CN112028849A - 一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法，以4‑(5‑甲基‑3‑苯基噁唑‑4‑基)苯磺酸钠为原料，在铜盐催化下，加入反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经重结晶制得目标产品，该制备方法新颖，操作简单，产品纯度高，也适合工业化生产。

Description

一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是特异性的COX-2抑制剂，由于其具有良好的水溶性，常用作注射剂，主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002082802660000011
帕瑞昔布钠的制备方法主要以3,4-二苯基-5-甲基异噁唑为原料，通过磺化、氨解反应合成伐地昔布，而后经过丙酰化、成盐制得目标产品。然而，在合成伐地昔布的过程中，磺化反应后极大可能会产生二聚体(其化学结构式如式I所示)，并残留于终产品中，影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于相关化合物结构较为相似，给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。
Figure BDA0002082802660000012
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
但是，目前用于帕瑞昔布钠质量控制的杂质对照品主要通过从帕瑞昔布钠粗品中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物帕瑞昔布钠二聚体杂质的制备方法，提供合格的对照品，能够对帕瑞昔布钠的质量控制起到积极的作用。
CN109734681A公开了二聚体(其化学结构式如式I所示)杂质化合物的相关情况，可是，其制备方法复杂，经过溴代反应，磺酰氯化反应在缩合反应，步骤长；还经低温和柱层析等复杂的操作。产品收率低。
因此，研究并且提供一种帕瑞昔布钠二聚体杂质的制备方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法，该杂质化合物可作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品，用于帕瑞昔布钠生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节；其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
本发明的具体技术方案如下：
本发明所述帕瑞昔布钠杂质化合物，如式(Ⅰ)所示，结构式如下：
Figure BDA0002082802660000021
本发明提供一种如式(Ⅰ)所示的帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1)及铜盐加入反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经重结晶制得目标产品Ⅰ；
反应路线如下：
Figure BDA0002082802660000031
优选方案，所述的铜盐为Cu(OAc)2，CuCl2，三氟甲烷磺酸铜(Cu(OTf)2)，Cu(NO3)2中的一种或其组合，其中特别优选CuCl2。
优选方案，所述的反应溶剂包括甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃(THF)，1,4-二氧六环，乙二醇二甲醚(DME)中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选方案，所述的SM-1与铜盐的投料摩尔比为1：0.55～1.00，其中特别优选1：0.7。
优选方案，所述的反应温度为40～80℃，其中特别优选60～65℃。
优选方案，所述的反应时间为1～6h。
优选方案，所述的重结晶所用溶剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚/乙酸丁酯，正己烷/乙酸乙酯，正己烷/乙酸丁酯体系中的一种，其中特别优选正己烷/乙酸丁酯体系；优选正己烷/乙酸丁酯体积比为3:1。
所述的式(Ⅰ)化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
所述的式(Ⅰ)化合物及其盐或溶剂化物可在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中应用。
本发明所得到式(Ⅰ)化合物的结构确认：
Figure BDA0002082802660000032
表1 1H-NMR谱图数据(详见图1)及归属
Figure BDA0002082802660000033
Figure BDA0002082802660000041
注：测定仪器型号：Bruker Avance 500MH核磁共振仪；溶剂：DMSO-d6。
质谱数据：ESI-MS(m/z)：533.40[M+H]+。(详见图2)
本发明提供帕瑞昔布钠及该杂质化合物的高效液相检测方法。
色谱条件如下：
色谱柱：Agilent Infinity lab poroshell 120PFP(4.6mm×250mm，4.0μm)；
流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调至pH 3.0)；
流动相B：甲醇；
梯度洗脱：
Figure BDA0002082802660000042
柱温：40℃；
检测波长：215nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL；
通过该色谱条件对帕瑞昔布钠样品、本发明的杂质化合物如式(Ⅰ)所示、以及二者的混合物进行的测定，帕瑞昔布钠样品保留时间为33.956min，本发明杂质化合物的保留时间为58.308min(注：图4中，样品为实施例1得到的产品；另经空白对照验证，保留时间为2.5min左右的峰为溶剂杂质峰)，其详细结果分别见图3、图4、图5。由图5可见帕瑞昔布钠和杂质化合物能够达到基线分离：帕瑞昔布钠样品保留时间为33.886min，本发明杂质化合物保留时间为58.300min。
综上，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一种高纯度的帕瑞昔布钠相关杂质，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的帕瑞昔布钠的质量控制。
2.提供了一种简便高效的制备帕瑞昔布钠杂质化合物的方法，与现有技术相比，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
附图说明
图1为帕瑞昔布钠杂质的1H-NMR图谱。
图2为帕瑞昔布钠杂质的质谱图谱。
图3为帕瑞昔布钠样品的高效液相色谱图。
图4为本发明实施例1得到的帕瑞昔布钠杂质化合物的高效液相色谱图。
图5为帕瑞昔布钠样品与本发明杂质化合物的混合物高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下为杂质化物的制备实施例：
实施例1
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及CuCl2(1.18g，8.75mmol)加入乙腈(50mL)中，控温60～65℃反应3h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率94.2％，纯度为100％。
实施例2
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及CuCl2(0.92g，6.88mmol)加入1,4-二氧六环(50mL)中，控温75～80℃反应5h后，，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷：V乙酸丁酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率86.4％，纯度为99.96％。
实施例3
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及CuCl2(0.84g，6.25mmol)加入DME(50mL)中，控温80～85℃反应6h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经石油醚/乙酸丁酯体系(V石油醚：V乙酸丁酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率82.4％，纯度为99.97％。
实施例4
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及CuCl2(1.68g，12.5mmol)加入乙腈(50mL)中，控温70～75℃反应2h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经石油醚/乙酸乙酯体系(V石油醚：V乙酸乙酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率93.1％，纯度为99.94％。
实施例5
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及CuCl2(1.76g，13.12mmol)加入乙腈(50mL)中，控温70～75℃反应1h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率93.0％，纯度为99.92％。
实施例6
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及Cu(OAc)2(1.59g，8.75mmol)加入甲醇(50mL)中，回流反应4h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷：V乙酸丁酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率89.7％，纯度为99.97％。
实施例7
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及Cu(OTf)2(3.16g，8.75mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，回流反应2h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷：V乙酸丁酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率90.5％，纯度为99.96％。
实施例8
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠(SM-1，4.02g，12.5mmol)及Cu(NO3)2(1.64g，8.75mmol)加入乙腈(50mL)中，控温55～60℃反应4h后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸丁酯体系(V正己烷：V乙酸丁酯＝3：1，25mL)重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率88.9％，纯度为99.94％。

Claims (6)

1.一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将4-(5-甲基-3-苯基噁唑-4-基)苯磺酸钠式SM-1及铜盐加入反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后，经重结晶制得目标产品Ⅰ；反应路线如下：
Figure FDA0002082802650000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铜盐为Cu(OAc)2，CuCl2，Cu(OTf)2，Cu(NO3)2中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙二醇二甲醚中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与铜盐的投料摩尔比为1：0.55～1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为40～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶所用溶剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚/乙酸丁酯，正己烷/乙酸乙酯，正己烷/乙酸丁酯体系中的一种。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387903A (zh) * 2021-06-21 2021-09-14 宏冠生物药业有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103255242A (zh) * 2013-05-23 2013-08-21 青岛联康油脂制品有限公司 一种砜桥型合成鞣剂的制备方法
CN103641674A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 浙江中欣化工股份有限公司 一种二芳基砜的制备方法
CN104592140A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN104592139A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质h的合成方法
CN104945343A (zh) * 2015-01-04 2015-09-30 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN109734681A (zh) * 2019-02-13 2019-05-10 四川蓝励医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103255242A (zh) * 2013-05-23 2013-08-21 青岛联康油脂制品有限公司 一种砜桥型合成鞣剂的制备方法
CN103641674A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 浙江中欣化工股份有限公司 一种二芳基砜的制备方法
CN104592140A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN104592139A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质h的合成方法
CN104945343A (zh) * 2015-01-04 2015-09-30 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN109734681A (zh) * 2019-02-13 2019-05-10 四川蓝励医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387903A (zh) * 2021-06-21 2021-09-14 宏冠生物药业有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法

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