纯度为98.5％。
实施例1-3以及对比例1中检测式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质纯度的HPLC方法为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C8 4.6mm×250mm，5μm；
流动相：体积比为10:20:70的乙腈-甲醇-水；
检测波长：320nm。
进样量：20μL。
替硝唑原料中未检测到式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质的原因有可能是由于合成替硝唑的工艺可以将这种杂质有效去除，也有可能是由于这种杂质与替硝唑的结构极其类似产生了色谱峰重合。为了验证本发明制备的替硝唑工艺杂质是否可在替硝唑原料中进行有效检测，进行了如下实验。
称取式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质适量，精密称定，加甲醇适量溶解，用流动相定量稀释制成每1mL约含20μg的溶液，作为上述替硝唑工艺杂质母液。取供试品(替硝唑原料)10mg，精密称定，置于100mL量瓶中，加甲醇适量溶解，加入上述替硝唑工艺杂质母液母液1.5mL，用流动相稀释定容至刻度，作为供试品溶液。按照检测替硝唑工艺杂质的HPLC方法进样检测，结果如图1所示。其中，替硝唑的出峰时间是7.118min，式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂的出峰时间是5.937min。由此可见，本发明制备的替硝唑工艺杂质可作为对照品，保证分析工作的准确性，有利于进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种式（Ⅰ）所示的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤a，将4-硝基咪唑和羟基乙硫醚溶于苯类化合物中，于45℃-60℃加入浓硫酸，然后升温至85℃-90℃，反应5h-7h，降温，调节pH至6.5-7.5，过滤，洗涤滤饼，收集滤液，分液，得含式（Ⅱ）所示化合物的反应液；所得滤饼回套用于作为4-硝基咪唑原料；所述苯类化合物为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中至少一种；
步骤b，向所述含式（Ⅱ）所示化合物的反应液中加入钼酸盐水溶液，搅拌均匀，于60℃-70℃加入双氧水，保温反应0.5h-1.5h，降温，过滤，洗涤滤饼，将所得滤饼干燥，得式（Ⅰ）所示的替硝唑工艺杂质；
Figure 373333DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ） 式（Ⅱ）。
2.如权利要求1所述的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，步骤a中，所述4-硝基咪唑与羟基乙硫醚的摩尔比为1:0.63-1.10。
3.如权利要求1所述的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，步骤a中，所述4-硝基咪唑与浓硫酸中H2SO4的摩尔比为1:0.9-1.2。
4.如权利要求1所述的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，步骤b中，所述4-硝基咪唑与钼酸盐水溶液的质量比为1:1-1.1。
5.如权利要求4所述的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，步骤b中，所述钼酸盐水溶液的质量浓度为1.0wt%-1.5wt%。
6.如权利要求1所述的替硝唑工艺杂质的合成方法，其特征在于，步骤b中，所述4-硝基咪唑与双氧水中H2O2的摩尔比为1:1.8-2.5。
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