JP2964041B2 - フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法 - Google Patents
フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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Description
【発明の詳細な説明】 ピエールファーブル製薬（Pierre Fabre Medicamen
t）社中央研究所で開発された本発明は、下記Ｉ式 で示す、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの
製造方法に関する。
t）社中央研究所で開発された本発明は、下記Ｉ式 で示す、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの
製造方法に関する。
Ｉ式の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン
は、下記II式 で示される、うつ病治療剤ミルナシプランMILNACIPRAN
（D.C.I）製造の先駆物質として使用される。
ルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン
は、下記II式 で示される、うつ病治療剤ミルナシプランMILNACIPRAN
（D.C.I）製造の先駆物質として使用される。
F2,581,059号で記載の従来技術では、Ｉ式の化合物は
１−フェニル−２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ（3:
1:0）ヘキサンを出発物質として収率約50％のもとに数
段階の工程を経て製造しているが、本発明の目的は以下
の三段階による、この化合物の高収率新規製造法の提供
にある。
１−フェニル−２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ（3:
1:0）ヘキサンを出発物質として収率約50％のもとに数
段階の工程を経て製造しているが、本発明の目的は以下
の三段階による、この化合物の高収率新規製造法の提供
にある。
この方法の第一段階は、ジクロロエタンまたはジクロ
ロメタンのごとき適当な有機溶剤のもとにルイス酸とア
ミンとの錯体を用いた、ジエチルアミンによるIII式の
ラクトンの開環工程からなる。
ロメタンのごとき適当な有機溶剤のもとにルイス酸とア
ミンとの錯体を用いた、ジエチルアミンによるIII式の
ラクトンの開環工程からなる。
使用するルイス酸は塩化アルミニウムが好適であり、
また錯体中のアミンは、ジエチルアミンまたは第三級ア
ミンが使われる。この第三級アミンの限定しない種類と
しては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N,N−ジエチルアニリン、N,N−ジメチルベンジルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
N,N′−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテ
トラミン等が挙げられる。
また錯体中のアミンは、ジエチルアミンまたは第三級ア
ミンが使われる。この第三級アミンの限定しない種類と
しては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N,N−ジエチルアニリン、N,N−ジメチルベンジルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
N,N′−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテ
トラミン等が挙げられる。
反応は少なくとも一当量の塩化アルミニウムとアミン
との錯体および少なくとも一当量のジエチルアミンを用
いて行うのが望ましい。
との錯体および少なくとも一当量のジエチルアミンを用
いて行うのが望ましい。
また好適な反応温度は10〜30℃とする。第一段階の収
率はほぼ定量的であり、このため良品質の粗生成物が得
られこれはそのまま次の工程段階に使用できる。
率はほぼ定量的であり、このため良品質の粗生成物が得
られこれはそのまま次の工程段階に使用できる。
しかし必要の場合は、ジクロロメタンとジイソプロピ
ルエーテルとの混合物を用い、クロマトグラフィーまた
は再結晶のごとき、従来の方法を使って後精製しても差
し支えない。
ルエーテルとの混合物を用い、クロマトグラフィーまた
は再結晶のごとき、従来の方法を使って後精製しても差
し支えない。
第二の反応段階では、IV式の（Ｚ）−１−フェニル−
１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル
−シクロプロパンを、塩化チオニルのごとき塩素化試薬
をできれば計算量より過剰使用して、Ｖ式の（Ｚ）−１
−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロ
ロメチル−シクロプロパンに転換させる。
１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル
−シクロプロパンを、塩化チオニルのごとき塩素化試薬
をできれば計算量より過剰使用して、Ｖ式の（Ｚ）−１
−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロ
ロメチル−シクロプロパンに転換させる。
反応は10〜50℃の温度範囲、できれば室温下にジクロ
ロエタンまたはジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で
行うと好都合である。
ロエタンまたはジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で
行うと好都合である。
生成物は極めて良品質のため、直接次の工程段階に使
用できる。
用できる。
第三段階では、Ｖ式の塩素化生成物とフタルイミド塩
とくにフタルイミドカリウムとを、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、トルエ
ンまたはジクロロエタンのごとき有機溶剤中で反応させ
る。
とくにフタルイミドカリウムとを、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、トルエ
ンまたはジクロロエタンのごとき有機溶剤中で反応させ
る。
好適反応温度は80〜120℃の範囲であり、得られるＩ
式の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボ
ニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの生成
収率は高く、その生成物品質もきわめてすぐれている。
各段階での収率と生成物の純度が高いことから、この製
造方式によれば驚くほど経済効果のある工業合成が可能
である。
式の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボ
ニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの生成
収率は高く、その生成物品質もきわめてすぐれている。
各段階での収率と生成物の純度が高いことから、この製
造方式によれば驚くほど経済効果のある工業合成が可能
である。
以下にとくに限定されることのない本発明の実施例を
示す。
示す。
実施例１ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Et2NH錯体を用いる方法。
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Et2NH錯体を用いる方法。
塩化アルミニウム40gをジクロロエタン500ml中１−フ
ェニル−２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ（3:1:0）
ヘキサン50g溶解溶液中に撹拌添加する。
ェニル−２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ（3:1:0）
ヘキサン50g溶解溶液中に撹拌添加する。
フラスコを冷却し、これにジクロロエタン中溶解のジ
エチルアミン63mlを加える。
エチルアミン63mlを加える。
0.5時間撹拌継続後、冷水1lで加水分解する。
有機相を水、塩水を用い洗浄し最終的に硫酸ナトリウ
ムを使って乾燥する。この乾燥有機質分を蒸発乾固する
と、クリーム色結晶状のIV式化合物67.9gが得られる。
ムを使って乾燥する。この乾燥有機質分を蒸発乾固する
と、クリーム色結晶状のIV式化合物67.9gが得られる。
収率 :95％ 純度（HPLC）:97％ 融点 :54〜55℃ 実施例２ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Et2N錯体を用いる方法。
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Et2N錯体を用いる方法。
撹拌冷却下にトリエチルアミン4.2mlを、3.5g塩化アル
ミニウムのジクロロエタン20ml溶解懸濁液中に加える。
ミニウムのジクロロエタン20ml溶解懸濁液中に加える。
反応物が均一となった時点で、ジクロロエタン20ml中
の溶解のラクトン3.5gを加えさらにジエチルアミン2.5m
lを添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、つい
で、実施例１の方法に準じて操作しクリーム色結晶状の
IV式化合物4.35gを得る。
の溶解のラクトン3.5gを加えさらにジエチルアミン2.5m
lを添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、つい
で、実施例１の方法に準じて操作しクリーム色結晶状の
IV式化合物4.35gを得る。
収率:90％ 融点:54〜55℃ 実施例３ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Ｎ−メチルモルホリンを使用する方法。
−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV式化合
物） AlCl3−Ｎ−メチルモルホリンを使用する方法。
実施例２記載と同一方法に準じ、ただしＮ−メチルモ
ルホリンを用いて操作すると、クリーム色結晶状のIV式
化合物4.3gが得られる。
ルホリンを用いて操作すると、クリーム色結晶状のIV式
化合物4.3gが得られる。
収率:87％ 融点:54〜55℃ 実施例４ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−クロロメチル−シクロプロパン（Ｖ式化合物） 100mlジクロロエタン中に溶解させた（Ｚ）−１−フ
ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シメチル−シクロプロパン（IV式化合物）15.5g溶液に
塩化チオニル5mlを加える。
−２−クロロメチル−シクロプロパン（Ｖ式化合物） 100mlジクロロエタン中に溶解させた（Ｚ）−１−フ
ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シメチル−シクロプロパン（IV式化合物）15.5g溶液に
塩化チオニル5mlを加える。
この反応混合物を室温下で0.25時間撹拌したのち、蒸
発乾固する。生成シロップをジクロロエタン100ml中に
分取し、引きつづき水、重炭酸ソーダ溶液、再び水の順
序で洗浄する。
発乾固する。生成シロップをジクロロエタン100ml中に
分取し、引きつづき水、重炭酸ソーダ溶液、再び水の順
序で洗浄する。
有機相は硫酸ナトリウムを用い乾燥し、蒸発させる
と、油状のＶ式化合物16.2gが得られる。
と、油状のＶ式化合物16.2gが得られる。
収率:97％ CCM（薄層クロストグラフ、メルク社シリカゲルGF245使
用） Rf :0.8（ヘキサン／酢酸エチル:2/3） IR :1635cm-1（Ｃ（０）NEt2） 実施例５ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニ
ル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン（Ｉ式化
合物） （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−クロロメチル−シクロプロパン（Ｖ式化合物）10
gをDMF20ml中に溶解し、さらにフタルイミドカリウム8.
7gを加え、反応混合物を110℃温度下で３時間加熱す
る。放冷後150mlの水を加え、濾別後水洗乾燥すると白
色結晶状のＩ式化合物13.5gが得られる。
用） Rf :0.8（ヘキサン／酢酸エチル:2/3） IR :1635cm-1（Ｃ（０）NEt2） 実施例５ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニ
ル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン（Ｉ式化
合物） （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−クロロメチル−シクロプロパン（Ｖ式化合物）10
gをDMF20ml中に溶解し、さらにフタルイミドカリウム8.
7gを加え、反応混合物を110℃温度下で３時間加熱す
る。放冷後150mlの水を加え、濾別後水洗乾燥すると白
色結晶状のＩ式化合物13.5gが得られる。
収率 :95％ 純度（HPLC）:99％ 融点 :131〜132℃ 実施例６ （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン（Ｉ式化合
物） 中間物単離を行わぬ方法。
−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン（Ｉ式化合
物） 中間物単離を行わぬ方法。
20lの反応装置中にジクロロエタン3.5lおよび塩化ア
ルミニウム510gを導入し、さらに撹拌冷却しつつ、ジク
ロロエタン0.81中765mlジエチルアミン溶解液を加え
る。反応混合物が均一となった時点でジクロロエタン1.
7l中に溶解させた１−フェニル−２−オキソ−３−オキ
サ−ビシクロ（3:1:0）ヘキサン500gを加える。
ルミニウム510gを導入し、さらに撹拌冷却しつつ、ジク
ロロエタン0.81中765mlジエチルアミン溶解液を加え
る。反応混合物が均一となった時点でジクロロエタン1.
7l中に溶解させた１−フェニル−２−オキソ−３−オキ
サ−ビシクロ（3:1:0）ヘキサン500gを加える。
生成懸濁液を室温下で２時間撹拌し、ついで水9lを加
え加水分解する。傾瀉操作後、液相をジクロロエタンで
抽出し、有機相は集積後8lの水で洗浄し、ついで共沸蒸
留により乾燥させる。
え加水分解する。傾瀉操作後、液相をジクロロエタンで
抽出し、有機相は集積後8lの水で洗浄し、ついで共沸蒸
留により乾燥させる。
生成の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV
式化合物）溶液を約2.5lまで濃縮し、直接これを次の反
応段階に利用する。
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（IV
式化合物）溶液を約2.5lまで濃縮し、直接これを次の反
応段階に利用する。
上記方法で得たジクロロエタン中のIV式化合物を6l反
応装置中に導入し、塩化チオニルを約25℃の温度を保持
しつつ、添加する。塩化チオニルの添加終了時点で反応
物を真空濃縮し、トルエン0.5lを加え蒸留して痕跡の塩
酸分を除去する。
応装置中に導入し、塩化チオニルを約25℃の温度を保持
しつつ、添加する。塩化チオニルの添加終了時点で反応
物を真空濃縮し、トルエン0.5lを加え蒸留して痕跡の塩
酸分を除去する。
この結果得られる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチ
ルアミノカルボニル−２−クロロメチル−シクロプロパ
ン（Ｖ式化合物）にジメチルホルムアミド3lを加え、さ
らにフタルイミドカリウム678gを添加する。反応混合物
は100〜110℃温度条件で２時間撹拌加熱する。反応物を
放冷し、これを撹拌しつつ、15l水中に注加する。生成
乳白色結晶を濾別水洗後、ケーキは極めて少量のジイソ
プロピルエーテルを用い再粘化させる。濾別乾燥後、白
色結晶状の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノ
カルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン
（Ｉ式化合物）980gが得られる。
ルアミノカルボニル−２−クロロメチル−シクロプロパ
ン（Ｖ式化合物）にジメチルホルムアミド3lを加え、さ
らにフタルイミドカリウム678gを添加する。反応混合物
は100〜110℃温度条件で２時間撹拌加熱する。反応物を
放冷し、これを撹拌しつつ、15l水中に注加する。生成
乳白色結晶を濾別水洗後、ケーキは極めて少量のジイソ
プロピルエーテルを用い再粘化させる。濾別乾燥後、白
色結晶状の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノ
カルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン
（Ｉ式化合物）980gが得られる。
上記三段階総合収率:91％ 純度（HPLC） ：≧98％ 融点 :131〜132℃
Claims (16)
- 【請求項１】ルイス酸とアミンとの錯体を用いジエチル
アミンによる下記III式 で示す、１−フェニル−２−オキソ−３−オキサ−ビシ
クロ（3:1:0）ヘキサンラクトンの開環反応と： この結果得られる下記IV式 で示す、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを塩
素化試薬の作用により塩素化誘導体に変換する反応と： この結果得られる下記Ｖ式 で示す、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−クロロメチル−シクロプロパンを有機溶
剤中のフタルイミド塩で処理し表記のＩ式化合物を得る
反応を行わせることを特徴とする、下記Ｉ式 で示す、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
ルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの
製造方法。 - 【請求項２】前記ルイス酸が塩化アルミニウムであるこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】塩化アルミニウムとアミンとの錯体をジエ
チルアミンないし、第三級アミンとすることを特徴とす
る請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】少なくとも一当量の塩化アルミニウムとア
ミンとの錯体を使用することを特徴とする請求項２また
は３に記載の方法。 - 【請求項５】少なくとも一当量のジエチルアミンを使用
することを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の方
法。 - 【請求項６】III式のラクトンの開環に用いる溶剤をジ
クロロエタンまたはジクロロメタンとすることを特徴と
する請求項１〜５の何れかに記載の方法。 - 【請求項７】III式のラクトン開環時の反応温度を10〜3
0℃の範囲とすることを特徴とする請求項１〜６の何れ
かに記載の方法。 - 【請求項８】IV式のアルコールをＶ式の塩素化誘導体に
変換する第２の反応時に、塩化チオニルを使用すること
を特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の方法。 - 【請求項９】IV式のアルコールと塩化チオニルとの反応
を10〜50℃の範囲内で行わせることを特徴とする請求項
１〜８の何れかに記載の方法。 - 【請求項１０】IV式のアルコールと塩化チオニルとの反
応を有機溶剤中で行わせることを特徴とする請求項１〜
９の何れかに記載の方法。 - 【請求項１１】使用するフタルイミド塩がフタルイミド
カリウムであることを特徴とする請求項１〜10何れかに
記載の方法。 - 【請求項１２】Ｖ式の塩化物とフタルイミドカリウムと
の反応を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、メチルピロリドン、トルエンおよびジクロロエタン
から選定の有機溶剤中で行わせることを特徴とする請求
項１〜11の何れかに記載の方法。 - 【請求項１３】Ｖ式の塩化物とフタルイミドカリウムと
の反応を80〜120℃の温度範囲下で行わせることを特徴
とする請求項１〜12の何れかに記載の方法。 - 【請求項１４】前記塩素化試薬は、塩化チオニルである
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１５】前記反応は、室温で行われることを特徴
とする請求項９に記載の方法。 - 【請求項１６】前記有機溶剤は、ジクロロエタンまたは
ジクロロメタンであることを特徴とする請求項10に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| FR8817326 | 1988-12-28 | ||
| FR8817326A FR2640972B1 (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02262558A JPH02262558A (ja) | 1990-10-25 |
| JP2964041B2 true JP2964041B2 (ja) | 1999-10-18 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1345050A Expired - Lifetime JP2964041B2 (ja) | 1988-12-28 | 1989-12-27 | フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0377381B1 (ja) |
| JP (1) | JP2964041B2 (ja) |
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| BR (1) | BR1100117A (ja) |
| CA (1) | CA2006464C (ja) |
| DE (1) | DE68901334D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032671T3 (ja) |
| FR (1) | FR2640972B1 (ja) |
| GR (1) | GR3004813T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006132307A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Pierre Fabre Medicament S.A. | 安定化されたミルナシプラン製剤 |
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|---|---|---|---|---|
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| WO2006001498A1 (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | （ｚ）－１－フェニル－１－ジエチルアミノカルボニル－２－ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法 |
| JP4828863B2 (ja) | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
| KR100772244B1 (ko) | 2005-07-20 | 2007-11-01 | 안국약품 주식회사 | 밀나시프란염산염의 제조방법 |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US20080319083A1 (en) * | 2006-01-27 | 2008-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicine for transnasal administration |
| FR2941454B1 (fr) * | 2009-01-29 | 2011-04-01 | Pf Medicament | Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran |
| WO2011158249A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of milnacipran intermediate and its use in preparation of pure milnacipran |
| US20140045936A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Wake Forest University Health Sciences | Cyclopropyl derivatives and methods of use |
| WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
| WO2014203277A2 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (1s,2r)-2-(aminomethyl)-n,n-diethyl-1-phenylcyclopropanearboxamide hydrochloride |
| CA2966437A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Quimica Sintetica, S.A. | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran |
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|---|---|---|---|---|
| FR2508033A1 (fr) * | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses |
| FR2581060B1 (fr) * | 1985-04-25 | 1988-07-01 | Pf Medicament | Procede industriel d'obtention du midalcipran |
| FR2581059B1 (fr) * | 1985-04-25 | 1988-04-22 | Pf Medicament | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
-
1988
- 1988-12-28 FR FR8817326A patent/FR2640972B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-21 CA CA002006464A patent/CA2006464C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 ES ES198989403659T patent/ES2032671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 DE DE8989403659T patent/DE68901334D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 JP JP1345050A patent/JP2964041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 AT AT89403659T patent/ATE75225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 EP EP89403659A patent/EP0377381B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 US US07/457,352 patent/US5034541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920401157T patent/GR3004813T3/el unknown
-
1996
- 1996-12-30 BR BR1100117-8A patent/BR1100117A/pt active Search and Examination
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|---|---|---|---|---|
| WO2006132307A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Pierre Fabre Medicament S.A. | 安定化されたミルナシプラン製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2032671T3 (es) | 1993-02-16 |
| EP0377381B1 (fr) | 1992-04-22 |
| FR2640972B1 (ja) | 1991-04-19 |
| FR2640972A1 (ja) | 1990-06-29 |
| CA2006464C (fr) | 1999-06-15 |
| EP0377381A1 (fr) | 1990-07-11 |
| BR1100117A (pt) | 1999-12-07 |
| CA2006464A1 (fr) | 1990-06-28 |
| JPH02262558A (ja) | 1990-10-25 |
| US5034541A (en) | 1991-07-23 |
| DE68901334D1 (de) | 1992-05-27 |
| GR3004813T3 (ja) | 1993-04-28 |
| ATE75225T1 (de) | 1992-05-15 |
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