JPH08208591A - ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 - Google Patents
２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用Info
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血栓症活性を示す化合物の中間体として有
用な２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体および２−ア
ミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体を提供する。 【解決手段】 遊離形またはアルカリ金属もしくは第３
級アミンの形の式（１）： 【化１】
用な２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体および２−ア
ミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体を提供する。 【解決手段】 遊離形またはアルカリ金属もしくは第３
級アミンの形の式（１）： 【化１】
Description
【０００１】本発明は２−アミノベンゼンスルホン酸誘
導体および２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導
体とその製造法ならびにその合成中間体としての使用に
関する。
導体および２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導
体とその製造法ならびにその合成中間体としての使用に
関する。
【０００２】本発明の化合物は式（１）：
【化１５】 ［式中、Ｒ4は水素原子もしくはハロゲン原子またはニ
トロ基のいずれかを表し、Ｒ6は水素原子かまたは直鎖
もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基のいずれかを
表し、Ｒ7は塩素原子かまたはヒドロキシル基のいずれ
かを表し、ＺはＲ7が塩素原子である場合のヨウ素原子
を表すか、またはＲ7が塩素原子もしくはヒドロキシル
基である場合はハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミ
ル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ 1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル
基、上記のごとく置換されていることもあるピリジル
基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基およびピリミ
ジル基の様な複素環基、またはシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アル
キル基を表す］の化合物またはそのアルカリ金属または
第３級アミンとの塩の形に対応する。
トロ基のいずれかを表し、Ｒ6は水素原子かまたは直鎖
もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基のいずれかを
表し、Ｒ7は塩素原子かまたはヒドロキシル基のいずれ
かを表し、ＺはＲ7が塩素原子である場合のヨウ素原子
を表すか、またはＲ7が塩素原子もしくはヒドロキシル
基である場合はハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミ
ル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ 1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル
基、上記のごとく置換されていることもあるピリジル
基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基およびピリミ
ジル基の様な複素環基、またはシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アル
キル基を表す］の化合物またはそのアルカリ金属または
第３級アミンとの塩の形に対応する。
【０００３】本発明によれば、Ｚがヨウ素原子を表しＲ
7が塩素原子を表す式（１）の化合物は対応するスルホ
ン酸から合成することができる。即ち、これを例えばジ
クロロメタンの様な非プロトン性溶媒中、トリフェニル
ホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応させる
か、またはトリブチルアミンの様な塩基の存在下でジク
ロロトリフェニルホスホランと反応させることができ
る。
7が塩素原子を表す式（１）の化合物は対応するスルホ
ン酸から合成することができる。即ち、これを例えばジ
クロロメタンの様な非プロトン性溶媒中、トリフェニル
ホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応させる
か、またはトリブチルアミンの様な塩基の存在下でジク
ロロトリフェニルホスホランと反応させることができ
る。
【０００４】Ｚが、ハロゲン原子および直鎖もしくは分
岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホル
ミル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮ
ＲＲ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−
ＮＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル基
であるか、または既述のごとく置換されていることもあ
るピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基お
よびピリミジル基から選ばれる複素環であるかのいずれ
かであり、またＲ7が塩素原子でありＲ4およびＲ6が前
記と同意義である本発明の化合物は、式（１ａ）［ここ
で、ＡはＺである］に対応する。該化合物は反応式１に
従って合成することができる。
岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホル
ミル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮ
ＲＲ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−
ＮＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル基
であるか、または既述のごとく置換されていることもあ
るピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基お
よびピリミジル基から選ばれる複素環であるかのいずれ
かであり、またＲ7が塩素原子でありＲ4およびＲ6が前
記と同意義である本発明の化合物は、式（１ａ）［ここ
で、ＡはＺである］に対応する。該化合物は反応式１に
従って合成することができる。
【０００５】
【化１６】
【０００６】式（ＩＩ）［ここで、Ａは前記と同意義で
ある］のホウ素誘導体は、プロトン性もしくは非プロト
ン性溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタンの様な）
中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）の様な触媒および例えば炭酸ナトリウムまたはト
リエチルアミンの様な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
［ここで、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の誘導体と縮合
して、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7がヒドロキシル基であ
る式（１）の化合物に対応する式（１ｂ）の化合物を形
成する。次いで、
ある］のホウ素誘導体は、プロトン性もしくは非プロト
ン性溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタンの様な）
中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）の様な触媒および例えば炭酸ナトリウムまたはト
リエチルアミンの様な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
［ここで、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の誘導体と縮合
して、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7がヒドロキシル基であ
る式（１）の化合物に対応する式（１ｂ）の化合物を形
成する。次いで、
【０００７】− 経路Ａ：式（１ｂ）の化合物をトリフ
ェニルホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応
させるか、または例えばジクロロメタンの様な非プロト
ン性溶媒中、トリブチルアミンの様な塩基の存在下でジ
クロロトリフェニルホスホランと反応させることによ
り、式（１ａ）［式中、Ｒ6は水素原子であり、Ｒ４は
ハロゲン原子である］の化合物を得るか、または
ェニルホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応
させるか、または例えばジクロロメタンの様な非プロト
ン性溶媒中、トリブチルアミンの様な塩基の存在下でジ
クロロトリフェニルホスホランと反応させることによ
り、式（１ａ）［式中、Ｒ6は水素原子であり、Ｒ４は
ハロゲン原子である］の化合物を得るか、または
【０００８】− 経路Ｂ：式（１ｂ）の化合物を水素添
加し、Ｒ4およびＲ6がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ7が
ヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式
（１ｃ）の化合物を得、次いで既述の方法に従って式
（１ｃ）の化合物を処理することによって式（１ａ）
（式中、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素原子を表す）の化
合物を得るか、または式（１ｃ）の化合物を酸性媒質
中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデヒ
ドＲ6ＣＨＯ（ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基を表す）と反応させることにより
（経路Ｃ）、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ6が直鎖もしくは
分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ7がヒドロ
キシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｄ）
の化合物を得、次いで式（１ｄ）の化合物を出発物質と
し、既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホラ
ンを用いて、式（１ａ）［ここで、Ｒ4は水素原子を表
し、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基を表す］の化合物を製造するか、または
加し、Ｒ4およびＲ6がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ7が
ヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式
（１ｃ）の化合物を得、次いで既述の方法に従って式
（１ｃ）の化合物を処理することによって式（１ａ）
（式中、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素原子を表す）の化
合物を得るか、または式（１ｃ）の化合物を酸性媒質
中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデヒ
ドＲ6ＣＨＯ（ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基を表す）と反応させることにより
（経路Ｃ）、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ6が直鎖もしくは
分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ7がヒドロ
キシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｄ）
の化合物を得、次いで式（１ｄ）の化合物を出発物質と
し、既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホラ
ンを用いて、式（１ａ）［ここで、Ｒ4は水素原子を表
し、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基を表す］の化合物を製造するか、または
【０００９】− 経路Ｄ：式（１ｂ）の化合物を酸性媒
質中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデ
ヒドＲ6ＣＨＯ（ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）と反応させて、Ｒ4が
ハロゲン原子を表し、Ｒ6が直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ7がヒドロキシル基を表す
式（１）の化合物に対応する式（１ｅ）の化合物を得、
次いでこの化合物から、既述の方法に従ってジクロロト
リフェニルホスホランを用いて、式（１ａ）［ここで、
Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表し、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物を製造す
る。
質中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデ
ヒドＲ6ＣＨＯ（ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）と反応させて、Ｒ4が
ハロゲン原子を表し、Ｒ6が直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ7がヒドロキシル基を表す
式（１）の化合物に対応する式（１ｅ）の化合物を得、
次いでこの化合物から、既述の方法に従ってジクロロト
リフェニルホスホランを用いて、式（１ａ）［ここで、
Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表し、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物を製造す
る。
【００１０】本方法の変法として、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル基である式：Ａ−Ｓｎ（Ｒ）3（ＩＩ’）の化合
物の誘導体から式（１ｂ）の化合物を製造し、この化合
物を、プロトン溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミ
ドの様な非プロトン溶媒中、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）の様な触媒の存在下で、
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
ルキル基である式：Ａ−Ｓｎ（Ｒ）3（ＩＩ’）の化合
物の誘導体から式（１ｂ）の化合物を製造し、この化合
物を、プロトン溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミ
ドの様な非プロトン溶媒中、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）の様な触媒の存在下で、
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００１１】Ｒ4がニトロ基を表す式（１）の化合物は
２−アミノ−３−ヨード−５−ニトロベンゼンスルホン
酸を出発物質として反応式１（経路Ａ）に従って合成す
る。Ｚがフェニル基であるか、またはアミノ基で置換さ
れている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェ
ニル基であるか、またはニトロ基で置換されている複素
環基である対応する化合物を還元することによって製造
される。Ｚがフェニル基であるか、または基−ＣＯＯＨ
で置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、
Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基で置換され
ている複素環基である対応する化合物を酸化することに
よって製造される。
２−アミノ−３−ヨード−５−ニトロベンゼンスルホン
酸を出発物質として反応式１（経路Ａ）に従って合成す
る。Ｚがフェニル基であるか、またはアミノ基で置換さ
れている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェ
ニル基であるか、またはニトロ基で置換されている複素
環基である対応する化合物を還元することによって製造
される。Ｚがフェニル基であるか、または基−ＣＯＯＨ
で置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、
Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基で置換され
ている複素環基である対応する化合物を酸化することに
よって製造される。
【００１２】Ｚがフェニル基であるか、またはヒドロキ
シメチル基で置換されている複素環基を表す式（１）の
化合物は、Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基
で置換されている複素環基である対応する化合物を還元
することによって製造される。Ｚがフェニル基を表す
か、または求電子基で置換されている複素環基を表す式
（１）の化合物は、Ｚがフェニル基、または置換されて
いない複素環基である対応する化合物から製造される。
Ｚがシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基を表し、Ｒ4が水素
原子を表す本発明の化合物は式（１ｆ）に対応し、反応
式２に従って合成することができる。
シメチル基で置換されている複素環基を表す式（１）の
化合物は、Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基
で置換されている複素環基である対応する化合物を還元
することによって製造される。Ｚがフェニル基を表す
か、または求電子基で置換されている複素環基を表す式
（１）の化合物は、Ｚがフェニル基、または置換されて
いない複素環基である対応する化合物から製造される。
Ｚがシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基を表し、Ｒ4が水素
原子を表す本発明の化合物は式（１ｆ）に対応し、反応
式２に従って合成することができる。
【００１３】
【化１７】
【００１４】式（Ｘ）［式中、ｎは１、２、３または４
である］のシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルケニルを式（ＩＩ
Ｉ）［式中、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物と
（ジメチルホルムアミドの様な非プロトン性溶媒中、酢
酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの様な塩基の存在下
で）反応させ、式（ＸＩ）の化合物を形成し、この化合
物を接触水素添加してＲ4およびＲ6が水素原子を表し、
Ｒ7がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応す
る式（１ｇ）の化合物を得、次いで式（１ｇ）の化合物
を既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホラン
で処理して式（１ｆ）［式中、Ｒ6は水素原子を表し、
ｎは１、２、３または４である］の化合物を得るか、ま
たは式（１ｇ）の化合物を酸性媒質中、シアノボロヒド
リドナトリウムの存在下でアルデヒドＲ6ＣＨＯ（ここ
で、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基を表す）と反応させて、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ6が
直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ7がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応す
る式（１ｈ）の化合物を得、次いでこの化合物から、既
述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランを用
いて、式（１ｆ）［ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ｎは１、２、３また
は４である］の化合物を製造する。
である］のシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルケニルを式（ＩＩ
Ｉ）［式中、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物と
（ジメチルホルムアミドの様な非プロトン性溶媒中、酢
酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの様な塩基の存在下
で）反応させ、式（ＸＩ）の化合物を形成し、この化合
物を接触水素添加してＲ4およびＲ6が水素原子を表し、
Ｒ7がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応す
る式（１ｇ）の化合物を得、次いで式（１ｇ）の化合物
を既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホラン
で処理して式（１ｆ）［式中、Ｒ6は水素原子を表し、
ｎは１、２、３または４である］の化合物を得るか、ま
たは式（１ｇ）の化合物を酸性媒質中、シアノボロヒド
リドナトリウムの存在下でアルデヒドＲ6ＣＨＯ（ここ
で、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基を表す）と反応させて、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ6が
直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ7がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応す
る式（１ｈ）の化合物を得、次いでこの化合物から、既
述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランを用
いて、式（１ｆ）［ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ｎは１、２、３また
は４である］の化合物を製造する。
【００１５】出発物質は市販品を利用するか、文献に記
載されているか、または文献に記載の方法もしくは当業
者に知られた方法に従って製造することができる。すな
わち、２−アミノ−５−ニトロ−３−ヨードベンゼンス
ルホン酸は、Ｂｏｙｌｅらの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（１９１９），１１９，１５０５に記載の方法に従って
２−アミノ−５−ニトロ−３−ベンゼンスルホン酸から
製造される。
載されているか、または文献に記載の方法もしくは当業
者に知られた方法に従って製造することができる。すな
わち、２−アミノ−５−ニトロ−３−ヨードベンゼンス
ルホン酸は、Ｂｏｙｌｅらの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（１９１９），１１９，１５０５に記載の方法に従って
２−アミノ−５−ニトロ−３−ベンゼンスルホン酸から
製造される。
【００１６】以下の実施例１〜１８に本発明のいくつか
の化合物の製造法を例示する。実施例Ａには、式（１）
の化合物の合成中間体としての使用を例示する。 微量
元素分析およびＩＲならびにＮＭＲスペクトルによっ
て、得られた化合物の構造を確認する。実施例中の化合
物番号は、本発明の少数の化合物の化学構造と物理特性
を例示している後述の表中の化合物番号を示している。
の化合物の製造法を例示する。実施例Ａには、式（１）
の化合物の合成中間体としての使用を例示する。 微量
元素分析およびＩＲならびにＮＭＲスペクトルによっ
て、得られた化合物の構造を確認する。実施例中の化合
物番号は、本発明の少数の化合物の化学構造と物理特性
を例示している後述の表中の化合物番号を示している。
【００１７】
【実施例】実施例１ （化合物番号１） ２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３
−スルホン酸 １．１． ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼ
ンスルホン酸 １．１．１． ２−アミノ−５−ブロモベンゼンスルホ
ン酸 １，２−ジクロロベンゼン２００ｍＬ中に４−ブロモア
ニリン３１ｇ（１８０ｍモル）および硫酸９．７ｍＬ
（２２０ｍモル）を含む混合液を１８０℃で６時間加熱
する。この反応媒質を室温に冷却し、次いで濾過する。
残留物をジクロロメタンで洗浄する。生成物４５ｇを
得、この生成物をさらに精製することなく次の工程に使
用する。 融点：＞２４０℃。 収率：９７％。
−スルホン酸 １．１． ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼ
ンスルホン酸 １．１．１． ２−アミノ−５−ブロモベンゼンスルホ
ン酸 １，２−ジクロロベンゼン２００ｍＬ中に４−ブロモア
ニリン３１ｇ（１８０ｍモル）および硫酸９．７ｍＬ
（２２０ｍモル）を含む混合液を１８０℃で６時間加熱
する。この反応媒質を室温に冷却し、次いで濾過する。
残留物をジクロロメタンで洗浄する。生成物４５ｇを
得、この生成物をさらに精製することなく次の工程に使
用する。 融点：＞２４０℃。 収率：９７％。
【００１８】１．１．２． ２−アミノ−５−ブロモ−
３−ヨードベンゼンスルホン酸２−アミノ−５−ブロモ
ベンゼンスルホン酸４５ｇ（１７６ｍモル）に、塩化ヨ
ウ素４６ｇ（２８２ｍモル）、１Ｎ塩酸水溶液４００ｍ
Ｌおよびメタノール４００ｍＬを加える。この混合液を
９０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮し、残留物をエ
タノールから結晶化する。生成物４１ｇを得、この生成
物をさらに精製することなく次の工程に使用する。 融点：２４０℃（分解）。 収率：６２％。
３−ヨードベンゼンスルホン酸２−アミノ−５−ブロモ
ベンゼンスルホン酸４５ｇ（１７６ｍモル）に、塩化ヨ
ウ素４６ｇ（２８２ｍモル）、１Ｎ塩酸水溶液４００ｍ
Ｌおよびメタノール４００ｍＬを加える。この混合液を
９０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮し、残留物をエ
タノールから結晶化する。生成物４１ｇを得、この生成
物をさらに精製することなく次の工程に使用する。 融点：２４０℃（分解）。 収率：６２％。
【００１９】１．２． ２−アミノ−５−ブロモ［１，
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸 １，２−ジメトキシエタン３００ｍＬおよび水１５０ｍ
Ｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンス
ルホン酸３７．８ｇ（１００ｍモル）および炭酸ナトリ
ウム３２ｇ（３００ｍモル）の混合液に、窒素環境下
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）５．８ｇ（５ｍモル）およびベンゼンホウ酸１
９．５ｇ（１６０ｍモル）を連続して加える。この混合
液を４時間加熱還流し、次いで反応媒質を減圧下で濃縮
する。次に、残留物をメタノール３００ｍＬ、０．１Ｎ
塩酸３００ｍＬおよび９５％硫酸１６ｍＬを含む混合液
中に溶解する。この混合液を減圧下で１００ｍＬに濃縮
し、０℃に冷却して濾過する。アセトニトリル：水混合
液（２：８）で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製する。エタノール／エー
テル混合液から再結晶化して生成物２０ｇを得る。 融点：１９７．５℃。 収率：６０％。
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸 １，２−ジメトキシエタン３００ｍＬおよび水１５０ｍ
Ｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンス
ルホン酸３７．８ｇ（１００ｍモル）および炭酸ナトリ
ウム３２ｇ（３００ｍモル）の混合液に、窒素環境下
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）５．８ｇ（５ｍモル）およびベンゼンホウ酸１
９．５ｇ（１６０ｍモル）を連続して加える。この混合
液を４時間加熱還流し、次いで反応媒質を減圧下で濃縮
する。次に、残留物をメタノール３００ｍＬ、０．１Ｎ
塩酸３００ｍＬおよび９５％硫酸１６ｍＬを含む混合液
中に溶解する。この混合液を減圧下で１００ｍＬに濃縮
し、０℃に冷却して濾過する。アセトニトリル：水混合
液（２：８）で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製する。エタノール／エー
テル混合液から再結晶化して生成物２０ｇを得る。 融点：１９７．５℃。 収率：６０％。
【００２０】実施例２（化合物番号２） ２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸 経路Ｂ ２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３
−スルホン酸２０ｇ（６１ｍモル）を、エタノール４０
ｍＬおよび酢酸１００ｍＬを含む混合物中、１０％パラ
ジウム／木炭３ｇの存在下でパー（Ｐａｒｒ）装置中に
置く。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の圧力
下で５０℃に加熱し、これをセライトで濾過し、濾液を
減圧下で濃縮する。残留物をエタノール／エーテル混合
物から再結晶する。 生成物１０ｇが得られる。 融点：２４１．５℃。 収率：６６％。
−スルホン酸２０ｇ（６１ｍモル）を、エタノール４０
ｍＬおよび酢酸１００ｍＬを含む混合物中、１０％パラ
ジウム／木炭３ｇの存在下でパー（Ｐａｒｒ）装置中に
置く。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の圧力
下で５０℃に加熱し、これをセライトで濾過し、濾液を
減圧下で濃縮する。残留物をエタノール／エーテル混合
物から再結晶する。 生成物１０ｇが得られる。 融点：２４１．５℃。 収率：６６％。
【００２１】実施例３（化合物番号３） ２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニル
クロリド 経路Ｂ ジクロロメタン２０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン
４．９５ｇ（１８．９ｍモル）の溶液に、窒素環境下、
０℃でスルフリルクロリド１．４４ｍＬ（１８ｍモル）
を滴加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いで
５分間かけてジクロロメタン９ｍＬ中に２−アミノ
［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸２．２４ｇ
（９ｍモル）およびトリブチルアミン２．１４ｇ（９ｍ
モル）を含む溶液を加える。この混合液を室温とし、こ
の温度で３時間撹拌し、ペンタン：ジクロロメタン混合
液（８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。生成物１．９ｇが得られる。 収率：８０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３４９５；３３９４；３０７９；３
０２８；１６１４；１５６４；１４６７；１４３６；１
３６０；１２３１；１１７０；１１５２；１０７３；１
０１５；８３９；７８６；７６０；７３９；７０４；６
６２。1Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨ
ｚ：７．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）；７．５５−７．３（６Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．３５（２Ｈ，ｓ）。
クロリド 経路Ｂ ジクロロメタン２０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン
４．９５ｇ（１８．９ｍモル）の溶液に、窒素環境下、
０℃でスルフリルクロリド１．４４ｍＬ（１８ｍモル）
を滴加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いで
５分間かけてジクロロメタン９ｍＬ中に２−アミノ
［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸２．２４ｇ
（９ｍモル）およびトリブチルアミン２．１４ｇ（９ｍ
モル）を含む溶液を加える。この混合液を室温とし、こ
の温度で３時間撹拌し、ペンタン：ジクロロメタン混合
液（８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。生成物１．９ｇが得られる。 収率：８０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３４９５；３３９４；３０７９；３
０２８；１６１４；１５６４；１４６７；１４３６；１
３６０；１２３１；１１７０；１１５２；１０７３；１
０１５；８３９；７８６；７６０；７３９；７０４；６
６２。1Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨ
ｚ：７．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）；７．５５−７．３（６Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．３５（２Ｈ，ｓ）。
【００２２】実施例４（化合物番号４） ２−（プロピルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３
−スルホン酸 経路Ｄ 水６０ｍＬおよび酢酸１５ｍＬ中に２−アミノ［１，
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸５ｇ（０．０２モ
ル）、プロパンアルデヒド３．６ｍＬ（０．０５モル）
および酢酸ナトリウム３．２８ｇ（０．０２モル）を含
む溶液に、水１５ｍＬ中のシアノボロヒドリドナトリウ
ム１．９ｇ（０．０３モル）の溶液を滴加する。反応媒
質を室温で３時間撹拌し、濃縮し、１Ｎ塩酸溶液８０ｍ
Ｌおよび９５％硫酸溶液２ｍＬで酸性化する。この混合
液を０℃に冷却して濾過する。エタノール／エーテル混
合液から再結晶化して生成物５ｇを得る。 収率：８５％。 融点：２１３．５℃。
−スルホン酸 経路Ｄ 水６０ｍＬおよび酢酸１５ｍＬ中に２−アミノ［１，
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸５ｇ（０．０２モ
ル）、プロパンアルデヒド３．６ｍＬ（０．０５モル）
および酢酸ナトリウム３．２８ｇ（０．０２モル）を含
む溶液に、水１５ｍＬ中のシアノボロヒドリドナトリウ
ム１．９ｇ（０．０３モル）の溶液を滴加する。反応媒
質を室温で３時間撹拌し、濃縮し、１Ｎ塩酸溶液８０ｍ
Ｌおよび９５％硫酸溶液２ｍＬで酸性化する。この混合
液を０℃に冷却して濾過する。エタノール／エーテル混
合液から再結晶化して生成物５ｇを得る。 収率：８５％。 融点：２１３．５℃。
【００２３】実施例５（化合物番号５） ２−（プロピルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３
−スルホニルクロリド 経路Ｄ ジクロロメタン１４ｍＬ中の２−(プロピルアミノ）
［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸８．２ｇ
（２８ｍモル）およびトリブチルアミン６．７ｍＬ（２
８ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタ
ン７５ｍＬ中のジクロロトリフェニルホスホラン１６．
９５ｇ（４２ｍモル）の溶液を滴加する。反応媒質を室
温とし、この温度で６時間撹拌し続ける。これをエーテ
ルで溶離するフロリシルカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。黄色油状物の形の生成物４．３５ｇが得
られる。 収率：５０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３４１１；３０２７；２９６３；２
９３３；２８７５；１５８６；１５１４；１４６６；１
４１６；１３６３；１２８１；１２６４；１２４６；１
１６３；１１０６；１０１８；７９８；７８３；７６
０；７３９；７０２。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．
６−７．２（６Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）；５．６（１Ｈ，ｓ）；２．６−２．５（２
Ｈ，ｍ）；１．５−１．３５（２Ｈ，ｍ）；０．７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
−スルホニルクロリド 経路Ｄ ジクロロメタン１４ｍＬ中の２−(プロピルアミノ）
［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸８．２ｇ
（２８ｍモル）およびトリブチルアミン６．７ｍＬ（２
８ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタ
ン７５ｍＬ中のジクロロトリフェニルホスホラン１６．
９５ｇ（４２ｍモル）の溶液を滴加する。反応媒質を室
温とし、この温度で６時間撹拌し続ける。これをエーテ
ルで溶離するフロリシルカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。黄色油状物の形の生成物４．３５ｇが得
られる。 収率：５０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３４１１；３０２７；２９６３；２
９３３；２８７５；１５８６；１５１４；１４６６；１
４１６；１３６３；１２８１；１２６４；１２４６；１
１６３；１１０６；１０１８；７９８；７８３；７６
０；７３９；７０２。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．
６−７．２（６Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）；５．６（１Ｈ，ｓ）；２．６−２．５（２
Ｈ，ｍ）；１．５−１．３５（２Ｈ，ｍ）；０．７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００２４】実施例６（化合物番号１４） ２−アミノ−５−ブロモ−３’−ホルミル［１，１’−
ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム ジメチルホルムアミド４０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の２
−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
１１．３４ｇ（３０ｍＬ）、３−ホルミルベンゼンホウ
酸４．５ｇ（３０ｍモル）、炭酸ナトリウム１０．５ｇ
（９９ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）１．７３ｇ（１．５ｍモル）の
混合液を、アルゴン環境下、７０℃で５時間加熱する。
次に、反応媒質を減圧下で濃縮し、水−アセトニトリル
混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製する。白色粉末の形の生
成物７．４ｇが得られる。 収率：６５％。 融点：１６４〜１６８℃。
ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム ジメチルホルムアミド４０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の２
−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
１１．３４ｇ（３０ｍＬ）、３−ホルミルベンゼンホウ
酸４．５ｇ（３０ｍモル）、炭酸ナトリウム１０．５ｇ
（９９ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）１．７３ｇ（１．５ｍモル）の
混合液を、アルゴン環境下、７０℃で５時間加熱する。
次に、反応媒質を減圧下で濃縮し、水−アセトニトリル
混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製する。白色粉末の形の生
成物７．４ｇが得られる。 収率：６５％。 融点：１６４〜１６８℃。
【００２５】実施例７（化合物番号１５） ２−アミノ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］
−３−スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−３−
スルホン酸ナトリウム３．５ｇ（９．３ｍモル）、ギ酸
アンモニウム４．７ｇ（７４．４ｍモル）、酢酸カリウ
ム１．１ｇ（１１．２ｍモル）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）０．７５ｇ
（０．６５ｍモル）の混合液を、７５℃で７時間加熱す
る。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、水／アセトニ
トリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロ
マトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をエ
タノール／エーテル混合液から再結晶する。白色粉末の
形のナトリウム塩形の生成物１．２ｇが得られる。 収率：４３％。 当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジエチルエタン
アミン塩を製造する。 融点：７０〜７６℃。
−３−スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−３−
スルホン酸ナトリウム３．５ｇ（９．３ｍモル）、ギ酸
アンモニウム４．７ｇ（７４．４ｍモル）、酢酸カリウ
ム１．１ｇ（１１．２ｍモル）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）０．７５ｇ
（０．６５ｍモル）の混合液を、７５℃で７時間加熱す
る。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、水／アセトニ
トリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロ
マトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をエ
タノール／エーテル混合液から再結晶する。白色粉末の
形のナトリウム塩形の生成物１．２ｇが得られる。 収率：４３％。 当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジエチルエタン
アミン塩を製造する。 融点：７０〜７６℃。
【００２６】実施例８（化合物番号１６） ２−アミノ−５−ブロモ−３’−ニトロ［１，１’−ビ
フェニル］−３−スルホン酸 ジメチルホルムアミド２５ｍＬおよび水１２．５ｍＬ中
の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホ
ン酸１．９ｇ（５ｍモル）および炭酸ナトリウム１．６
ｇ（１５ｍモル）の溶液に、窒素環境下で、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２３
１ｇ（０．２ｍモル）および３−ニトロベンゼンホウ酸
１．４２ｇ（８．５ｍモル）を連続して加える。反応媒
質を７０℃で２時間加熱し、減圧下で乾燥する。このよ
うにして得られたアセトニトリル／水混合液（１：９）
で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによ
って精製する。スルホン酸ナトリウムの形の化合物が
１．５ｇが得られる。メタノール８０ｍＬからスルホン
酸ナトリウム１．５ｇを結晶化することによって酸を除
去し、これに１Ｎ塩酸５ｍＬおよび硫酸０．２６７μＬ
を加える。この混合物を濃縮し、０℃に冷却して濾過
し、洗浄して減圧下で濃縮する。エタノール／エーテル
混合液から生成物を再結晶する。黄色粉末状の生成物
１．３ｇを得る。 収率：７０％。 融点：２０５℃。
フェニル］−３−スルホン酸 ジメチルホルムアミド２５ｍＬおよび水１２．５ｍＬ中
の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホ
ン酸１．９ｇ（５ｍモル）および炭酸ナトリウム１．６
ｇ（１５ｍモル）の溶液に、窒素環境下で、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２３
１ｇ（０．２ｍモル）および３−ニトロベンゼンホウ酸
１．４２ｇ（８．５ｍモル）を連続して加える。反応媒
質を７０℃で２時間加熱し、減圧下で乾燥する。このよ
うにして得られたアセトニトリル／水混合液（１：９）
で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによ
って精製する。スルホン酸ナトリウムの形の化合物が
１．５ｇが得られる。メタノール８０ｍＬからスルホン
酸ナトリウム１．５ｇを結晶化することによって酸を除
去し、これに１Ｎ塩酸５ｍＬおよび硫酸０．２６７μＬ
を加える。この混合物を濃縮し、０℃に冷却して濾過
し、洗浄して減圧下で濃縮する。エタノール／エーテル
混合液から生成物を再結晶する。黄色粉末状の生成物
１．３ｇを得る。 収率：７０％。 融点：２０５℃。
【００２７】実施例９（化合物番号１７） ２−アミノ−３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−
３−スルホン酸 ジメチルホルムアミド中の２−アミノ−５−ブロモ−
３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸ナトリウム８ｇ（２０ｍモル）、ギ酸アンモニウム
７．６ｇ（１２０ｍモル）、酢酸カリウム２．３５ｇ
（２４ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）１．３８ｇ（１．２ｍモル）を
７５℃で８時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で
濃縮し、水／アセトニトリル混合液（８：２）で溶離す
るＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製する。生成物をエタノール／エーテル混合液から再
結晶する。白色粉末の形のナトリウム塩形の生成物２．
２ｇを得る。当業者に知られている方法に従って酸を製
造する。 収率：３５％。 融点：２２８〜２３４℃。
３−スルホン酸 ジメチルホルムアミド中の２−アミノ−５−ブロモ−
３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸ナトリウム８ｇ（２０ｍモル）、ギ酸アンモニウム
７．６ｇ（１２０ｍモル）、酢酸カリウム２．３５ｇ
（２４ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）１．３８ｇ（１．２ｍモル）を
７５℃で８時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で
濃縮し、水／アセトニトリル混合液（８：２）で溶離す
るＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製する。生成物をエタノール／エーテル混合液から再
結晶する。白色粉末の形のナトリウム塩形の生成物２．
２ｇを得る。当業者に知られている方法に従って酸を製
造する。 収率：３５％。 融点：２２８〜２３４℃。
【００２８】実施例１０（化合物番号１９） ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−チエニル）ベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）５．５ｇおよび炭酸ナトリウ
ム３０．３ｇの存在下で、１，２−ジメトキシエタン１
４０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベン
ゼンスルホン酸３６ｇ（９５．３ｍモル）および２−チ
エニルホウ酸１２．２ｇ（９５．３ｍモル）の混合液を
７０〜７５℃で８．５時間加熱する。溶媒を減圧下で留
去し、混合液を０℃に冷却し、水洗してｐＨ７とし、次
いで残留物をエーテル／エタノール混合液（９５：５）
中にとる。生成物２１ｇが得られる。 収率：７２％。 融点：２０８〜２１４℃。
ンスルホン酸ナトリウムテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）５．５ｇおよび炭酸ナトリウ
ム３０．３ｇの存在下で、１，２−ジメトキシエタン１
４０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベン
ゼンスルホン酸３６ｇ（９５．３ｍモル）および２−チ
エニルホウ酸１２．２ｇ（９５．３ｍモル）の混合液を
７０〜７５℃で８．５時間加熱する。溶媒を減圧下で留
去し、混合液を０℃に冷却し、水洗してｐＨ７とし、次
いで残留物をエーテル／エタノール混合液（９５：５）
中にとる。生成物２１ｇが得られる。 収率：７２％。 融点：２０８〜２１４℃。
【００２９】実施例１１（化合物番号２０） ２−アミノ−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホン酸
ナトリウム ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−チエニル）ベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム２１ｇ（５９ｍモル）を１０％
水酸化ナトリウム溶液３５０ｍＬ、エタノール１５ｍＬ
および亜鉛７．４ｇの存在下、１００℃で１時間加熱す
る。反応媒質の温度を室温にもどし、メタノール３００
ｍＬを加える。この混合液をセライトで濾過し、濾液を
濃縮し、残留物を０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にと
り、減圧下で乾燥する。生成物１３ｇが得られる。 収率：７５％。 融点：２２４℃。
ナトリウム ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−チエニル）ベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム２１ｇ（５９ｍモル）を１０％
水酸化ナトリウム溶液３５０ｍＬ、エタノール１５ｍＬ
および亜鉛７．４ｇの存在下、１００℃で１時間加熱す
る。反応媒質の温度を室温にもどし、メタノール３００
ｍＬを加える。この混合液をセライトで濾過し、濾液を
濃縮し、残留物を０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にと
り、減圧下で乾燥する。生成物１３ｇが得られる。 収率：７５％。 融点：２２４℃。
【００３０】実施例１２（化合物番号２２） ２−アミノ−３−（５−クロロ−２−チエニル）ベンゼ
ンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−アミノ−３−（２−チ
エニル）ベンゼンスルホニルクロリド２．５７ｇ（９．
４ｍモル）の溶液に、スルフリルクロリド０．８２４ｍ
Ｌ（１０．３ｍモル）を滴加し、この混合液を０℃で５
時間撹拌する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残
留物をジオキサン４０ｍＬにとり、０℃で１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍＬを加え、さらにこの混合液を０
℃で４時間撹拌する。反応媒質を濃縮し、濾過し、沈澱
物を洗浄して減圧下で乾燥する。ナトリウム塩形の生成
物２．５ｇが得られる。 収率：８６％。 メタノール５０ｍＬ中の該生成物２．１ｇ（６．７ｍモ
ル）の溶液に、０℃で塩酸７ｍＬおよび濃硫酸０．３６
ｍＬを加える。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却す
る。残留物を濾過し、洗浄して減圧下で乾燥する。次い
で、この酸を当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩に変換する。酢酸エチル／エーテ
ル混合液から結晶化し、生成物１．９９ｇを得る。融
点：１３９．４℃。
ンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−アミノ−３−（２−チ
エニル）ベンゼンスルホニルクロリド２．５７ｇ（９．
４ｍモル）の溶液に、スルフリルクロリド０．８２４ｍ
Ｌ（１０．３ｍモル）を滴加し、この混合液を０℃で５
時間撹拌する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残
留物をジオキサン４０ｍＬにとり、０℃で１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍＬを加え、さらにこの混合液を０
℃で４時間撹拌する。反応媒質を濃縮し、濾過し、沈澱
物を洗浄して減圧下で乾燥する。ナトリウム塩形の生成
物２．５ｇが得られる。 収率：８６％。 メタノール５０ｍＬ中の該生成物２．１ｇ（６．７ｍモ
ル）の溶液に、０℃で塩酸７ｍＬおよび濃硫酸０．３６
ｍＬを加える。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却す
る。残留物を濾過し、洗浄して減圧下で乾燥する。次い
で、この酸を当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩に変換する。酢酸エチル／エーテ
ル混合液から結晶化し、生成物１．９９ｇを得る。融
点：１３９．４℃。
【００３１】実施例１３（化合物番号２７） ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼン
スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン塩１４．４ｇ（３０ｍモル）、２−（ト
リブチルスタニル）フラン９．９２ｍＬ（３１．５ｍモ
ル）、ヨウ化銅０．２９ｇ（１．５ｍモル）、およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
１．７３ｇ（１．５ｍモル）の混合液を９５℃で７時間
加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物
をメタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン混合
物（２：９８：０．００５）で溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、この生成物を酢
酸エチルから再結晶する。オレンジ色結晶の形のトリエ
チルアミン形の生成物６．８ｇを得る。 収率：５４％。 融点：９３〜９８℃。
スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン塩１４．４ｇ（３０ｍモル）、２−（ト
リブチルスタニル）フラン９．９２ｍＬ（３１．５ｍモ
ル）、ヨウ化銅０．２９ｇ（１．５ｍモル）、およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
１．７３ｇ（１．５ｍモル）の混合液を９５℃で７時間
加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物
をメタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン混合
物（２：９８：０．００５）で溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、この生成物を酢
酸エチルから再結晶する。オレンジ色結晶の形のトリエ
チルアミン形の生成物６．８ｇを得る。 収率：５４％。 融点：９３〜９８℃。
【００３２】実施例１４（化合物番号２８） ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼン
スルホン酸 メタノール１００ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３
−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン塩１０ｇ（２３．８ｍモル）の溶液に、
０℃で１Ｎ塩酸水溶液２４ｍＬおよび濃硫酸１．３ｍＬ
を加える。この混合液を減圧下で約２０ｍＬに濃縮し、
０℃に冷却する。沈澱物を濾過し、水洗して、減圧下で
乾燥する。生成物をエタノール／エーテル混合物から再
結晶する。白色粉末の形の酸形の生成物６．３ｇを得
る。 収率：８３％。 融点：２５２℃（分解して融解）。
スルホン酸 メタノール１００ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３
−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン塩１０ｇ（２３．８ｍモル）の溶液に、
０℃で１Ｎ塩酸水溶液２４ｍＬおよび濃硫酸１．３ｍＬ
を加える。この混合液を減圧下で約２０ｍＬに濃縮し、
０℃に冷却する。沈澱物を濾過し、水洗して、減圧下で
乾燥する。生成物をエタノール／エーテル混合物から再
結晶する。白色粉末の形の酸形の生成物６．３ｇを得
る。 収率：８３％。 融点：２５２℃（分解して融解）。
【００３３】実施例１５（化合物番号２９） ２−アミノ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸の
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸５．６ｇ
（１８ｍモル）、ギ酸アンモニウム５．６ｇ（９０ｍモ
ル）、酢酸カリウム３．５ｇ（３６ｍモル）、およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
１．０４ｇ（０．９ｍモル）の混合液を８５℃に加熱す
る。この混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで反応
媒質を減圧下で濃縮する。残留物を水／アセトニトリル
混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。オレンジ色粉末の形のカリ
ウム塩の形の生成物３ｇが得られる。 収率：６２％。 メタノール１００ｍＬ中のカリウム塩４．４ｇ（１６ｍ
モル）の溶液に、０℃で１Ｎ塩酸２０ｍＬおよび濃硫酸
溶液０．８５ｍＬを順次加え、この混合液を減圧下で濃
縮する。混合物を０℃に冷却し、濾過し、洗浄して減圧
下で乾燥する。生成物３．４ｇが得られる。 収率：９０％。 Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタンアミン塩は当業者に知られた
方法によって製造される。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；
７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；
３．１５（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．３５
（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸５．６ｇ
（１８ｍモル）、ギ酸アンモニウム５．６ｇ（９０ｍモ
ル）、酢酸カリウム３．５ｇ（３６ｍモル）、およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
１．０４ｇ（０．９ｍモル）の混合液を８５℃に加熱す
る。この混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで反応
媒質を減圧下で濃縮する。残留物を水／アセトニトリル
混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。オレンジ色粉末の形のカリ
ウム塩の形の生成物３ｇが得られる。 収率：６２％。 メタノール１００ｍＬ中のカリウム塩４．４ｇ（１６ｍ
モル）の溶液に、０℃で１Ｎ塩酸２０ｍＬおよび濃硫酸
溶液０．８５ｍＬを順次加え、この混合液を減圧下で濃
縮する。混合物を０℃に冷却し、濾過し、洗浄して減圧
下で乾燥する。生成物３．４ｇが得られる。 収率：９０％。 Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタンアミン塩は当業者に知られた
方法によって製造される。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；
７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；
３．１５（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．３５
（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００３４】実施例１６（化合物番号３２） ２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホン酸 ７．１． ２−アミノ−５−ブロモ−３−シクロペント
−２−エン−１−イルベンゼンスルホン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ中に２−アミ
ノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３０ｇ
（７９．４ｍモル）、シクロペンテン３５ｍＬ（３９７
ｍモル）、酢酸カリウム１９．５ｇ（１９９ｍモル）、
トリフェニルホスフィン６．２４ｇ（２３．８ｍモル）
および酢酸パラジウム（ＩＩ）２．６７ｇ（１１．９ｍ
モル）を含む混合液を窒素環境下、８０℃で４８時間加
熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物を
メタノール２００ｍＬ、１Ｎ塩酸２００ｍＬ、および９
５％硫酸溶液１０ｍＬを含む混合液にとる。この混合液
を再度減圧下で留去し、濾過し、このようにして得た沈
殿物をアセトニトリル／水混合液（３：７）で溶離する
ＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製す
る。残留物をメタノール／ペンタン混合液から再結晶す
る。 生成物１４．９ｇを得、これをさらに精製することなく
次の工程に使用する。 収率：６０％。
−２−エン−１−イルベンゼンスルホン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ中に２−アミ
ノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３０ｇ
（７９．４ｍモル）、シクロペンテン３５ｍＬ（３９７
ｍモル）、酢酸カリウム１９．５ｇ（１９９ｍモル）、
トリフェニルホスフィン６．２４ｇ（２３．８ｍモル）
および酢酸パラジウム（ＩＩ）２．６７ｇ（１１．９ｍ
モル）を含む混合液を窒素環境下、８０℃で４８時間加
熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物を
メタノール２００ｍＬ、１Ｎ塩酸２００ｍＬ、および９
５％硫酸溶液１０ｍＬを含む混合液にとる。この混合液
を再度減圧下で留去し、濾過し、このようにして得た沈
殿物をアセトニトリル／水混合液（３：７）で溶離する
ＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製す
る。残留物をメタノール／ペンタン混合液から再結晶す
る。 生成物１４．９ｇを得、これをさらに精製することなく
次の工程に使用する。 収率：６０％。
【００３５】７．２． ２−アミノ−３−シクロペンチ
ルベンゼンスルホン酸 ２−アミノ−５−ブロモ−３−シクロペンタ−２−エン
−１−イルベンゼンスルホン酸９．６ｇ（３０．３ｍモ
ル）をパー装置中に置き、１０％パラジウム／木炭１
ｇ、メタノール８０ｍＬ、酢酸１０ｍＬおよび水５０ｍ
Ｌを加える。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）
の圧力下で５０℃に加熱する。該媒質をセライトで濾過
し、濾液を減圧下で濃縮し、このようにして得た残留物
をメタノール／ペンタン混合液から結晶する。生成物
４．９ｇが得られる。 収率：６７％。 融点：＞２５０℃。
ルベンゼンスルホン酸 ２−アミノ−５−ブロモ−３−シクロペンタ−２−エン
−１−イルベンゼンスルホン酸９．６ｇ（３０．３ｍモ
ル）をパー装置中に置き、１０％パラジウム／木炭１
ｇ、メタノール８０ｍＬ、酢酸１０ｍＬおよび水５０ｍ
Ｌを加える。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）
の圧力下で５０℃に加熱する。該媒質をセライトで濾過
し、濾液を減圧下で濃縮し、このようにして得た残留物
をメタノール／ペンタン混合液から結晶する。生成物
４．９ｇが得られる。 収率：６７％。 融点：＞２５０℃。
【００３６】実施例１７（化合物番号３３） ２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホニルク
ロリド ジクロロメタン５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン２．
４２ｇ（９．２ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃で
スルフリルクロリド０．７０ｍＬ（８．８ｍモル）を滴
加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いでジク
ロロメタン３ｍＬ中に２−アミノ−３−シクロペンチル
ベンゼンスルホン酸１．０６ｇ（４．４ｍモル）および
トリブチルアミン１．０４ｍＬを含む溶液を５分間かけ
て加える。混合液を室温とし、この温度に２時間放置
し、次いでこの混合液をジクロロメタン／ペンタン混合
液（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。粘性黄色油状物の形の生成物
０．８ｇが得られる。 収率：８０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３５０７；３４０８；２９５４；２
８６９；１６２８；１５６５；１４７０；１３５７；１
１５８；８３６；７３９。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；３．１−２．９（１Ｈ，
ｍ）；２．３−１．５（８Ｈ，ｍ）。
ロリド ジクロロメタン５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン２．
４２ｇ（９．２ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃で
スルフリルクロリド０．７０ｍＬ（８．８ｍモル）を滴
加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いでジク
ロロメタン３ｍＬ中に２−アミノ−３−シクロペンチル
ベンゼンスルホン酸１．０６ｇ（４．４ｍモル）および
トリブチルアミン１．０４ｍＬを含む溶液を５分間かけ
て加える。混合液を室温とし、この温度に２時間放置
し、次いでこの混合液をジクロロメタン／ペンタン混合
液（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。粘性黄色油状物の形の生成物
０．８ｇが得られる。 収率：８０％。 ＩＲ、油、ｃｍ-1：３５０７；３４０８；２９５４；２
８６９；１６２８；１５６５；１４７０；１３５７；１
１５８；８３６；７３９。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；３．１−２．９（１Ｈ，
ｍ）；２．３−１．５（８Ｈ，ｍ）。
【００３７】実施例１８（化合物番号３４） ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホニ
ルクロリド ジクロロメタン２０ｍＬ中に２−アミノ−５−ブロモ−
３−ヨードベンゼンスルホン酸７．６ｇ（２０ｍモル）
を含む溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロトリフェニ
ルホスホランの溶液（ジクロロメタン４５ｍＬ中に９．
７ｇ（３７．５ｍモル））を滴加する。この混合液を室
温とし、１８時間撹拌し続け、生成物をジクロロメタン
／ペンタン混合液（２：８）で溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。黄色結晶の形
の生成物６ｇが得られる。 収率：７５％。 融点：７８℃。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：８．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；５．８（２Ｈ，ｓ）。
ルクロリド ジクロロメタン２０ｍＬ中に２−アミノ−５−ブロモ−
３−ヨードベンゼンスルホン酸７．６ｇ（２０ｍモル）
を含む溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロトリフェニ
ルホスホランの溶液（ジクロロメタン４５ｍＬ中に９．
７ｇ（３７．５ｍモル））を滴加する。この混合液を室
温とし、１８時間撹拌し続け、生成物をジクロロメタン
／ペンタン混合液（２：８）で溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。黄色結晶の形
の生成物６ｇが得られる。 収率：７５％。 融点：７８℃。1 Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：８．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；５．８（２Ｈ，ｓ）。
【００３８】表中の用語の説明 「塩」の欄：「Ｎ（Ｃ2Ｈ5）3」はＮ，Ｎ−ジエチルエ
タンアミン塩を表し、「Ｎａ」はナトリウム塩を表す。
表示がない場合は遊離形の化合物であることを示す。 「融点またはＮＭＲ」の欄：「ａ」はメチル−ｄ6スル
フォキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）中のＮＭＲを示し、
「（Ｄ）」は分解による融解を示す。
タンアミン塩を表し、「Ｎａ」はナトリウム塩を表す。
表示がない場合は遊離形の化合物であることを示す。 「融点またはＮＭＲ」の欄：「ａ」はメチル−ｄ6スル
フォキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）中のＮＭＲを示し、
「（Ｄ）」は分解による融解を示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】式（１）の化合物はとりわけ中間体とし
て、式：
て、式：
【化１８】 ［式中、Ｒ1は水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基のいずれかを表し、Ｒ2は水素原子または直鎖もしく
は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ3は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基のいずれかを表し、Ｒ4は水素原子もし
くはハロゲン原子のいずれか、またはニトロ基を表し、
Ｒ5は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、Ａは、フッ素原子
か、または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、アミノ基もしくはトリフルオロメチル基から選ばれ
る基で置換されていることのあるフェニル基か、または
シクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基もしくは複素環基のいず
れかを表す］で示される抗血栓症活性を有する化合物を
合成するのに有用である。
基のいずれかを表し、Ｒ2は水素原子または直鎖もしく
は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ3は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基のいずれかを表し、Ｒ4は水素原子もし
くはハロゲン原子のいずれか、またはニトロ基を表し、
Ｒ5は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、Ａは、フッ素原子
か、または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、アミノ基もしくはトリフルオロメチル基から選ばれ
る基で置換されていることのあるフェニル基か、または
シクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基もしくは複素環基のいず
れかを表す］で示される抗血栓症活性を有する化合物を
合成するのに有用である。
【００４８】以下の実施例Ａに本発明の化合物を出発物
質とする式（Ｉ）の化合物の合成法を例示するが、この
合成法に限定されるものではない。 実施例Ａ エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２
−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イ
ル）スルフォニル］アミノ］−５−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４（５）−イル）−１−オキソペンチル］−４−メ
チルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ａ．１． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］
−１−［２−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］
−３−イル）スルフォニル］アミノ］−１−オキソ−５
−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシ
レート ジクロロメタン１２ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−アミノ−１−オキ
ソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン
−２−カルボキシレート塩酸塩１．８ｇ（３ｍモル）お
よびトリエチルアミン９．２ｍＬ（６．６ｍモル）の懸
濁液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタン３ｍＬ中に
溶解した２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−ス
ルホニルクロリド０．８８ｇ（３．３ｍモル）を滴加す
る。反応媒質をこの温度で６時間撹拌し、次いで減圧下
で濃縮する。このようにして得た残留物をメタノール／
ジクロロメタン混合液（１：９９）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物
２ｇが得られる。 収率：８３％。 融点：６６℃。
質とする式（Ｉ）の化合物の合成法を例示するが、この
合成法に限定されるものではない。 実施例Ａ エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２
−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イ
ル）スルフォニル］アミノ］−５−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４（５）−イル）−１−オキソペンチル］−４−メ
チルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ａ．１． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］
−１−［２−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］
−３−イル）スルフォニル］アミノ］−１−オキソ−５
−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシ
レート ジクロロメタン１２ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−アミノ−１−オキ
ソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン
−２−カルボキシレート塩酸塩１．８ｇ（３ｍモル）お
よびトリエチルアミン９．２ｍＬ（６．６ｍモル）の懸
濁液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタン３ｍＬ中に
溶解した２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−ス
ルホニルクロリド０．８８ｇ（３．３ｍモル）を滴加す
る。反応媒質をこの温度で６時間撹拌し、次いで減圧下
で濃縮する。このようにして得た残留物をメタノール／
ジクロロメタン混合液（１：９９）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物
２ｇが得られる。 収率：８３％。 融点：６６℃。
【００４９】Ａ．２． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２
α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ［１，１’
−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］アミノ］−５
−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル］−１−オキ
ソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシ
レート塩酸塩 ジクロロメタン１５．５ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ
［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］ア
ミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４
−メチルピペリジン−２−カルボキシレート０．３９８
ｇ（０．５ｍモル）およびアニソール０．１６ｇ（１．
５ｍモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸１．５ｍ
Ｌを滴加する。次いで、この混合液の温度を室温に戻
し、この温度で７時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留
物を酢酸エチル５０ｍＬ中にとり、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液５０ｍＬで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、さらに減圧下で濃縮する。最終残留物をメタノール
／ジクロロメタン混合液（５：９５）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。塩基
形の生成物０．２４ｇが得られる。 収率：８０％。 塩基０．２４ｇを０．１Ｎ塩酸中のイソプロパノールの
溶液５ｍＬ中に入れることによって塩酸塩（０．３ｍモ
ル）を製造し、減圧下で留去する。塩酸塩形の生成物
０．２４ｇが得られる。 融点：１０８℃。 式（Ｉ）の化合物は抗血栓症活性を示し、フランス特許
出願第９４／１４１３０号に記載されている。
α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ［１，１’
−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］アミノ］−５
−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル］−１−オキ
ソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシ
レート塩酸塩 ジクロロメタン１５．５ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ
［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］ア
ミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４
−メチルピペリジン−２−カルボキシレート０．３９８
ｇ（０．５ｍモル）およびアニソール０．１６ｇ（１．
５ｍモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸１．５ｍ
Ｌを滴加する。次いで、この混合液の温度を室温に戻
し、この温度で７時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留
物を酢酸エチル５０ｍＬ中にとり、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液５０ｍＬで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、さらに減圧下で濃縮する。最終残留物をメタノール
／ジクロロメタン混合液（５：９５）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。塩基
形の生成物０．２４ｇが得られる。 収率：８０％。 塩基０．２４ｇを０．１Ｎ塩酸中のイソプロパノールの
溶液５ｍＬ中に入れることによって塩酸塩（０．３ｍモ
ル）を製造し、減圧下で留去する。塩酸塩形の生成物
０．２４ｇが得られる。 融点：１０８℃。 式（Ｉ）の化合物は抗血栓症活性を示し、フランス特許
出願第９４／１４１３０号に記載されている。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/08 333/28 // Ｃ０７Ｄ 239/26
Claims (6)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ4は水素原子もしくはハロゲン原子のいずれ
かまたはニトロ基を表し、Ｒ6は水素原子かまたは直鎖
もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基のいずれかを
表し、Ｒ7は塩素原子かまたはヒドロキシル基のいずれ
かを表し、ＺはＲ7が塩素原子である場合のヨウ素原子
を表すか、またはＲ7が塩素原子またはヒドロキシル基
である場合はハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミ
ル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル
基、上記のごとく置換されていることもあるピリジル
基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基およびピリミ
ジル基の様な複素環基、またはシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アル
キル基を表す］で示される化合物またはそのアルカリ金
属または第３級アミンとの塩の形の化合物。 - 【請求項２】 Ｚがヨウ素原子を表しＲ7が塩素原子を
表す請求項１に記載の化合物の製造法であって、該方法
が対応するスルホン酸を非プロトン性溶媒中、塩基の存
在下で塩素化剤と反応させることを特徴とする該化合物
の製造法。 - 【請求項３】 式（１ａ）： 【化２】 ［式中、Ａはハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミ
ル、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ2ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒおよび
Ｒ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基である）から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル基
であるか、または上記のごとく置換されていることもあ
るピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基お
よびピリミジル基から選ばれる複素環基であり、Ｒ4お
よびＲ6は請求項１に記載の定義と同意義である］で示
される化合物の製造法であって、該方法が式（ＩＩ）： Ａ−Ｂ（ＯＨ）2 （ＩＩ） で表されるホウ素誘導体を式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ4はハロゲン原子である］で示される誘導体
と縮合させるか、または式： Ａ−Ｓｎ（Ｒ3） （ＩＩ’） ［式中、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］で示さ
れる化合物を式（ＩＩＩ）の化合物のトリエチルアミン
塩と縮合させて式（１ｂ）： 【化４】 で示される化合物を形成させ、次いで式（１ｂ）の化合
物を塩素化剤と反応させて式（１ａ）［式中、Ｒ6は水
素原子であり、Ｒ4はハロゲン原子である］の化合物を
得るか、または式（１ｂ）の化合物を水素添加分解して
式（１ｃ）： 【化５】 で示される化合物を得、これを塩素化剤と反応させて式
（１ａ）［式中、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素原子であ
る］の化合物を得るか、またはこの化合物をアルデヒド
Ｒ6ＣＨＯ［ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基である］と反応させて式（１ｄ）： 【化６】 で示される化合物を得、これを塩素化剤と反応させて、
式（１ａ）［式中、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ6は直鎖も
しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］を得る
か、または式（１ｂ）の化合物をアルデヒドＲ6ＣＨＯ
［ここで、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基である］と反応させて式（１ｅ）： 【化７】 で示される化合物を得、これを塩素化剤と反応させて、
式（１ａ）［式中、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ6は直
鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］を
得ることを特徴とする式（１ａ）の化合物の製造法。 - 【請求項４】 式（１ｆ）： 【化８】 ［式中、Ｒ6は水素原子かまたは直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ｎは１、２、３または
４である］で示される化合物の製造法であって、該方法
が式（Ｘ）： 【化９】 で示されるシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルケニルを式（ＩＩ
Ｉ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ4はハロゲン原子を表す］で示される化合物
と反応させて式（ＸＩ）： 【化１１】 で示される化合物を形成させ、この化合物を接触水素添
加して式（１ｇ）： 【化１２】 で示される化合物を得、これを塩素化剤と反応させて式
（１ｆ）［式中、Ｒ6は水素原子を表し、ｎは１、２、
３または４である］で示される化合物を得るか、または
この化合物をアルデヒドＲ6ＣＨＯ［ここで、Ｒ6は直鎖
もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］と反
応させて式（１ｈ）： 【化１３】 で示される化合物を得、この化合物を塩素化剤と反応さ
せて式（１ｆ）［式中、Ｒ6は直鎖もしくは分岐鎖状
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ｎは１、２、３または
４である］で示される化合物を得ることを特徴とする式
（１ｆ）の化合物の製造法。 - 【請求項５】 塩素化剤がジクロロトリフェニルホスホ
ランであることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに
記載の製造法。 - 【請求項６】 式（Ｉ）： 【化１４】 ［式中、Ｒ1は水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基のいずれかを表し、Ｒ2は水素原子または直鎖もしく
は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ3は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基のいずれかを表し、Ｒ4は水素原子もし
くはハロゲン原子のいずれか、またはニトロ基を表し、
Ｒ5は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、Ａは、フッ素原子
か、または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、アミノ基もしくはトリフルオロメチル基から選ばれ
る基で置換されていることもあるフェニル基か、または
シクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基もしくは複素環のいずれ
かを表す］で示される化合物の製造法における中間体と
しての請求項１に記載の化合物の使用。
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