CN110903264A - 一种制备二氮嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备二氮嗪的方法，将邻氨基苯磺酰胺与N‑氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到2‑氨基‑5‑氯苯磺酰胺，将2‑氨基‑5‑氯苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到二氮嗪；或者将邻氨基苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到化合物Ⅳ；再将化合物Ⅳ与N‑氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到二氮嗪；本发明还公开了咪唑盐酸盐作为催化剂在制备二氮嗪中的应用。本发明避免了反应过程中使用高腐蚀性且毒性很大的氯磺酰异氰酸酯、强酸（硫酸）、反应温度温高（240‑250℃）的问题，且反应步骤短；两步总收率可以达到90%以上，且相比已经公开报道的二氮嗪的制备方法,本发明提供的合成路线克服了众多的缺点,从而更适合产业化生产。

Description

一种制备二氮嗪的方法
技术领域
本发明属于化合物制备技术，具体涉及一种制备二氮嗪的方法。
背景技术
二氮嗪是一种速效降压药，为高血压危象患者急救药，还用于治疗高胰岛素血症引起的低血糖症状的药物，特别是先天性高胰岛素血症的首选药物，该药物为国内暂无，临床急需的一类婴幼儿罕见病药物。分子式：C8H7ClN2O2S，别名：氯甲苯噻嗪；7-氯-3-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪 1,1-二氧化物;降压嗪;7-氯-3-甲基-2氢-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物; CAS号：364-98-7；结构式如下：
Figure 176724DEST_PATH_IMAGE001
已报道的该药物的合成路线，主要有以下A , B 和C三种合成方法：
Figure 562706DEST_PATH_IMAGE002
Figure 935918DEST_PATH_IMAGE003
从原料对氨基苯胺出发，可以有A，B两种合成方法。这两种方法都使用了非常活泼、腐蚀性强的试剂，需要高温，无水的条件；路线C关环反应使用原乙酸三乙酯，在乙醇中回流一步关环得到产物。现有方法存在的问题：三种方法中A和B路线的步骤长，路线A需要三步反应，过程中使用sulfurisocyanatidic chloride（氯磺酰异氰酸酯），该试剂有毒，极其活泼，水敏感，反应中放出气体，反应剧烈，下一步使用的试剂AlCl3也易吸潮，因此反应无水条件要求严格，最后一步需要使用醋酸，在高温130℃下处理得到最终的产物，醋酸具有较强的挥发性，刺激性和腐蚀性；路线B需要四步得到最终的产物，前两步与路线A相同，然后在强酸H2SO4处理后开环，再用原乙酸三乙酯进行关环反应得到产物，相比上面的路线A，该路线多了一步反应，并且使用了强腐蚀性的硫酸；路线C需要缚酸剂并高温闭环。因此需要研发新的制备二氮嗪的方法，以使用稳定的原料、减少操作步骤, 并且选择更温和的试剂，避免强酸的使用，从而高收率制备氮二嗪。
发明内容
本发明提供了一条全新的合成二氯嗪的路线, 该路线反应步骤更短, 试剂更加便宜易得, 反应条件更温和, 收率更高, 是一种更加适合产业化的合成路线；本发明避免了反应过程中使用氯磺酰异氰酸酯、强酸（硫酸）、反应温度温高（240-250℃）的问题，且反应步骤短；总收率可以达到90%，且相比已经公开报道的二氮嗪的制备方法, 本发明提供的合成路线克服了众多的缺点, 从而更适合产业化生产。
本发明采用如下技术方案：
一种制备二氮嗪的方法，包括以下步骤，将2-氨基-5-氯苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到二氮嗪。
本发明公开了咪唑盐酸盐作为催化剂在制备二氮嗪中的应用。
本发明公开的2-氨基-5-氯苯磺酰胺的制备方法包括如下步骤，将邻氨基苯磺酰胺与N-氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到2-氨基-5-氯苯磺酰胺；优选的，反应为回流反应2～6小时。
上述技术方案中，咪唑盐为咪唑盐酸盐；咪唑盐的用量为2-氨基-5-氯苯磺酰胺摩尔量的1～12%，优选3～10%，进一步优选5～7%，最优选5%。
一种二氮嗪的制备方法，包括以下步骤，将邻氨基苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到化合物Ⅳ；再将化合物Ⅳ与N-氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到二氮嗪。优选的，氯溶剂中的反应为回流反应8～10小时；氯溶剂为二氯甲烷或者氯仿。
上述技术方案中，咪唑盐为咪唑盐酸盐；咪唑盐的用量为邻氨基苯磺酰胺摩尔量的1～12%，优选3～10%，进一步优选5～7%，最优选5%。
本发明中，酰胺溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；加热反应的温度为120℃～回流温度，时间为5～50小时；优选回流反应6～8小时。
本发明中，加热反应结束后，反应液经过蒸馏后进行柱层析纯化，得到二氮嗪或者3-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物（化合物Ⅳ）。
本发明中，氯溶剂为二氯甲烷或者氯仿；反应结束后可以柱层析纯化或者重结晶的方式制备纯品。
本发明提供的全新合成路线，使用了试剂N，N-二甲基乙酰胺，在催化剂当量的咪唑盐酸盐存在下，高收率制备得到产物；其中N，N-二甲基乙酰胺是工业常用的溶剂，相比已公开的合成二氮嗪的路线C使用的原乙酸三乙酯，该试剂更稳定，不易燃，价格上便宜15倍以上，这步反应的收率更高，可以达到95%以上。
具体反应如下所示合成路线D或者路线E:
路线D
Figure 799969DEST_PATH_IMAGE004
路线E
Figure 207817DEST_PATH_IMAGE005
本发明制备路线的特点是, 路线D，从便宜易得的原料邻氨基苯磺酰胺(I)出发, 与N-氯代丁二酰亚胺（NCS）反应，二氯甲烷或者氯仿做溶剂，收率85-90%得到化合物II（2-氨基-5-氯苯磺酰胺），后者与N,N-二甲基乙酰胺，在催化当量咪唑盐酸盐存在时，90-98%高收率制备二氮嗪III。或者路线E，从便宜易得的原料邻氨基苯磺酰胺(I)出发, 与N,N-二甲基乙酰胺，在催化当量咪唑盐酸盐存在时，90-98%高收率制备化合物Ⅳ，后者与N-氯代丁二酰亚胺（NCS）反应，二氯甲烷或者氯仿做溶剂，收率85-90%得到二氮嗪III。
附图说明
图1为本发明制备的2-氨基-5-氯苯磺酰胺质谱图；
图2为本发明制备的二氮嗪的质谱；
图3为本发明制备的二氮嗪的核磁氢谱；
图4为本发明制备的化合物IV的质谱；
图5 为本发明制备的化合物IV的核磁氢谱；
图6为本发明制备的二氮嗪的核磁氢谱。
具体实施方式
本发明公开的制备二氮嗪的方法如下：
将2-氨基-5-氯苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到二氮嗪。进一步的2-氨基-5-氯苯磺酰胺的制备方法如下，将邻氨基苯磺酰胺与N-氯代丁二酰亚胺在溶剂中反应，得到2-氨基-5-氯苯磺酰胺。
Figure 499121DEST_PATH_IMAGE004
或者
将邻氨基苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到化合物Ⅳ；再将化合物Ⅳ与N-氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到二氮嗪。
Figure 500575DEST_PATH_IMAGE006
所有实施例的柱层析纯化采用体积比为1:1的乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，Rf为0.3。
实施例一
将邻氨基苯磺酰胺（1.72g)与NCS（1.32g,1.0当量）混合，溶解在二氯甲烷中，在回流温度下，搅拌5小时，然后柱层析纯化，制备得到化合物II 2-氨基-5-氯苯磺酰胺，1.75g,该步收率85%，纯度大于99%。化合物质谱：计算值[M+H]+C6H8ClN2O2S，206.99；实验值：206.83。
将邻氨基苯磺酰胺（1.72g)与NCS（1.32g,1.0当量）混合，溶解在氯仿中，在回流温度下，搅拌3小时，然后柱层析纯化，制备得到化合物II2-氨基-5-氯苯磺酰胺1.96g,该步收率95%，纯度大于99%，质谱实验值：206.9，质谱图见图1。
实施例二
将2-氨基-5-氯苯磺酰胺(2.05g)溶解在8.0毫升N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.14g(10mol%)咪唑盐酸盐，反应温度120oC，搅拌48小时后，反应液经过蒸馏，将过量的N,N-二甲基乙酰胺蒸馏回收，剩余物进行柱层析纯化，得到产物二氮嗪(化合物III)2.07g，收率90%，纯度大于99%，质谱实验值：230.8。
实施例三
将2-氨基-5-氯苯磺酰胺(2.05g)溶解在8.0毫升N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.11g(7 mol %)咪唑盐酸盐，反应温度150oC，搅拌16小时后，将过量的N,N-二甲基乙酰胺蒸馏回收，剩余物进行柱层析纯化，得到产物二氮嗪(III),2.17g，收率94%，质谱实验值：230.9，纯度大于99%。
实施例四
将2-氨基-5-氯苯磺酰胺(2.05g)溶解在8.0毫升N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.08g(5mol %)咪唑盐酸盐，在回流温度下搅拌7小时后，将过量的N,N-二甲基乙酰胺蒸馏回收，剩余物进行柱层析纯化，得到产物二氮嗪(III)2.26g，收率98%，纯度大于99%。二氮嗪的质谱和HNMR分别如图2和图3；化合物（III）的表征：1.质谱：计算值[M+H]+ C8H8ClN2O2S，230.99；实验值：230.8；1HNMR(400MHz,CDCl3): 12.70(br, 1H,NH), 7.82(d, J = 1.6 Hz 1H),7.74(dd, J = 2.0,8.8Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。
将实施例四的N,N-二甲基乙酰胺更换为DMF，其余不变，得不到产物二氮嗪。
实施例五
将邻氨基苯磺酰胺（1.72g)溶解在8.0毫升N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.08g(5 mol%)咪唑盐酸盐，在回流温度下搅拌6小时后，将过量的N,N-二甲基乙酰胺蒸馏回收，剩余物进行柱层析纯化，得到产物化合物Ⅳ1.84g，收率94%，纯度大于99%，质谱见图4，实验值196.8，计算值197.04。化合物Ⅳ氢谱：HNMR(400MHz,CDCl3): δ12.09(br, 1H), 7.79(dd,J = 1.2 Hz, 8.0Hz, 1H), 7.67(dt, J = 1.6 Hz, 7.6Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.6 Hz,1H), 7.29(d, J = 8.0Hz, 1H), 2.3(s, 3H)，如图5所示，图5A为图5B的部分放大图。结构式如下：
Figure 292950DEST_PATH_IMAGE007
将上述化合物Ⅳ（1.96g)与NCS（1.32g,1.0当量）混合，溶解在氯仿中，在回流温度下，搅拌9小时，然后柱层析纯化，制备得到产物二氮嗪(III)2.06g,该步收率90%，纯度大于99%，质谱实验值：230.9；氢谱见图6。
将实施例五的N,N-二甲基乙酰胺更换为DMF，其余不变，得不到产物化合物Ⅳ。
实施例六
将邻氨基苯磺酰胺（1.72g)溶解在8.0毫升N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.11g (7 mol%)咪唑盐酸盐，在140oC下搅拌15小时后，将过量的N,N-二甲基乙酰胺蒸馏回收，剩余物进行柱层析纯化，得到产物化合物Ⅳ1.76g，收率90%，纯度大于99%。将上述化合物Ⅳ（1.96g)与NCS（1.32g,1.0当量）混合，溶解在氯仿中，在回流温度下，搅拌10小时，然后柱层析纯化，制备得到产物二氮嗪(III)2.07g,该步收率90%，纯度大于99%，质谱实验值：231.1。

Claims (10)

1.一种制备二氮嗪的方法，其特征在于，包括以下步骤，将2-氨基-5-氯苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到二氮嗪。
2.根据权利要求1所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，将邻氨基苯磺酰胺与N-氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到2-氨基-5-氯苯磺酰胺。
3.根据权利要求2所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，反应为回流反应2～6小时；氯溶剂为二氯甲烷或者氯仿。
4.根据权利要求1所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，咪唑盐为咪唑盐酸盐；咪唑盐的用量为2-氨基-5-氯苯磺酰胺摩尔量的1～12%；酰胺溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；加热反应的温度为120℃～回流温度，时间为5～50小时。
5.根据权利要求4所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，咪唑盐的用量为2-氨基-5-氯苯磺酰胺摩尔量的3～10%；加热反应为回流反应6～8小时。
6.一种二氮嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将邻氨基苯磺酰胺、咪唑盐与酰胺溶剂混合后加热反应，得到化合物Ⅳ；再将化合物Ⅳ与N-氯代丁二酰亚胺在氯溶剂中反应，得到二氮嗪。
7.根据权利要求6所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，咪唑盐为咪唑盐酸盐；咪唑盐的用量为2-氨基-5-氯苯磺酰胺摩尔量的1～12%；酰胺溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；加热反应的温度为120℃～回流温度，时间为5～50小时。
8.根据权利要求7所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，咪唑盐的用量为2-氨基-5-氯苯磺酰胺摩尔量的3～10%；加热反应为回流反应6～8小时。
9.根据权利要求6所述制备二氮嗪的方法，其特征在于，氯溶剂中的反应为回流反应8～10小时；氯溶剂为二氯甲烷或者氯仿。
10.咪唑盐酸盐作为催化剂在制备二氮嗪中的应用。
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