KR20210058817A - 브로모도메인 억제제의 제조 방법 - Google Patents

브로모도메인 억제제의 제조 방법 Download PDF

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켈빈 힌-영 용
안토니오 크리스티안 페레티
헤클라 알리테
조나단 모즐리
안토니오 마리아 루다
데이비드 프라이머
스티븐 필프
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셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
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Abstract

본 발명은 브로모도메인 억제제인 화합물 1 (그의 결정질 형태, 무정형 형태, 용매화물 및 수화물을 포함함)의 합성 및 정제 공정을 제공한다.　 본 개시내용의 실시양태는 고도로 순수한 최종 생성물을 생성하는 확장가능한 방법을 제공하는 화합물 1의 화학적 합성 경로에 관한 것이다.　 추가 실시양태는 포름산 및 물로부터 결정화에 의해 화합물 1의 가장 안정한 다형체를 단리하는 방법에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 억제제의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2018년 7월 23일에 출원된 미국 가출원 62/702,085를 우선권 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 제약 조성물의 제조 방법, 특히 암의 치료에 유용한 브로모도메인 억제제의 합성 및 정제 공정에 관한 것이다.
배경기술
브로모도메인 (BRD) 단백질은 히스톤 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기 (KAc)를 인식하여 전사 복합체에게 유전자를 턴온시키도록 지시하는 히스톤 판독자 단백질의 중요한 부류이다. 8종의 BRD 패밀리 중에서, BRD 및 BET (브로모도메인 및 말단외) 단백질이 약물 발견을 위해 다루기 쉬운 것으로 밝혀졌다. BET 단백질의 화학적 억제는 항암, 항-염증 및 남성 피임 특성과 같은 광범위한 바람직한 생물학적 효과를 발휘한다.
미국 특허 번호 9,034,900은 BET 단백질에 대해 나노몰 친화도를 갖는 일련의 브로모도메인 억제제를 개시한다. BET 브로모도메인 단백질에 대한 이러한 강력하고 선택적이며 투과성인 억제제의 발견은 다양한 치료 분야, 특히 종양학에서의 연구 활동을 자극하였다. BET 브로모도메인 단백질의 소분자 억제제에 대한 여러 암 임상 시험이 개시되었다.　 특히, 미국 특허 번호 9,034,900에 개시된 브로모도메인 억제제 4-[2(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 진행성 고형 종양 및 재발성/불응성 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다 (NCT03220347).
본원에서 화합물 1로 지칭되는 4-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
미국 특허 번호 9,034,900에 개시된 브로모도메인 억제제의 합성 경로 및 정제 공정은 중간체 및 최종 화합물의 다중 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC 정제를 필요로 하고, 따라서 전체적으로 보통의 수율 및 불순한 최종 생성물을 갖는다.　 암 치료를 위한 브로모도메인 억제제의 의학적 이익을 실현하기 위해, 산업은 브로모도메인 억제제의 제조를 위한 확장가능하고 강건한 정제 방법을 필요로 한다.　 본 개시내용은 이러한 필요를 충족시킨다.
요약
브로모도메인 억제제의 산업적 규모의 생산을 위한 개선된 방법이 본원에 기재된다.　 본 발명의 또 다른 목적은 최종 생성물의 제조에 적합한 정제 방법을 제공하는 것이다.
본 실시양태는 브로모도메인 억제제인 화합물 4-[2 (시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 ("화합물 1") (상기 화합물은 그의 결정질 형태, 무정형 형태, 용매화물 및 수화물을 포함함)의 합성 및 정제 공정; 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 칼럼 크로마토그래피를 필요로 하지 않으며 대규모 합성에 적용가능한 화합물 1의 화학적 합성 경로에 관한 것이다.　 전체 합성 순서 및 중간체는 미국 특허 번호 9,034,900에 개시된 그대로 변경되지 않지만, 다수의 시약, 절차 및 단리 기술은 수 킬로그램의 화합물 1의 제조 품질 관리기준 (good manufacturing practices, GMP) 제조를 위해 변형되고 개선된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00002
여기서 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
Figure pct00003
여기서,
X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 탄소 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다.
이 방법의 다른 측면에서, (i) X는 Br이고/거나; (ii) R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 탄소, 및 O 및 N으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다. 추가로, 본 개시내용의 방법의 또 다른 측면에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성하고, 여기서 붕소에 직접 부착되어 있는 고리의 2개의 원자는 산소이다. 방법의 또 다른 측면에서, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 추가로, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 고리는 8원 고리일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-a를 갖는다:
Figure pct00004
여기서,
각각의 Q는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(R5)-, 또는 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
W는 -O-, -NH- 또는 -N(R5)-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
p는 0 내지 4이다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-b를 갖는다:
Figure pct00005
여기서,
각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
p는 0 내지 4이다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기이다:
Figure pct00006
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론 (B2pin2), 팔라듐 촉매 및 디에탄올아민 (DEA) (DEA는 제1 반응이 완결된 후에 첨가됨)과 접촉시킴으로써 형성될 수 있고, 여기서 화학식 IV의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
여기서 X'는 Cl, Br, 또는 I이다.
추가로, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00008
을 모노브로민화하여 하기 화학식 VI의 화합물:
Figure pct00009
을 제조하고, 화학식 VI의 화합물을 O-알킬화하여 화학식 IV의 화합물 (여기서 X'는 Br임)을 제조함으로써 제조될 수 있다. 상기 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 95 : 5 이상의 비로 진행될 수 있다.　 또 다른 측면에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 99 : 1 이상의 비로 진행될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 방법은 포름산 및 물의 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 것을 추가로 포함한다.　 화학식 I의 결정화 화합물은 하기 세부사항을 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 포함할 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 공정은 적어도 약 90%, 약 95% 또는 약 99%의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
본원에 기재된 임의의 공정에 의해 제조된 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이 본 개시내용에 기재된다.
본 개시내용의 한 측면에서, 화학식 VII의 화합물을 모노브로민화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물을 모노브로민화하는 공정이 기재된다.
화학식 VIII의 화합물을 제조하기 위한 2가지 공정이 본원에 기재된다.　 공정 1 (메틸렌 클로라이드 공정)은 상기 특정 화합물의 용해도의 차이에 의존한다.　 공정 2 (TFA 공정)는 용액 화학에 의존하고; 공정은 둘 다 적합한 화합물을 제공하지만, 후자의 공정이 보다 넓은 범위의 기재에 걸쳐 보다 우수한 제어를 제공할 수 있다.
따라서, 메틸렌 클로라이드 절차는 SO2Me 이외의 임의의 메타-지향 기에 대해서는 작용하지 않을 수 있는데 (할로겐은 전자 끄는 기 (EWG)임), 이는 이 공정이 브로민화 제어를 위해 특정 물리적 속성에 의존하기 때문이다 (모노-브로마이드는 결정화됨).　 그러나, MeCN/TFA 절차는 임의의 메타 지향 EWG에 대해 보다 일반적일 것이다.
화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
여기서,
R3은 SO2R4, NO2, CN, SO3H, CHO, C(O)R4, COOR4, CO2H, C(O)N(R4)2, 및 C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 및 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
여기서 화학식 VIII의 화합물은 약 99 중량% 초과의 순도를 갖는다.
본 방법 또는 공정의 한 측면에서, 화학식 VIII의 화합물을 약 18℃ 내지 23℃의 온도에서 물로 세척한다. 또 다른 측면에서, 방법 또는 공정은 세척한 화학식 VIII의 화합물을 약 23℃ 내지 약 85℃의 온도에서 건조에 적용하는 것을 추가로 포함한다. 추가로, 화학식 VIII의 화합물을 아세토니트릴 (MeCN)로 세척한 후, 물로 세척할 수 있다.
상기 개요 및 하기 도면의 간단한 설명 및 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적이다.　 이들은 추가의 세부사항을 제공하는 것을 의도하지만, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.　 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
도 1은 상업적으로 입수가능한 화합물로부터의 중간체 5의 공정 규모 합성을 위한 공정을 예시한다.
도 2는 중간체 5로부터의 중간체 6의 공정 규모 합성을 위한 공정을 예시한다.
도 3은 중간체 6으로부터의 교차-커플링 파트너 2의 공정 규모 합성을 위한 공정을 도시한다.
도 4a 및 4b는 상업적으로 입수가능한 화합물로부터의 중간체 3의 공정 규모 합성을 위한 공정을 예시한다.
도 5는 교차-커플링 파트너 2와 3의 커플링에 의한 목적 화합물 1의 공정 규모 합성을 위한 공정을 예시한다.
도 6은 1의 공정 규모 정제를 위한 공정을 예시한다.
도 7은 1의 용해도 곡선을 나타낸다.
도 8은 1에 대한 공정 정제 동안의 다형체 상호전환의 제1 개략도를 나타낸다.
도 9는 1에 대한 공정 정제 동안의 다형체 상호전환의 제2 개략도를 나타낸다.
도 10a 및 b는 촉매 성능을 요약한 열지도를 나타내는데 (도 10a), 여기서 이 스크리닝에 대한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 수율은 <5%에서 최대 ~85% 범위이다.　 원이 클수록 수율이 높음을 나타낸다.　 원이 밝을수록 청정도가 높음을 나타낸다.　 도 10b는 HPLC 수율이 ~50 - 95% 범위인 열지도를 나타낸다.　 원이 크고 어두울수록 수율이 높음을 나타낸다.
도 11은 화합물 1 (CC-90010)의 1H NMR을 나타낸다.　 용매: d6DMSO.
도 12는 화합물 1 (CC-90010) 형태 I의 현미경검사를 나타낸다.
도 13은 화합물 1 (CC-90010) 형태 I의 XRPD를 나타낸다.
도 14는 분쇄 후 CC-90010 형태 I의 XRPD를 나타낸다 (바람직한 배향).
도 15는 화합물 1 (CC-90010) 형태 I의 DSC를 나타낸다.
도 16은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 현미경검사를 나타낸다.
도 17은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 XRPD를 나타낸다.
도 18은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 DSC를 나타낸다.
도 19는 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 현미경검사를 나타낸다.
도 20은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 XRPD를 나타낸다.
도 21은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 DSC를 나타낸다.
도 22는 화합물 4로부터 화합물 5로의 전환: 황산의 효과를 나타낸다.
도 23은 화합물 5 및 화합물 5-a diBr의 전환: H2SO4 무함유를 나타낸다.
도 24는 화합물 4로부터 화합물 5로의 반응 프로파일: NBS를 조금씩 첨가함, 시딩함을 나타낸다.
상세한 설명
I.　 개요
본 출원은 화합물 1의 바람직한 합성 공정 또는 방법의 개발에 관한 것이다.　 특히, 바람직한 실시양태에서, 방법은 화합물 1의 대규모 또는 수-킬로그램 규모의 합성을 제공할 수 있다.　 또 다른 바람직한 실시양태에서, 합성 방법은 정제용 크로마토그래피 또는 복잡한 정제 절차를 필요로 하지 않는다.　 한 측면에서, 화합물 1을 합성하기 위한 최종 합성 단계는 하기 제시된 바와 같이 보로네이트 에스테르 화합물 2'와 브로마이드 화합물 3 사이의 교차-커플링 반응을 포함한다.
Figure pct00014
문제로, 화합물 2'와 같은 보로네이트 에스테르를 제조하기 위한 이전의 노력은 생성물 안정성 및 확장성과 관련된 어려움을 겪었다.　 본 개시내용에서, 본 발명자들은 하기 제시된 보로네이트 에스테르 화합물 2의 사용을 이용하는 이러한 문제에 대한 해결책을 기재한다.　 하기 화합물 2를 수-킬로그램 규모로, 힘든 정제 작업을 필요로 하지 않으면서 고순도로 제조하고, 브로마이드 화합물 3에 성공적으로 커플링시켜 표적 화합물 1을 높은 수율 및 순도로 제조하였다:
Figure pct00015
II.　 화합물 1의 합성
한 측면에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00016
공정 또는 방법은 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
Figure pct00017
여기서,
X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 탄소 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 탄소 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자(들)는 각각 독립적으로 O 및 N으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 5원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 7원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 8원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 9원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 임의로 치환된 5원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 (i) 탄소 (헤테로원자 없음); (ii) 탄소 및 1개의 헤테로원자; (iii) 탄소 및 2개의 헤테로원자; (iv) 탄소 및 3개의 헤테로원자; (v) 탄소 및 4개의 헤테로원자; 또는 (vi) 탄소 및 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 헤테로원자(들)는 각각 독립적으로 O, S, N, 또는 P로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-a의 화합물이다:
Figure pct00018
여기서,
각각의 Q는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -N(R5)-, 또는 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
W는 -O-, -NH- 또는 -N(R5)-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-b의 화합물이다:
Figure pct00019
여기서,
각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기이다:
Figure pct00020
도 5를 참조하면, 공정은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 염기 및 이소프로판올 (IPA)을 반응기에 충전하는 것을 포함할 수 있다.　 예를 들어, 온도는 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1이다.　 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.　 반응기를 교반하여 현탁액을 형성한 후, 약 10 내지 약 20분 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20분)에 걸쳐 물을 충전하고, 온도를 약 15℃ 내지 약 25℃ (예를 들어, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 유지할 수 있다.　 이어서 반응기를 3X (3회) 진공 퍼징한 후, Pd-촉매를 충전한다.　 한 실시양태에서, Pd 촉매는 하기 구조를 갖는 SPhos Pd(크로틸)Cl이며, 여기서 Cy는 시클로헥실이다:
Figure pct00021
반응기를 진공 퍼징한 다음 약 65℃ 내지 75℃ (예를 들어, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74 또는 약 75℃)로 가열하고, 약 5시간 내지 약 8시간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 5, 약 5.25, 약 5.5, 약 5.75, 약 6, 약 6.25, 약 6.5, 약 6.75, 약 7, 약 7.25, 약 7.5, 약 7.75 또는 약 8시간) 동안 교반할 수 있다.　 이어서 반응기에 트리옥틸포신을 약 60℃ 내지 70℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69 또는 약 70℃)에서 충전하고, 약 0.5시간 내지 약 1.5시간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5시간) 동안 교반한다.　 상기 공정은 반응기를 약 3시간 내지 약 5시간의 시간 기간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 3, 약 3.25, 약 3.5, 약 3.75, 약 4, 약 4.25, 약 4.5, 약 4.75 또는 약 5시간)에 걸쳐 약 18℃ 내지 25℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다.　 이어서 반응기 내의 반응 슬러리를 여과하고, IPA로 세척하고, 여과하고, IPA/물로 세척하고, 여과하고, 물로 세척하고, 임의로 2회 여과한다.　 이어서 슬러리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과한 다음, 약 40℃ 이하의 온도에서 건조시켜 조 물질 1을 수득한다.
일부 실시양태에서, 공정은 포름산 및 물로부터 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 것을 추가로 포함한다.　 도 6을 참조하면, 일부 실시양태에서, 결정화는 제1 반응기에 포름산 중 화합물 1을 충전하고, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 (이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)에서 약 15분 내지 약 30분 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30분) 동안 교반하는 것을 포함한다.　 제2 반응기에 포름산 및 물을 충전하고, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)로 조정하고, 화합물 1을 시딩하고, 약 60분 내지 약 90분 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85 또는 약 90분) 동안 교반한다. 약 15 내지 약 30분 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30분)의 기간에 걸쳐, 제2 반응기의 온도를 약 20℃ 내지 약 30℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)로 유지하면서 제2 반응기에 제1 반응기로부터의 용액 및 물을 동시에 충전한다.　 제2 반응기 내의 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 포름산/물 혼합물, 이어서 물만으로 세척한다.　 고체를 건조시켜 결정화 1을 수득한다.
일부 실시양태에서, 결정화 화합물 1은 표 2의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 포함하는 다형체 형태 1이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 약 90%이다.　 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%이다.　 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 99%이다.　 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 99.5%이다.　 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 순도는 적어도 99.9%이다.
III.　 교차-커플링 파트너 화합물 2의 합성
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론 (B2pin2), 팔라듐 촉매, 및 디에탄올아민 (DEA)과 반응시킴으로써 형성된다:
Figure pct00024
여기서 X'는 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, X'는 Br이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00025
을 모노브로민화하여 하기 화학식 VI의 화합물:
Figure pct00026
을 제조하고, 화학식 VI의 화합물을 O-알킬화하여 화학식 IV의 화합물 (X'가 Br임) (화합물 6)을 제조함으로써 수득된다.
일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 80 : 20 이상의 비로 진행된다.　 일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 90 : 10 이상의 비로 진행된다.　 일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 95 : 5 이상의 비로 진행된다.　 일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 95 : 5 이상의 비로 진행된다.　 일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 99 : 1 이상의 비로 진행된다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 VII의 화합물:
Figure pct00027
을 모노브로민화하여 하기 화학식 VIII의 화합물:
Figure pct00028
을 제조하는 방법이 기재된다.
여기서,
R3은 SO2R4, NO2, CN, SO3H, CHO, C(O)R4, COOR4, CO2H, C(O)N(R4)2, 및 C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 및 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
여기서 화학식 VIII의 화합물은 약 90 중량%, 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량% 또는 약 99 중량% 초과의 순도를 갖는다.　 공정 또는 방법은 화학식 VII의 화합물을 모노브로민화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 모노브로민화는 화학식 VII의 화합물을 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 접촉시키는 것을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 조 화합물의 물로의 세척은 약 18℃ 내지 약 23℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22 또는 약 23℃)이다.　 일부 실시양태에서, 공정은 세척된 화학식 VIII의 조 화합물을 약 23℃ 내지 약 85℃의 온도 (또는 이들 두 온도를 포함하여 이들 두 온도 사이의 임의의 값, 예컨대 약 23, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80 또는 약 85℃)에서 건조에 적용하는 것을 추가로 포함한다.　 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 조 화합물을 아세토니트릴 (MeCN)로 세척한 후 물로 세척한다.　 일부 실시양태에서, MeCN으로의 세척은 약 -12℃ 내지 약 -8℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 -12, 약 -11, 약 -10, 약 -9 또는 약 -8℃)에서 수행된다.
절차는 하기 변형을 허용한다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 4에 대해) 약 2 X vol 내지 약 20 X vol로 달라질 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 1.9 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 브로민화 시약 첨가: 브로민화 시약을 모두 한번에, 약 2 내지 약 20 부분으로 조금씩, 또는 연속적으로 첨가할 수 있다.　 첨가 시간은 약 0 내지 약 72시간으로 달라질 수 있다.　 온도: 약 0℃ 내지 약 40℃의 반응 온도를 사용할 수 있다.　 산: 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플산, 브로민화수소산 및 트리플루오로아세트산을 포함한 상이한 산을 고려할 수 있다.　 단리: 생성물을 직접 여과하고 메틸렌 클로라이드 및 물로 세척하는 대신에, 반응의 말미에 화합물 5를 용해시킬 수 있는 유기 용매를 충전한 다음, 수성 후처리를 수행하여 숙신이미드를 제거하고, 역용매를 첨가하거나 또는 적절한 용매로 용매 교환을 수행하여 화합물 4를 결정화시킬 수 있다.　 건조: 약 10 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
화합물 5에 대한 대안적 공정이 또한 개발되었다.　 이 공정은 염소화 용매를 사용하지 않는다는 점에서 유리하고, 화합물 5-a 디브로모 불순물의 형성에 대한 추가의 제어를 제공한다.　 문헌 [Oberhauser, T. J. Org. Chem 1997, 62, 4504-4506]을 참조한다.　 공정은 하기와 같다.　 화합물 4 (10 g, 58 mmol) 및 아세토니트릴 (100 ml)을 반응기에 충전하고, 교반하였다.　 배치를 -20℃로 냉각시켰다. 트리플산 (CF3SO3H 또는 TfOH, 5.5 mL, 62 mmol)을 -10 내지 -25℃의 배치 온도를 유지하면서 충전하였다. N-브로모숙신이미드를 충전하고 (NBS, 11.4 g, 64 mmol), -10 내지 -25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3 내지 4시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다.　 반응이 완결될 때까지 교반을 15℃ 내지 25℃에서 계속하였다.　 반응 전환이 완결되기 전에 정체된 경우, 반응물을 -5 내지 -15℃로 냉각시키고, 추가의 NBS를 첨가하였으며, 그 양은 미반응 출발 물질을 기준으로 하였고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 완결될 때까지 반응시켰다.
MeCN 및 TfOH를 이용하는 상기 절차에 대한 대안은 하기와 같다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 건조: 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약 90 중량% 초과의 순도를 갖는다.　 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량% 또는 약 99 중량% 초과의 순도를 갖는다.　 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약 99 중량% 초과의 순도를 갖는다.　 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 약 99.9 중량% 초과의 순도를 갖는다.
도 1을 참조하면, 약 -20℃ 내지 약 -12℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 양, 예컨대 약 -20, 약 -19, 약 -18, 약 -17, 약 -16, 약 -15, 약 -14, 약 -13 또는 약 -12℃)에서 반응기에 아세토니트릴 (MeCN) 및 화합물 4를 충전함으로써 화학식 VI의 화합물 (화합물 5)을 화학식 V의 화합물 (화합물 4)로부터 제조할 수 있다.　 이어서 반응기에 산 및 MeCN을 충전한다.　 일부 실시양태에서, 산은 트리플산 (TfOH)이다.　 이어서 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 여러 부분으로 반응기에 첨가하고, 반응기를 약 4 내지 약 5시간 숙성시켰다.　 이어서 반응기를 약 -5℃ 내지 약 0℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 양, 예컨대 약 -5, 약 -4, 약 -3, 약 -2, 약 -1 또는 약 0℃)로 가온한다.
공정은 반응기를 약 1시간 내지 약 2시간의 시간 기간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 1, 약 1.25, 약 1.75 또는 약 2시간)에 걸쳐 약 18℃ 내지 약 23℃ (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22 또는 약 23℃)로 가온하고, 약 3시간 내지 약 6시간의 추가의 시간 기간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 3, 약 3.25, 약 3.5, 약 3.75, 약 4, 약 4.25, 약 4.5, 약 4.75, 약 5, 약 5.25, 약 5.5, 약 5.75 또는 약 6시간) 동안 숙성시키는 것을 추가로 포함한다.　 상기 공정은 반응기를 약 45℃ 내지 약 50℃ (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49 또는 약 50℃)로 가온하고, 슬러리를 진공 하에 증류시켜 폐기물을 제거하는 것을 추가로 포함한다. 이어서 반응기를 약 0.1시간 내지 약 4시간의 시간 기간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 1.25, 약 1.5, 약 1.75, 약 2, 약 2.25, 약 2.5, 약 2.75, 약 3, 3.25, 약 3.5, 약 3.75 또는 약 4시간)에 걸쳐 약 -12℃ 내지 약 -8℃ (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 -12, 약 -11, 약 -10, 약 -9, 약 -8℃)로 냉각시키고, 배치를 이 온도에서 적어도 약 1시간 동안 숙성시킨다.　 이어서 슬러리를 여과하고, 차가운 MeCN으로 세척하고, 약 18℃ 내지 약 23℃ (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22 또는 약 23℃)로 가온하고, 여과하고, 물로 세척한다.　 이어서 잔류물을 약 23℃ 내지 약 85℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 이들 두 온도를 포함하여 이들 두 온도 사이의 대략적인 또는 임의의 값, 예컨대 약 23, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80 또는 약 85℃)에서 건조시켜 화합물 5를 수득한다.
도 2를 참조하면, 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 반응기에 화합물 5, 메틸 에틸 케톤 (MEK) 및 염기를 충전함으로써 화합물 6을 제조한다.　 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.　 이어서 반응기에 MEK 중 브로모메틸 시클로프로판을 약 1시간 초과의 시간 기간에 걸쳐 충전한다.　 이어서 반응기를 약 65℃ 내지 약 75℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75℃)로 가온하고, 약 7 내지 약 13시간의 시간 기간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12 또는 약 13시간) 동안 숙성시킨다.　 반응기에 후속적으로 물을 충전하고, 교반하고, 수성 층을 제거한 후, 물을 충전하고, 교반하고, 수성 층을 제거하는 이 단계를 2회 더 반복한다.
이어서 반응기를 약 40 내지 약 50℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49 또는 약 50℃)로 냉각시킨다.　 슬러리를 진공 하에 증류시켜 증류 폐기물을 제거하고, MEK를 충전하고, 진공 하에 증류시켜 증류 폐기물을 제거하고, 헵탄을 충전하고, 진공 하에 증류시켜 증류 폐기물을 다시 한번 제거한다.　 이어서 반응기에 화합물 6을 시딩하고, 헵탄을 충전하고, 진공 하에 증류시켜 증류 폐기물을 제거한다.　 이어서 반응기를 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 약 1 내지 약 2시간의 시간 기간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2시간)에 걸쳐 냉각시키고, 약 2 내지 약 2.5시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4 또는 약 2.5시간) 동안 숙성시킨다.　 이어서 혼합물을 여과하고, 헵탄 및 MEK로 세척하고, 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50℃)에서 건조시켜 화합물 6을 수득한다.
도 3을 참조하면, 최종적으로 화합물 6을 하기와 같이 교차-커플링 파트너 화합물 2로 전환시킨다. 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 제1 반응기에 THF 중 화합물 6, 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2) 및 아세트산세슘을 충전한다.　 제1 반응기를 진공 퍼징한 다음, Pd 촉매를 충전하고, 다시 퍼징한다.　 일부 실시양태에서, Pd 촉매는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 Pd(PPh3)2Cl2이다.　 이어서 제1 반응기를 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 62, 약 64 또는 약 65℃)로 가열하고, 약 6 내지 약 10시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10시간) 동안 숙성시키고, 약 15℃ 내지 약 25℃ (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 냉각시키고, 실리카 겔 및 활성탄을 충전한다.　 일부 실시양태에서, 활성탄은 에스크로브(escrob) C-941이다.　 다른 적합한 화합물을 또한 방법의 이러한 측면에서 사용할 수 있다.
이어서 반응기를 약 30분 내지 24시간, 및 임의로 약 60분 내지 약 75분 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간) 동안 교반하고, 여과하고, 테트라히드로푸란 (THF)으로 세척한다.　 고체를 제거하고, 여과물을 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 제2 반응기에 충전한다.　 제2 반응기에 THF 중 디에탄올아민 (DEA)의 용액을 충전하고, 약 1분 내지 약 10분의 시간 기간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10분) 동안 교반한 다음, 화합물 2를 시딩한다.　 THF 중 DEA의 제2 부분을 약 1시간 내지 약 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응기를 추가의 약 2시간 내지 약 5시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간) 동안 교반한다.　 슬러리를 여과하고, THF로 세척한 다음, 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50℃)에서 건조시켜 화합물 2를 수득한다.
상기 반응, 즉 5로부터의 6의 합성의 하기 변형이 또한 사용될 수 있다.　 용매: 상이한 용매, 예를 들어 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 2-메틸 테트라히드로푸란을 사용할 수 있다.　 반응 부피: 3에 대해 3 내지 30 부피의 반응 부피를 사용할 수 있다.　 염기: 상이한 무기 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 포스페이트 염기 (나트륨, 칼륨 또는 세슘)를 사용할 수 있다.　 또한, 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민 또는 디이소프로필디이미드를 사용할 수 있다.　 염기 입자 크기: 325 메쉬로부터의 상이한 입자 크기의 탄산칼륨을 사용할 수 있다.　 반응 온도: 보다 낮은 온도, 예컨대 50℃를 사용할 수 있다.　 보다 높은 온도, 예컨대 100℃를 사용할 수 있다.　 용매의 비점보다 높은 임의의 온도로 압력 용기 내에서 실행할 수 있다.　 단리: 상이한 MEK 대 n-헵탄의 용매 비를 사용할 수 있다.　 상이한 양의 잔류수를 남길 수 있다.　 0 내지 50%의 상이한 양의 시드를 사용할 수 있다.　 시딩은 공정에서 나중에 및/또는 보다 낮은 온도에서 일어날 수 있다.　 시딩되지 않은 결정화를 이용할 수 있다.　 0℃ 내지 50℃의 상이한 단리 온도를 사용할 수 있다.　 상이한 세척액, 예를 들어 상이한 MEK 대 n-헵탄의 비를 사용할 수 있다.　 n-헵탄과 상이한 역용매, 예컨대 헥산, 펜탄, 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 사용할 수 있다.　 대안적으로, 배치는, 화합물 3이 100 mg/ml 미만의 용해도를 갖고, 이 시스템으로부터 단리될 수 있는 용매로 용매 교환될 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
6으로부터 2를 합성하는 반응은 하기와 같이 변형될 수 있다.　 용매: THF와 상이한 용매, 예컨대 1,4 디옥산 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 사용할 수 있다.　 반응 부피: 반응 부피는 화합물 2에 대해 4 내지 50 부피로 달라질 수 있다.　 촉매 및 염기: 상이한 팔라듐 촉매 및 염기를 보릴화에 사용할 수 있다.　 예는 문헌 [Chow, Wing Kin, et al., RSC Adv., 2013, 3, 12518-12539]에서 찾아볼 수 있다.　 보릴화 반응 온도: 실온 (20℃) 내지 용매 환류까지의 반응 온도를 사용할 수 있다.　 탄소/실리카 처리: 처리는 실리카 겔 없이 수행할 수 있다.　 상기 공정은 탄소 처리 없이 수행할 수 있다.　 에코소르브 C-941과 상이한 탄소 공급원을 사용할 수 있다.　 0.01X 내지 1X 중량 당량의 상이한 양의 실리카를 사용할 수 있다.　 0.01X 내지 1X 중량 당량의 상이한 양의 에코소르브 C-941을 사용할 수 있다.　 결정화: 디에탄올아민의 상이한 첨가 속도를 사용할 수 있다.　 1.0 내지 3.0 몰 당량의 상이한 양의 디에탄올아민을 사용할 수 있다.　 THF를 더 또는 덜 사용한 상이한 케이크 세척을 사용할 수 있다.　 0.0001X wt 내지 50X wt의 상이한 양의 시드를 사용할 수 있다.　 대안적으로, 공정은 시딩하지 않을 수 있다.　 건조: 10℃ 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
IV.　 교차-커플링 파트너 화합물 3의 합성
교차-커플링 파트너 화합물 3은 하기 제시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 화합물 8로부터 제조된다.
Figure pct00029
도 4a를 참조하면, 제1 반응기에 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 MeCN 중 화합물 8을 충전한다.　 이어서 염기, 일부 실시양태에서는, 탄산세슘을 제1 반응기에 조금씩 첨가한 다음, 제1 반응기를 약 32℃ 내지 약 36℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 32, 약 33, 약 34, 약 35 또는 약 36℃)로 가열한다.　 이어서 제1 반응기에 MeCN 중 MeI (메틸 아이오다이드)를 약 1시간 내지 2시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 1, 약 1.25, 약 1.5, 약 1.75 또는 약 2시간)에 걸쳐 충전한다. 이어서 제1 반응기를 약 35℃ 내지 약 42℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41 또는 약 42℃)로 가열하고, 약 10 내지 약 14시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5 또는 약 14시간) 동안 교반한다.　 이어서 제1 반응기를 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 냉각시키고, 여과하고, MeCN으로 세척하고, 고체를 폐기하며, 여과물을 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 제2 반응기에 충전하였다.　 제2 반응기 내의 혼합물을 대기압에서 약 80℃의 온도에서 농축시킨다. 제2 반응기를 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)로 냉각시키고, 여과하고, MeCN으로 세척한다.　 고체를 폐기하고, 여과물을 제3 반응기에 충전한다.　 이어서 제3 반응기를 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54 또는 약 55℃)로 가열한다.　 후속적으로 제3 반응기를 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54 또는 약 55℃)에서 유지하면서 제3 반응기에 MeCN 중 NBS를 충전한다.　 제3 반응기를 온도를 유지하면서 약 3시간 내지 약 4시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 3, 약 3.25, 약 3.5, 약 3.75 또는 약 4시간) 동안 교반한 다음, 약 15분 내지 약 25분 (또는 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25분)에 걸쳐 MeCN 중 NBS 및 순수한 MeCN을 다시 한번 충전한다.
이제 도 4b를 참조하면, 제3 반응기를 약 3시간 내지 약 4시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 3, 약 3.25, 약 3.5, 약 3.75 또는 약 4시간) 동안 교반한 다음, 활성탄으로 충전하였다.　 이어서 제3 반응기를 약 55℃ 내지 약 60℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59 또는 약 60℃)로 가열하고, 여과하고, 제3 반응기와 동일한 온도에서 MeCN으로 세척한다.　 고체를 폐기하고, 여과물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 52, 약 54 또는 약 55℃)에서 제4 반응기에 충전한다.　 이어서 제4 반응기 내의 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 52, 약 54 또는 약 55℃)에서 진공 하에 농축시킨 다음, 화합물 3을 시딩하고, 약 30℃ 내지 40℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39 또는 약 40℃)에서 약 60 내지 120분 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115 또는 약 120분) 동안 교반한다.　 이어서 제4 반응기를 약 1시간 내지 약 2시간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 1, 약 1.25, 약 1.5, 약 1.75 또는 약 2시간)에 걸쳐 약 15℃ 내지 20℃의 온도로 냉각시킨다.　 이어서 제4 반응기에 온도를 유지하면서 약 90분 내지 약 3시간에 걸쳐 물을 충전하고, 약 30분 내지 약 90분의 추가의 시간 기간 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85 또는 약 90분) 동안 교반한다.　 이어서 슬러리를 여과하고, 물 중 MeCN (임의로 헵탄)으로 세척하고, 고체를 약 30℃ 내지 50℃의 온도 (또는 이들 값을 포함하여 이들 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 30, 약 35, 약 40, 약 45 또는 약 50℃)에서 건조시켜 화합물 3을 수득한다.
화합물 3의 제1 합성 방법 (실시예의 공정 A)은 하기와 같은 대안적 시약 및 조건을 사용하여 실시할 수 있다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 9에 대해) 약 2X vol 내지 약 40X vol로 달라질 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 결정화: 약 5 부피 내지 약 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
화합물 3의 합성을 위한 제2 공정 (실시예의 공정 B)은 하기와 같이 변형시킬 수 있다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 8에 대해) 2X vol 내지 40X vol로 달라질 수 있다.　 알킬화 시약: 메틸 아이오다이드에 대한 대안적 메틸화 시약, 예컨대 디메틸술페이트를 사용할 수 있다.　 알킬화 시약 화학량론: 약 1 내지 약 10 몰 당량의 메틸 아이오다이드를 사용할 수 있다.　 염기: 상이한 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 포스페이트 염기 (나트륨, 칼륨 또는 세슘)를 사용할 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 결정화: 약 5 부피 내지 약 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 약 0.0001% 내지 약 50%의 시딩 수준을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 약 10 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
V.　 화합물 2와 3의 커플링에 의한 화합물 1의 형성
한 실시양태에서, 화합물 1의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 공정이 제공된다:
Figure pct00030
여기서 공정은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하고:
Figure pct00031
여기서:
X는 Cl, Br 또는 I이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1, R2 및 이들이 함께 부착되어 있는 붕소는 탄소 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다.
상기 방법의 다른 측면에서, (i) X는 Br이고/거나; (ii) R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 탄소, 및 O 및 N으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다. 추가로, 본 개시내용의 방법의 또 다른 측면에서, R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 붕소는 함께 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성하고, 여기서 붕소에 직접 부착되어 있는 고리의 2개의 원자는 산소이다.　 방법의 또 다른 측면에서, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다.　 추가로, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 고리는 8원 고리일 수 있다.
반응식 10: 화합물 1의 합성
Figure pct00032
아세토니트릴 (1.6L)을 화합물 2 (156.7g, 460 mmol), 화합물 3 (100g, 420 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (223g, 1.05 mol)의 혼합물에 충전하였다.　 교반을 시작하고, 물 (400mL)을 배치에 충전하였다.　 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하고, Pd(PPh3)2Cl2 (2.9g, 4 mmol)를 충전하고, 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하였다.　 배치를 약 65 내지 약 75℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)로 가열하고, 내용물을 HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 적어도 약 16시간 동안 교반하였다.　 배치를 약 60 내지 약 70℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)로 냉각시키고, 교반을 중지하고, 혼합물을 침강되도록 하였다.　 하부 수성 층을 제거하였다.　 물 (150 mL) 및 아세토니트릴 (700 mL)을 약 60 내지 약 70℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)에서 충전하였다.　 에코소르브 C-941 (15g) 및 셀라이트 (10g)를 약 60 내지 약 70℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)에서 반응 용기에 충전하였다.　 1시간 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다.　 고체를 각각 아세토니트릴 중 18% 물 (500 mL)로 약 60 내지 약 70℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)에서 2회 세척하였다.　 여과물을 합하고, 대기압 하에 1.5L의 최종 부피로 농축시켰다.　 배치를 약 60 내지 약 65℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)로 냉각시키고, 화합물 1 (1g)을 시딩하였다.　 1시간 후, 물 (500 mL)을 적어도 1시간에 걸쳐 약 60 내지 약 65℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)에서 충전하였다.　 슬러리를 4시간에 걸쳐 약 15 내지 약 25℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도)로 냉각시켰다.　 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 습윤 케이크를 아세토니트릴 중 45% 물 (500mL)로 2회 세척하였다.　 생성물을 진공 하에 약 40℃에서 질소 퍼징하면서 건조시켰다.　 수율: 139g의 1.
화합물 3과 화합물 2를 커플링하여 화합물 1을 제조하는 상기 절차는 하기 임의의 방식으로 변형시킬 수 있다.　 반응 용매: 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 이소프로판올을 포함한, 아세토니트릴과 상이한 반응 용매를 사용할 수 있다.　 보론산 에스테르: 피나콜레이토 에스테르 화합물 7 및 화합물 2의 유리 보론산을 포함한, 화합물 2와 상이한 보론산 에스테르를 사용할 수 있다.　 보론산 에스테르의 예는 문헌 [Lennox et al., Chem. Soc. Rev., 43: 412 (2014)]에서 찾아볼 수 있다.　 탄소 처리: 에코소르브 C-941과 상이한 탄소 처리를 사용할 수 있다.　 0.01 내지 0.5X 중량의 상이한 양의 탄소를 사용할 수 있다.　 탄소를 제거할 수 있다.　 0.01 내지 0.5X 중량의 상이한 양의 셀라이트를 사용할 수 있다.　 결정화: 5 부피 내지 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.　 촉매: 상이한 금속 및 리간드 조합을 사용할 수 있다.　 금속/리간드 조합의 예는 문헌 [Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528]에서 찾아볼 수 있다.　 다양한 촉매는 XPhos-3G (cas# 1445085-55-1); 카탁시움(cataCXium)® A Pd 3G (CAS# 1651823-59-4); PdCl2(DtBPF) (CAS# 95408-45-0); SPhos 3G (Cas# 1445085-82-4); AmPhos 3G (Cas# 1820817-64-8); PCy3 3G (Cas# 1445086-12-3); Pd PEPPSI IPent Cas# 1158652-41-5); Pd(PPh3)2Cl2 (Cas# 13965-03-2)를 포함할 수 있다.　 3의 커플링에서 보론산 에스테르 2 또는 7을 사용하여 화합물 1을 제공하는 것으로 입증된 촉매 시스템의 예는 하기 표 4에 열거되어 있다.
표 4: 촉매 스크린 요약
Figure pct00033
VI.　 포름산 및 물로부터의 결정화에 의한 화합물 1 (CC-90010)의 정제
포름산 및 물로부터의 결정화에 의해 화합물 1을 정제하는 방법이 본원에 기재된다.　 또한, 가장 안정한 형태인 형태 1, 및 2종의 준안정 형태인 형태 4 및 형태 5를 포함하는 화합물 1의 3종의 상이한 다형체를 수득하는 방법이 기재된다.
결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.　 촉매: 상이한 금속 및 리간드 조합을 사용할 수 있다.　 금속/리간드 조합의 예는 문헌 [Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528]에서 찾아볼 수 있다.　 다양한 촉매는 XPhos-3G (cas# 1445085-55-1); 카탁시움® A Pd 3G (CAS# 1651823-59-4); PdCl2(DtBPF) (CAS# 95408-45-0); SPhos 3G (Cas# 1445085-82-4); AmPhos 3G (Cas# 1820817-64-8); PCy3 3G (Cas# 1445086-12-3); Pd PEPPSI IPent Cas# 1158652-41-5); Pd(PPh3)2Cl2 (Cas# 13965-03-2)를 포함할 수 있다.　 3의 커플링에서 보론산 에스테르 2 또는 7을 사용하여 화합물 1을 제공하는 것으로 입증된 촉매 시스템의 예는 하기 표 4에 열거되어 있다.
표 4: 촉매 스크린 요약
Figure pct00034
VI.　 포름산 및 물로부터의 결정화에 의한 화합물 1 (CC-90010)의 정제
포름산 및 물로부터의 결정화에 의해 화합물 1을 정제하는 방법이 본원에 기재된다.　 또한, 가장 안정한 형태인 형태 1, 및 2종의 준안정 형태인 형태 4 및 형태 5를 포함하는 화합물 1의 3종의 상이한 다형체를 수득하는 방법이 기재된다.　 3종의 형태 모두에 대한 지지 데이터 (XRPD, DSC, 광현미경검사)가 하기 실시예에서 제공된다.
화합물 1 (CC-90010)의 구조를 하기에 나타내었다:
Figure pct00035
결정화는 활성 제약 성분을 단리하는 주요 기술이다.　 결정화는 정제여야 하고, 다형체의 제어를 이루어내야 한다.　 논의된 상기 공정은 포름산 및 물로부터 화합물 1 (CC-90010)의 가장 안정한 공지된 형태를 결정화하는 방법을 기재한다.　 이는 또한 2종의 준안정 형태를 단리하는 방법을 기재한다.
특히, 이전에 사용되지 않았던 시스템인 포름산 및 물로부터 화합물 1 (CC-90010)을 정제하는 방법이 기재된다.　 용매 조성, 첨가 속도 및 건조를 변화시킴으로써, 상이한 다형체를 수득할 수 있다.
최종 화합물 1 (CC-90010), 형태 1에 대한 초기 단리 공정은 39 부피의 2종의 ICH 부류 II 용매인 메탄올 및 테트라히드로푸란을 사용하는 것, 및 공정의 복잡성을 더하는 다수의 증류를 수반한다.　 이 공정은 시딩하지 않고, 이에 따라 다형체 또는 물리적 속성의 제어를 허용하지 않는 고체의 확률적 형성에 의존한다.
4가지 공정을 하기에 기재한다.　 모두 포름산, ICH 부류 III 용매, 및 물만을 사용한다.　 형태 1 (가장 안정한 다형체)로의 2가지 공정은 둘 다 형태 1을 시딩함으로써 다형체를 제어하고, 보다 부피적으로 효율적이다 (14 내지 16X vol). (준안정) 형태 4를 형성하는 공정, 및 (준안정) 형태 5를 형성하는 공정이 또한 제공된다.　 기재된 모든 방법에 대해, 용매 비를 변화시킬 수 있고, 온도를 변화시킬 수 있고, 시드 양을 변화시킬 수 있고, 세척액 조성 및 양을 변화시킬 수 있고, 건조 온도를 변화시킬 수 있다.
공정 1 (형태 1의 경우): 화합물 1 (1.0 X wt) 및 포름산 (7.0 X vol)을 반응기 1에 충전하였다.　 이 혼합물을 교반한 다음, 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2로 옮겼다.　 포름산 (1.0 X vol)을 반응기 1에 충전한 다음, 동일한 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2로 옮겼다.　 물 (2.2 X vol)을 별도의 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2에 1시간에 걸쳐 충전하였다.　 화합물 1 시드 (1 중량%, 형태 1)를 충전하고, 배치를 약 20℃ 내지 약 25℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 유지하였다.　 물 (4.8 X vol)을 폴리쉬 필터를 통해 3회의 개별 충전물 (0.25, 0.60 및 3.95 X vol)로 반응기 2에 충전하였다.　 각 충전물을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 충전물 사이에 1시간을 유지하였다.　 모든 3회 충전 후, 배치를 적어도 1시간 동안 유지하였다.　 약 20℃ 내지 약 25℃의 배치 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)를 모든 충전물에 대해 유지하였다.
배치를 여과하고, 폴리쉬 여과된 포름산 및 물 (각각 1.5X vol 포름산 + 1.5X vol 물)로 2회, 폴리쉬 여과된 물 (각각 3X vol)로 2회 세척하고, 감압 하에 약 35℃ 내지 약 45℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44 또는 약 45℃)에서 건조시켰다.
공정 2 (형태 1의 경우): 화합물 1 (CC-90010) (1.0X wt)을 반응기 1 내의 포름산 (5.0X vol)에 충전하고, 용해될 때까지 20℃ 내지 30℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)에서 교반하였다.　 폴리쉬 여과된 포름산 (2.0X vol) 및 폴리쉬 여과된 물 (1.8X vol)을 반응기 2에 충전하고, 약 20℃ 내지 약 30℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)에서 교반하였다.　 화합물 1 (CC-90010) 시드 (형태 1, 0.02 내지 0.04 X wt)를 반응기 2에 충전하고, 생성된 슬러리를 적어도 60분 동안 교반하였다.
이어서 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30℃)를 유지하면서, 반응기 1 내의 화합물 1 (CC-90010) / 포름산 용액 및 물 (4.4X vol)을 6 내지 10시간 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 시간 기간, 예컨대 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5 또는 약 10시간)에 걸쳐 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2 내의 시드층 슬러리에 동시에 충전하였다.　 첨가 후, 포름산 (1X vol)을 반응기 1에 충전하였다.　 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃ 또는 약 30℃)를 유지하면서, 적어도 약 15분에 걸쳐 반응기 1 내의 포름산 헹굼액, 및 물 (0.9X vol)을 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2 내의 배치에 동시에 충전하였다.
형태 4를 위한 공정: 화합물 1 (CC-90010) (1.0 X wt)에 이어서 포름산 (8.0 X vol) 및 물 (2.2 X vol)을 반응 플라스크에 충전하였다.　 소량의 형태 1 시드를 충전하고, 이 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃)에서 약 2시간 동안 또는 임의의 적합한 시간 기간 동안 교반하였다.　 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 건조시키지 않았다.
형태 5를 위한 공정: 화합물 1 (CC-90010) (1.0 X wt)에 이어서 포름산 (8.0 X vol) 및 물 (2.2 X vol)을 반응 플라스크에 충전하였다.　 이 혼합물을 약 15℃에서 (또는 임의의 적합한 온도에서) 약 4시간 동안 (또는 임의의 적합한 시간 기간 동안) 교반하였다.　 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 건조시키지 않았다.　 배치를 여과하고, 폴리쉬 여과된 포름산 및 물 (각각 1.5X vol 포름산 + 1.5X vol 물)로 2회, 폴리쉬 여과된 물 (각각 3X vol)로 2회 세척하고, 감압 하에 약 35℃ 내지 약 45℃ (또는 이들 두 값을 포함하여 이들 두 값 사이의 임의의 온도, 예컨대 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39 또는 약 40℃)에서 건조시켰다.
VI.　 정의
하기 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.
본원에 사용된 기술 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.　 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법론은 본원에 기재된 방법을 수행하는 데 이용될 수 있다.
본원 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.　 본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 나타내지 않는 한, "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 정수의 군이 하나 이상의 다른 언급되지 않은 정수 또는 정수의 군을 포함할 수 있도록, 배타적이라기 보다는 오히려 포괄적으로 사용된다.　 용어 "또는"은, 예를 들어, "어느 하나"에 의해 수식되지 않는 한, 포함적이다. 따라서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 단어 "또는"은 특정한 목록의 임의의 하나의 구성원을 의미하고, 또한 그 목록의 구성원의 임의의 조합을 포함한다.　 작업 실시예 이외에, 또는 달리 나타내지 않은 경우에, 본원에 사용된 성분의 양 또는 반응 조건을 나타내는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다.　 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 항목이 사용되는 경우에, 사용되는 문맥을 감안하여, "약"은 특정한 항목의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.　 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이는 특정한 항목의 플러스 또는 마이너스 5%를 의미할 것이다.　 특정 범위는 용어 "약"이 선행하는 수치 값으로 본원에 제시된다. 용어 "약"은 본원에서 이것이 선행하는 정확한 수에 대한 문자적 지지뿐만 아니라 이 용어가 선행하는 수에 가깝거나 또는 대략적인 수를 제공하는 데 사용된다.　 수가 구체적으로 열거된 수에 가깝거나 또는 대략적인지를 결정하는 데 있어서, 가깝거나 또는 대략적인 열거되지 않은 수는, 이것이 제시된 문맥에서, 구체적으로 열거된 수의 실질적인 등가물을 제공하는 수일 수 있다.
표제는 단지 편의를 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.　 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.　 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기재하기 위한 목적이며, 청구범위에 의해서만 규정되는 것과 같이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.　 본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다.　 추가의 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 제시된다.
본원에 기재된 브로모도메인 억제제 화합물 (즉, 화합물 1)은 브로모도메인 4 (BRD4) 억제제이다.　 예비 시험관내 연구에서, BRD4 억제는, 다른 암-관련 억제 활성 이외에도, 여러 상이한 세포주 (Raji, 인간 버킷 림프종 세포; HL-60, 인간 백혈병 세포; 및 NCI-H460, 인간 비소세포 폐암 세포)에서 관찰되었다.　 미국 특허 번호 9,034,900을 참조한다.
본 실시양태의 문맥에서, 4-[2 (시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 또는 화합물 1 등은, 문맥이 특이성 (예를 들어, "형태 1")을 요구하지 않는 한, 그의 결정질 형태, 무정형 형태, 용매화물, 수화물 및 제약상 허용되는 염; 뿐만 아니라 이 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.　 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 1종 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 또는 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 원자에서의 원자 동위원소의 비천연 비율에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
범위를 포함한 모든 수치 표시, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 (+) 또는 (-) 1, 5 또는 10% 증분으로 달라지는 근사치이다.　 항상 명백하게 언급되지는 않지만, 모든 수치 표시에 용어 "약"이 선행한다는 것이 이해되어야 한다. 항상 명백하게 언급되지는 않지만, 본원에 기재된 시약은 단지 예시적인 것이고 그의 등가물이 관련 기술분야에 공지되어 있다는 것이 또한 이해되어야 한다.
"FIO"는 "정보만을 위한 것"을 지칭한다.
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
"IPC"는 "공정 중 제어(in process control)"를 지칭한다.
"NMR"은 핵 자기 공명을 지칭한다.
"NMT"는 "이하"를 지칭한다.
본원에 사용된 기 앞에 사용된 경우의 Cm-n, 예컨대 C1-12, C1-8, 또는 C1-6은 m 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 그러한 기를 지칭한다.
"임의로 치환된"은 그러한 기 및 그러한 기의 치환된 형태로부터 선택된 기를 지칭한다.　 치환기는 하기 정의된 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다.　 한 실시양태에서, 치환기는 C1-C10 또는 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C10 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C2-C10 헤테로시클릴, C1-C10 헤테로아릴, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 C6-C10 아릴, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C2-C10 헤테로시클릴, 치환된 C1-C10 헤테로아릴, 할로, 니트로, 시아노, -CO2H 또는 그의 C1-C6 알킬 에스테르로부터 선택된다.
"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다.　 이러한 용어는, 예로서, 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2), 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 갖는 1가 직쇄형 또는 분지형 히드로카르빌 기를 지칭한다.　 이러한 기는, 예를 들어 비닐, 알릴 및 부트 3 엔 1 일로 예시된다.　 상기 용어는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함한다.
"알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 아세틸렌계 (-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 1가 히드로카르빌 기를 지칭한다.　 이러한 알키닐 기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00036
모이어티로 대체된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알킬은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알킬 기를 지칭한다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록실, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 지칭하며, 단, 어느 히드록실 또는 티올 치환기도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알케닐"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00037
모이어티로 대체된 알케닐 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알케닐은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알케닐 기를 지칭한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐 기를 지칭하며, 단, 어느 히드록실 또는 티올 치환기도 아세틸렌계 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알키닐"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00038
모이어티로 대체된 알키닐 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알키닐은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알키닐 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 2가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 이소부틸렌 (-CH2CH(CH3-)CH2-), sec-부틸렌 (-CH2CH2(CH3-)CH-) 등과 같은 기로 예시된다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 1 또는 2개의 탄소 탄소 이중 결합 또는 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬렌 모이어티를 지칭한다.
"치환된 알킬렌"은 1 내지 3개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 옥소 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 알킬렌 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 상기 언급된 기 중 1 내지 2개를 갖거나, 1-3개의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NRQ- 모이어티로 대체되고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 알킬렌이 옥소 기에 의해 치환되는 경우에는, 알킬렌 기의 동일 탄소에 부착되어 있는 2개의 수소가 "=O"에 의해 대체된다는 것에 유의해야 한다. "치환된 알케닐렌" 및 "치환된 알키닐렌"은 치환된 알킬렌에 대해 기재된 바와 같은 치환기로 치환된 알케닐렌 및 치환된 알키닐렌 모이어티를 지칭한다.
"알키닐렌"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2개의 아세틸렌계 (-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 히드로카르빌 기를 지칭한다. 이러한 알키닐렌 기의 예는 C≡C- 및 CH2C≡C-를 포함한다.
"치환된 알키닐렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐렌 기를 지칭하며, 단, 어느 히드록실 또는 티올 치환기도 아세틸렌계 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알킬렌"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00039
모이어티로 대체된 알킬렌 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알킬렌"은 치환된 알킬렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알키닐렌 기를 지칭한다.
"헤테로알케닐렌"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00040
모이어티로 대체된 알케닐렌 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알케닐렌"은 치환된 알케닐렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알키닐렌 기를 지칭한다.
"헤테로알키닐렌"은 1개 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
Figure pct00041
모이어티로 대체된 알키닐렌 기를 지칭하고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알키닐렌"은 치환된 알키닐렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 헤테로알키닐렌 기를 지칭한다.
"알콕시"는 기 O 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의되어 있다. 알콕시는 예로서, 메톡시, 에톡시, n 프로폭시, 이소프로폭시, n 부톡시, t 부톡시, sec 부톡시, 및 n 펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 기 O (치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의되어 있다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NR47C(O)알킬, -NR47C(O)치환된 알킬, -NR47C(O)시클로알킬, -NR47C(O)치환된 시클로알킬, -NR47C(O)시클로알케닐, -NR47C(O)치환된 시클로알케닐, -NR47C(O)알케닐, -NR47C(O)치환된 알케닐, -NR47C(O)알키닐, -NR47C(O)치환된 알키닐, -NR47C(O)아릴, -NR47C(O)치환된 아릴, -NR47C(O)헤테로아릴, -NR47C(O)치환된 헤테로아릴, -NR47C(O)헤테로시클릭, 및 NR47C(O)치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 R47은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴 -C(O)O, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR48R49를 지칭하며, 여기서 R48 및 R49는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R48 및 R49는 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단, R48 및 R49가 둘 다 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. R48이 수소이고, R49이 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 알킬아미노로 지칭되기도 한다. R48 및 R49가 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 디알킬아미노로 지칭되기도 한다. 일치환 아미노를 지칭하는 경우, R48 또는 R49 중 어느 하나가 수소이지만, 둘 다는 아닌 것을 의미한다. 이치환 아미노를 지칭하는 경우, R48 또는 R49 중 어느 것도 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 기 -NR47C(O)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NR47C(S)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 기 -O-SO2NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 기 -NR47SO2NR50R51을 지칭하며, 여기서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR52)NR50R51을 지칭하며, 여기서 R50, R51, 및 R52는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R50 및 R51은 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어지며, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있으며 (예를 들어, 2 벤족사졸리논, 2H 1,4 벤족사진 3(4H) 온 7 일 등), 단, 부착 지점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다.
"아릴렌"은 6개 내지 14개 탄소 원자로 이루어지며, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 2가 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. "치환된 아릴렌"은 아릴 기에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 아릴렌을 지칭한다.
"헤테로아릴렌"은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 2가 방향족 기를 지칭한다. "치환된 헤테로아릴렌"은 치환된 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴렌 기를 지칭한다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 예로서, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴)을 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 기 S (치환된 아릴)을 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭하고, 이는 -C(=O)-와 동일하다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 COOH 또는 그의 염을 지칭한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)(O)-알킬, -C(O)(O)-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)(O)-치환된 알케닐, -C(O)(O)-알키닐, -C(O)(O)-치환된 알키닐, -C(O)(O)-아릴, -C(O)(O)-치환된-아릴, -C(O)(O)-시클로알킬, -C(O)(O)-치환된 시클로알킬, -C(O)(O)-시클로알케닐, -C(O)(O)-치환된 시클로알케닐, -C(O)(O)-헤테로아릴, -C(O)(O)-치환된 헤테로아릴, -C(O)(O)-헤테로시클릭, 및 -C(O)(O)-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노는 기 -NR47C(O)(O)-알킬, -NR47C(O)(O)-치환된 알킬, -NR47C(O)O-알케닐, -NR47C(O)(O)-치환된 알케닐, -NR47C(O)(O)-알키닐, -NR47C(O)(O)-치환된 알키닐, -NR47C(O)(O)-아릴, -NR47C(O)(O)-치환된-아릴, -NR47C(O)(O)-시클로알킬, -NR47C(O)(O)-치환된 시클로알킬, -NR47C(O)(O)-시클로알케닐, -NR47C(O)(O)-치환된 시클로알케닐, -NR47C(O)(O)-헤테로아릴, -NR47C(O)(O)-치환된 헤테로아릴, -NR47C(O)(O)-헤테로시클릭 및 -NR47C(O)(O)-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 R47은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)(O)-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된-아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 기 CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 단일 또는 다중 시클릭 고리, 예컨대 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 갖는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 융합된 고리는 아릴 고리일 수 있으며, 단, 비 아릴 부분은 분자의 나머지에 연결된다. 적합한 시클로알킬 기의 예는, 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고, 적어도 1개의 >C=C< 고리 불포화, 바람직하게는 1 내지 2개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 비 방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티옥소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다.
"시클로프로파노"는 하기를 지칭한다:
Figure pct00042
"시클로부타노"는 하기를 지칭한다:
Figure pct00043
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬옥시는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 지칭한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR53C(=NR53)N(R53)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R53은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공통적인 구아니디노 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 R53 기는 이에 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단, 적어도 1개의 R53은 수소가 아니고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 여기서 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있고/거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 단, 부착 지점은 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N 옥시드 (N→O), 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 특정 비제한적 예는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 티졸일, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 10개의 고리 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화이지만 방향족이 아닌 기를 지칭한다. 헤테로사이클은 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 포괄한다. 융합된 고리계에서, 고리 중 1개 이상은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 단, 부착 지점은 비-방향족 고리를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N 옥시드, 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4 테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7 테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1 디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
"옥소"는 원자 (=O)를 지칭한다
페닐렌은 2가 아릴 고리를 지칭하며, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 함유한다.
치환된 페닐렌은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐렌을 지칭한다.
"스피로시클로알킬" 및 "스피로 고리계"는 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 스피로 결합 (상기 결합은 고리의 유일한 공통적인 구성원인 단일 원자에 의해 형성됨)을 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 갖는 2가 시클릭 기를 지칭하며, 하기 구조에 의해 예시된다:
Figure pct00044
.
"술포닐"은 2가 기 -S(O)2-를 지칭한다.
"치환된 술포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 치환된 술포닐은 메틸 -SO2-, 페닐 -SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 포함한다.
"치환된 술포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"티올"은 기 SH를 지칭한다.
"티오카르보닐"은 2가 기 -C(S)-를 지칭하며, 이는 -C(=S)-와 동일하다.
"티옥소"는 원자 (=S)를 지칭한다.
"알킬티오"는 기 S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
치환된 고리는 1개 이상의 융합된 및/또는 스피로 사이클로 치환될 수 있다. 이러한 융합된 사이클은 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴, 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하며, 이들 고리는 각각 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 스피로 사이클은 융합된 시클로알킬 및 융합된 헤테로시클릴을 포함하며, 이들 고리는 각각 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 이러한 허용가능하지 않는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은 화합물의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 용도에 적합하고, 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래되며, 화합물이 산성 관능기를 함유하는 경우, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다 (제약 염, 그의 선택, 제조 및 용도에 대한 논의에 대해서는, 문헌 [Stahl 및 Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts," (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zuerich, Switzerland] 참조).
일반적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성 중 하나 이상을 실질적으로 보유하고, 생체내 투여에 적합한 염이다. 제약상 허용되는 염은 무기 산 또는 유기 산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 적합한 무기 산은 예로서 및 비제한적으로, 히드로할라이드 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 적합한 유기 산은 예로서 및 비제한적으로, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산 등), 아릴술폰산 (예를 들어, 벤젠술폰산, 4 클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등), 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온 (예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 또는 암모늄 이온 (예를 들어, 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 및 암모니아로부터 유도된 암모늄 이온)에 의해 대체될 때 형성된 염을 포함한다.
실시예
본원에 개시된 방법을 실시하기 위한 개시된 성분, 제제, 공정 및 절차는 상기 기재된 것에 상응할 수 있다. 다른 실시양태 및 용도는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시양태의 예시로서 제공되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 화합물 1의 합성
화합물 1의 합성을 하기 반응식 1에 따라 달성하였다.　 반응식 1을 참조하면, 합성은 출발 물질 4-(메틸술포닐)페놀 4를 브로민화하여 화합물 5를 제조하는 것으로 시작하였다.　 화합물 5를 (브로모메틸)시클로프로판으로 O-알킬화하여 화합물 6을 제조하였다.　 이어서 Pd 촉매 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 화합물 6을 보릴화하여 일시적 화합물 7을 생성하고, 이를 후속적으로 디에탄올아민 (DEA)으로 처리하여 교차-커플링 파트너 화합물 2를 수득함으로써 보로네이트 화합물 2를 형성하였다.　 상업적으로 입수가능한 화합물 8로부터 출발하여 원 포트에서 교차-커플링 파트너 화합물 3을 형성하였다.　 화합물 8을 N-메틸화하고 브로민화하여 화합물 3을 수득하였다.　 화합물 2와 3을 교차-커플링시켜 (Norio, M.　 및 Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995)) 목적 화합물 1을 수득하였다.
반응식 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00045
1.1: 4의 브로민화
화합물 4를 브로민화하여 화합물 5 자체를 제조하는 것은 간단하지만, 모노-브로민화 화합물 5에서 중단하는 것은 어려웠다.　 비스-브로민화 화합물 5-a (하기 반응식 2 참조)는, 하류에서 커플링되어 퍼징하기가 어려운 불순물을 형성하기 때문에, 특히 치명적인 불순물이다.
반응식 2: 화합물 4의 브로민화
Figure pct00046
고순도와 합리적인 수율에 대한 핵심은 CH2Cl2 중에서 출발 물질 화합물 4 (20℃에서 46 mg/ml)와 생성물 화합물 5 (8 mg/ml)의 용해도 차이를 이용하는 것이었다. 이들 용해도 차이는 하기 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00047
상기 용해도 차이는, 높은 농도에서 반응을 수행하여 화합물 5가 형성되면 용액으로부터 제거하고, 이에 의해 브로민화 시약과 추가로 반응하여 화합물 5-a diBr을 형성하는 그의 능력을 최소화함으로써 이용된다. 상기 반응물에 화합물 5를 시딩하여 결정화를 개시한다.
도 22 (화합물 4로부터 화합물 5로의 전환: 황산의 효과)에서, 산의 부재 하에 화합물 5로의 초기 반응은 신속하지만, 전환이 약 30% 화합물 5에서 정체됨을 알 수 있다.　 주요 부산물은 불순물 화합물 5-a diBr인 것으로 밝혀졌다 (도 23: 화합물 5 및 화합물 5-a diBr의 전환: H2SO4 무함유 참조).　 증가하는 양의 황산의 첨가는 목적하는 화합물 5로의 보다 높은 전환을 유도한다.
도 24 (화합물 4로부터 화합물 5로의 반응 프로파일: NBS를 조금씩 첨가함, 시딩함)는 추가의 반응 제어를 도시한다.　 촉매적 황산의 첨가 후에 NBS를 조금씩 첨가하는 것은 온도 상승을 최소화하고, 초기 NBS 충전 후에 화합물 5를 첨가하는 것은 화합물 5의 반응성 결정화를 촉진한다.　 약 6 내지 7시간의 반응 후, 주요 생성물이 화합물 5이며, 오직 소량 (<5%)의 디-브로민화 불순물이 형성됨을 알 수 있다.　 반면에, 화합물 4 및 모든 NBS를 충전하고, 이어서 4 부피의 메틸렌 클로라이드를 첨가한 반응에서는, 급속한 발열이 일어났고, 바람직하지 않은 화합물 5-a diBr이 주요 생성물인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 반응을 (친전자체의 이용가능성 및 발열 둘 다를 제어하기 위해) NBS를 조금씩 고체 첨가하면서 CH2Cl2에서 고농도 하에 실행하였다.　 반응 종료 슬러리 샘플은 전형적으로 5% 이하의 출발 물질 화합물 4가 남아있음을 나타내었다.　 여과한 후, 조 케이크를 차가운 CH2Cl2로 세척하였고, CH2Cl2-세척한 여과 케이크는 0.5 중량% 이하의 디브로민화 화합물 5-a를 함유했다.　 이는 또한 다량의 HPLC-침묵 숙신이미드를 함유하였다.
하기 절차를 수행하였다: 화합물 4 (25g, 145 mmol)에 이어서 CH2Cl2 (100 mL)를 반응 용기에 첨가하고, 교반하였다.　 배치를 17℃ 내지 23℃로 조정하였다. 17℃ 내지 23℃로 유지하면서 배치에 황산 (2.7 mL, 51 mmol)을 충전하였다. 배치를 17℃ 내지 23℃에서 10분 내지 20분 동안 교반하였다.　 N-브로모숙신이미드 (NBS)의 제1 부분을 17℃ 내지 23℃에서 배치에 충전하고 (6.5g, 36.5 mmol), 적어도 30분 동안 교반하였다. NBS의 제2 부분을 17℃ 내지 23℃에서 배치에 충전하고 (6.5g, 36.5 mmol), 적어도 30분 동안 교반하였다. 배치에 화합물 5 (0.02wt)를 시딩하고, 17℃ 내지 23℃에서 대략 30분 동안 교반하여 결정화를 유도하였다.
NBS의 제3 부분을 17℃ 내지 23℃에서 배치에 충전하고 (6.5g, 36.5 mmol), 적어도 30분 동안 교반하였다. NBS (6.5g, 36.5 mmol)를 17℃ 내지 23℃에서 배치에 충전하고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2를, 17℃ 내지 23℃를 유지하면서 배치에 충전하여 (50 mL), 교반 및 여과를 위한 전달을 보조하였다.　 HPLC 분석에 의해 완결될 때까지 (~20 - 40시간) 배치를 17℃ 내지 23℃에서 교반하였다.　 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 필터 케이크를 17℃ 내지 23℃ (표적 20℃)에서 CH2Cl2 (3 x 50mL)로 슬러리 세척하였다.　 필터 케이크를 65℃ 내지 75℃에서 2 내지 3시간 동안 정제수 (3.0vol)로 슬러리 세척하였다.　 이어서 필터 케이크를 17℃ 내지 23℃에서 정제수 (3 x 1.0 vol, 3 x 1.0 wt)로 슬러리 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 질소 흘림 하에 60℃에서 건조시켰다. 수율: 27g의 5 (74% 몰) > 97 중량%. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8.01 (1H, d, 4J = 2.1 Hz, RO-Ar 메타-H ), 7.76 (1H, dd, J = 8.6 및 4J = 2.1 Hz, RO-Ar 메타-H ), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz, RO-Ar 오르토-H), 3.38 (1H, br s, OH), 3.20 (3H, s, CH 3); MS (ES-) 계산치 249/251; 측정치 249/251. 융점 (MP): (DSC) 188℃.
상기 절차는 하기 변형을 허용하였다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 4에 대해) 약 2X vol 내지 약 20X vol로 달라질 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 1.9 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 브로민화 시약 첨가: 브로민화 시약을 모두 한번에, 약 2 내지 약 20 부분으로 조금씩, 또는 연속적으로 첨가할 수 있다.　 첨가 시간은 약 0 내지 약 72시간으로 달라질 수 있다.　 온도: 약 0℃ 내지 약 40℃의 반응 온도를 사용할 수 있다.　 산: 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플산, 브로민화수소산 및 트리플루오로아세트산을 포함한 상이한 산을 고려할 수 있다.　 단리: 생성물을 직접 여과하고 메틸렌 클로라이드 및 물로 세척하는 대신에, 반응의 종료시에 화합물 5를 용해시킬 수 있는 유기 용매를 충전한 다음, 수성 후처리를 수행하여 숙신이미드를 제거하고, 역용매를 첨가하거나 또는 적절한 용매로 용매 교환을 수행하여 화합물 4를 결정화시킬 수 있다.　 건조: 약 10 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
화합물 5에 대한 대안적 공정이 또한 개발되었다.　 이 공정은 염소화 용매를 사용하지 않는다는 점에서 유리하고, 화합물 5-a 디브로모 불순물의 형성에 대한 추가의 제어를 제공한다.　 문헌 [Oberhauser, T. J. Org. Chem 1997, 62, 4504-4506]을 참조한다.　 공정은 하기와 같다.　 화합물 4 (10 g, 58 mmol) 및 아세토니트릴 (100 ml)을 반응기에 충전하고, 교반하였다.　 배치를 -20℃로 냉각시켰다. 트리플산 (CF3SO3H 또는 TfOH, 5.5 mL, 62 mmol)을 -10 내지 -25℃의 배치 온도를 유지하면서 충전하였다. N-브로모숙신이미드를 충전하고 (NBS, 11.4 g, 64 mmol), -10 내지 -25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3 내지 4시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다.　 반응이 완결될 때까지 교반을 15℃ 내지 25℃에서 계속하였다.　 반응 전환이 완결되기 전에 정체된 경우, 반응물을 -5 내지 -15℃로 냉각시키고, 추가의 NBS를 첨가하였으며, 그 양은 미반응 출발 물질을 기준으로 하였고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 완결될 때까지 반응시켰다.
반응 완결 후, 배치를 40℃ 내지 50℃로 가온하고, 감압 하에 40 mL로 농축시켰다.　 배치를 -5℃ 내지 -15℃로 냉각시키고, 생성된 생성물 고체를 여과하였다.　 고체를 각각 20 mL 물로 적어도 15분 동안 3회 슬러리 세척하였다.　 최종 케이크를 감압 하에 50℃ 내지 60℃에서 건조시켜 0.1 중량% 미만의 MeCN, 0.07 중량% 미만의 물, 및 0.1 중량% 미만의 트리플산 (TfOH)을 함유하는 10g의 5를 수득하였다.
MeCN 및 TfOH를 이용하는 상기 절차에 대한 대안은 하기와 같다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 약 0.8 당량 내지 약 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 건조: 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
불순물 5-a를 하기와 같이 제조하고 특징화하였다.　 10 g의 화합물 4 및 황산 (35 mol%)을 MeOH (10 vol) 중에 용해시켰다.　 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 5-10분 동안 교반하도록 설정하고, 2.0 당량의 NBS를 1 부분으로 충전하였다.　 생성된 황색 혼합물을 20-25℃에서 3일 동안 교반하였다. 배치를 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 95-100℃에서 물 중에서 3시간 동안 슬러리화하였다.　 실온에서 CH2Cl2 중에서 제2 밤새 슬러리화한 후, 배치를 여과하고, 건조시켜 백색 고체 5-a (15.0 g, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO), 8.05 (2H, s, ArH), 3.40 (1H, br s, HO-Ar), 3.28 (3H, s, CH3); MS (ES-) 계산치 327/329/331; 측정치 327/329/331; MP (DSC): 226℃ (개시 221℃, 102 J/g); lit. 224-226℃.
1.2: 5의 O-알킬화에 의한 6의 제조
화합물 6을 하기 반응식 7에 따라 제조하였다.
반응식 7: 5의 O-알킬화에 의한 6의 제조
Figure pct00048
화합물 5 (100g, 398 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (MEK, 700 mL)을 반응 용기에 충전하고, 교반하였다.　 이어서 탄산칼륨 (K2CO3, 325 메쉬 82.56g, 597 mmol)을 교반 반응 용기에 15℃ 내지 25℃에서 충전하였다.　 브로모메틸시클로프로판 (64.4 mL, 664 mmol)을 반응 용기에 적어도 1시간에 걸쳐 15℃ 내지 25℃의 온도를 유지하면서 충전하였다.　 MEK (200 mL)를 반응기 내로 첨가하고, 반응기를 65 내지 75℃로 가열하였다.　 반응 용기의 내용물을 HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 65 내지 75℃에서 대략 10시간 동안 교반하였다.　 온도를 65 내지 75℃로 유지하면서 물 (3.0 vol, 3.0wt)을 용기에 충전하였다.　 배치를 65 내지 75℃에서 교반하였다.　 65℃ 내지 75℃에서 상이 분리되도록 하고, 하위 수성 상을 제거하였다.　 온도를 65℃ 내지 75℃에서 유지하면서 물 (300 mL)을 용기에 충전하였다.　 배치를 65℃ 내지 75℃에서 적어도 10분 동안 교반하였다.　 65℃ 내지 75℃에서 상이 분리되도록 하고, 하위 수성 상을 제거하였다.　 물 세척을 1회 반복하였다.　 온도를 40 내지 50℃로 조정하였다.　 혼합물을 감압 하에 대략 500 mL로 농축시켰다.　 혼합물을 물 함량이 ≤1.0% w/w가 될 때까지 감압 하에 최대 50℃에서 MEK로 증류시켰다.　 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 n-헵탄 (500 mL)을 용기에 충전하였다.　 반응 용기 내에 1L 부피를 유지하면서 혼합물을 n-헵탄 (300 mL)으로 진공 하에 연속적으로 증류하였다.　 화합물 6 시드 (0.01wt)를 40 내지 50℃에서 첨가하였다.　 혼합물을, 반응기에서 1L 부피를 유지하면서 감압 하에 최대 50℃에서 n-헵탄 (300mL)으로 연속적으로 증류시켰다.　 배치를 15 내지 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시켰다.　 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 필터 케이크를 15 내지 25℃에서 n-헵탄 (5vol) 중 10% MEK의 용액으로 세척하였다.　 필터 케이크를 감압 하에 최대 40℃에서 진공 하에 질소 유동 하에 건조시켜 95g의 6을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8.07 (1H, d, 4J = 2.2 Hz, ArH), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz, 메타-ArH), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz, 오르토-ArH), 4.04 (2H, d, J = 6.9 Hz, OCH 2CH), 3.21 (3H, s, CH 3), 1.31-1.24 (1H, m, OCH), 0.62- 0.58 (2H, m, 2 x CHCH a Hb), 0.40-0.37 (2H, m, 2 x CHCH a H b); MS (ES+) 계산치 305/307; 측정치 305/307; MP: (DSC) 93℃.
상기 반응, 즉 5로부터의 6의 합성의 하기 변형이 또한 이용될 수 있다.　 용매: 상이한 용매, 예를 들어 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 2-메틸 테트라히드로푸란을 사용할 수 있다.　 반응 부피: 3에 대해 3 내지 30 부피의 반응 부피를 사용할 수 있다.　 염기: 상이한 무기 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 포스페이트 염기 (나트륨, 칼륨 또는 세슘)를 사용할 수 있다.　 또한, 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민 또는 디이소프로필디이미드를 사용할 수 있다.　 염기 입자 크기: 325 메쉬로부터의 상이한 입자 크기의 탄산칼륨을 사용할 수 있다.　 반응 온도: 보다 낮은 온도, 예컨대 50℃를 사용할 수 있다.　 보다 높은 온도, 예컨대 약 100℃를 사용할 수 있다.　 용매의 비점보다 높은 임의의 온도로 압력 용기 내에서 실행할 수 있다.　 단리: 상이한 MEK 대 n-헵탄의 용매 비를 사용할 수 있다.　 상이한 양의 잔류수를 남길 수 있다.　 0 내지 50%의 상이한 양의 시드를 사용할 수 있다.　 시딩은 공정에서 나중에 및/또는 보다 낮은 온도에서 일어날 수 있다.　 시딩되지 않은 결정화를 이용할 수 있다.　 0℃ 내지 50℃의 상이한 단리 온도를 사용할 수 있다.　 상이한 세척액, 예를 들어 상이한 MEK 대 n-헵탄의 비를 사용할 수 있다.　 n-헵탄과 상이한 역용매, 예컨대 헥산, 펜탄, 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 사용할 수 있다.　 대안적으로, 배치는, 화합물 3이 100 mg/ml 미만의 용해도를 갖고, 이 시스템으로부터 단리될 수 있는 용매로 용매 교환될 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
하기 제시된 화합물 10은 또한 생성물 5에 존재하는 미반응 4의 O-알킬화의 결과로서, 또는 대안적으로 하기 실시예 1.3에서 논의된 후속 화학에서 팔라듐 매개된 프로테오탈브로민화 또는 프로테오탈보릴화로부터 또는 이를 통해 형성될 수 있다.
Figure pct00049
메틸술포닐페닐(시클로프로필메틸) 에테르 10의 제조: 화합물 4 (0.86 g, 5.0 mmol) 및 K2CO3 (1.04 g, 7.5 mmol)을 아세톤 (17 mL, 20 vol) 중에 슬러리화하였다.　 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.73 mL, 7.5 mmol)를 ~1분에 걸쳐 여러번 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃로 가열한 다음, 25℃로 냉각시켰다.　 물 (5.0 mL)을 교반하면서 첨가하고, 아세톤을 회전 증발기 상에서 증발시켰고, 이로부터 미세한 백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과하여 습윤 페이스트로서 용기로 되돌렸다.　 MeOH/물의 1:1 혼합물 (8 mL)을 첨가하고, 교반하면서 40℃로 가열하였다.　 1시간 후, 백색 고체를 여과하였다.　 일부 잔류 고체를 신선한 물로 세척하고, 이를 또한 케이크를 통해 헹구고, 이어서 이를 단리하고, 2일에 걸쳐 두어 공기 건조시켜 응축된 백색 고체 10 (1.00g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz, RO-Ar 오르토-H), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, RO-Ar 메타-H), 3.87 (2H, d, J = 7.0 Hz, OCH 2CH), 3.02 (3H, s, CH3), 1.34-1.23 (1H, m, OCH2CH), 0.72-0.60 (2H, m, 2 x CHCH a Hb), 0.42-0.31 (2H, m, 2 x CHCHa H b ).
1.3: 커플링 파트너 보론산 에스테르 2의 합성 및 단리
화합물 1에 대한 최종 결합 형성 단계는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이, 화합물 2와 3 사이의 스즈키-미야우라 커플링이다 (Norio, M.　및 Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995)).　 초기 연구는 이소퀴놀리논 화합물 3-a의 보론산 에스테르가 불량한 물리적 속성 및 고체 상 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다 (Kaila, N. et al., J. Med. Chem., 57: 1299-1322 (2014)).　 O-알킬 페놀의 피나콜레이토보로네이트인 화합물 7은 허용되는 고체상 안정성을 가졌고, 결정화를 통해 단리될 수 있었다.
반응식 3: 2와 3 사이의 스즈키-미야우라 커플링
Figure pct00050
그러나, 화합물 7의 단리에 대한 공정 강건성 연구는, 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이, 화합물 7이 주로 프로테오탈보릴화 화합물 10으로 분해되는 불량한 용액 안정성을 갖는다는 것을 나타내었다.　 이는 단리 공정이 2-MeTHF (2-메틸 테트라히드로푸란)로부터 iPrOAc (이소프로필 아세테이트)로의 용매 교환을 수반하였으며, 이는 규모상 신속한 단위 작업이 아니기 때문에 특히 문제가 되었다.
반응식 4: 7의 변형
Figure pct00051
보다 안정한 보론산 에스테르에 대한 조사를 수행하였다.　 초기 시도는 N-메틸이미노디아세트산 (MIDA) 보로네이트 화합물 2-a를 제조하는 것을 목표로 하였지만 (E. Gilis 및 M. Burke, "Multistep Synthesis of Complex Boronic Acids from Simple MIDA Boronates," J. Am. Chem. Soc., 130(43): 14084-14085 (2008)), 모든 시도는 생성물 분해를 초래하였다.　 본 출원인은 이어서 디에탄올아민을 화합물 7에 첨가함으로써 형성된 상대적으로 불분명한 보로네이트로 향하였다 (Bonin et al., Tetrahedron Lett., 52:1132-1135 (2011)).　 디에탄올아민을 화합물 7의 용액에 첨가하는 것은 급속한 에스테르 형성 및 동시에 화합물 2의 부수적인 결정화를 유발하였다.
보론산 에스테르 화합물 2의 발견은 하기 절차를 포함하는 간단하고 빠르고 고수율의 고순도 공정을 가능하게 하였다.　 테트라히드로푸란 (THF, 1500mL)을 화합물 6 (100g, 328 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (90.7g, 357 mmol) 및 아세트산세슘 (CsOAc, 158g, 822 mmol)이 들은 플라스크에 충전하였다.　 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하였다.　 Pd(PPh3)2Cl2 (13.8g, 20 mmol)를 반응물에 충전하고, 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하였다.　 이어서 반응물을 55 내지 65℃로 가열하였다.
HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 배치를 대략 8시간 동안 교반하였다.　 배치를 15 내지 25℃ (표적 20℃)로 냉각시키고, 실리카 겔 (20g) 및 에코소르브 C-941 (20g)을 충전하였다.　 1시간 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다.　 잔류 고체를 각각 THF (300 mL)로 2회 세척하였다.　 여과물 및 세척액을 합하였다.　 별도의 용기에서, 디에탄올아민 (34.5 mL, 360 mmol)을 THF (250 mL) 중에 용해시켰다.　 이어서 THF 중 디에탄올아민 용액 (25mL)을 배치에 충전하였다.　 10분 후, 배치에 2 (1 g)를 시딩하고, 1 내지 2시간 동안 숙성시켰다.　 잔여 THF 중 디에탄올아민 용액을 적어도 2시간에 걸쳐 배치에 충전하고, 슬러리를 적어도 2시간 동안 교반하였다.　 생성물 2를 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 습윤 케이크를 THF (200 mL)로 3회 세척하였다.　 물질을 진공 하에 40℃에서 질소 퍼징하면서 건조시켜 94.6g의 2를 수득하였다.
상기 기재된 화합물 6으로부터 화합물 2를 합성하기 위한 반응은 하기와 같이 변형될 수 있다. 용매: THF와 상이한 용매, 예컨대 1,4 디옥산 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 사용할 수 있다.　 반응 부피: 반응 부피는 화합물 2에 대해 4 내지 50 부피로 달라질 수 있다.　 촉매 및 염기: 상이한 팔라듐 촉매 및 염기를 보릴화에 사용할 수 있다.　 예는 문헌 [Chow et al., RSC Adv., 3: 12518-12539 (2013)]에서 찾아볼 수 있다.　 보릴화 반응 온도: 실온 (20℃) 내지 용매 환류까지의 반응 온도를 사용할 수 있다.　 탄소/실리카 처리: 처리는 실리카 겔 없이 수행할 수 있다.　 상기 공정은 탄소 처리 없이 수행할 수 있다.　 에코소르브 C-941과 상이한 탄소 공급원을 사용할 수 있다.　 0.01X 내지 1X 중량 당량의 상이한 양의 실리카를 사용할 수 있다.　 0.01X 내지 1X 중량 당량의 상이한 양의 에코소르브 C-941을 사용할 수 있다.　 결정화: 디에탄올아민의 상이한 첨가 속도를 사용할 수 있다.　 1.0 내지 3.0 몰 당량의 상이한 양의 디에탄올아민을 사용할 수 있다.　 THF를 더 또는 덜 사용한 상이한 케이크 세척을 사용할 수 있다.　 0.0001X wt 내지 50X wt의 상이한 양의 시드를 사용할 수 있다.　 대안적으로, 공정은 시딩하지 않을 수 있다.　 건조: 10℃ 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
화합물 2와 3 사이의 후속 스즈키-미야우라 커플링을 또한 잘 진행시켜, 20 kg 초과의 조 화합물 1을 80%의 평균 몰 수율 및 99.7%의 LCAP로 수득하였다.
1.4: 커플링 파트너 3의 합성
교차-커플링 파트너 3을 하기 제시된 반응식 8 및 9에 상응하는 2가지 상이한 공정에 의해 제조하였다.
반응식 8: 3의 제조를 위한 공정 A
Figure pct00052
공정 A에 따라, 화합물 9 (100g, 628 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (450 mL) 중에 용해시켰다.　 별도의 용기에서, N-브로모숙신이미드 (NBS, 112g, 628 mmol)를 아세토니트릴 (1L) 중에 현탁시켰다.　 아세토니트릴 중 화합물 9를 NBS 슬러리에 적어도 45분에 걸쳐 충전하였다.　 반응 용기의 내용물을 45℃ 내지 55℃로 가온하고, HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 배치를 교반하였다.　 배치를 35℃ 내지 45℃로 냉각시키고, 용해를 보장하였다.　 노리트(Norit) SX 플러스 탄소 (10g)를 혼합물에 충전하고, 반응 혼합물을 55℃ 내지 60℃로 조정하였다.　 혼합물을 55℃ 내지 60℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 55℃ 내지 60℃에서 여과하여 고체를 제거하였다.　 고체를 55℃ 내지 60℃에서 아세토니트릴 (500 mL)로 세척하였다.　 합한 여과물의 부피를 감압 하에 아세토니트릴의 증류에 의해 900 mL로 감소시켰다.　 화합물 3 (1g)을 포함하는 배치를 35℃ 내지 45℃에서 적어도 60분 동안 교반하였다.　 반응 용기의 내용물을 적어도 1시간에 걸쳐 15℃ 내지 25℃로 냉각시켰다.　 물 (2000 mL)을 적어도 90분에 걸쳐 반응 용기에 충전하고, 슬러리를 적어도 60분 동안 숙성시켰다.　 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 케이크를 예비혼합된 물 중 5% 아세토니트릴 용액 (300 mL)으로 세척하였다.　 습윤 케이크를 진공 하에 40℃에서 질소 퍼징하면서 건조시켰다.　 수율: 120g의 3.
상기 절차, 3의 합성을 위한 공정 A는 하기와 같은 대안적 시약 및 조건을 사용하여 실시될 수 있다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 9에 대해) 2X vol 내지 40X vol로 달라질 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 0.8 당량 내지 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 결정화: 5 부피 내지 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 10℃ 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
반응식 9: 3의 제조를 위한 공정 B
Figure pct00053
공정 B에 따라, 화합물 3은 8로부터 출발하여 하기와 같이 비-단리된 화합물 9를 통해 형성시킬 수 있다.　 화합물 8 (80 g, 55 mmol), 탄산세슘 (Cs2CO3, 215g, 66 mmol), 및 아세토니트릴 (800 mL)을 반응기에 충전하였다.　 온도를 15 내지 25℃로 조정하고, 배치 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 아이오도메탄을 반응기에 충전하였다 (MeI, 86 g, 0.61 mol). 배치를 40℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하여 화합물 9를 형성하였다.　 배치를 25℃로 냉각시키고, 새로운 반응기 내로 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 아세토니트릴로 2회 세척하였다.　 합한 유기 층을 대기압 증류를 통해 약 320 mL로 농축시켰다.
별도의 반응기에서 N-브로모숙신이미드 (NBS, 98.1 g, 0.55 mol)를 아세토니트릴 (800 mL)에 충전하고, 교반하였다.　 화합물 9를 함유하는 배치를 NBS 용액으로, 15 내지 25℃의 배치 온도를 유지하면서 옮겼다. 배치를 45 내지 55℃로 가열하고, 적어도 4시간 동안 교반하여 화합물 3으로의 반응이 완결되도록 하였다.　 반응이 완결된 후, 노리트 SX 플러스 활성탄 (8 g)을 충전하고, 45 내지 55℃에서 1시간 동안 교반하였다.　 배치를 새로운 용기 내로 여과하고, 노리트 SX 플러스 케이크를 400 ml의 45 내지 55℃ 아세토니트릴로 세척하였다.　 아세토니트릴 층을 합하고, 35 내지 45℃로 냉각시키고, 감압 하에 720 mL로 증류시켰다.　 배치를 40℃의 온도로 조정하고, 화합물 3 시드 (0.8 g)를 충전하고, 1시간 동안 교반하고, 적어도 1시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 적어도 2시간에 걸쳐 물 (1600 mL)을 충전하였다.　 혼합물을 추가로 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 예비혼합된 물 중 5% 아세토니트릴 용액 (240 mL)으로 세척하였다.　 습윤 케이크를 진공 하에 40℃에서 질소 퍼징하면서 건조시켰다.　 수율: 52g의 3.
상기 기재된 화합물 3을 합성하는 공정 B는 하기와 같이 변형될 수 있다.　 용매: 대체 용매를 사용할 수 있다.　 예는 염소화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2 디클로로에탄, 및 비-염소화 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.　 반응 농도: 반응 농도는 (화합물 8에 대해) 2X vol 내지 40X vol로 달라질 수 있다.　 알킬화 시약: 메틸 아이오다이드에 대한 대안적 메틸화 시약, 예컨대 디메틸술페이트를 사용할 수 있다.　 알킬화 시약 화학량론: 1 내지 10 몰 당량의 메틸 아이오다이드를 사용할 수 있다.　 염기: 상이한 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 포스페이트 염기 (나트륨, 칼륨 또는 세슘)를 사용할 수 있다.　 브로민화제: 추가의 브로민화 시약은 브로민 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.　 브로민화 시약 화학량론: 0.8 당량 내지 2 당량의 상이한 양의 브로민화 시약을 사용할 수 있다.　 결정화: 5 부피 내지 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 0.0001% 내지 50%의 시딩 수준을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.
1.5: 2와 3의 교차-커플링에 의한 목적 화합물 1의 제조
반응식 10에 따라 및 하기 기재된 바와 같이 3과 2의 스즈키 교차-커플링에 의해 1을 합성하였다.
반응식 10: 1의 합성
Figure pct00054
아세토니트릴 (1.6L)을 화합물 2 (156.7g, 460 mmol), 화합물 3 (100g, 420 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (223g, 1.05 mol)의 혼합물에 충전하였다.　 교반을 시작하고, 물 (400mL)을 배치에 충전하였다.　 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하고, Pd(PPh3)2Cl2(2.9g, 4 mmol)를 충전하고, 시스템을 질소로 3회 진공 퍼징하였다.　 배치를 65 내지 75℃로 가열하고, HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 내용물을 적어도 16시간 동안 교반하였다.　 배치를 60 내지 70℃로 냉각시키고, 교반을 멈추고, 혼합물을 침강되도록 하였다.　 하부 수성 층을 제거하였다.　 물 (150mL) 및 아세토니트릴 (700mL)을 60 내지 70℃에서 충전하였다.　 에코소르브 C-941 (15g) 및 셀라이트 (10g)를 60 내지 70℃에서 반응 용기에 충전하였다.　 1시간 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다.　 고체를 각각 60 내지 70℃에서 아세토니트릴 중 18% 물 (500 mL)로 2회 세척하였다.　 여과물을 합하고, 대기압 하에 1.5L의 최종 부피로 농축시켰다.　 배치를 60 내지 65℃로 냉각시키고, 화합물 1 (1g)을 시딩하였다.　 1시간 후, 60 내지 65℃에서 적어도 1시간에 걸쳐 물 (500 mL)을 충전하였다.　 슬러리를 4시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시켰다.　 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였다.　 습윤 케이크를 아세토니트릴 중 45% 물 (500mL)로 2회 세척하였다.　 생성물을 진공 하에 40℃에서 질소 퍼징하면서 건조시켰다.　 수율: 139g의 1.
화합물 3과 화합물 2를 커플링하여 화합물 1을 제조하는 상기 절차는 하기 임의의 방식으로 변형시킬 수 있다.　 반응 용매: 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 이소프로판올을 포함한, 아세토니트릴과 상이한 반응 용매를 사용할 수 있다.　 보론산 에스테르: 피나콜레이토 에스테르 화합물 7, 및 화합물 2의 유리 보론산을 포함한, 화합물 2와 상이한 보론산 에스테르를 사용할 수 있다.　 보론산 에스테르의 예는 문헌 [Lennox, Alister, J.J., Lloyd-Jones, Guy C. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 412]에서 찾아볼 수 있다.　 탄소 처리: 에코소르브 C-941과 상이한 탄소 처리를 사용할 수 있다.　 0.01 내지 0.5X 중량의 상이한 양의 탄소를 사용할 수 있다.　 탄소를 제거할 수 있다.　 0.01 내지 0.5X 중량의 상이한 양의 셀라이트를 사용할 수 있다.　 결정화: 5 부피 내지 50 부피를 포함하는 상이한 양의 물을 사용할 수 있다.　 결정화는 또한 시드의 첨가 없이 진행할 수 있다.　 상이한 물 첨가 시간 및 최종 유지 시간을 사용할 수 있다.　 상이한 세척 절차를 사용할 수 있다.　 건조: 10 내지 60℃의 온도 범위를 건조에 사용할 수 있다.　 촉매: 상이한 금속 및 리간드 조합을 사용할 수 있다.　 금속/리간드 조합의 예는 문헌 [Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528]에서 찾아볼 수 있다.　 다양한 촉매는 XPhos-3G (cas# 1445085-55-1); 카탁시움® A Pd 3G (CAS# 1651823-59-4); PdCl2(DtBPF) (CAS# 95408-45-0); SPhos 3G (Cas# 1445085-82-4); AmPhos 3G (Cas# 1820817-64-8); PCy3 3G (Cas# 1445086-12-3); Pd PEPPSI IPent Cas# 1158652-41-5); Pd(PPh3)2Cl2 (Cas# 13965-03-2)를 포함할 수 있다.　 3의 커플링에서 보론산 에스테르 2 또는 7을 사용하여 화합물 1을 제공하는 것으로 입증된 촉매 시스템의 예는 하기 표 4에 열거되어 있다.
표 4: 촉매 스크린 요약
Figure pct00055
1.6: 1의 결정화
화합물 1의 최종 단리는 폴리쉬 여과를 필요로 한다.　 이를 위해, 배치는 완전히 가용성이어야 한다.　 불행하게도, 화합물 1은 거의 모든 국제 의약품 규제 조화 회의 (ICH) 부류 3 및 공통 부류 2 (예를 들어 THF, MeCN) 용매에서 낮은 용해도를 갖는다 (ICH Harmonized Guideline "Impurities: Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)" October 20, 2016).　 따뜻한 MeCN-물 혼합물에서 합리적인 용해도를 수득하였지만, 이는 최적 시스템이 아니다 (가열 여과가 필요하고, MeCN은 오직 410 ppm의 잔류 용매 한계를 가짐).　 합리적인 용해도 (>50 mg/ml)를 갖는 추가의 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 디메틸아세트아미드 (DMAc)를 포함하지만; 이들 용매로부터의 단리의 진행은 큰 부피를 필요로 하고, 잔류 용매 한계 문제를 유발시켰다 (NMT의 경우 530 ppm 이하 및 DMAc의 경우 1090 ppm 이하).
3의 커플링에서 보론산 에스테르 2 또는 7을 사용하여 화합물 1을 제공하는 것으로 입증된 촉매 시스템의 예는 하기 표 4에 열거되어 있다.
표 4: 촉매 스크린 요약
Figure pct00056
1.6: 1의 결정화
화합물 1의 최종 단리는 폴리쉬 여과를 필요로 한다.　 이를 위해, 배치는 완전히 가용성이어야 한다.　 불행하게도, 화합물 1은 거의 모든 국제 의약품 규제 조화 회의 (ICH) 부류 3 및 공통 부류 2 (예를 들어 THF, MeCN) 용매에서 낮은 용해도를 갖는다 (ICH Harmonized Guideline "Impurities: Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)" October 20, 2016).　 따뜻한 MeCN-물 혼합물에서 합리적인 용해도를 수득하였지만, 이는 최적 시스템이 아니다 (가열 여과가 필요하고, MeCN은 오직 410 ppm의 잔류 용매 한계를 가짐).　 합리적인 용해도 (>50 mg/ml)를 갖는 추가의 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 디메틸아세트아미드 (DMAc)를 포함하지만; 이들 용매로부터의 단리의 진행은 큰 부피를 필요로 하고, 잔류 용매 한계 문제를 유발시켰다 (NMT의 경우 530 ppm 이하 및 DMAc의 경우 1090 ppm 이하).
포름산은 화합물 1이 고도로 가용성이고, 20℃에서 250 mg/ml 초과의 용해도를 갖는 ICH 부류 3 용매이다.　 포름산-물 중 화합물 1의 용해도 곡선은 매우 가파르고 (도 7 참조), 이는 부피적으로 효율적인 공정을 가능하게 한다.
조 화합물 1을 재결정화하려는 초기 시도는, 포름산에 용해시키고, 폴리쉬 여과하고, 폴리쉬 여과된 물을 약 20% 과포화로 충전하고, 이어서 열역학적으로 가장 안정한 형태 (형태 1)를 시딩하고, 이어서 물을 최종 용매 비까지 천천히 첨가하고, 여과하고, 세척하고, 건조시키는 것을 수반하였다.　 본 출원인은 초기 물 충전 동안, 배치가 자가-시딩되면 농후한 슬러리를 형성한다는 것을 발견하였다.　 X선 회절 (XRD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 및 광현미경검사는 준안정 형태가 제조되었음을 입증하였다.　 형태 1을 시딩하면, 배치는, 잔여 물을 첨가하기 전에 목적하는 형태 (형태 1)로 전환하였다.　 이 공정은 다수의 실험실 실행 동안 잘 작동하여, 약 85% 수율로 목적하는 형태 및 순도를 일관되게 수득하였다.
불행하게도, 규모-확장 시에, 배치는 시딩 후에 형태 1로 전환하지 않았다.　 추가의 물을 충전하였고, 배치는 목적하는 형태로 전환하기 시작하였다 (X선 분말 회절 (XRPD)에 의한 형태 1 및 준안정 형태의 혼합물).　 추가의 물을 충전했을 때, XRPD는 오직 준안정 형태만을 나타내었다.　 변화 없이 몇 시간 후, 출원인은 최종 용매 비까지 물 충전을 계속하였으며, 이 시간 동안 배치는 결국 형태 1로 전환하였다.　 상기 공정을 도 8에 요약하였다.
후속적으로 플랜트 및 실험실의 보다 엄밀한 분석에 의해, 규모 확장 동안, 유사하지만 상이한 XRPD 패턴을 갖는 새로운 준안정 형태가 형성되었다는 것을 발견하였다.　 이 형태 (준안정 B)는, 배치가 높은 포름산:물 비를 갖고 배치에 형태 1을 시딩하는 경우에만 실험실에서 재현될 수 있었다.　 형태 1 시드가 없는 경우, 준안정 A는 동적인 형태이다.　 준안정 형태 둘 다는 추가의 물에 의해 및/또는 건조 시에 형태 1로 전환하여, 따라서 출원인에게는 이러한 준안정 형태가 포름산 용매화물인 것으로 여겨진다.　 이러한 발견들이 도 9에 요약되어 있다.
최종 형태를 제어할 수 없다는 위험은 거의 없지만, 공정 문제를 초래할 수 있는 교반하기가 어려운 슬러리를 형성할 위험이 존재한다.　 따라서 일정한 포름산-물 비를 유지하기 위해 결정화 절차를 변형시켰다.　 이는, 2.4X wt.의 포름산 및 1.75X wt.의 물 (최종 용매 조성물)을 0.03X wt.의 형태 1 시드와 함께 결정화기에 충전하고, 6.1X wt.의 포름산 및 4.4X wt.의 물 중 화합물 1의 동시 첨가를 수행함으로써 수행하였다.　 배치를 용이하게 여과하고, 포름산/물에 이어서 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 8.9 kg의 화합물 1 (92% 수율)을 99.85% LCAP, 및 N.D.　포름산으로 수득하였다.
실시예 2: 예시적인 고처리량 실험 반응
하기 절차는 예시적인 고처리량 실험 반응이다.
반응의 개관을 하기 반응식 5에 나타낸다.
반응식 5: 2와 3의 교차-커플링 반응에 대해 시험된 반응 조건
Figure pct00057
Pd 촉매를 용액 (리간드의 용해도에 따라 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로에탄 (DCE) 중 0.01 M 용액 100 μL)으로서 24-웰 반응기 바이알에 투입하였다.　 이들 리간드의 플레이트를 전형적으로 반응 전에 투입하고, 용매를 증발 원심분리기에서 배기에 의해 제거하고, 플레이트를 글로브박스에 저장하였다.　 커플링에서 스크리닝된 촉매는 하기와 같다: XPhos, SPhos, 카탁시움 A, APhos, P(Cy)3, PEPPSI-IPent.　 처음 5개의 리간드에 대해, 이들을 처음에 부흐발트 Pd G2/G3 전촉매로서 스크리닝하였다.
이어서 플레이트에 하기 용매: 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 부탄올 (n-BuOH), 및 톨루엔 중에 용해시킨 화합물 3 (10 μmol) 및 화합물 2 (12 μmol)의 원액을 첨가하였다.　 이어서 염기를 물 20 μL 중 원액 (30 μmol)으로서 첨가하였다.
촉매 성능을 요약한 열지도는 도 10a 및 10b에 제시되어 있다.　 이 스크리닝에 대한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 수율은 <5%에서 최대 ~85% 범위이다.　 원이 클수록 수율이 높음을 나타낸다.　 원이 밝을수록 청정도가 높음을 나타낸다.
염기 및 용매의 유사하게 설계된 스크리닝은 또한 소정 범위의 알콜성 용매 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올, 2-프로판올, 및 t-아밀 알콜)가 또한 상기 커플링 화학에서 모두 실행가능함을 나타낸다.　 염기, 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨 및 수산화칼륨은 모두 커플링을 달성하는 데 성공적이었다.　 도 10b는 HPLC 수율이 ~50 - 95% 범위인 열지도를 나타낸다.　 원이 크고 어두울수록 수율이 높음을 나타낸다.
마이크로바이알 스크리닝으로부터의 이러한 화학을 실험실 공정으로 규모화하였다.　 오버헤드 교반기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착된 3구 재킷 250 mL 플라스크에 화합물 3 (1.0 당량, 4.00 그램), 화합물 2 (1.2 당량, 1.71 x wt), 탄산칼륨 (3.0 당량, 1.74 x wt)을 첨가하였다.　 반응기를 3회 불활성화시킨 다음, 탈기된 2-프로판올 (24 x vol.)에 이어서, 탈기수 (6 x vol)를 첨가하였다. 이어서 교반을 300 rpm에서 개시하였다.　 이어서 반응기를 교반하고, 1시간 동안 질소로 블랭킷하였다.　 이어서 촉매를 첨가하고 (0.01 당량, 0.028 x wt), 교반을 계속하고 (300 rpm), 반응기를 Tj = 65℃로 가열하였다.
2시간 후, 완전한 전환이 분석적으로 확인되면, 트리옥틸포스핀 (0.1 당량, 0.16 x wt)을 투입하고, 반응 혼합물을 수시간 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다.　 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 2-프로판올 (4 x vol), 2-프로판올:물 (4:1, 4 x vol), 이어서 물 (4 x vol)로 세척하였다.　 주: 2가 케이크에 존재하는 이량체인 경우에, 추가의 에틸 아세테이트 (EtOAc) 세척액 (4 x vol)을 퍼징을 위해 첨가할 수 있다.　 이어서 케이크를 진공 오븐으로 옮겨 40℃, -40 cm Hg에서 질소 유동 하에 밤새 건조시켰다.　 병에 옮긴 후, 6.03 그램의 1을 단리하였다 (98.6% 검정, 91% 전체 수율).
반응식 6: 교차-커플링을 위한 대안적 시약 및 용매
Figure pct00058
이전에 서술된 결과에 기초하여, 다양한 한자리 (PPh3 [트리페닐포스핀], PBu3 [트리부틸포스핀] 등), 및 임의의 수의 Pd 공급원 (Pd 할라이드, Pd(II) 전촉매, Pd(0) 공급원)에 라이게이션된 두자리 포스핀 (dppf [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], BINAP [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸], Xantphos [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐], dppe [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄] 등)이 화합물 1 조 물질에 도달하기 위해 합리적으로 이용될 수 있는 것으로 예상되었다.　 비-극성 (헵탄, 벤젠), 양성자성 (알콜), 극성 비양성자성 (디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴) 뿐만 아니라 다양한 에스테르 및 케톤 (아세톤, 2-부타논, 에틸아세테이트)에 이르는 다양한 유기 용매가 또한 이러한 반응성을 위한 효과적인 용매로서 기능할 것이다.　 마지막으로, 다양한 강도의 무기 염기 (포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트 등)와 함께 유기 변형예, 예컨대 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 등이 넓은 pKa 범위에서 화학량론적 염기성 첨가제로서 실행가능하다.
실시예 3: 예시적인 화합물 5 공정
본 실시예의 목적은 화합물 5를 제조하는 예시적인 공정을 기재하는 것이었다.
Figure pct00059
Figure pct00060
4 (10g, 58 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 반응 용기에 충전하고, 교반기를 시작하였다.　 배치를 -18℃ 내지 -22℃ (표적 -20℃)로 조정하였다.　 트리플산 (5.5 mL, 62 mmol)을 -10℃ 내지 -25℃ (표적 -20℃)를 유지하면서 배치에 충전하였다.　 배치를 -10℃ 내지 -25℃ (표적 -20℃)에서 10 내지 20분 동안 교반하였다.　 NBS (11.38g, 64 mmol)를 배치에 -10℃ 내지 -25℃ (표적 -20℃)에서 충전하고, 대략 30분 동안 -10℃ 내지 -25℃ (표적 -20℃)에서 교반하였다.　 배치를 3-4시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다 (반응은 내부 온도가 5℃ 내지 15℃일 때 일어날 것임).　 배치를 15℃ 내지 25℃ (표적 20℃)에서 대략 1시간 동안 교반하고, 반응 완결에 대해 샘플링하였다.
화합물 5 대비 화합물 4가 5% 초과인 경우:
조를 -5℃ 내지 -15℃ (표적 -10℃)로 냉각시켰다 (선택성을 보장하기 위해 0℃ 미만으로 냉각시킴).　 NBS를 하기 식에 따라 배치에 충전하였다: NBS의 질량 = (% 화합물 4 x 10g).　 배치를 1-2시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다.　 배치를 15℃ 내지 25℃ (표적 20℃)에서 대략 1시간 동안 교반하고, 반응 완결을 확인하였다.　 다음 라인으로 진행하였다.
화합물 5 대비 화합물 4가 5% 미만인 경우:
배치를 40℃ 내지 50℃ (표적 48℃)로 가온하였다.　 배치를 감압 하에 ~40 mL의 최종 부피로 농축시켰다.　 배치를 -15℃ 내지 -5℃ (표적 -10℃)로 냉각시키고, 대략 1시간 동안 교반하였다.　 배치를 흡인 여과에 의해 여과하였다.　 필터 케이크를 정제수 (3 x 20 mL)로 15℃ 내지 25℃ (표적 20℃)에서 각각의 세척에서 10 내지 15분 동안 슬러리 세척하였다.　 필터 케이크의 샘플을 1H NMR에 의한 분석을 위해 분리하였다.　 잔류 숙신이미드가 5에 비해 1.0%mol% 미만이 될 때까지 케이크 세척을 계속하였다.　 필터 케이크를 최대 60℃에서 진공 하에 질소 퍼징하면서 건조시켰다.　 5를 HPLC 분석에 의해 분석하였다 (97%w/w 내지 99%w/w).　 예상 수율: 60-85% 이론치 (90-110% w/w).
실시예 4: 포름산 및 물로부터의 결정화에 의한 화합물 1 (CC-90010)의 정제
본 실시예는 포름산 및 물로부터의 결정화에 의한 화합물 1의 정제 방법을 기재한다.　 또한, 가장 안정한 형태인 형태 1을 포함한 화합물 1의 3종의 상이한 다형체를 수득하는 방법을 상술한다.
도 11은 화합물 1 (CC-90010)의 1H NMR을 나타낸다.　 용매: d6DMSO; 도 12는 화합물 1 (CC-90010) 형태 I의 현미경검사를 나타낸다.　 도 13은 화합물 1 (CC-90010) 형태 I의 XRPD를 나타내며, 피크 정보는 표 6에 상술되어 있다:
Figure pct00061
Figure pct00062
도 14는 분쇄 후 CC-90010 형태 1의 XRPD (바람직한 배향)를 나타내며, 피크 정보는 표 7에 상술되어 있다:
Figure pct00063
Figure pct00064
도 15는 화합물 1 (CC-90010) 형태 1의 DSC를 나타내고, 도 16은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 현미경검사를 나타내고, 도 17은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 XRPD를 나타내며, 피크 정보는 표 8에 상술되어 있다:
Figure pct00065
Figure pct00066
도 18은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 4의 DSC를 나타내고, 도 19는 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 현미경검사를 나타내고, 도 20은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 XRPD를 나타내며, 피크 정보는 표 9에 상술되어 있다:
Figure pct00067
Figure pct00068
도 21은 화합물 1 (CC-90010) (준안정) 형태 5의 DSC를 나타낸다.
4가지 공정을 하기에 기재한다.　 모두 포름산, ICH 부류 III 용매, 및 물만을 사용한다.　 형태 1 (가장 안정한 다형체)로의 2가지 공정은 둘 다 형태 1을 시딩함으로써 다형체를 제어하고, 보다 부피적으로 효율적이다 (14 내지 16X vol). (준안정) 형태 4를 형성하는 공정, 및 (준안정) 형태 5를 형성하는 공정이 또한 제공된다.　 기재된 모든 방법에 대해, 용매 비를 변화시킬 수 있고, 온도를 변화시킬 수 있고, 시드 양을 변화시킬 수 있고, 세척액 조성 및 양을 변화시킬 수 있고, 건조 온도를 변화시킬 수 있다.
공정 1 (형태 1의 경우): 화합물 1 (1.0 X wt) 및 포름산 (7.0 X vol)을 반응기 1에 충전하였다.　 이 혼합물을 교반한 다음, 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2로 옮겼다.　 포름산 (1.0 X vol)을 반응기 1에 충전한 다음, 동일한 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2로 옮겼다.　 물 (2.2 X vol)을 별도의 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2에 1시간에 걸쳐 충전하였다.　 화합물 1 시드 (1 중량%, 형태 1)를 충전하고, 배치를 약 20℃ 내지 약 25℃에서 유지하였다. 반응기 2에 폴리쉬 필터를 통해 3회의 개별 충전물 (0.25, 0.60 및 3.95 X vol)로 물 (4.8 X vol)을 충전하였다.　 각 충전물을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 충전물 사이에 1시간을 유지하였다.　 모든 3회 충전 후, 배치를 적어도 1시간 동안 유지하였다.　 모든 충전물에 대해 약 20℃ 내지 약 25℃의 배치 온도를 유지하였다.
배치를 여과하고, 폴리쉬 여과된 포름산 및 물로 2회 (각각 1.5X vol 포름산 + 1.5X vol 물), 폴리쉬 여과된 물로 2회 (각각 3X vol) 세척하고, 약 35℃ 내지 약 45℃에서 감압 하에 건조시켰다.
공정 2 (형태 1의 경우): 화합물 1 (CC-90010) (1.0X wt)을 반응기 1 내의 포름산 (5.0X vol)에 충전하고, 용해될 때까지 20℃ 내지 30℃에서 교반하였다.　 폴리쉬 여과된 포름산 (2.0X vol) 및 폴리쉬 여과된 물 (1.8X vol)을 반응기 2에 충전하고, 20℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 화합물 1 (CC-90010) 시드 (형태 1, 0.02 내지 0.04 X wt)를 반응기 2에 충전하고, 생성된 슬러리를 적어도 60분 동안 교반하였다.
이어서 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 유지하면서, 반응기 1 내의 화합물 1 (CC-90010) / 포름산 용액 및 물 (4.4X vol)을 6 내지 10시간에 걸쳐 반응기 2 중의 시드층 슬러리에 폴리쉬 필터를 통해 동시에 충전하였다. 첨가 후, 포름산 (1X vol)을 반응기 1에 충전하였다.　 반응기 1 내의 포름산 헹굼액, 및 물 (0.9X vol)을, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 유지하면서 적어도 15분에 걸쳐 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2 내의 배치에 동시에 충전하였다.
형태 4를 위한 공정: 화합물 1 (CC-90010) (1.0 X wt)에 이어서 포름산 (8.0 X vol) 및 물 (2.2 X vol)을 반응 플라스크에 충전하였다.　 소량의 형태 1 시드를 충전하고, 이 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃에서 2시간 동안 교반하였다.　 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 건조시키지 않았다.
형태 5를 위한 공정: 화합물 1 (CC-90010) (1.0 X wt)에 이어서 포름산 (8.0 X vol) 및 물 (2.2 X vol)을 반응 플라스크에 충전하였다.　 이 혼합물을 약 15℃에서 약 4시간 동안 교반하였다.　 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 건조시키지 않았다.　 배치를 여과하고, 폴리쉬 여과된 포름산 및 물로 2회 (각각 1.5X vol 포름산 + 1.5X vol 물), 폴리쉬 여과된 물로 2회 (각각 3X vol) 세척하고, 약 35℃ 내지 약 45℃에서 감압 하에 건조시켰다.
* * *
특정 실시양태를 예시하고 설명하였지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 그의 보다 넓은 측면에서의 기술로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라 그 안에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정한 실시양태의 관점으로 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것인 바와 같이, 많은 변형 및 변경이 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 추가로 본 개시내용의 범주 내의 기능적으로 등가의 방법 및 조성물은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의해 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께, 단지 첨부된 청구범위의 관점에 의해서만 제한된다. 본 개시내용은 특정한 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물계에 제한되지는 않으며, 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것을 의도하지 않는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군의 관점에서 기재되어 있는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 개시내용이 또한 이에 따라 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재되어 있는 것으로 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 서면 기재사항을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 그의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 적어도 동등한 절반, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 나뉘어지는 동일한 범위를 충분하게 기재하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 열거된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 후속적으로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 허여된 특허 및 다른 문헌은, 각 개별 공개물, 특허 출원, 허여된 특허 또는 다른 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 그 전문이 참조로서 포함되는 것처럼, 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 본문에 함유되어 있는 정의는 이들이 본 개시내용에서의 정의에 모순되는 한 제외된다.
다른 실시양태들이 하기 청구범위에 제시되어 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00069

    Figure pct00070

    여기서:
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1, R2 및 이들이 함께 부착되어 있는 붕소는 탄소 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 Br인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 이들이 함께 부착되어 있는 붕소가 탄소, 및 O 및 N으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 이들이 함께 부착되어 있는 붕소가 임의로 치환된 5-10원 고리를 형성하고, 여기서 붕소에 직접 부착되어 있는 고리의 2개의 원자는 산소인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 고리가 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕소를 포함하는 임의로 치환된 고리가 8원 고리인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II-a의 화합물인 방법.
    Figure pct00071

    여기서:
    각각의 Q는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(R5)-, 또는 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
    W는 -O-, -NH- 또는 -N(R5)-이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
    p는 0 내지 4이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II-b의 화합물인 방법.
    Figure pct00072

    여기서:
    각각의 R4는 독립적으로 H, OH, CN, 임의로 치환된 아미노, -C(O)R5, -COOR5, -C(O)N(R5)2, -SO2R5, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 임의로 치환된 C1-C5 알케닐, 임의로 치환된 C1-C5 알키닐, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 시클로알킬로부터 선택되고;
    p는 0 내지 4이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기인 방법:
    Figure pct00073
  10. 제9항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IV의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론 (B2pin2), 팔라듐 촉매 및 디에탄올아민 (DEA)과 접촉시킴으로써 형성되며, 여기서 화학식 IV의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00074

    X'는 Cl, Br 또는 I이다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 V의 화합물
    Figure pct00075

    을 모노브로민화하여 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure pct00076

    을 제조하고, 화학식 VI의 화합물을 O-알킬화하여, X'가 Br인 화학식 IV의 화합물을 제조함으로써 제조되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 모노브로민화가 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 95 : 5 이상의 비로 진행되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 모노브로민화가 화학식 V의 화합물의 디브로민화 대비 약 99 : 1 이상의 비로 진행되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 포름산 및 물의 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 결정화 화합물이 하기 세부사항을 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00077

    Figure pct00078
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 순도가 적어도 약 90%, 약 95% 또는 약 99%인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물, 그의 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염.
  18. 화학식 VII의 화합물을 모노브로민화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화학식 VII의 화합물을 모노브로민화하는 방법.
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    여기서:
    R3은 SO2R4, NO2, CN, SO3H, CHO, C(O)R4, COOR4, CO2H, C(O)N(R4)2, 및 C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C1-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6-10원 아릴, 및 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    여기서 화학식 VIII의 화합물은 약 99 중량% 초과의 순도를 갖는다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 약 18℃ 내지 23℃의 온도에서 물로 세척하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 세척한 화학식 VIII의 화합물을 약 23℃ 내지 약 85℃의 온도에서 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 아세토니트릴 (MeCN)로 세척한 후 물로 세척하는 것인 방법.
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