CN112390764A - 一种帕瑞昔布钠杂质化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质化合物及其制备方法;其中本发明提供的杂质化合物的制备方法是以3,4‑二溴‑5‑甲基异噁唑与3‑硼酸苯磺酰胺反应,得帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物Ⅰ,该制备方法新颖,操作简单,产品纯度高,也适合工业化生产;本发明提供的化合物可作为标准品,用于帕瑞昔布钠原料药和制剂的检测,从而提升检测分析对杂质的准确定性和定量,有利于加强对该杂质的控制,进而提高帕瑞昔布钠成品质量。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质化合物及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠化学名为:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐,是特异性的COX-2抑制剂,由于其具有良好的水溶性,常用作注射剂,主要用于手术后疼痛的短期治疗,临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。其化学结构式如下所示:
帕瑞昔布钠的制备方法主要以3,4-二苯基-5-甲基异噁唑为原料,通过磺化、氨解反应合成伐地昔布,而后经过丙酰化、成盐制得目标产品。然而,在合成伐地昔布的过程中,磺化反应后极大可能会产生间位双磺化后的二取代磺酰胺杂质(其化学结构式如式I所示),并残留于终产品中,影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于相关化合物结构较为相似,给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。
新药研究和开发过程中,药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准,药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用,即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志,而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质,杂质的存在不仅影响药物的纯度,还会带来非治疗活性的毒副作用,必须加以控制。为安全有效的使用药物,药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定,一般而言,超过0.1%的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说,主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺,更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质,其次则是开发高效的杂质合成路线,以便获得大量的杂质对照品,保证每批原料药质量检测工作的开展(如杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
但是,目前用于帕瑞昔布钠质量控制的杂质对照品主要通过从帕瑞昔布钠粗品中分离提取来获得,该方法步骤繁琐,产率低,纯度低,有些结构类似的杂质很难完全分离开来,从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进,确定杂质化合物帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质的制备方法,提供合格的对照品,能够对帕瑞昔布钠的质量控制起到积极的作用。
但对于该间位二取代磺酰胺杂质化合物及其合成方法未见文献报道。因此,研究并且提供一种帕瑞昔布钠间位双磺化二取代磺酰胺杂质的制备方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物及其制备方法,该杂质化合物可作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品,用于帕瑞昔布钠生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
本发明的具体技术方案如下:
一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物:
一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物的制备方法:以3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺反应,得帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物Ⅰ,反应式如下:
一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物的制备方法,包括如下步骤:
惰性气体保护,室温条件下,将催化剂加入反应溶剂中,搅拌混匀后,向反应溶剂中加入碱的水溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺,搅拌控温反应,经后处理得目标化合物Ⅰ。
优选地,所述的催化剂为四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]和/或双三苯基膦二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2],其中特别优选Pd(PPh3)2Cl2。
优选地,所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合,其中特别优选二甲基亚砜。
优选地,所述的碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种或其组合,其中特别优选KOAc。
优选地,所述的3,4-二溴-5-甲基异噁唑、3-硼酸苯磺酰胺、碱、催化剂的投料摩尔比为1:2.1~2.6:4.6~6.5:0.06~0.14,其中特别优选1:2.3:5.5:0.1。
优选地,所述的碱的水溶液摩尔浓度为6.0~7.0mol/L。
优选地,所述的反应温度为80~110℃。
在一优选方案中,后处理步骤为:控温反应结束后,过滤,将滤液加入纯化水中,萃取剂提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后经重结晶制得化合物Ⅰ;优选地,所述的纯化水的体积为反应溶剂体积的3~5倍;优选地,所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合,其中特别优选乙酸乙酯;优选方案,所述的重结晶所用溶剂为石油醚/乙酸乙酯,石油醚/乙酸丁酯,正己烷/乙酸乙酯,正己烷/乙酸丁酯体系中的一种,其中特别优选正己烷/乙酸丁酯体系。
本发明中,所述的惰性气体通常选择氮气、氩气,其中特别优选氩气。
所述的式Ⅰ化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
所述的式Ⅰ化合物及其盐或溶剂化物可在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中应用。
本发明所得到式Ⅰ化合物的结构确认:
表1 1H-NMR谱图数据(详见图1)及归属
注:测定仪器型号:Bruker Avance 500MH核磁共振仪;溶剂DMSO-d6。
质谱数据:ESI-MS(m/z):394.19[M+H]+;411.06[M+NH3+H]+;803.70[2M+NH3+H]+;808.78[2M+Na]+。(详见图2)
本发明杂质化合物高效液相色谱检测法
有关物质检测色谱条件:
液相色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromasil C18,4.6×250mm,5μm)
流动相A:0.02mol/L磷酸二氢钠溶液
流动相B:甲醇-四氢呋喃(30:10)
柱温:40℃
检测波长:210nm
流速:1.0ml/min
进样量:10μl
运行时间:60min
溶剂:乙腈
供试品溶液:称取本品适量,加乙腈溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.7mg的溶液。详见图3,以实施例5得到的杂质化合物为样品进行有关物质检测。
综上,本发明取得的技术效果是:
1.提供了一种高纯度的帕瑞昔布钠相关杂质,其可作为杂质对照品,用于生产过程中的帕瑞昔布钠的质量控制。
2.提供了一条简便高效的制备帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物的方法,整个合成方法路线短,操作步骤简单,反应收率高,产品纯度高。
附图说明
图1为帕瑞昔布钠杂质化合物Ⅰ的1H-NMR图谱。
图2为帕瑞昔布钠杂质化合物Ⅰ的质谱图谱。
图3为实施例5得到的帕瑞昔布钠杂质化合物HPLC有关物质图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入KOAc(5.40g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率95.8%,纯度97.960%。
实施例2
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入NaOAc(4.51g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.22g,0.021mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率93.6%,纯度97.641%。
实施例3
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入K3PO4(11.67g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.02g,0.02mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率91.8%,纯度97.460%。
实施例4
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入甲苯(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入Na3PO4(9.02g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(5.23g,0.026mol),搅拌回流反应(使甲苯回流为宜),反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,氯仿(80mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率94.9%,纯度97.342%。
实施例5
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入Na2CO3(5.83g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(5.43g,0.027mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率94.2%,纯度97.203%。
实施例6
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入KOAc(4.51g,0.046mol)的水(7mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,甲基叔丁基醚(50mL×4)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率91.9%,纯度97.261%。
实施例7
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,1.00mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入KOAc(6.38g,0.065mol)的水(10mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,二氯甲烷(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷:V乙酸丁酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率92.8%,纯度97.452%。
实施例8
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.42g,0.6mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入K2CO3(7.60g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经石油醚/乙酸乙酯体系(V石油醚:V乙酸乙酯=2:1,15mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率95.4%,纯度97.360%。
实施例9
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)2Cl2(0.98g,1.4mmol)加入二甲基亚砜(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入Cs2CO3(17.92g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌控温100~105℃反应,反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×2)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经石油醚/乙酸丁酯体系(V石油醚:V乙酸丁酯=2:1,15mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率95.2%,纯度97.591%。
实施例10
氩气保护,室温条件下,将Pd(PPh3)4(1.16g,1.00mmol)加入1,4-二氧六环(25mL)中,搅拌混匀后,向反应液中加入KOAc(5.40g,0.055mol)的水(9mL)溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑(2.41g,0.01mol)和3-硼酸苯磺酰胺(4.62g,0.023mol),搅拌回流反应(使1,4-二氧六环回流为宜),反应结束,过滤,将滤液加入纯化水(100mL)中,氯仿(50mL×3)提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干后,经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷:V乙酸乙酯=3:1,10mL)重结晶后制得目标产品Ⅰ,收率95.3%,纯度97.723%。
Claims (9)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,具体合成步骤如下:惰性气体保护,室温条件下,将催化剂加入反应溶剂中,搅拌混匀后,向反应溶剂中加入碱的水溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺,搅拌控温反应,得目标化合物Ⅰ。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的催化剂为Pd(PPh3)4和/或Pd(PPh3)2Cl2。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种或其组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的3,4-二溴-5-甲基异噁唑、3-硼酸苯磺酰胺、碱、催化剂的投料摩尔比为1:2.1~2.6:4.6~6.5:0.06~0.14。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为80~110℃。
9.一种权利要求1所述的化合物在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115304555A (zh) * | 2021-05-06 | 2022-11-08 | 北京新康哌森医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN104592140A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-05-06 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN104945343A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-09-30 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN105418528A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
CN108828127A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-16 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种检测帕瑞昔布钠及合成中间体中有关物质的液相色谱方法 |
-
2019
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN104592140A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-05-06 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN104945343A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-09-30 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
CN105418528A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
CN108828127A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-16 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种检测帕瑞昔布钠及合成中间体中有关物质的液相色谱方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XIAO-JUN WANG,ET AL.: "General Solution to the Synthesis of N-2-Substituted 1,2,3-Triazoles", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115304555A (zh) * | 2021-05-06 | 2022-11-08 | 北京新康哌森医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
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