JP2003528098A - 抗血栓症薬および抗凝血薬としてのｎ−（ヘテロ環式）ベンゼン−または−ピリジンスルホンアミド - Google Patents

抗血栓症薬および抗凝血薬としてのｎ−（ヘテロ環式）ベンゼン−または−ピリジンスルホンアミド

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｗは−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味し；Ｒ2は特にピペリジニル基、任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、任意に置換されたピペラジニル基、またはモルホリニル基を意味し；Ｒ3は−ＣＯＲ1基を意味し；Ａは特に任意に置換されたフェニル基、ヘテロ環またはシクロペンチル基を意味し、Ｂは特にピリジル基、アミノピラジニル基、アミノピリダジニル基、アミノ基で任意に置換されたピリミジニル基、ピペリジニル基または、ピリジンが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基で任意に置換されたアミノピリジニル基を意味し、アミノ基は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で置換されることができる］の化合物に関する。本発明はまた、該化合物の製造およびそれらの治療的使用にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、Ｎ−（ヘテロ環式）ベンゼン−または−ピリジンスルホンアミド誘
導体、それらの製造およびそれらの応用に関する。 本発明の化合物は、式［Ｉ］：
【化１７】 ［式中、 Ｘは、基＝ＣＲ4−または窒素原子のいずれかを意味し、 Ｗは、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−（三重結合）また
は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置の二重結合）基を意味し、
【０００２】 Ｒ2は ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基
で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
択される］で、 − 基：
【化１８】 （ｒ＝１〜３）で、もしくは − スピロ［（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルカン］基で、 任意に置換されたピペリジル基、
【０００３】 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハ
ロゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意
に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、 ・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置
換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・またはヘプタヒドロアゾシン−１−イル基、 ・またはオクタヒドロ−１Ｈ−アゾニン−１−イル基、 ・または基
【化１９】 （ａ−ｂは基−ＣＯＮＲ’−であり、ｍ＝１〜２、ｐ＝１〜２およびＲ’は水素
原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、
【０００４】 ・または基：
【化２０】 （ここで、 Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（
Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であるか、または
【０００５】 Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは−ＣＨ2ＣＦ3基であり、Ｒ13は基：
【化２１】 （Ｑは炭素または窒素原子であり、ｒ＝１〜３） である）、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基
で任意に置換されたピペラジニル基、 ・またはモルホリニル基 のいずれかを意味し、
【０００６】 Ｒ4は、 ・ハロゲン原子 ・または水素原子のいずれかを意味し、 Ｒ3は、 ・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、 ・または基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3も
しくは−（ＣＨ2）nＯＨ（ｎ＝１〜４）のいずれかである）、 ・または基−ＳＯ2Ｒ5、 ・または基−ＣＯＮＨＲ5、 ・または基−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である
） のいずれかを意味し、
【０００７】 Ａは、 ・ − ハロゲン原子ならびに、 − 基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＮ
Ｒ10Ｒ11、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、ニトロ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣ
ＯＲ10および−ＮＨ（ＣＨ2）qＯＲ10（ここで、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立
して、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、ｑは０から６である） から選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニル基、 ・またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびチアゾリル基から
選択されるヘテロ環（該基は上記フェニル基のようにもしかすると置換される）
、 ・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基 のいずれかを意味し、
【０００８】 Ｂは、 ・ （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、ヒドロキシ基および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基か
ら選択される１または２の置換基で任意に置換されたピリジル基、 ・またはアミノピラジニル基、 ・またはアミノピリダジニル基、 ・またはアミノ基で任意に置換されたピリミジニル基、 ・またはピペリジル基、 ・またはピリジンが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基ま
たはハロゲン原子で任意に置換されたアミノピリジル基（そのアミノ基も（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると置換される）、 ・またはアミノフェニル基（アミノ基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると
置換され、フェニル基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基またはハロゲン原子でもしかす
ると置換される）のいずれかを意味する］ に相当する。
【０００９】 本発明の文中において、以下の用語は、以下の意味を有する： − （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は、１〜４の炭素原子を含む、直鎖状または分岐状
、飽和炭化水素ベースの鎖であり、 − （Ｃx〜Ｃy）シクロアルキル基は、ｘからｙの炭素原子を含む、環式炭化水
素ベースの鎖であり、 − （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基は、上記の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で置換された
酸素基であり、 − ハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子である。 本発明の文中において、ハロゲン原子は塩素、フッ素および臭素が好ましい。
【００１０】 基Ｗの性質しだいで、本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ1）、
（Ｉ2）、（Ｉ3）および（Ｉ4）：
【化２２】 で表すことができる。
【００１１】 本発明に従い好ましい化合物は、式［Ｉ］ ［式中、 Ｘ、Ｗ、Ｒ4、ＡおよびＢは上記のとおりであり、 Ｒ2は、 ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基
で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
択される］で 任意に置換されたピペリジル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハ
ロゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意
に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、 ・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置
換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・または基：
【化２３】 （ここで、 Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基
で任意に置換されたピペラジニル基、 ・またはモルホリニル基、 のいずれかを意味し、
【００１２】 Ｒ3は、 ・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、 ・または基−ＣＯＲ1 （ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3 、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3もしくは−（ＣＨ2）nＯＨ
（ｎ＝１〜４）のいずれかである） のいずれかを意味する］ の化合物である。
【００１３】 好ましい上記化合物の中で、特に好ましいものは、式［Ｉ］［式中、 Ｘ、Ｒ4およびＢは上記のとおりであり、 Ｗは、−（ＣＨ2）3−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置
の二重結合）基を意味し、 Ｒ2は、 ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフ
ルオロメチル基から選択される１または２つの基で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
択される］で、 任意に置換されたピペリジル基、
【００１４】 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハ
ロゲン原子で任意に置換される）で任意に置換された１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル基、 ・またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で任意に置換されたピペラジニル
基、 ・またはモルホリニル基 のいずれかを意味し、
【００１５】 Ｒ3は、基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯ
ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＦ3（ｎ＝１〜４）である）を意味し、 Ａは、 ・ − ハロゲン原子ならびに − （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基から選択される１〜
３の置換基で任意に置換されたフェニル基、 ・またはピリジルおよびチエニル基から選択されるヘテロ環、 ・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基 のいずれかを意味する］ の化合物である。
【００１６】 本発明に従う化合物の中心のアミノ酸部分：
【化２４】 の好ましい配置は、［Ｓ］である。 本発明に従う式［Ｉ］の化合物は、ラセミ体または純粋な鏡像異性体または鏡
像異性体の混合物の形態で存在することができる。それらは、酸または遊離塩基
または医薬的に許容される酸との付加塩の形態、例えば、塩酸塩またはメタンス
ルホン酸塩の形態で存在することもできる。
【００１７】 特に、本発明の一部を形成する、ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは
鏡像異性体の混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基、塩酸塩もし
くは医薬的に許容される酸の形態の以下の化合物、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルピリド−２−イ
ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミ
ド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−エチルピリド−３−イ
ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロ
パンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセ
トアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
【００１８】 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−ピ
ペリド−１−イルカルボニル）ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペン
チルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イ
ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミ
ド、
【００１９】 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（アミノピリド−３−イル）−１−［［４
−（トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］
カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］
プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イ
ル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブ
チル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、
【００２０】 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロ
パンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
（４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
【００２１】 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メトキシピリド−３−
イル−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
ブチル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパン
アミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
−３’−メトキシ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（ジフ
ルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−２−（ホルミルア
ミノ）−３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−３−スルホンアミド、
【００２２】 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１
−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−ブテ
ニル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミ
ド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１
−［（４−メチル−１−ピペリジル）カルボニル］−３−ブテニル］アミノ］ス
ルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド が挙げられる。
【００２３】 本発明の主題は、上記式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含むことを特徴とす
る医薬製品でもある。 本発明の主題は、上記式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ、ならびに医薬的に
許容される賦形剤の少なくとも１つを含むことを特徴とする医薬組成物でもある
。 スキーム１を参照して、本発明に従い式（Ｉ）［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−を意
味する］の化合物を得るために、式［Ｖ］［式中、Ｐ1はアミノ官能基用保護基
、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、ＢおよびＷは上記の
とおりであり、Ｐはフェニルメトキシカルボニルのような保護基または水素原子
のいずれかである］の化合物を、工程（ｉ）において、式［ＶＩ］［式中、Ｒ2
は上記のとおりである］の化合物と反応させる。式［ＩＶ］の化合物は、そのよ
うにして得られ、それを工程（ｉｉ）において塩化水素で処理して式［ＩＩＩ］
の化合物を生じる。
【００２４】
【化２５】
【００２５】 工程（ｉｉｉ）において、式［ＩＩＩ］の化合物を、トリエチルアミンの存在
下、式［ＩＩ］［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＡは上記のとおりである］の化合物とカ
ップリングさせ、アンモニアでの処理の後、式［Ｉ］の化合物を生じる。式［Ｉ
］に関して上記したような基−ＮＨＲ3への基−ＮＨＣＯＲ1の修飾は、当該技術
の当業者に公知な有機化学の技術に従い、行われる。 式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望であるとき
、化合物［Ｉ］の水素化分解をその後工程（ｉｖ）において行い、式［Ｉｂ］の
化合物を生じる。
【００２６】 本発明の式（Ｉ）の化合物の製造法の好ましい具体例の１つによれば、 − 上記の工程（ｉ）は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）
の存在下に、ジクロロメタン中またはジメチルホルムアミド中、窒素下、ヘキサ
フルオロリン酸Ｏ−（１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウム（ＨＢＴＵ）を加えることにより、行うことができ、 − 工程（ｉｉ）は、塩化水素ガス存在下にジクロロメタン中行うことができ
、 − 工程（ｉｉｉ）は、最初にジクロロメタンおよびトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）中で、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で得られた生成物をとり、
その後、アンモニアの流れを通し、次いでイソプロパノール中０．１Ｎ塩化水素
で処理するか、または酢酸中臭化水素で処理することにより行うことができ、 − 工程（ｉｖ）は、式［Ｉ］の化合物を塩化水素の０．１Ｎ溶液中に、およ
びイソプロパノール中にとることにより行うことができる。
【００２７】 本発明に従う方法の変法の１つによれば、式［Ｉ］［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−
を意味する］の化合物も、スキーム２に従い製造される。スキーム２を参照して
、これらの化合物は、工程（ｉ）において、上記（スキーム１）本発明の方法の
工程（ｉｉ）で得られた式［ＩＩＩ］［Ｐ＝水素原子］の化合物を、式［ＩＩａ
］［式中、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ1は上記のとおりである］の化合物と反
応させることにより製造することができる。式［Ｉａ］の化合物はそのようにし
て得られ、それを式［ＶＩＩ］［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｒ5は（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル基である］の化合物とカップリングさせて、式［Ｉ］の化合物を
生じる。式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望であ
るとき、化合物［Ｉ］の水素化分解をその後工程（ｉｉｉ）において行い、式［
Ｉｂ］の化合物を得る。
【００２８】 本発明の式［Ｉ］［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−を意味する］の化合物の製造法の
この変法の好ましい具体例の１つによれば、 − 上記工程（ｉ）は、最初、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下
に、その後得られた生成物をアンモニアの流れ中にとることにより、行うことが
できる。
【００２９】
【化２６】
【００３０】 − 工程（ｉｉ）は、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中ヨウ化銅および
トリフェニルアルシン（Ｐｈ3Ａｓ）の混合物中で、ビスジベンジリデンアセト
ンパラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）2］を加えることにより、行うことができ
る。 − 工程（ｉｉｉ）は、メタノール中活性な炭上パラジウム（Ｐｄ−ｃ）およ
びギ酸アンモニウムの存在下に、行うことができ、 − 工程（ｉｖ）は、式［Ｉ］の化合物を塩化水素の０．１Ｎ溶液中におよび
イソプロパノール中にとることにより行うことができる。 スキーム１で表された本発明の式［Ｖ］の化合物は、スキーム３および４に従
い製造される。
【００３１】 スキーム３および４により、式［Ｖ］の化合物の様々な種類、すなわち： − 式（Ｉ）［式中、Ｗ＝ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シス配置の二重結合）］の化
合物の製造において中間体として有用な式［Ｖｅ］の化合物、 − 式（Ｉ）［式中、Ｗ＝−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス配置の二重結合）
］の化合物の製造において中間体として有用な式［Ｖｇ］の化合物、 − 式（Ｉ）［式中、Ｗ＝−（ＣＨ2）3−］の化合物の製造において中間体とし
て有用な式［Ｖｈ］の化合物、 − 式（Ｉ）［式中、Ｗ＝ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−］の化合物の製造において中間体と
して有用な式［Ｖｃ］の化合物、 − 式（Ｉ）［式中、Ｗ＝−（ＣＨ2）2−］の化合物の製造において中間体とし
て有用な式［Ｖｉ］の化合物 の製造が図示される。
【００３２】
【化２７】
【００３３】
【化２８】
【００３４】 式［Ｖｃ］の化合物を製造するために、以下の工程が行われる、例えば（スキ
ーム３）： 工程（ｉ）において、特許出願ＷＯ９７／４００５２に開示の合成と類似した方
法により、式［Ｖａ］［式中、Ｐ1は上記のとおりである］の化合物を、式［Ｖ
ｂ］［式中、Ｂ1は保護もしくは非保護された第１級もしくは第２級アミノ官能
基、またはニトロ基のようなアミノ官能基の前駆体のいずれかを有する芳香族塩
基であり、Ｘはハロゲン原子を意味する］の化合物と反応させ、式［Ｖｃ］の化
合物を生じる。
【００３５】 式［Ｖｃ］の化合物を、スキーム１に表された方法において直接用いることが
できる式［Ｖ］の化合物へ変換するために、エステル基のけん化を行い、Ｂ1が
アミノ官能基の前駆体を有するとき、この前駆体を基Ｐで任意に保護されたアミ
ン基へ、当該分野の当業者に公知な有機化学の技術を持ちいて、変換する。
【００３６】 式［Ｖｈ］の化合物を製造するために、以下の工程が行われる、例えば（スキ
ーム３）： 工程（ｉｉ）において、式［Ｖｃ］の化合物を、三重結合および窒素ヘテロ環の
両方の完全な水素添加、任意に次いで生じるであろう非芳香族第２級アミンをフ
ェニルメトキシカルボニルのような基Ｐでの通常の直交（orthogonal）保護、ま
たは三重結合選択的水素添加、次いでけん化に付して式［Ｖｈ］の化合物を生じ
る。 式［Ｖｅ］の化合物を製造するために、以下の工程が行われる、例えば（スキ
ーム３）： 工程（ｉｉｉ）において、化合物［Ｖｃ］を三重結合の調節された水素添加、任
意に次いで、基Ｂが有するアミンの第２級アミンのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）のような基Ｐでの通常の直交保護に付す。工程（ｉｖ）において、
化合物［Ｖｄ］のエステル基のけん化を行い、化合物［Ｖｅ］を生じる。
【００３７】 式［Ｖｇ］の化合物を製造するために、以下の工程が行われる、例えば（スキ
ーム３）： − 工程（ｖ）において、化合物［Ｖａ］を最初に三重結合のヒドロすず化（hy
drostannylation）、次いで化合物［Ｖｂ］［式中、Ｂ1は保護されたかもしくは
保護されていない、第１級もしくは第２級のアミノ官能基またはニトロ基のよう
なアミノ官能基の前駆体を有する芳香族塩基であり、Ｘはハロゲン原子を意味す
る］とのパラジウム錯体を経る触媒的カップリングに付し、式［Ｖｆ］の化合物
を生じ、 − 工程（ｖｉ）において、化合物［Ｖｆ］のエステル基は加水分解されて式［
Ｖｇ］の化合物を生じる。
【００３８】 スキーム３に図示されたような、本発明の式［Ｖ］の化合物を製造する方法の
好ましい具体例の１つによれば： − 上記工程（ｉ）はジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム／ヨウ化第一銅錯体のようなパラジウム−ベースの触媒
の存在下に、塩基性媒体中、例えば、重炭酸カリウムで無水ジメチルホルムアミ
ド中、で行うことができ、 − 上記工程（ｉｉ）は分子水素またはギ酸アンモニウムで、メタノール中、
活性炭上パラジウムのようなパラジウム−ベースの触媒の存在下で行い、および
メタノール／水の混合物中水酸化リチウムでけん化を行うことにより行うことが
でき、 − 上記工程（ｉｉｉ）は硫酸バリウム上パラジウムの存在下、酢酸エチル中
で行うことができる。Ｂ１がニトロ官能基を有するとき、予め、それを還元する
のが所望であり、エタノール／酢酸の混合物中、鉄で還元するのが好ましく、 − 化合物［Ｖｅ］へ導く工程（ｉｖ）は、メタノール／水の混合物中、水酸
化リチウムで行うことができ、
【００３９】 − 工程（ｖ）は、ヒドロすず化反応の位置選択性を向上させるために、トリ
チルのような保護基Ｐ１を有する化合物［Ｖａ］で行うことができる。これはテ
トラヒドロフラン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
の存在下に、水素化トリブチルすずで行われる。求電子試薬［Ｖｂ］でのカップ
リングは無水ジオキサン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）の存在下に行われ、 − 式［Ｖｆ］の化合物の基Ｐ1がトリチルであるとき、工程（ｖｉ）は、水
性水酸化ナトリウムの存在下、二炭酸ジブチルを用いるトリチル型の基Ｐ1の、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基への変換からなる。この操作において、メ
チルエステルはカルボン酸へ加水分解され、従って式［Ｖｇ］の化合物を生じる
。
【００４０】 スキーム４を参照して、式［Ｖｉ］の中間体化合物を製造し、従って式［Ｉ］
［式中、Ｗは−（ＣＨ2）2−基である］の化合物を製造することができ、以下の
方法において： − 工程（ｉ）において、グルタミン酸から誘導された式［ＶＩＩ］の化合物
［式中、Ｐ1は上記のとおりであり、Ｐｈはフェニル基を意味する］をフンスジ
ーカー（Hunsdiecker）反応に付し、式［ＶＩＩＩ］の化合物を生じ、 − 工程（ｉｉ）において、式［ＶＩＩＩ］の化合物を対応する有機亜鉛誘導
体に変換し、それをパラジウムでの触媒作用により式［Ｖｂ］［式中、Ｂ1は上
記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を意味する］の化合物にイン シトゥーに
カップリングさせ、式［ＩＸ］の化合物を生じ、 − 工程（ｉｉｉ）において、式［ＩＸ］の化合物をパラジウム触媒で水素添
加し、遊離のカルボン酸官能基を有する式［Ｖｉ］の化合物を生じる。
【００４１】 本発明の式［Ｖｉ］の化合物を製造するこの方法の好ましい具体例の１つによ
れば、 − 上記工程（ｉ）は、アルゴン下四塩化炭素中、ジ（アセチルオキシ）ヨー
ドベンゼンおよび分子状ヨウ素の存在下に行うことができる。この工程は、従っ
てＵＶ照射下に行われ、 − 上記工程（ｉｉ）は、ジメチルホルムアミド中アルゴン下に塩化トリメチ
ルシリルおよび１，２−ジブロモエタンを加えて活性化した亜鉛粉末の存在下行
うことができる。そのようにして製造された有機亜鉛誘導体はその後、求電子剤
Ｂ1Ｘで、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびトリ−
オルト−トリルホスフィンの存在下に室温で、処理され、 − 上記工程（ｉｉｉ）は、メタノール／水の混合物中、活性１０％炭上パラ
ジウム触媒存在下に５０ｐｓｉの水素で行われる。
【００４２】 スキーム５を参照し、本発明に従う式［Ｉ］［式中、Ｘ＝Ｎ］の化合物を製造
するための中間体として有用な式［ＸＶ］の化合物を得るために、以下の工程を
行う： − 工程（ｉ）において、式［Ｘ］［式中、アミノ官能基は上記保護基Ｐ１で
保護される］の４−アミノピリジン化合物を、所望の基を導入するために２つの
臭素原子を予め配置して有する式［ＸＩ］の誘導体へ変換し、 − 工程（ｉｉ）において、式［ＸＩ］の化合物は式ＡＢ（ＯＨ）2［式中、
Ａはフェニル環または任意に置換されたヘテロ環である］のボロン酸誘導体で、
パラジウム触媒の存在下にカップリングされて式［ＸＩＩ］の化合物を生じ、
【００４３】
【化２９】
【００４４】 − 工程（ｉｉｉ）において、スルホニルクロライド基の前駆体である硫黄原
子が、式［ＸＩＩ］の化合物と、予めベンゼンメタンチオールから製造された有
機スズ誘導体との間のパラジウム−触媒カップリング反応により導入され − 工程（ｉｖ）において、保護基Ｐ1は通常の条件下で酸性処理により除去
され、式［ＸＩＶ］の化合物を生じ、 − 工程（ｖ）において、式［ＸＩＶ］の化合物を無水物で処理することによ
り混合イミドへ変換し、ベンジルチオール基をその後、直接酢酸および水の存在
下に塩化スルフリルで式［ＸＶ］のクロロスルホニル誘導体へ酸化する。
【００４５】 式［ＸＶ］の化合物を製造するこの方法の好ましい具体例の１つによれば： − 上記工程（ｉ）は、アセトニトリル中Ｎ−ブロモスクシンイミドで行うこ
とができ、 − 上記工程（ｉｉ）は、ジオキサン／水の混合物中、炭酸ナトリウムおよび
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に行うことが
でき、 − 上記工程（ｉｉｉ）は、無水ジオキサン中テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）の存在下、予め製造されたトリブチル［（フェニルメ
チル）チオ］スタナンで行うことができ、 − 上記工程（ｉｖ）は、通常、メタノール中で塩化水素の流れの存在下で行
うことができ、 − 上記工程（ｖ）は、無水プロピオン酸のような純粋な無水物中で加熱する
ことにより行うことができる。過剰な試薬を蒸発させた後、酢酸および水の混合
物中、塩化スルフリルで処理して、期待された式［ＸＶ］のクロロスルホニル化
合物を直接生じる。
【００４６】 そのようにして得られた式［ＸＶ］の化合物は、次いでスキーム１の工程（ｉ
ｉｉ）に記述のプロトコールに従い、すなわち式［ＸＶ］の化合物を上記の式［
ＩＩＩ］の化合物とカップリングすることにより、その後、本発明に従い式［Ｉ
］［式中、Ｘ＝Ｎ］の化合物を製造するのに用いることができる。 式［Ｖｂ］の化合物のような出発化合物は、市販で入手可能か、または文献中
で記述されるか、または代わりに当該分野で記述されるか、もしくは当業者に公
知な方法に従い製造することができる。 以下の例は、本発明に従うある化合物の製造を説明するものである。微量分析
ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の構造を確認した
。 説明した化合物についての番号は、以下の表中のものを指し、その表は本発明
による多数の化合物の化学構造および物理的性質を説明する。比（ｘ：ｙ）は（
酸：塩基）比を意味する。
【００４７】 実施例１（化合物３）： （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４−
エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−
チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 １．１． Ｎ−（５−ブロモピリド−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ
アセトアミド ２５０ｍｌのジクロロメタン中無水トリフルオロ酢酸の溶液６８．０ｍｌ（０
．４７７ｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、７５．０ｇ（０．４３３ｍｏｌ）の５−
ブロモ−２−ピリジンアミンおよび４１．２５ｍｌ（０．５１９ｍｏｌ）のピリ
ジンの２５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下する。その混合物を穏やかに室
温まで温め、攪拌を１８時間続ける。反応混合物を３００ｍｌのジクロロメタン
で希釈し、その後水（２×４００ｍｌ）で、その後飽和塩化ナトリウム溶液（２
×２００ｍｌ）中で洗浄し、その後それを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。得られた残渣をジクロロメタン／ペンタン（１：１）混合物で加圧下に
溶離させるゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、１００ｇのＮ−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、白色固体
の形態で得る。 収率（％）＝８６；ｍ．ｐ．（℃）＝７３。
【００４８】 １．２． （Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−５−［６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピリド−３−イル］ペン
タ−４−イン酸メチルエステル １．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムを、室温で、アルゴン下、１３．０ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）のＮ−（５−
ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、１６．０ｇ
（７０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］ペンタ−４−イン酸メチルエステル、０．４６ｇ（２．４ｍｍｏ
ｌ）のヨウ化銅および１３．３５ｇ（９６．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの２５
ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中混合物に、加える。その混合物を
５時間６５℃で加熱する。混合物をエーテル（８００ｍｌ）中にとり、その後水
（２×６００ｍｌ）およびその後飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた生成物をろ過し、その後減圧下に濃縮
する。得られた残渣を加圧下に０〜２０％酢酸エチルの酢酸エチル／シクロヘキ
サン勾配で溶離してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
１０ｇの（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−
５−［６−（トリフルオロアセチル）アミノ］ピリド−３−イル］ペンタ−４−
イン酸メチルエステルを油状形態でそのようにして得た。 収率（％）＝５２
【００４９】 １．３． （Ｓ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］ピリジン−３−ペンタン酸 ８．０４ｇの（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−５−［６−（トリフルオロアセチル）アミノ］ピリド−３−イル］ペン
タ−４−イン酸メチルエステル（２０ｍｍｏｌ）と活性１０％炭上パラジウム（
０．８ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）および酢酸（１．３２ｍｌ；２２ｍｍｏｌ
）中混合物を、７時間の間、５０ｐｓｉの水素下で、室温で攪拌する。混合物を
ろ過し、その後減圧下に濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に
とり、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減
圧下に濃縮する。水酸化リチウム１水和物（１．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で
そのようにして得られた残渣のメタノール（５０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中
溶液に加える。混合物を室温まで温め、攪拌を１８時間続ける。反応混合物を０
℃に冷却し、１Ｎ塩酸溶液で中和し、その後減圧下に濃縮する。７ｇの（Ｓ）−
６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピリ
ジン−３−ペンタン酸（塩化リチウム）を粘性油状の形態で得、それを以下の工
程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝８８
【００５０】 １．４． （Ｓ）−［４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−（［４−エ
チルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチル
エチルエステル ２．１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）を
、攪拌しながら０℃で窒素下に、２．０ｇの（Ｓ）−６−アミノ−α−［［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−ペンタン酸（５
．５ｍｍｏｌ）、１．１４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−エチルピペリジン塩酸塩
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２５ｍｌ；１４ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（３０ｍｌ）および３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中混合物に滴下する。混合物を室温まで温め、攪拌を１８時間の間続ける
。反応混合物を２５０ｍｌの酢酸エチルにとり、５０ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液お
よび５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。得られた生成物をその後、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後
ろ過し、減圧下に濃縮する。得られた残渣を加圧下に酢酸エチルで溶離させるシ
リカゲルのカラムでクロマトグラフィーにより精製する。１．４８ｇの（Ｓ）−
［４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−（［４−エチルピペリド−３−イ
ル）カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを粘性
油状の形態で得る。 収率（％）＝７４
【００５１】 １．５． （Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（６−アミノピリド−３−イル）
−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン塩酸塩（２：１） １．４８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−［４−（６−アミノピリド−３−イ
ル）−１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］カルバミ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステルの４０ｍｌのジクロロメタン中溶液を、１
分間０℃で塩化水素の流れで処理する。０℃で１時間後、反応混合物を室温まで
温め、その後減圧下に濃縮する。１．４ｇの（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（
６−アミノピリド−３−イル）−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン
塩酸塩（２：１）を白色固体の形態で得、以下の工程において更なる精製なしで
用いる。 収率（％）＝１００；ｍ．ｐ．（℃）＝６５．
【００５２】 １．６． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）］−
１−（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニ
ル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 １．８４ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を０℃で、
１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（６−アミノピリド
−３−イル）−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン塩酸塩（２：１）
の２０ｍｌのジクロロメタン中溶液に加え、次いで１．５４ｇ（４ｍｍｏｌ）の
２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエン−２−イルベンゼンス
ルホニルクロライドを滴下する。０℃で４時間後、２００ｍｌの酢酸エチルを加
え、その混合物をその後、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１０
０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた生成物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に濃縮する。そのようにして得られた残渣を１００ｍｌのテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）にとり、その後０℃まで冷却し、５分間の間アンモニ
アの流れで処理する。反応混合物を室温まで温め、４時間後、その後減圧下に濃
縮する。得られた残渣を塩化水素のイソプロパノール中０．１Ｎ溶液５０ｍｌ（
５ｍｍｏｌ）にとり、その後減圧下に濃縮し、５／９５〜３０／７０のアセトニ
トリル／水勾配で溶離させるＲＰ１８カラムでクロマトグラフィーにより精製す
る。２ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）］−
１−（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニ
ル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩を得る。 収率（％）＝７９；ｍ．ｐ．（℃）＝１４４〜１４８； ［α］20 D＝＋１２０（ｃ＝０．２；メタノール）
【００５３】 実施例２ （化合物５）： （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４−
エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−４−
ピリド−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩（２：１）． ２．１． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−
１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホ
ニル］−４−ブロモ−６−ヨードフェニル］プロパンアミド 塩化水素のイソプロパノール中０．１Ｎ溶液で処理し、ＲＰ１８カラムでクロ
マトグラフィーにより精製する以外は、実施例１．６と同じ方法を用いる。従っ
て、１．４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（６−アミ
ノピリド−３−イル）−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン塩酸塩（
２：１）および１．８８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−［ビス（１−オキソプロピ
ル）アミノ］−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホニルクロライドで出発し
て、１．９ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）
−１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スル
ホニル］−４−ブロモ−６−ヨードフェニル］プロパンアミドを白色粉末の形態
で得る。 収率（％）＝８１；ｍ．ｐ．（℃）＝１９３。
【００５４】 ２．２． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−
１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホ
ニル］−４−ブロモ−６−ピリド−２−イルフェニル］プロパンアミド ０．０８ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム（０）を、室温で、１．８ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［
［４−（６−アミノピリド−３−イル）］−１−［（４−エチルピペリド−３−
イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−４−ブロモ−６−ヨードフ
ェニル］プロパンアミド、１．２２ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の２−（トリブチル
すず）ピリジン、０．０５２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅および０．１７
ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のトリフェニルアルシンの６ｍｌの無水ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中混合物に加える。反応混合物を８０℃で７時間加熱し、その
後２００ｍｌの酢酸エチルにとる。その混合物をその後、２００ｍｌ水性１０％
アンモニア溶液で２回、その後１００ｍｌの水および１００ｍｌの飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄する。生じた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、生じた
生成物を減圧下に濃縮する。そのようにして得た残渣を、加圧下に９４／６ジク
ロロメタン／メタノール混合物で溶離させるシリカゲルのカラムでクロマトグラ
フィーにより精製する。０．５４ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミ
ノピリド−３−イル）−１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］
ブチル］アミノ］スルホニル］−４−ブロモ−６−ピリド−２−イルフェニル］
プロパンアミドを油状形態で得る。 収率（％）＝３０
【００５５】 ２．３． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−
１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホ
ニル］−６−ピリド−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩（２：１） ０．２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピ
リド−３−イル）−１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチ
ル］アミノ］スルホニル］−４−ブロモ−６−ピリド−２−イルフェニル］プロ
パンアミド、０．０２ｇの活性１０％炭上パラジウムおよび０．２ｇのギ酸アン
モニウム（３．０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのメタノールの混合物を２時間還流する
。反応混合物をろ過し、その後１００ｍｌのジクロロメタンにとり、５０ｍｌの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。生じた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後ろ過し、生じた生成物を濃縮
する。そのようにして得た残渣を塩化水素のイソプロパノール中０．１Ｎ溶液４
０ｍｌにとり、その後濃縮し、５／９５〜３０／７０のアセトニトリル／水勾配
で溶離させるＲＰ１８カラムでクロマトグラフィーにより精製する。０．１３５
ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（
４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−
６−ピリド−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩（２：１）を得る。 収率（％）＝７５；ｍ．ｐ．（℃）＝１４５〜１５０； ［α］20 D＝＋１３８；（ｃ＝０．２；メタノール）
【００５６】 実施例３ （化合物１０）： （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［１−［（４−エチルピペリド−３−イル）カルボニル
］−４−ピペリド−３−イルブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−
イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 ３．１． （Ｓ）−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−ペンタン酸メ
チルエステル ２．８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−５−ピリド−４−イルペンタ−４−イン酸メチルエ
ステルおよび０．２８ｇの活性１０％炭上パラジウムの２０ｍｌのエタノール中
混合物を３時間の間室温で６０ｐｓｉの水素下で攪拌する。反応混合物をろ過し
、減圧下に濃縮する。得られた残渣を２０ｍｌの酢酸にとり、１４時間の間０．
０５ｇの酸化白金の存在下に６０ｐｓｉの水素下に攪拌する。反応混合物をろ過
し、その後減圧下に濃縮する。得られた残渣を１０ｍｌのテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）および５ｍｌの水にとる。この溶液を０℃に冷却し、３．４ｇ（４０．
０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの４０ｍｌの水中溶液を加え、１．６３ｍｌ
（１２．０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを滴下する。混合物を室温まで温め
、反応を４時間続ける。反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルにとり、１００ｍ
ｌの１Ｎ塩酸溶液で２回、その後１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ
び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生じた溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。生じた生成物をろ過し、濃縮する。得られた残渣を加圧下に９５
／５〜８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離させるシリカゲルの
カラムでクロマトグラフィーにより精製する。３．５５ｇの（Ｓ）−α−［［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］ピペリジン−４−ペンタン酸メチルエステルを粘性油状の形態で
得る。 収率（％）＝７９；ｍｐ（℃）＝１１０。
【００５７】 ３．２． （Ｓ）−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−ペンタン酸 ３．５５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−α−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジ
ン−４−ペンタン酸メチルエステルおよび０．４０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の水酸
化リチウム１水和物の１５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの水の混合物を１８時
間の間室温で攪拌する。メタノールを減圧下に蒸発させ、その混合物をその後０
℃へ冷却し、水性１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２へ酸性化し、その後１５０ｍｌの酢酸エ
チルで２回抽出する。生じた抽出物を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、得られた残渣を濃縮する。３ｇ
の（Ｓ）−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−ペンタン酸を白色粉末の
形態で得、以下の工程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝８６。
【００５８】 ３．３． （Ｓ）−４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］アミノ］−５−（４−エチルピペリド−１−イル）−５−オキソペンチル］ピ
ペリジン−１−カルボン酸フェニルメチルエステル １．７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）を、
０℃で窒素下に、１．７３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−α−［［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］ピペリジン−４−ペンタン酸、０．６６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の４−エチ
ルピペリジン塩酸塩および１．８ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のジクロロメタン中溶液に、滴下する。反応混
合物をゆっくり室温まで温め、反応を１８時間続ける。反応混合物をその後２０
０ｍｌの酢酸エチルにとり、１００ｍｌの１Ｎ塩酸溶液、その後１００ｍｌの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。生じた生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後濃縮する。得られ
た残渣を加圧下に４／６の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物で溶離させるシリ
カゲルのカラムでクロマトグラフィーにより精製する。２ｇの（Ｓ）−４−［４
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−（４−エチル
ピペリド−１−イル）−５−オキソペンチル］ピペリジン−１−カルボン酸フェ
ニルメチルエステルを粘性油状の形態で得る。 収率（％）＝９５。
【００５９】 ３．４． （Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−エチルピペリド−１−イル
）−５−オキソペンチル］ピペリジン−１−カルボン酸フェニルメチルエステル
塩酸塩 １．５４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−［４−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］−５−（４−エチルピペリド−１−イル）−５
−オキソペンチル］ピペリジン−１−カルボン酸フェニルメチルエステルの６０
ｍｌのジクロロメタン中溶液を５分間０℃で塩化水素の流れで処理する。０℃で
３時間の後、混合物を減圧下に濃縮する。生じた生成物を更なる精製なしで以下
の工程で用いる。１．３５ｇの（Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−エチルピ
ペリド−１−イル）−５−オキソペンチル］ピペリジン−１−カルボン酸フェニ
ルメチルエステル塩酸塩を粘性油状の形態でそのようにして得た。 収率（％）＝１００。
【００６０】 ３．５． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［１−［（４−エチルピペリド−３−イル
）カルボニル］−４−ピペリド−４−イルブチル］アミノ］スルホニル］−６−
チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 １．２７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
−３−チエン−２−イルベンゼンスルホニルクロライドを、０℃で、１．３５ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−エチルピペリド−
１−イル）−５−オキソペンチル］ピペリジン−１−カルボン酸フェニルメチル
エステル塩酸塩および０．９６ｍｌ（６．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ）の１５ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下する。その混合物を室温までゆ
っくり温め、反応を１８時間の間続ける。反応混合物を２５０ｍｌの酢酸エチル
にとり、１００ｍｌの１Ｎ塩酸溶液および１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生じた生成物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。得られた残渣を１０
０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にとり、０℃に冷却し、その後５分間の
間アンモニアの流れで処理する。混合物を室温まで温める。４時間後、反応混合
物を減圧下に濃縮する。得られた残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルにとり、５０ｍ
ｌの１Ｎ塩酸溶液、その後５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍ
ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生じた生成物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。得られた残渣を１．２ｍｌの酢酸にとり
、０℃に冷却し、その後臭化水素の１．２ｍｌの酢酸中５Ｎ溶液で処理し、滴下
する。混合物を室温まで温める。４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得
られた残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルにとり、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、その後５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生じた生成物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、塩化水素の４０ｍｌのイソプロパノ
ール中０．１Ｎ溶液の添加後に濃縮する。得られた残渣を５／９５〜３０／７０
のアセトニトリル／水の勾配で溶離させるＲＰ１８カラムでクロマトグラフィー
により精製する。０．３６ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［［［１−［（４−エチルピ
ペリド−３−イル）カルボニル］−４−ピペリド−４−イルブチル］アミノ］ス
ルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩を得る。 収率（％）＝２２；ｍ．ｐ．（℃）＝１３４〜１３８； ［α］20 D＝＋１１２（ｃ＝０．２；メタノール）
【００６１】 実施例４（化合物２４）： （Ｓ）−Ｎ−［３−［［［４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−
（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］ス
ルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンア
ミド塩酸塩 ４．１． （Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−５−（５−ニトロピリド−２−イル）ペンタ−４−イン酸メチルエステル
【００６２】 ２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ；４９．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタ−４−イ
ン酸メチルエステル（１３．３４ｇ；５８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４６
５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ；９８．０ｍｍｏｌ）およ
びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７ｇ；２．５ｍｍ
ｏｌ）の３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物を４時間の間
６０℃でアルゴン下加熱する。反応混合物を８００ｍｌの酢酸エチルにとり、２
×４００ｍｌの水、４００ｍｌの飽和炭酸水素および４００ｍｌのブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。得られた残
渣を０〜２０％の酢酸エチルのシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離させるシ
リカのカラムで精製する。１１ｇの（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−５−（５−ニトロピリド−２−イル）ペンタ−４−
イン酸メチルエステルを単離する。 収率（％）＝６５。
【００６３】 ４．２． （Ｓ）−５−アミノ−α−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］ピリジン−２−ペンタン酸メチルエステル （Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−
（５−ニトロピリド−２−イル）ペンタ−４−イン酸メチルエステル（１０．５
ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１９．０ｇ；３００．０ｍｍｏｌ
）および活性１０％炭上パラジウム（１．１ｇ）の１００ｍｌのメタノールの混
合物を３時間アルゴン下に還流する。反応混合物をろ過し、その後減圧下に濃縮
する。得られた残渣を４００ｍｌの酢酸エチルにとり、１００ｍｌのブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。残渣をジ
クロロメタン／メタノール（９６／４）の混合物で溶離させるシリカのカラムで
精製する。６．５ｇの（Ｓ）−５−アミノ−α−［［１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］ピリジン−２−ペンタン酸メチルエステルを粘性油状の
形態で単離する。 収率（％）＝６２。
【００６４】 ４．３． （Ｓ）−５−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］ピリジン−２−ペンタン酸 水酸化リチウム１水和物（０．９ｇ；２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で、（Ｓ）−
５−アミノ−α−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピリジ
ン−２−ペンタン酸メチルエステル（６．２ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）の４５ｍｌ
のメタノールおよび１５ｍｌの水の混合物に加える。混合物をゆっくり室温まで
温め、攪拌を１８時間の間続ける。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２２
．０ｍｌ；２２．０ｍｍｏｌ）で中和し、その後減圧下に濃縮する。７．０ｇの
（Ｓ）−５−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ピリジン−２−ペンタン酸を非晶質粉末の形態で得る。 収率（％）＝１００。
【００６５】 ４．４． （Ｓ）−［４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−ジ
フルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］カルバミン酸１
，１−ジメチルエチルエステル ５０％〜１００％酢酸エチルのシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で行うシリカ
のカラムでの精製以外は、実施例１．４と同じ方法を用いる。従って、（Ｓ）−
５−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピリ
ジン−２−ペンタン酸（３．１４ｇ；８．０ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロ
メチレン）ピペリジン塩酸塩（１．６３ｇ；９．６ｍｍｏｌ）から出発し、２．
４５ｇの（Ｓ）−［４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−ジフル
オロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１
−ジメチルエチルエステルを白色固体の形態で単離する。 収率（％）＝７２；ｍ．ｐ．（℃）＝１４２。
【００６６】 ４．５． （Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（５−アミノピリド−２−イル）
−１−オキソペンチル］−４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩 実施例１．５と同じ方法を用いる。従って、（Ｓ）−［４−（５−アミノピリ
ド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カ
ルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．４ｇ；
５．６ｍｍｏｌ）で出発し、２．２５ｇの（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（５
−アミノピリド−２−イル）−１−オキソペンチル］−４−（ジフルオロメチレ
ン）ピペリジン塩酸塩を吸湿性非晶質粉末の形態で得、以下の工程において更な
る精製なしで用いる。 収率（％）＝１００。
【００６７】 ４．６． （Ｓ）−Ｎ−［３−［［［４−（５−アミノピリド−２−イル）−
１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］
アミノ］スルホニル］−３’−フルオロ−［１，１’−ジフェニル］−２−イル
］プロパンアミド塩酸塩 ０〜４０％アセトニトリルの水／アセトニトリル勾配を用いて行われるＲＰ１
８カラムでの精製以外は実施例１．６と同じ方法を用いる。従って、（Ｓ）−１
−［２−アミノ−５−（５−アミノピリド−２−イル）−１−オキソペンチル］
−４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（０．６５ｇ；１．６ｍｍｏｌ
）および［２−（ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３’−フルオロ−１，
１’−ジフェニル］−３−イル］スルホニルクロライド（０．６９ｇ；１．６ｍ
ｍｏｌ）で出発して、０．６９ｇの（Ｓ）−Ｎ−［３−［［［４−（５−アミノ
ピリド−２−イル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］
カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３’−フルオロ−［１，１’−ジ
フェニル］−２−イル］プロパンアミド塩酸塩を単離する。 収率（％）＝６５；ｍ．ｐ．（℃）＝１３６〜１４０； ［α］20 D＝＋９０（ｃ＝０．２；メタノール）
【００６８】 実施例５（化合物６）： （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（５−アミノ−２−ピラジニル）−１−［［４−
（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］ス
ルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 ５．１． ５−ブロモ−２−ピラジンアミン ２８．２ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（０．１５８ｍｏｌ）を０℃で、２−
アミノピラジン（１５．０ｇ，０．１５８ｍｏｌ）の９００ｍｌのジクロロメタ
ン中溶液に滴下する。３時間後、反応混合物を焼結漏斗でろ過し、飽和炭酸ナト
リウム（２×４００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。得られた残渣を
加圧下にシクロヘキサン／酢酸エチル勾配（９／１）〜（１／１）で溶離してシ
リカのカラムで精製する。１８．０ｇの５−ブロモ−２−ピラジンアミンを帯黄
色粉末の形状で得る。 収率（％）＝６６；ｍ．ｐ．（℃）＝１４４。
【００６９】 ５．２． （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタ−４−イン酸メチルエステル ７．５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ピラジンアミンおよび１１
．７１ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］ペンタ−４−イン酸メチルエステルで出発して、実施例
１．２．と同じようにして方法を行い、７時間後に室温で、１０．６ｇの（Ｓ）
−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］ペンタ−４−イン酸メチルエステルを粘性油状の形態で
生じる。 収率（％）＝７７。
【００７０】 ５．３． （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸メチルエステル （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタ−４−イン酸メチルエステル（１０．０
ｇ；３１．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２９．７ｇ；４６８．０ｍｍｏｌ
）および活性１０％炭上パラジウム（１．２ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中
混合物を３時間還流する。反応混合物をろ過し、減圧下に濃縮する。得られた残
渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）にとり、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。得られた残渣を加圧下に
ジクロロメタン／メタノール混合物（９６／４）で溶離して、シリカのカラムで
精製する。７．９ｇの（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸メチルエステル
を粘性油状の形態で単離する。 収率（％）＝７９。
【００７１】 ５．４． （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸 水酸化リチウム（１．２ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で、（Ｓ）−５−（５
−アミノ−２−ピラジニル）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］ペンタン酸メチルエステル（７．７５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のメ
タノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中溶液に加える。混合物を室温まで
温め、攪拌を１８時間続ける。メタノールを減圧下に蒸発させ、得られた残渣を
０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）でｐＨ ３〜４に酸性化し、酢酸エチル（
２×２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。７．１７ｇの（Ｓ）−５−（５−アミノ−
２−ピラジニル）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ
］ペンタン酸を白色粉末の形態で得、以下の工程において更なる精製なしで用い
る。 収率（％）＝９７；ｍ．ｐ．（℃）＝７６。
【００７２】 ５．５． （Ｓ）−［４−（５−アミノ−２−ピラジニル）−１−［［４−ジ
フルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］カルバミン酸１
，１−ジメチルエチルエステル ２．３２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピラジニル
）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸お
よび１．９ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ）の４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン
塩酸塩で出発して実施例１．４と同じようにして方法を行い、２．６１ｇの（Ｓ
）−［４−（５−アミノ−２−ピラジニル）−１−［［４−（ジフルオロメチレ
ン）ピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチル
エチルエステルを非晶質粉末の形態で生じる。 収率（％）＝８２；ｍ．ｐ．（℃）＝１３３。
【００７３】 ５．６． （Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）
−１−オキソペンチル］−４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（２：
１） ２．６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−［４−（５−アミノ−２−ピラジニル
）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブ
チル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルで出発して実施例１．５．
と同じようにして方法を行い、２．４５ｇの（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（
５−アミノ−２−ピラジニル）−１−オキソペンチル］−４−（ジフルオロメチ
レン）ピペリジン塩酸塩（２：１）を粘性油状の形態で生じる。 収率（％）＝１００。
【００７４】 ５．７． （Ｓ）−Ｎ−［２−［［［４−（５−アミノ−２−ピラジニル）−
１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル
］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド塩酸塩 １．１１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
−３−シクロペンチルベンゼンスルホニルクロライドおよび１．２１ｇ（３．０
ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（５−アミノ−２−ピラジニル）
−１−オキソペンチル］−４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（２：
１）で出発して実施例１．６と同じようにして方法を行い、１．３ｇの（Ｓ）−
Ｎ−［２−［［［４−（５−アミノ−２−ピラジニル）−１−［［４−（ジフル
オロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル
］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミドを得る。 収率（％）＝６８；ｍ．ｐ．（℃）＝１３６〜１４０； ［α］20 D＝＋１０３（ｃ＝０．２；メタノール）
【００７５】 実施例６ （化合物７１）： Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４
−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］ ［
１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド塩酸塩 ６．１． ２−（ジアセチルアミノ）［１，１’−ジフェニル］−３−スルホ
ニルクロライド ２−アミノ［１，１’−ジフェニル］−３−スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエ
タンアミン塩（３１．２ｇ；８９．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９３．０ｍｌ）中
溶液を４時間還流する。反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残渣をジクロ
ロメタン（２５０．０ｍｌ）にとり、０℃に冷却し、次いで五酸化リン（３７．
４０ｇ；１７８．０ｍｍｏｌ）を加える。０℃で６時間後、反応混合物を減圧下
に濃縮する。得られた残渣をエーテル（５００ｍｌ）にとり、ブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後濃縮する。残渣をフ
ロリジル（登録商標）のカラムで０〜６０％エーテルのｎ−ヘキサン／エーテル
勾配で溶離させるクロマトグラフィー精製する。１４．１ｇの２−（ジアセチル
アミノ）［１，１’−ジフェニル］−３−スルホニルクロライドを非晶質白色固
体の形態で単離する。 収率（％）＝４５．０。
【００７６】 ６．２． ［（Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メ
チルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチル
エチルエステル ０〜１０％メタノールの酢酸エチル／メタノール勾配で行うシリカのカラムで
の精製以外は実施例１．４と同じ方法を用いる。従って、（Ｓ）−５−アミノ−
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピリジン−２−ペ
ンタン酸（１１．０ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（５．
５ｍｌ；４６．０ｍｍｏｌ）で出発して、［（Ｓ）−４−（５−アミノピリド−
２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］カ
ルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを単離する。 収率（％）＝８６。
【００７７】 ６．３． １−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−（５−アミノピリド−２−イル
）−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン塩酸塩 実施例１．５と同じ方法を用いる。従って、［（Ｓ）−４−（５−アミノピリ
ド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル
］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１０．２ｇ；２６．０ｍｍｏ
ｌ）で出発して、９．５ｇの１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−（５−アミノピ
リド−２−イル）−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン塩酸塩を吸湿
性非晶質粉末の形態で得、以下の工程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝１００。
【００７８】 ６．４． Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）
−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スル
ホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド 実施例１．６．と同じようにして方法を行う。従って、２−（ジアセチルアミ
ノ）［１，１’−ジフェニル］−３−スルホニルクロライド（４．５７ｇ；１３
．０ｍｍｏｌ）および１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−（５−アミノピリド−
２−イル）−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン塩酸塩で出発して、
５．２ｇのＮ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−
１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホ
ニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミドを得る。 収率（％）＝６６；ｍ．ｐ．（℃）＝１７６〜１８０； ［α］20 D＝＋１８４（ｃ＝０．２；メタノール）
【００７９】 実施例 ７ （化合物 ５２）： Ｎ−［［［３−［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４
−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］
スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド塩酸塩 実施例１．６と同じようにして方法を行う。従って、３．５２ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）の２−（ジアセチルアミノ）［１，１’−ジフェニル］−３−スルホニ
ルクロライドおよび４．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−［４−（５−アミ
ノピリド−２−イル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル
］カルボニル］ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルで出発し
て、４．５ｇのＮ−［［［３−［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル
）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブ
チル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミ
ドを得る。 収率（％）＝７１；ｍ．ｐ．（℃）＝１７０〜１７４； ［α］20 D＝＋９０（ｃ＝０．２；メタノール）
【００８０】 実施例 ８ （化合物１１４）： Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４
−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−５
−フェニルピリド−４−イル］プロパンアミド塩酸塩 ８．１ （３，５−ジブロモピリド−４−イル）カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステル ４−ピリジンカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１１．０ｇ；５
７．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２５．６ｇ；１４２．０ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中混合物を１２時間５５℃で加熱する。
反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残渣をエーテル（４００ｍｌ）にとり
、飽和水性重炭酸カリウム溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。残渣を０〜１０％酢酸エチルの酢酸
エチル／シクロヘキサン勾配で溶離させるシリカのカラムでクロマトグラフィー
精製する。８．２ｇの（３，５−ジブロモピリド−４−イル）カルバミン酸１，
１−ジメチルエチルエステルを白色固体の形態で単離する。 収率（％）＝４１。
【００８１】 ８．２ （３−ブロモ−５−フェニルピリド−４−イル）カルバミン酸１，１
−ジメチルエチルエステル （３，５−ジブロモ−４−ピリジル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル（４．２ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．７６ｇ；１４
．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．１ｇ；２９．２ｍｍｏｌ）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１６ｇ；０．３６ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍｌ）および水（１２ｍｌ）中混合物を７０℃でア
ルゴン下８時間加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残渣を酢酸
エチル（２００ｍｌ）にとり、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。残
渣を０〜５％の酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離させるシリカのカラムで
クロマトグラフィー精製する。２．３ｇの（３−ブロモ−５−フェニルピリド−
４−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体の形態で単
離する。 収率（％）＝５５。
【００８２】 ８．３ トリブチル［（フェニルメチル）チオ］スタナン １，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を２
０℃でアルゴン下、ベンゼンメタンチオール（１１．７２ｍｌ；１００．０ｍｍ
ｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０．０ｍｌ）中溶液に滴下する。２０℃で０．５時間後
、反応混合物を０℃に冷却し、塩化トリブチルすずを滴下する。混合物を室温ま
で温め、攪拌を５時間続ける。反応混合物をペンタン（４００ｍｌ）にとり、水
（３×３００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
洗浄し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。３９．０ｇのトリブチル［（フェニ
ルメチル）チオ］スタナンを無色油状の形態で得、以下の工程において更なる精
製なしで用いる。 収率（％）＝９５
【００８３】 ８．４ ［３−フェニル−５−［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−イル
］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル （３−ブロモ−５−フェニルピリド−４−イル）カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステル（２．３０ｇ；６．６ｍｍｏｌ）、トリブチル［（フェニルメ
チル）チオ］スタナン（２．４４ｍｌ；７．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の
無水ジオキサン（４．０ｍｌ）中混合物を１０時間アルゴン下９０℃で加熱する
。４時間および６時間後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）を加える（０．３０ｇおよび０．１５ｇ、それぞれ）。反応混合物をエー
テル（１００ｍｌ）にとり、０．５時間の間水性５％フッ化カリウム溶液（５０
ｍｌ）で処理し、その後焼結漏斗でろ過する。ろ液をブライン（５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧せずに濃縮する。得られた
残渣を０〜２０％酢酸エチルの酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離させるシ
リカのカラムでクロマトグラフィー精製する。１．０ｇの［３−フェニル−５−
［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチル
エチルエステルを白色固体の形態で単離する。 収率（％）＝４５。
【００８４】 ８．５ ３−フェニル−５−［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−アミン ［３−フェニル−５−［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−イル］カルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．９ｇ；２．７ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）中溶液を５分間の間０℃で塩化水素の流れで処理する。混合物
を室温まで温め、６時間攪拌を続ける。反応混合物を減圧下に濃縮する。得られ
た残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）にとり、飽和水性炭酸カリウム溶液（２０ｍ
ｌ）で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。０
．８ｇの３−フェニル−５−［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−アミンを
粘性油状の形態で得、以下の工程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝１００。
【００８５】 ８．６ ４−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニルピリド−
３−スルホニルクロライド ３−フェニル−５−［（フェニルメチル）チオ］ピリド−４−アミン（０．８
ｇ；２．７４ｍｍｏｌ）の無水プロピオン酸中溶液を１５０℃で６時間加熱する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、以下の工程において更なる精製なしで用いる。
塩化スルフリル（０．７５ｍｌ；９．４ｍｍｏｌ）を５℃で上記で得られた粗生
成物の酢酸（３ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中混合物に滴下する。５℃で０．
５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残渣をエーテル（１５０ｍ
ｌ）にとり、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。１．１ｇの４−［ビス（１−
オキソプロピル）アミノ］−５−フェニルピリド−３−スルホニルクロライドを
粘性油状の形態で得、以下の工程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝１００。
【００８６】 ８．７ Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−
１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホ
ニル］−５−フェニルピリド−４−イル］プロパンアミド塩酸塩 ４−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニルピリド−３−スル
ホニルクロライド（０．５ｇ；〜１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）
中溶液を０℃で、１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−（６−アミノピリド−３−
イル）−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン（０．３５ｇ；１．１ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍｌ；３．３ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３ｍｌ）中混合物に滴下する。０℃で６時間後、反応混合物を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）にとり、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、その後減圧下に濃縮する。得られた残渣をテトラヒドロフラン（
２０．０ｍｌ）にとり、０℃に冷却し、その後５分間の間、アンモニアの気流で
処理する。室温で４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残渣を０〜５％メ
タノールのジクロロメタン／メタノール勾配で溶離させるシリカのカラムでクロ
マトグラフィー精製する。０．４５ｇの塩基を単離し（収率（％）＝７７）、そ
れを塩化水素のイソプロパノールの０．１Ｎ溶液２ｍｌにとり、減圧下に濃縮す
る。残渣を３／７アセトニトリル／水混合物で溶離させるＲＰ１８シリカゲルの
カラムでクロマトグラフィーにより精製する。０．４２ｇのＮ−［３−［［［（
１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４−メチルピペリド−
１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−５−フェニルピリド−
４−イル］プロパンアミド塩酸塩を単離する。 収率（％）＝６６；ｍ．ｐ．（℃）＝１８０〜１８４； ［α］20 D＝＋１００（ｃ＝０．２；メタノール）。
【００８７】 実施例９（化合物１１８）： ［１，１’−ジフェニル］−３−スルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−４−（５−
アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル
］カルボニル］ブチル］−２−（ホルミルアミノ）−３’−メチル塩酸塩 ９．１ ［１，１’−ジフェニル］−３−スルホンアミド−２−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−ジフルオロメチ
レン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−３’−メチル ０．７４ｍｌのトリエチルアミン（５．３１ｍｍｏｌ）を、０．６４ｇ（１．
７７ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−５−アミノ−α−［［４−ジフルオロメチレン）−
１−ピペリジル］カルボニル］−２−ピリジンブタンアミン２塩酸塩の１０ｍｌ
のジクロロメタン中攪拌溶液に滴下し、次いで０℃で２−アミノ−３’−メチル
−［１，１’−ジフェニル］−３−スルホニルクロライド（０．５０ｇ；１．７
７ｍｍｏｌ）の２ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下する。１６時間室温で攪拌
後、反応媒体を減圧下に蒸発させる。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルにとり、２
５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を０〜
１０％メタノールのジクロロメタン／メタノール混合物中のシリカでクロマトグ
ラフィー精製し、０．６ｇの純粋な生成物を生じる。 収率（％）＝６０。
【００８８】 ９．２ Ｎ−［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−
ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−２−（ホルミ
ルアミノ）−３’−メチル ［１，１’−ジフェニル］−３−スルホンアミド塩
酸塩 ０．５５ｇのＮ−［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［
４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−２−（ホ
ルミルアミノ）−３’−メチル ２−Ｎ−アミノ［１，１’−ジフェニル］−３
−スルホンアミド（１ｍｍｏｌ）の３ｍｌのオルトギ酸エチルの溶液を１２５℃
で攪拌しながらアルゴン下７時間加熱する。反応媒体をその後５０ｍｌの酢酸お
よび５０ｍｌの水の溶液に注ぎ、１００℃で１時間加熱する。減圧下に蒸発後、
残渣を１００ｍｌの酢酸エチルにとり、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化水素のイソ
プロパノール中０．１Ｎ溶液１０ｍｌにとり、減圧下に蒸発させる。生成物をそ
の後、０〜１００％アセトニトリルのＮ／１００塩酸／アセトニトリル混合物中
ＲＰ１８シリカでクロマトグラフィー精製する。０．２２ｇの所望な生成物を従
って得る。 収率（％）＝３７；ｍ．ｐ．（℃）＝１６８； ［α］20 D＝＋１０８（ｃ＝０．２；メタノール）
【００８９】 実施例１０（化合物１２３）： Ｎ−［２−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［
［４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−ブテニル］
アミノ］スルホニル］−６−（２−チエニル）フェニル］アセトアミド塩酸塩 １０．１ （２Ｓ）−２−［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミ
ノ］−５−ニトロ−２−ピリジル）−４−ペンチン酸メチルエステル １８．３ｍｌ（１０５．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１１．
９５ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−［（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）アミノ］−４−ペンチン酸メチルエステルおよび１０ｇ（６３．
１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリジンの１００ｍｌのジクロロメタン
中溶液に加え、次いで３８０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の臭化銅を加える。アルゴ
ンを１５分間泡立たせることにより媒体を脱気する。７４０ｍｇ（１．０５ｍｍ
ｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下
、反応媒体に加え、それをその後４時間還流する（温度＝４０℃）。媒体が黒色
になる。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をその後５００ｍｌの酢酸エチルにと
る。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
その後蒸発乾固させる。蒸発残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８５／
１５）でシリカで精製する。１６．６ｇの茶色粉末を得る。 収率（％）＝９０。
【００９０】 １０．２ （２Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミノ］−４−ペンチン酸メチルエステル １１．６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−［（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）アミノ］−５−ニトロ−２−ピリジル）−４−ペンチン酸
メチルエステル、６．５ｇ（１１６．２ｍｍｏｌ）の鉄、１００ｍｌの水、２０
０ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌの酢酸の混合物を５時間還流する。エタノー
ルを蒸発させ、媒体をその後セライトでろ過する。生成物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後蒸発乾固させる。蒸
発残渣をジクロロメタン／メタノール混合物（９７／３）でシリカで精製する。
８ｇの茶色油状物を得る。 収率（％）＝８０。
【００９１】 １０．３ （２Ｓ，４Ｚ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２
，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエス
テル １００ｍｌの酢酸エチル中に溶解した４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４
Ｚ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）アミノ］−４−ペンチン酸メチルエステルをパー（Ｐａｒｒ）
装置内に置き、室温で８ｐｓｉの圧力で４時間水素添加する。混合物をワットマ
ンろ紙でろ過し、ろ液を蒸発させる。粗残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合
物（１／１）でシリカで精製する。１．８ｇの淡茶色粉末を得る。 収率（％）＝４５。
【００９２】 １０．４ （２Ｓ，４Ｚ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２
，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミノ］−４−ペンテン酸 ２６０ｍｇの水酸化リチウム（６．１６ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｚ）−５−（
５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエステル（１．８ｇ，すなわち５．６ｍｍ
ｏｌ）のメタノール／水の混合物（４５／１５）中溶液を加える。混合物を室温
で終夜攪拌させる。媒体をトルエンの共沸蒸留により蒸発乾固させる。ジオキサ
ン中４Ｎ塩化水素１．６ｍｌおよび３０ｍｌのジクロロメタンを媒体に加える。
生じた媒体を再度蒸発乾固させる。期待した化合物が橙色ガム状の形態で定量的
に得られる。
【００９３】 １０．５ ６−（１Ｚ，４Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピ
ペリジル］−４−［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミノ］−５−
オキソ−１−ペンテニル−３−ピリジンアミン ２．８２ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、アルゴ
ン下、１．０７ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメチレンピペリジンのジ
クロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物（８／２）の溶液に加える。媒体を
０℃に冷却する。この温度で、２．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｚ）−
５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）アミノ］−４−ペンテン酸および２．２ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）のＴ
ＢＴＵを加える。混合物を攪拌しながら室温まで一晩で温める。媒体を蒸発乾固
させ、残渣を酢酸エチルにとり、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。蒸発残渣をシクロヘキサン／酢
酸エチル／メタノール混合物（４５／４５／１０）でシリカで精製する。 収率（％）＝７５。
【００９４】 １０．６ Ｎ−［２−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジ
ル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３
−ブテニル］アミノ］スルホニル］−６−（２−チエニル）フェニル］アセトア
ミド塩酸塩 ジオキサン中の４Ｎ塩化水素４６ｍｍｏｌ（１１．５ｍｌ）を１．９５ｇ（４
．６ｍｍｏｌ）の６−（１Ｚ，４Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメチレン）−１
−ピペリジル］−４−［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）アミノ］−
５−オキソ−１−ペンテニル−３−ピリジンアミンの４０ｍｌのジクロロメタン
中溶液に加える。媒体を終夜室温で攪拌させる。媒体を蒸発乾固させる。３５１
ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の残渣を３ｍｌのジクロロメタンにとり、４０１μｌ
（２．９４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそこに加える。媒体を０℃に冷却す
る。この温度で、３５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の２−［（ジアセチルアミノ
）−１，１’−ジフェニル］−３−スルホニルクロライドを加える。混合物を攪
拌しならが１時間かけて室温まで温める。媒体を水性塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後蒸発乾固させる。残渣を５ｍｌのテトラヒドロフランにとる。アンモ
ニアを媒体中に泡立たせ、４５分間０℃に冷却する。テトラヒドロフランを蒸発
させ、生成物をその後、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（３／７）でシリカ
で、その後０％〜１００％アセトニトリルのＮ／１００塩酸／アセトニトリル勾
配を用いる逆相で精製する。 収率（％）＝２０；ｍ．ｐ．（℃）＝１７０； ［α］20 D＝＋４０（ｃ＝０．２；メタノール）
【００９５】 実施例１１（化合物１２１）： Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｅ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［
［４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−ブテニル］
アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル−アセトアミド塩酸
塩 １１．１ （２Ｓ）−２−［（トリフェニルメチルアミノ］−４−ペンチン酸
メチルエステル ジオキサン中の４Ｎ塩化水素２２ｍｌ（８８ｍｍｏｌ）を２ｇ（８．８ｍｍｏ
ｌ）の（Ｓ）−２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボキシ］アミノ］ペン
タ−４−イン酸メチルエステルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。その
混合物を２時間室温で攪拌させる。媒体を蒸発乾固させ、その後８ｍｌのジクロ
ロメタンにとる。１．８ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそこに
加える。媒体を０℃に冷却する。この温度で、２．６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の
塩化トリチルをそこに加える。混合物を終夜攪拌しながら室温まで温める。媒体
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させる。蒸発残渣
をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１）でシリカで精製する。３ｇの粘
着性白色固体を得る。 収率（％）＝９２。
【００９６】 １１．２ （２Ｓ）−５−（トリブチルすず）−２−［（トリフェニルメチル
）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエステル アルゴンを２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−［（トリフェニ
ルメチルアミノ］−４−ペンチン酸メチルエステルの２ｍｌの無水テトラヒドロ
フラン中溶液に１０分間泡立たせる。５％テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（３ｍｇ；２．７×１０-3ｍｍｏｌ）を加える。媒体が均一
なとき、それを０℃に冷却し、１７３μｌ（０．６５ｍｍｏｌ）の水素化トリブ
チルすずを０℃でアルゴン下に滴下する。媒体が不透明な黄色になる。媒体を攪
拌しながら２時間にわたって室温まで温める。媒体を蒸発乾固させ、その後純粋
なシクロヘキサンで溶離させるフロリジル（登録商標）で精製する。透明な粘着
性液体を得る。
【００９７】 １１．３ （２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエステル アルゴンを８０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−５−（トリブチルすず
）−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエステルお
よび３９．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロピリジンの１
ｍｌの無水ジオキサン中溶液に１０分間泡立たせる。１１．４ｍｇ（０．０１２
５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をその
後加える。媒体をアルゴン下に１１０℃で２４時間維持する。媒体を飽和フッ化
カリウム溶液で洗浄し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、その後減圧下に濃縮する。蒸発残渣を９８／２その後９５／５シ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物でシリカで精製する。２０ｍｇの黄色油を得る
。 収率（％）＝３１．
【００９８】 １１．４ （２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエステル １．２ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−ニトロ−２−ピ
リジル）−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエス
テル、４７７ｍｇ（８．５ｍｍｏｌ）の鉄、３．６ｍｌの水、７．２ｍｌのエタ
ノールおよび７２０μｌの酢酸の混合物を１１０℃で４０分間維持する。媒体を
セライトでろ過する。エタノールを減圧下に蒸発させる。粗残渣をジクロロメタ
ン／イソプロパノール混合物（７５／２５）で抽出する。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、その後減圧下に濃縮する。蒸発残渣をシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物（６／４）でシリカで精製する。５００ｍｇの黄色油状物を得る。 収率（％）＝４１．６。
【００９９】 １１．５ （２Ｓ，４Ｅ）−２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シルアミノ］−５−［５−［２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］
−２−ピリジル］−４−ペンテン酸メチルエステル ５００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｅ）−５−（５−アミノ−２−
ピリジル）−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−ペンテン酸メチルエ
ステルの３．２４ｍｌの塩酸および２ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液を６５
℃で１時間３０分間還流する。媒体を冷却させる。１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ
が塩基性になるまで媒体に加える。２．３５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルをそこに加える。媒体を室温で２４時間攪拌させる。媒体を
ジエチルエーテルで洗浄し、その後クエン酸で再酸性化させ、粗生成物をジクロ
ロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後蒸発乾固
させる。３００ｍｇの黄色油状物を得る。 収率（％）＝６０．
【０１００】 １１．６ Ｎ−（１Ｓ，３Ｅ）−１−［［４−ジフルオロメチレン）−１−ピ
ペリジル）カルボニル］−４−［５−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル
）アミノ］−２−ピリジル］−３−ブテニル］−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド ３００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｅ）−２−［（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロピルアミノ］−５−［５−［２，２−ジメチル−１−オキソ
プロピル）アミノ］−２−ピリジル］−４−ペンテン酸メチルエステルを、０℃
に冷却し、１２０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメチレンピペリジ
ンの８ｍｌのジクロロメタンおよび５０９μｌのジイソプロピルエチルアミン中
溶液に加え、次いで２５７ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加える。媒体
を０℃で２時間３０分攪拌させる。ジクロロメタンを蒸発させる。残渣を酢酸エ
チルにとり、飽和炭酸ナトリウム溶液、その後水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。有機相を真空下に濃縮する。蒸発残渣をジクロロメタン／メタノー
ル混合物（９９／１）でシリカで精製する。３４２ｍｇの黄色油状物を得る。 収率（％）＝８９．７．
【０１０１】 １１．７ Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｅ）−４−（５−アミノ−２−ピリジ
ル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３
−ブテニル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル−アセ
トアミド塩酸塩 ジオキサン中４Ｎ塩化水素４．６ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を３４２ｍｇ（０．
６６ｍｍｏｌ）のＮ−（１Ｓ，３Ｅ）−１−［［４−ジフルオロメチレン）−１
−ピペリジル）カルボニル］−４−［５−（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ピル）アミノ］−２−ピリジル］−３−ブテニル］−２，２−ジメチルプロパン
アミドの４ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。媒体を室温で２時間攪拌する
。媒体を蒸発乾固させる。蒸発残渣を３ｍｌのジクロロメタンにとる。３１５μ
ｌ（２．３１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそこに加える。媒体を０℃に冷却
する。この温度で、２３２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−（ジアセチルアミノ
）−［１，１’−ジフェニル］−３−スルホニルクロライドを加える。媒体を攪
拌しながら２時間かけて室温まで温める。媒体を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後蒸発乾固させる。残渣を
４ｍｌのテトラヒドロフランにとり、０℃に冷却する。アンモニアを４５分にわ
たり０℃で泡立たせる。混合物を蒸発乾固させる。蒸発残渣をシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物（２／８）でシリカで、その後０〜１００％アセトニトリルの
Ｎ／１００塩酸／アセトニトリル勾配を用いる逆相で、精製する。５０ｍｇの期
待した化合物を得る。 収率（％）＝３８；ｍ．ｐ．（℃）＝１７５； ［α］20 D＝＋７６（ｃ＝０．１；メタノール）。
【０１０２】 実施例１２（化合物１２６）： （Ｓ）−Ｎ−［３−［［［３−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（
ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］プロピル］アミノ］スル
ホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド塩酸塩 １２．１ （Ｓ）−４−ヨード−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］ブタン酸フェニルメチルエステル １４ｇ（４３ｍｍｏｌ）のジ（アセチルオキシ）ヨードベンゼンおよび１０．
５ｇ（４１ｍｍｏｌ）のヨウ素を、３０ｇ（８０ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−（Ｎ）−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］グルタミン酸１−フェニルメチルエステル
の８００ｍｌの四塩化炭素中溶液にアルゴン下に加える。混合物をＵＶ照射下に
還流する。１時間３０分後、さらなる１４ｇ（４３ｍｍｏｌ）のジ（アセチルオ
キシ）ヨードベンゼンおよび１０．５ｇのヨウ素を加える。２時間のＵＶ照射後
、混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍｌ）、その後２００
ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、その後２００ｍｌの水で洗浄する。混合物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、９５／５シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物で溶離させるシリカゲルのカラムを通すろ過により精製する。１２．
８ｇの（Ｓ）−４−ヨード−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］ブタン酸フェニルメチルエステルを油状形態で得る。 収率（％）＝３５．
【０１０３】 １２．２ （Ｓ）−５−ニトロ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ピリジンブタン酸フェニルメチルエステル ６ｇ（９２ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末および０．４ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）の１，
２−ジブロモエタンの７ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中懸濁液をア
ルゴン下に４５分間６０℃で攪拌しながら加熱する。０．１２６ｍｌ（１ｍｍｏ
ｌ）の塩化トリメチルシリルをその後加え、その混合物を激しく室温で３０分間
攪拌する。７ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ヨード−２−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸フェニルメチルエステルの１ｍｌの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液をその後加える。室温で３０分後、０
．２８ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）、０．３８ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のトリ−オルト−トリルホスフィン
、３．７８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロピリジンおよび１
ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加え、その混合物を室温で３
時間攪拌する。反応媒体を２００ｍｌの酢酸エチルおよび５ｇの活性炭にとり、
その後ケーキ状のセライトを通してろ過する。そのケーキを２×１００ｍｌの酢
酸エチルですすぎ、有機相を合わせ、５×１００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣を０〜２０％酢酸エチルのシクロヘキサ
ン／酢酸エチル勾配で溶離させるシリカゲルカラムでろ過することにより精製す
る。５．１６ｇの（Ｓ）−５−ニトロ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ピリジンブタン酸フェニルメチルエステルを従って黄色泡状
形態で得る。 収率（％）＝７４．
【０１０４】 １２．３ （Ｓ）−α，５−ジアミノ−２−ピリジンブタン酸 ５．１６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−ニトロ−α−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンブタン酸フェニルメチルエステ
ル、２ｇの活性炭および０．７７ｇの活性炭上パラジウムの１００ｍｌのメタノ
ールおよび１００ｍｌの水中混合物を、５０ｐｓｉの水素で室温で４日間攪拌す
る。反応媒体をケーキ状のセライトを通してろ過し、そのケーキを３×５０ｍｌ
の沸騰水ですすぐ。水相を合わせ、減圧下に濃縮する。２．０５ｇの（Ｓ）−α
，５−ジアミノ−２−ピリジンブタン酸を従って白色固体の形態で得る。 収率（％）＝９２；ｍ．ｐ．（℃）＞２６０．
【０１０５】 １２．４ （Ｓ）−α，５−ビス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ピリジンブタン酸 １．０５ｍｌ（９．１９ｍｍｏｌ）の水性３５％水酸化ナトリウム溶液および
２ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を０．８５
ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−α，５−ジアミノ−２−ピリジンブタン酸の
５０ｍｌの水および５０ｍｌの１，１−ジメチルエタノール中溶液に加える。溶
液を室温で２時間攪拌し、さらに２ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）の二炭酸ビス（１，
１−ジメチルエチル）および１ｍｌの水性３５％水酸化ナトリウム溶液を加える
。室温で１５時間攪拌後、反応媒体を１００ｍｌの水性１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、その後２×３００ｍｌの
エーテルで洗浄する。水相をクエン酸でｐＨ＝４〜５に酸性化し、その後７５／
２５ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（２×１００ｍｌ）で抽出する。
有機相を合わせ、減圧下に濃縮する。残渣を１００ｍｌのトルエンにとり、再度
減圧下に濃縮する。１．１８ｇの（Ｓ）−α，５−ビス［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンブタン酸を粘性油状の形態で得
る。 収率（％）＝６９。
【０１０６】 １２．５ （Ｓ）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］
カルボニル］−３−［５−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］２−ピリジル］プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル １．１６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１−ベンゾトリ
アゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）をアル
ゴン下に攪拌しながら０℃で、１．１８ｇ（３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−α，５−ビ
ス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンブタ
ン酸、１．１５ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
および０．５６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメチレン−１−ピペリジ
ン塩酸塩の３０ｍｌのジクロロメタン中混合物に加える。その混合物を室温まで
温め、攪拌を２時間続ける。反応媒体を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５
０ｍｌの水、その後５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度２×５０ｍｌ
の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣を１
／１シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させるシリカゲルのカラムでクロ
マトグラフィーにより精製する。１．６２ｇの（Ｓ）−１−［［４−（ジフルオ
ロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−［５−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］２−ピリジル］プロピル］カルバミン酸１
，１−ジメチルエチルエステルを粘性油状の形態で得る。 収率（％）＝１００。
【０１０７】 １２．６ （Ｓ）−５−アミノ−α−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−
ピペリジル］カルボニル］−２−ピリジンプロパンアミン塩酸塩 １．６２ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［［４−（ジフルオロメチレ
ン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−［５−［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］２−ピリジル］プロピル］カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチルエステルの５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を０℃で５分間塩化水
素の流れで処理する。溶液を室温まで温め、攪拌を３時間続ける。得られた白色
沈殿物をその後ろ過し、１０ｍｌのジクロロメタンですすぐ。１ｇの非常に吸湿
性な（Ｓ）−５−アミノ−α−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジ
ル］カルボニル］−２−ピリジンプロパンアミン塩酸塩（２：１）を従って得、
以下の工程において更なる精製なしで用いる。 収率（％）＝８８；ｍ．ｐ．（℃）＝７０。
【０１０８】 １２．７ （Ｓ）−Ｎ−［３−［［［３−（５−アミノ−２−ピリジル）−１
−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］プロピル］
アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド塩酸
塩 ０．８ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０．７ｇ（１．８３ｍｍ
ｏｌ）の（Ｓ）−５−アミノ−α−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペ
リジル］カルボニル］−２−ピリジンプロパンアミン塩酸塩（２：１）の２０ｍ
ｌのジクロロメタン中溶液に加え、生じた溶液を攪拌しながら０℃に冷却する。
０．５８ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の２−（ジアセチルアミノ）−［１，１’−ジ
フェニル］−３−スルホニルクロライドをその後滴下する。０℃で２時間後、５
０ｍｌのジクロロメタンを加え、その溶液を逐次２×２０ｍｌの水、５０ｍｌの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および２×１０ｍｌの水で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた残渣を２０ｍｌのテトラヒド
ロフランにとり、その後０℃に冷却し、アンモニアの流れで５分間処理する。反
応混合物を室温まで温め、４時間後、その後、減圧下に濃縮する。得られた残渣
を加圧下に９９／１ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離させるシリカゲル
のカラムでクロマトグラフィーにより精製する。減圧下に濃縮後、残渣をその後
メタノール（１．８ｍｍｏｌ）中塩化水素の１Ｍ溶液１．８ｍｌにとり、再度減
圧下に濃縮し、その後５／９５〜１００／０のアセトニトリル／Ｎ／１０００塩
酸勾配で６０分にわたって溶離させるＲＰ１８カラムでクロマトグラフィーによ
り精製する。凍結乾燥後、０．６１ｇの（Ｓ）−Ｎ−［３−［［［３−（５−ア
ミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル
］カルボニル］プロピル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２
−イル］アセトアミド塩酸塩を白色粉末の形態で得る。 収率（％）＝６０；ｍ．ｐ．（℃）＝１８４〜１８６； ［α］20 D＝＋１１８（ｃ＝０．２３；メタノール）
【０１０９】 以下の表の記号解は、 ・ 「塩」縦行において、「ＨＣｌ」は塩酸塩に相当し、括弧内の比は（酸：塩
基）比であり、 ・ 「［α］20 D」縦行において、化合物９および１１（ｃ＝０．４；メタノー
ル）以外はｃ＝０．２；メタノール。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表１（つづき）】
【０１１２】
【表１（つづき）】
【０１１３】
【表１（つづき）】
【０１１４】
【表１（つづき）】
【０１１５】
【表１（つづき）】
【０１１６】
【表１（つづき）】
【０１１７】
【表１（つづき）】
【０１１８】
【表１（つづき）】
【０１１９】
【表１（つづき）】
【０１２０】
【表１（つづき）】
【０１２１】
【表１（つづき）】
【０１２２】
【表１（つづき）】
【０１２３】
【表１（つづき）】
【０１２４】
【表１（つづき）】
【０１２５】
【表１（つづき）】
【０１２６】
【表１（つづき）】
【０１２７】
【表１（つづき）】
【０１２８】
【表１（つづき）】
【０１２９】
【表１（つづき）】
【０１３０】
【表１（つづき）】
【０１３１】
【表１（つづき）】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表３（つづき）】
【０１３５】
【表４】
【０１３６】 本発明の化合物に薬理的研究を行った。その研究により、それらの抗血栓症性
および抗凝血性ならびに治療的活性物質としてのそれらの価値が示された。 １． トロンビン（試験管内）に関する阻害定数（Ｋｉ）の測定 ２５μｌの試験化合物の溶液（７つの濃度を研究）、ｐＨ７．５（５０ｍＭト
リス、１００ｍＭＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）のトリス緩衝液に溶解された
５０μｌの色素産生基質の溶液（２つの濃度を研究；Ｓ２２３８クロモジェニッ
ク（Chromogenix）（登録商標））および最後に２５μｌの０．２４Ｕ／ｍｌの
トロンビン溶液を９６−ウエルマイクロプレートの各ウエルに入れる。４−ニト
ロアニリンの放出をプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでモニターする。 Ｋｉはディクソン（Dixon）法により決定する。 本発明の化合物は、ヒトのトロンビンを阻害し、それらのＫｉは０．００１〜
１００μＭの間である。
【０１３７】 ２． ラット血漿（生体外）に関する抗凝血活性 ２００〜２５０ｇの重さのオスＣＤラットを経口的に試験化合物またはそのビ
ヒクルで処理する。その動物をその後ネンブタール（Nembutal）（登録商標）（
６０ｍｇ／ｋｇ；０．１ｍｌ／ｋｇ）で麻酔をかけ、血液を眼窩後洞から３．８
％くえん酸トリナトリウム（１ｖｏｌ／９ｖｏｌの血液）にわたって集め、血漿
を３０００×ｇで１５分間の間室温で遠心分離により調製する。２００μｌの血
漿をその後３７℃で２００μｌのトロンビン溶液と共にインキュベートし、最終
のトロンビン濃度が０．７５ＮＩＨ単位／ｍｌであり、凝固時間が認められた。 抗凝血性効果は、２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．投与後の３０〜９０分間の間に集
められた血漿についてのトロンビン時間における増加割合として表される；それ
は、１００〜２０００％の間である。
【０１３８】 ３． 混合動静脈血栓症のモデル（生体内）のラットにおける抗血栓症活性 ラットにおける血栓の形成が左頚静脈と右頚静脈の間にシャントを設置するこ
とにより得られる；トロンボプラスチン（組織因子またはＴＦ）で含浸した綿糸
をシャントの中へ挿入する。化合物をシャントを取り付ける前の３０または６０
分に、様々な用量で経口投与する。シャントを取り付けた５分後、糸＋ＴＦと接
触して形成した血栓を除去し、すばやく検量する。抗血栓症活性を、そのビヒク
ルで処理したコントロール動物と比べて、化合物で処理した動物における血栓の
新しい重量（ｍｇ）における減少により評価する。 抗血栓症活性は、ＡＤ50、新しい血栓の重量が５０％依存だけ減少する用量で
表される。この用量は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１３９】 ４． 試験管内膜透過性 本発明の化合物を、ヒト腺癌から得たカコ（Ｃａｃｏ）−２細胞ラインに関し
膜透過性モデルにおいて測定する。この細胞ラインはゼノバイオティックスの吸
収を研究するために選択されたモデルを構成する［P. Artusson, Therapeutics
Drug Carrier System (1991), 8(4), pp 305-330］。本発明の化合物の通過は、
２時間に細胞バリアーを超える生成物の量の関数として表される。値は０〜５０
％の間である。 本発明の化合物は、血栓症に関連した臨床上適応症において、または血栓症合
併症が起こりうる適用症において有用である。 終わりに、それらは、適当な賦形剤と組み合わせて単純な錠剤、コーティング
錠、ゲルカプセル剤、カシェ剤、飲用もしくは注射用懸濁剤もしくは溶液等のよ
うな、経口的、非経口的または静脈内投与に適したいずれの形態で提供されても
よい。これらの形態全ては、１以上の用量において患者１人あたり１日あたり１
〜１０００ｍｇの投与が可能なように調薬される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 401/06 401/06 401/14 401/14 409/12 409/12 409/14 409/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラサル，ジルベール フランス、エフ−91470 レ モリエール、 リュ ド ラ クロワ ヴァランタン、15 (72)発明者 マトルギ，モスタファ フランス、エフ−91120 パレゾー、アン パス ド ラ スリゼ、24−26 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF04 FF11 4C055 AA01 BA02 BA34 BB15 CA02 CA52 DA01 FA15 4C063 AA01 AA03 BB04 BB09 CC12 CC34 CC92 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC31 BC41 BC42 BC48 BC50 BC73 GA03 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA35 MA36 MA37 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA54 ZC41

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混
    合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される
    酸との付加塩の形態の、 式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、 Ｘは、基＝ＣＲ4−または窒素原子のいずれかを意味し、 Ｗは、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−（三重結合）また
    は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置の二重結合）基を意味し、 Ｒ2は、 ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
    Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
    ロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基
    で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
    び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
    択される］で、 − 基： 【化２】 （ｒ＝１〜３）で、もしくは − スピロ［（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルカン］基で、 任意に置換されたピペリジル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロ
    ゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意に
    置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、 ・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置換
    されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・またはヘプタヒドロアゾシン−１−イル基、 ・またはオクタヒドロ−１Ｈ−アゾニン−１−イル基、 ・または基： 【化３】 （ａ−ｂは基−ＣＯＮＲ’−であり、ｍ＝１〜２、ｐ＝１〜２およびＲ’は水素
    原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、 ・または基： 【化４】 （ここで、 Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は、（
    Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であるか、または Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは−ＣＨ2ＣＦ3基であり、Ｒ13は、基： 【化５】 （Ｑは炭素または窒素原子であり、ｒ＝１〜３） である）、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で
    任意に置換されたピペラジニル基、 ・またはモルホリニル基 のいずれかを意味し、 Ｒ4は、 ・ハロゲン原子、 ・または水素原子のいずれかを意味し、 Ｒ3は、 ・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、 ・または基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
    −（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3もし
    くは−（ＣＨ2）nＯＨ（ｎ＝１〜４）のいずれかである）、 ・または基−ＳＯ2Ｒ5、 ・または基−ＣＯＮＨＲ5、 ・または基−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）
    のいずれかを意味し、 Ａは、 ・ − ハロゲン原子ならびに − 基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＮ
    Ｒ10Ｒ11、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、ニトロ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣ
    ＯＲ10および−ＮＨ（ＣＨ2）qＯＲ10（ここで、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立
    して、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、ｑは０〜６である） から選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニル基、 ・またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびチアゾリル基から選
    択されるヘテロ環（該基は上記フェニル基のようにもしかすると置換される）、 ・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基 のいずれかを意味し、 Ｂは、 ・（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、ヒドロキシ基および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基から
    選択される１または２の置換基で任意に置換されたピリジル基、 ・またはアミノピラジニル基、 ・またはアミノピリダジニル基、 ・またはアミノ基で任意に置換されたピリミジニル基、 ・またはピペリジル基、 ・またはピリジンが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基ま
    たはハロゲン原子で任意に置換されたアミノピリジル基（そのアミノ基も（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると置換される）、 ・またはアミノフェニル基（アミノ基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると
    置換され、フェニル基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくはハロゲン原子でもしか
    すると置換される） のいずれかを意味する］ の化合物。
  2. 【請求項２】 ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混
    合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される
    酸との付加塩の形態の、 Ｘ、Ｗ、Ｒ4、ＡおよびＢは請求項１で定義されたとおりであり、 Ｒ2は、 ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
    Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
    ロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基
    で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
    び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
    択される］で 任意に置換されたピペリジル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロ
    ゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意に
    置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、 ・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置換
    されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・または基： 【化６】 （ここで、 Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で
    任意に置換されたピペラジニル基、 ・またはモルホリニル基 のいずれかを意味し、 Ｒ3は、 ・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、 ・または基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
    −（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3もし
    くは−（ＣＨ2）nＯＨ（ｎ＝１〜４）のいずれかを意味する） のいずれかを意味する ことを特徴とする請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の
    混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容され
    る酸との付加塩の形態の、 Ｘ、Ｒ4およびＢは請求項１で定義したとおりであり、 Ｗは、−（ＣＨ2）3−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置
    の二重結合）基を意味し、 Ｒ2は ・ − ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（
    Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフ
    ルオロメチル基から選択される１または２つの基で、 − 基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子およ
    び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選
    択される］で 任意に置換されたピペリジル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロ
    ゲン原子で任意に置換される）で任意に置換された１，２，３，６−テトラヒド
    ロピリジル基、 ・またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、 ・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で任意に置換されたピペラジニル基
    、 ・またはモルホリニル基 のいずれかを意味し、 Ｒ3は、基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯ
    ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＦ3（ｎ＝１〜４）である）を意味し、 Ａは、 ・ − ハロゲン原子ならびに − （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基 から選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニル基、 ・またはピリジルおよびチエニル基から選択されるヘテロ環、 ・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基 のいずれかを意味する ことを特徴とする請求項１および２のいずれかによる化合物。
  4. 【請求項４】 それらが、 ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物の形態、または
    代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態
    の、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルピリド−２−イ
    ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
    ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミ
    ド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−エチルピリド−３−イ
    ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
    ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロ
    パンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセ
    トアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−ピ
    ペリド−１−イルカルボニル）ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペン
    チルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イ
    ル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
    ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミ
    ド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（アミノピリド−３−イル）−１−［［４
    −（トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］
    カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］
    プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イ
    ル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブ
    チル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    ［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミ
    ノ］スルホニル］−３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロ
    パンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    （４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、 − Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メトキシピリド−３−
    イル−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］
    ブチル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパン
    アミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −３’−フルオロ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［
    （４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］
    −３’−メトキシ［１，１’−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、 − Ｎ−［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（ジフ
    ルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−２−（ホルミルア
    ミノ）−３’−メチル［１，１’−ジフェニル］−３−スルホンアミド， − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１
    −［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−ブテ
    ニル］アミノ］スルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミ
    ド、 − Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１
    −［（４−メチル−１−ピペリジル）カルボニル］−３−ブテニル］アミノ］ス
    ルホニル］［１，１’−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかによる化合物。
  5. 【請求項５】 中心のアミノ酸部分： 【化７】 の好ましい配置が、［Ｓ］であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかによ
    る化合物。
  6. 【請求項６】 式［Ｖ］： 【化８】 ［式中、Ｐ1はアミノ官能基用保護基であり、ＢおよびＷは請求項１で定義され
    たとおりであり、Ｐは保護基または水素原子のいずれかである］ の化合物を、工程（ｉ）において、式［ＶＩ］： Ｒ2Ｈ ［ＶＩ］ ［式中、Ｒ2は請求項１で定義されたとおりである］ の化合物と反応させ、式［ＩＶ］： 【化９】 の化合物を生じ、 それをその後工程（ｉｉ）において、塩化水素で処理して式［ＩＩＩ］： 【化１０】 の化合物を生じ、 それを工程（ｉｉｉ）において、式［ＩＩ］： 【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＡは請求項１で定義されたとおりである］ の化合物で縮合し、 次いで式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望である
    とき、工程（ｉｖ）において水素化分解する ことを特徴とする請求項１による式［Ｉ］［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−（ここで、
    Ｒ4は請求項１で定義されたとおりである）を意味する］の化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 請求項６による方法の工程（ｉｉ）で得られた式［ＩＩＩ］
    ： 【化１２】 ［式中、Ｐは水素原子を意味する］ の化合物を、工程（ｉ）において、式［ＩＩａ］： 【化１３】 ［式中、Ｒ4およびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］ の化合物と反応させ、 式［Ｉａ］： 【化１４】 の化合物を生じ、 それを式［ＶＩＩ］： Ａ−Ｓｎ（Ｒ5）3 ［ＶＩＩ］ ［式中、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    基である］ の化合物とカップリングさせ、 次いで、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望であ
    るとき、工程（ｉｉｉ）において水素化分解する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−（ここで、
    Ｒ4は請求項１で定義されたとおりである）を意味する］の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項６または請求項７で定義されたような式［ＩＩＩ］の
    化合物を、式（ＸＶ）： 【化１５】 の化合物とカップリングする工程からなることを特徴とする請求項１による式［
    Ｉ］［式中、Ｘは窒素原子を意味する］の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１による式（Ｉ）の化合物の合成における中間体とし
    て有用な、式［ＩＩＩ］： 【化１６】 ［式中、ＢおよびＲ2は請求項１で定義されたとおりであり、Ｐはアミノ官能基
    用保護基または水素原子のいずれかである］ の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれか１つによる化合物の少なくとも１
    つを含むことを特徴とする医薬製品。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜５のいずれか１つによる化合物を少なくとも１
    つ、ならびに医薬的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含むことを特徴とする
    医薬組成物。
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