KR100791693B1 - 항혈전제 및 항응고제로서의 ｎ-(헤테로시클릴)벤젠 또는피리딘 술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

본 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002030794010-pct00056
상기 식에서,
W는 -(CH2)2-, -CH2-C≡C- 또는 -CH2-CH=CH- 기를 나타내고;
R2는 특히 피페리디닐기, 임의로 치환되는 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐기, 헥사히드로-1(<I>H</I>)-아제피닐기, 임의로 치환되는 피페라지닐기 또는 모르피노폴리닐기를 나타내고;
R3는 -COR1 기를 나타내고;
A는 특히 임의로 치환되는 페닐기, 헤테로시클 또는 시클로펜틸 기를 나타내고;
B는 특히 피리딜기, 아미노피라지닐기, 아미노피리다지닐기, 임의로 아미노기로 치환되는 피리미디닐기, 임의로 피리딘 상에서 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C 4)알콕시기로 치환되는 피페리디닐기 또는 아미노피리디닐기, 임의로 (C1-C4)알킬기로 치 환될 수 있는 아미노기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
항혈전제, 항응고제, 트롬빈, 아미드

Description

항혈전제 및 항응고제로서의 Ｎ-(헤테로시클릴)벤젠 또는 피리딘 술폰아미드 {N-(Heterocyclyl)benzene or Pyridine Sulphonamides as Antithrombotic Agents and Anticoagulants}
본 발명은 N-(헤테로시클릴)벤젠- 또는 -피리딘술폰아미드 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물에 상응한다
Figure 112002030794010-pct00001
상기 식에서,
X는 기 =CR4- 또는 질소 원자를 나타내고,
W는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C≡C- (삼중 결합) 또는 -CH2-CH=CH- (시스 또는 트랜스 입체구조의 이중 결합) 기를 나타내고,
R2는 임의로 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리 플루오로메틸 및 (C3-C6)시클로알킬 기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기; 기 =CYZ [Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기 (임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택됨]; 기
Figure 112002030794010-pct00002
(r = 1 내지 3); 또는 스피로[(C3-C6)시클로알칸]기로 치환되는 피페리딜기이거나, 임의로 (C1-C4)알킬기 (이 (C1-C4)알킬기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨) 또는 (C3-C6)시클로알킬기로 치환되는 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기이거나, 임의로 위치 4에서 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸렌기로 치환되는 헥사히드로-1H-아제피닐기이거나, 헵타히드로아조신-1-일기 또는 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기이거나, 기
Figure 112002030794010-pct00003
(a-b는 기 -CONR'-이고, m은 1 내지 2이고, p는 1 내지 2이고, R'는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기임) 또는 기
Figure 112002030794010-pct00004
[상기 식 중, R12는 (C1-C4)알킬기, 카르복시(C1-C4)알킬기 또는 (C1-C 4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬기이고, R13은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R12는 (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이고, R13은 기
Figure 112002030794010-pct00005
임 (Q는 탄소 또는 질소 원자이고, r은 1 내지 3임)]이거나, 임의로 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알킬술포닐기로 치환되는 피페라지닐기이거나, 또는 모르폴리닐기이고,
R4는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
R3는 (C1-C5)알킬기; 기 -COR1 [R1은 수소 원자, (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF 3 또는 -(CH2)nOH (n= 1 내지 4)임]; 기 -SO2R5; 기 -CONHR5; 또는 기 -SO2N(R5)2 (R5는 (C1-C 4)알킬기임)를 나타내고,
A는 임의로 할로겐 원자; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR 10R11, -COOR10, -CONR10R11, 니트로, -NR10R11, -NHCOR10 및 -NH(CH2)qOR10 (R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, q는 0 내지 6임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 페닐기이거나, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미디닐 및 티아졸릴기로부터 선택되는 헤테로시클 (상기 기들은 상기 페닐기처럼 치환될 수 있음)이거나, 또는 (C5-C8)시클로알킬기이고,
B는 임의로 (C1-C4)알킬기, 히드록실기 및 (C1-C4)알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 피리딜기이거나, 아미노피라지닐기, 아미노피리다지닐기, 임의로 아미노기로 치환되는 피리미디닐기 또는 피페리딜기이거나, 임의로 피리딘 상에서 (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되는 아미노피리딜기 (상기 아미노기도 (C1-C4)알킬기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 아미노페닐기 (상기 아미노기는 (C1-C4)알킬기로 치환될 수 있고, 페닐기는 (C1-C 4)알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 나타낸다.
-(C1-C4)알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소-기재의 포화 직쇄 또는 분지쇄이고,
-(Cx-Cy)시클로알킬기는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소-기재의 시클릭쇄이고,
-(C1-C4)알콕시기는 위에 정의된 (C1-C4)알킬기로 치환된 산소 라디칼이고,
- 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자이다.
본 발명의 문맥에 있어서, 할로겐 원자는 바람직하게는 염소, 불소 및 브롬이다.
기 W의 성질에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4로 나타낼 수 있다.
Figure 112002030794010-pct00006
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
X, W, R4, A 및 B가 상기 정의한 바와 같고;
R2가 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 (C3-C6)시클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기; 또는 기 =CYZ [Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기 (임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택됨]로 치환될 수 있는 피페리딜기이거나, 임의로 (C1-C4)알킬기 (이 (C1-C4)알킬기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨) 또는 (C3-C6)시클로알킬기로 치환되는 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기이거나, 임의로 위치 4에서 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸렌기로 치환되는 헥사히드로-1H- 아제피닐기이거나, 기
Figure 112002030794010-pct00007
[상기 식 중, R12는 (C1-C4)알킬기, 카르복시(C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬기이고, R13은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬기임]이거나, 임의로 (C1-C4)알킬기 또는 (C1 -C4)알킬술포닐기로 치환되는 피페라지닐기이거나, 또는 모르폴리닐기이고;
R3가 (C1-C5)알킬기이거나, 기 -COR1 [R1은 수소 원자, (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH 3, -(CH2)nCF3 또는 -(CH2)nOH (n= 1 내지 4)임]인
화학식 I의 화합물이다.
상기 정의된 바람직한 화합물 중에서, 특히 바람직한 것은
X, R4 및 B가 상기 정의한 바와 같고,
W가 -(CH2)3- 또는 -CH2-CH=CH- (시스 또는 트랜스 입체구조의 이중 결합) 기를 나타내고,
R2가 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기; 또는 기 =CYZ [Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기 (임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택됨]로 치환될 수 있는 피페리딜기이거나, 임의로 (C1-C4)알킬 기 (이 (C1-C4)알킬기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환됨)로 치환되는 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기이거나, 헥사히드로-1H-아제피닐기이거나, 임의로 (C1-C4)알킬술포닐기로 치환되는 피페라지닐기이거나, 또는 모르폴리닐기이고,
R3가 기 -COR1 [R1은 기 (C1-C4)알킬, -(CH2 )nOCH3 또는 -(CH2)nCF3 (n= 1 내지 4)임]를 나타내고,
A가 할로겐 원자; 또는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐기이거나, 피리딜 및 티에닐기로부터 선택되는 헤테로시클이거나, 또는 (C5-C8)시클로알킬기인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물의 중심 아미노산 부위의 바람직한 입체구조는 하기 화학식의 [S]이다.
Figure 112002030794010-pct00008
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 라세미체, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 예를 들어, 염산염 또는 메탄술폰산염의 형태로 존재할 수도 있다.
특히, 라세미체, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 형태, 또는 산, 자유 염기, 염산염, 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화합물들이 본 발명의 일부를 형성한다:
N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노-3-메틸피리드-2-일)-l-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
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N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]아세트아미드 ,
N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-l-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐] 부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]아세트아미드,
N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-l-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메틸[1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노-4-메톡시피리드-3-일-l-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐][l,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메틸[l,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메톡시[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-2-(포르밀아미노)-3'-메틸[1,1'-디페닐]-3-술폰아미드,
N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[(4-메틸-1-피페리딜)카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드.
본 발명의 대상은 위에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약품이기도 하다.
또한, 본 발명의 대상은 위에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약 제학적으로 허용되는 1종 이상의 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
하기 반응식 1을 참조하면, X가 기 =CR4-를 나타내는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, (i) P1이 아민 관능기를 위한 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐(Boc)기이고, B 및 W가 상기 정의한 바와 같고, P가 페닐메톡시카르보닐과 같은 보호기 또는 수소 원자인 화학식 V의 화합물을, R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다. 이로써, 화학식 IV의 화합물을 수득하고, (ii) 이 화합물을 염화수소로 처리하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.
Figure 112002030794010-pct00009
(iii), 화학식 III의 화합물을 트리에틸아민의 존재 하에서 R1, R4 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 커플링시키고, 암모니아로 처리한 후 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같이 기 -NHCOR1 이 기 -NHR3로 변형하는 것은 당업자에게 알려진 유기 화학 기술에 따라 수행한다.
(iv) R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하기를 원하는 경우, 화학식 I의 화합물의 가수소분해를 수행하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법의 한 바람직한 실시양태에 따르면, 위에 언급된 단계 (i)은 질소 하에 O-(1-벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)를 첨가함으로써 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA)의 존재 하에서 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있고, 단계 (ii)는 염화수소 기체의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있고, 단계 (iii)는 우선 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (TEA) 중에서 수행한 후, 수득된 생성물을 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시키고 암모니아 스트림에 통과시킨 다음, 이소프로파놀 중의 0.1 N 염화수소 또는 아세트산 중의 브롬화수소로 처리하고, 단계 (iv)는 화학식 I의 화합물을 0.1 N의 염화수소 용액 및 이소프로파놀에 용해시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서 한 변법에 따르면, X가 기 =CR4-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 제조하기도 한다. 반응식 2를 참조하면, (i) 이들 화합물은 상기 본 발명의 방법 (반응식 1)의 단계 (ii)에서 수득한 화학식 III의 화합물 (여기서, P는 수소 원자임)을 화학식 IIa의 화합물 (R4는 할로겐 원자이고 R1은 위에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이로써, 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, (ii) 이 화합물을 화학식 VII의 화합물 (A는 위에 정의된 바와 같고 R5는 (C1-C4)알킬기임)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. (iii) R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하기를 원하는 경우, 화학식 I의 화합물의 가수소분해를 수행하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
Figure 112002030794010-pct00010
X가 기 =CR4-를 나타내는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 이 변법 의 바람직한 한 실시양태에 따르면, 상기 단계 (i)은 우선 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 수행한 후 수득한 생성물을 암모니아 스트림에 통과시키고, 단계 (ii)는 무수의 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해된, 요오드화구리와 트리페닐아르신 (Ph3As)의 혼합물 중에서 수행한 후, 비스디벤질리덴아세톤팔라듐 (O) [Pd(dba)2]을 첨가하고, 단계 (iii)는 챠콜 상 활성 팔라듐 (Pd-c) 및 메탄올 중의 암모늄 포르메이트의 존재 하에 수행할 수 있고, 단계 (iv)는 화학식 I의 화합물을 0.1 N의 염화수소 용액 및 이소프로파놀에 용해시킴으로써 수행할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같은 본 발명의 화학식 V의 화합물은 반응식 3 및 4에 따라 제조한다.
반응식 3 및 4는 다양한 유형의 화학식 V의 화합물, 즉, W가 -CH2-CH=CH- (시스 입체구조의 이중 결합)인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 화학식 Ve의 화합물, W가 -CH2-CH=CH- (트랜스 입체구조의 이중 결합)인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 화학식 Vg의 화합물, W가 -(CH2)3-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 화학식 Vh의 화합물, W가 -CH2-C≡C-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 화학식 Vc의 화합물, W가 -(CH2)2-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 화학식 Vi의 화합물의 제조를 나타낸다.
Figure 112002030794010-pct00011
Figure 112002030794010-pct00012
화학식 Vc의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들어, 하기 단계들을 수행한다 (반응식 3): 단계 (i)에서 특허 출원 WO 97/40052에 개시된 합성과 유사하게, 화학식 Va의 화합물 (P1은 위에 정의된 바와 같음)을 화학식 Vb의 화합물 (B1은 보호되어 있거나 보호되어 있지 않은 1차 또는 2차 아민 관능기를 갖는 방향족 염기 또는 질소기와 같은 아민 관능기 전구체이고, X는 할로겐 원자임)과 반응시켜 화학식 Vc의 화합물을 수득한다.
화학식 Vc의 화합물을 반응식 1에 나타낸 방법에서 직접 사용할 수 있는 화학식 V의 화합물로 전환시키기 위해, 에스테르기의 비누화 반응을 수행하고, B1이 아민 관능기 전구체를 갖는 경우, 이 전구체는 당업자에게 공지되어 있는 유기 화학 기술을 이용하여 임의로 기 P로 보호되는 아민기로 전환한다.
화학식 Vh의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들어, 하기 단계들을 수행한다 (반응식 3): 단계 (ii)에서, 화학식 Vc의 화합물은 삼중 결합 및 질소 헤테로시클 둘다 완전히 수소화시킨 후, 생성될 수 있는 비-방향족 2차 아민을 임의로 페닐메톡시카르보닐과 같은 기 P로 통상적으로 직교 보호하거나, 삼중 결합을 선택적으로 수소화시킨 후 비누화반응시켜 화학식 Vh의 화합물을 수득한다.
화학식 Ve의 화합물을 제조하기 위해, 하기 단계들을 수행한다 (반응식 3): 예를 들어, 단계 (iii)에서, 화학식 Vc의 화합물의 삼중 결합을 조절 수소화시킨 후, 기 B가 갖는 2차 아민을 임의로 tert-부톡시카르보닐 (Boc)와 같은 기 P로 통상적으로 직교 보호한다. 단계 (iv)에서, 화학식 Vd의 화합물의 에스테르기를 비누화반응시켜 화학식 Ve의 화합물을 수득한다.
화학식 Vg의 화합물을 제조하기 위해, 하기 단계들을 수행한다 (반응식 3):예를 들어, 단계 (v)에서, 화합물 (Va)의 삼중 결합을 우선 히드로스타닐화시킨 후, 화학식 Vb의 화합물 (B1은 보호되어 있거나 보호되어 있지 않은 1차 또는 2차 아민 관능기를 갖는 방향족 염기 또는 질소기와 같은 아민 관능기 전구체이고, X는 할로겐 원자임)과 팔라듐 착물을 통해 촉매화 커플링시켜 화학식 Vf의 화합물을 수득하고, 단계 (vi)에서, 화학식 Vf의 화합물의 에스테르기를 가수분해하여 화학식 Vg의 화합물을 수득한다.
반응식 3에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법의 한 바람직한 실시양태에 따르면,
단계 (i)은 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐/요오드화구리 착물과 같은 팔라듐-기재 촉매의 존재 하에 디메틸포름아미드, 중탄산칼륨과 같은 염기성 매질 및 무수의 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있다.
위에 언급한 단계 (ii)는 챠콜 상 활성 팔라듐과 같은 팔라듐-기재 촉매의 존재 하에 메탄올 중에서 수소 분자 또는 암모늄 포르메이트를 사용하여 수행할 수 있고, 메탄올/물 혼합물 중에서 수산화리튬으로 비누화반응을 수행할 수 있다.
상기 단계 (iii)는 황산바륨 상 팔라듐의 존재 하에 에틸 아세테이트 중에서 수행할 수 있다. B1이 질소 관능기를 갖는 경우, 바람직하게는 에탄올/아세트산 혼합물 중에서 철로 상기 B1을 미리 환원시키는 것이 바람직하다.
화학식 Ve의 화합물을 생성시키는 단계 (iv)는 메탄올/물 혼합물 중에서 수산화리튬을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 (v)는 트리틸과 같은 보호기 P1을 갖는 화합물 (Va)를 사용하여 수행하여 히드로스타닐화 반응의 위치선택성을 개선시킬 수 있다. 이것은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)의 존재 하에 테트라히드로푸란 중의 트리부틸틴 히드라이드를 사용하여 수행한다. 친전자성 시약 (Vb)을 사용한 커플링은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)의 존재 하에 무수의 디옥산 중에서 수행한다.
화학식 Vf의 화합물의 기 P1이 트리틸인 경우, 단계 (vi)는 수성 수산화나트 륨의 존재 하에 비스(di-tert-부틸)카보네이트를 사용하여 트리틸 타입의 기 P1을 tert-부틸옥시카르보닐기로 전환시키는 것으로 구성된다. 이 과정에서, 메틸 에스테르는 카르복실산으로 가수분해되고, 이로써 화학식 Vg의 화합물이 수득된다.
반응식 4를 참조하면, 화학식 Vi의 중간체 화합물을 제조함으로써, W가 -(CH2)2- 기인 화학식 I의 화합물을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
단계 (i)에서, P1이 위에 정의된 바와 같고 Ph가 페닐기를 나타내는, 글루탐산으로부터 유도된 화학식 VII의 화합물을 훈스디엑커 (Hunsdiecker) 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
단계 (ii)에서 화학식 VIII의 화합물을 상응하는 유기아연 유도체로 전환시키고, 팔라듐을 사용한 촉매화반응을 통해 상기 유기체를 제자리에서 화학식 Vb의 화합물 (B1은 위에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임)과 커플링시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다.
단계 (iii)에서 화학식 IX의 화합물을 팔라듐 촉매 상에서 수소화시켜 자유 카르복실산 관능기를 갖는 화학식 Vi의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화학식 Vi의 화합물을 제조하는 이 방법의 한 바람직한 실시양태에 따르면,
상기 단계 (i)은 디(아세틸옥시)요오도벤젠 및 분자 요오드의 존재 하에서 아르곤 하에 사염화탄소 중에서 수행할 수 있다. 그러므로, 이 단계는 UV 조사 하에 수행하고,
상기 단계 (ii)는 트리메틸실릴 클로라이드 및 1,2-디브로모에탄을 첨가함으로써 활성화시킨 아연 분말의 존재 하에서 아르곤 하에 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있다. 이렇게 하여 제조한 유기아연 유도체를 예컨대, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 트리-오르토-톨릴포스핀의 존재 하에 실온에서 친전자성 B1X로 처리하고,
상기 단계 (iii)는 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 촉매의 존재 및 50 psi의 수소 하에 메탄올/물 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
반응식 5를 참조하면, X가 N인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식 XV의 화합물을 수득하기 위해, 다음과 같은 단계들을 수행한다:
Figure 112002030794010-pct00013
(i) 아민 관능기가 위에 정의된 보호기 P1으로 보호되어 있는 화학식 X의 4-아미노피리딘 화합물은 원하는 기를 도입하기에 앞서 위치시킨 브롬 원자를 갖는 화학식 XI의 화합물의 유도체로 전환시킨다.
(ii) 화학식 XI의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 AB(OH)2의 붕소산 유도체 (A는 임의로 치환되는 페닐 핵 또는 헤테로시클임)와 커플링시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다.
(iii) 화학식 XII의 화합물과, 벤젠메탄티올로부터 미리 제조된 유기주석 유 도체 사이의 팔라듐-촉매 커플링 반응을 통해 염화술포닐기의 전구체인 황 원자를 도입한다.
(iv) 통상적인 조건 하의 산성 처리에 의해 보호기 P1을 제거하여 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
(v) 화학식 XIV의 화합물을 무수물로 처리하여 혼합된 이미드로 전환시킨 후, 아세트산 및 물의 존재 하에 술푸릴 클로라이드를 사용하여 벤질티올기를 화학식 XV의 화합물의 클로로술포닐 유도체로 직접 산화시킨다.
화학식 XV의 화합물을 제조하는 이 방법의 한 바람직한 실시양태에 따르면,
상기 단계 (i)은 아세토니트릴 중에서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행할 수 있고,
상기 단계 (ii)는 탄산나트륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)의 존재 하에 디옥산/물 혼합물 중에서 수행할 수 있고,
상기 단계 (iii)는 미리 제조한 트리부틸[(페닐메틸)티오]스타난을 사용하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)의 존재 하에 무수의 디옥산 중에서 수행할 수 있고,
상기 단계 (iv)는 통상적으로 염화수소 스트림의 존재 하에 메탄올 중에서 수행할 수 있고,
상기 단계 (v)는 프로피온산 무수물과 같은 순수한 무수물 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 과량의 시약을 증발시켜 제거한 후, 아세트산과 물의 혼합 물 중에서 술푸릴 클로라이드로 처리하여 예상한 화학식 XV의 클로로술포닐 화합물을 직접 수득한다.
그 다음으로, 이렇게 수득한 화학식 XV의 화합물을 반응식 1의 단계 (iii)에 기재된 프로토콜에 따라 사용함으로써, 즉 화학식 XV의 화합물을 위에 정의된 화학식 III의 화합물과 커플링시킴으로써 X가 N인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 Vb의 화합물과 같은 출발 화합물은 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예에는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 마이크로분석 및 IR과 NMR 스펙트럼은 수득된 화합물의 구조를 확인시켜준다.
기재된 화합물에 있어서 숫자는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학 구조 및 물성이 기재되어 있는 표의 화합물을 말한다. 비 (x:y)는 (산:염기) 비를 나타낸다.
실시예 1 (화합물 3):
(S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일-페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
1.1. N-(5-브로모피리드-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
디클로로메탄 250 ml 중의 트리플루오로아세트산 무수물 용액 68.0 ml (0.477 mol)을 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 250 ml 중의 5-브로모-2-피리딘아 민 75.0 g (0.433 mol)과 피리딘 41.25 ml (0.519 mol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 300 ml의 디클로로메탄으로 희석한 후, 물 (2 x 400 ml)로 세척하고, 이어서 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 200 ml)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 디클로메탄/펜탄 (1:1) 혼합물로 용출하는 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 100 g의 N-(5-브로모피리드-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고상물 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 86; 융점 (℃) = 73.
1.2. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[6-[(트리플루오로아세틸)아미노]피리드-3-일]펜트-4-이노에이트
1.7 g (2.4 mmol)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 아르곤 하에 실온에서 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 25 ml 중의 N-(5-브로모-2-피리딜)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 13.0 g (48.3 mmol), 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트 16.0 g (70.5 mmol), 요오드화구리 0.46 g (2.4 mmol) 및 탄산칼륨 13.35 g (96.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 5시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에테르 (800 ml)에 용해시킨 후, 물 (2 x 600 ml)에 이어 포화 염화나트륨 용액 (300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 수득한 생성물을 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 10 g의 메틸 (S)-2- [[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[6-[(트리플루오로아세틸)아미노]피리드-3-일]펜트-4-이노에이트를 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 52.
1.3. (S)-6-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-3-펜타노산
메탄올 (80 ml) 및 아세트산 (1.32 ml; 22 mmol) 중의, 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[6-[(트리플루오로아세틸)아미노]피리드-3-일]펜트-4-이노에이트 8.04 g (20 mmol)과 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 (0.8 g)의 혼합물을 실온에서 50 psi의 수소 하에 7시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화된 탄산수소나트륨 용액 (200 ml) 및 포화된 염화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하고, 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (1.1 g, 26 mmol)를 0℃에서 메탄올 (50 ml) 및 물 (15 ml) 중의 상기 잔류물 용액에 첨가하였다 이 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산 용액으로 중화한 후, 감압 하에 농축하였다. 7 g의 (S)-6-아미노-α-[[(1,1-디메틸-에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-3-펜타노산 (염화리튬)을 점성 오일 형태로 수득하였고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 88.
1.4. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]카르바메이트
2.1 g (5.5 mmol)의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥 사플루오로포스페이트 (HBTU)를 질소 하에 0℃에서 교반하면서 디클로로메탄 (30 ml)과 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 3 ml 중의 (S)-6-아미노-α-[[(1,1-디메틸-에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-3-펜타노산 2.0 g (5.5 mmol), 4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 1.14 g (7.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (25 ml; 14 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.1 N 염산 용액 50 ml, 포화된 탄산수소나트륨 용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하였다. 그 다음, 수득한 생성물을 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리칼 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 1.48 g의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]카르바메이트를 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 74.
1.5. (S)-1-[2-아미노-5-(6-아미노피리드-3-일)-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 (2:1)
디클로로메탄 40 ml 중의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]카르바메이트 (1.48 g; 3.6 mmol) 용액을 0℃에서 염화수소 스트림으로 1분간 처리하였다. 0℃에서 1시간 방치 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 1.4 g의 (S)-1-[2-아미노-5-(6-아미노피리드-3-일)-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 (2:1)를 백색 고상물 형태로 수득하였고, 이 고상물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 100; 융점 (℃) = 65.
1.6. (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)]-1-(4-에틸-피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
1.84 ml (13.2 mmol)의 트리에틸아민 (TEA)을 0℃에서 디클로로메탄 20 ml 중의 (S)-1-[2-아미노-5-(6-아미노피리드-3-일)-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 (2:1) (1.5 g; 4 mmol) 용액에 첨가한 후, 1.54 g (4 mmol)의 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-3-티엔-2-일벤젠술포닐 클로라이드를 적가하였다. 0℃에서 4시간 방치 후, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 100 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수득한 생성물을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 이로써 얻은 잔류물을 100 ml의 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 암모니아 스트림으로 5분간 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 이소프로파놀 (50 ml) 중의 0.1 N 염화수소 용액 50 ml에 용해시킨 후, 감압 하에 농축하고, 5/95 내지 30/70의 아세토니트릴/물 구배로 용출하는 RP 18 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 2 g의 (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)]-1-(4-에틸-피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (%) = 79; 융점 (℃) = 144-148; [α]D 20 (o) = +120 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 2 (화합물 5): (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드- 3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-피리드-2-일-페닐]프로판아미드 히드로클로라이드 (2:1)
2.1. (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-요오도페닐]프로판아미드
이소프로파놀 중의 0.1 N 염화수소 용액으로의 처리 및 RP18 컬럼 상 크로마토그래피에 의한 정제를 제외하고 실시예 1.6에서와 동일한 방법을 이용하였다. 그 결과, 1.4 g (3.6 mmmol)의 (S)-1-[2-아미노-5-(6-아미노-피리드-3-일)-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 (2:1) 및 1.88 g (3.6 mmol)의 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-브로모-3-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여 1.9 g의 (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-요오도페닐]프로판아미드를 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 81; 융점 (℃) = 193.
2.2. (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-피리드-2-일페닐]프로판아미드
실온에서 0.08 g (0.14 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (O)을 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 6 ml 중의 (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)]-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-요오도페닐]프로판아미드 1.8 g (2.76 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘 1.22 g (3.22 mmol), 요오드화구리 0.052 g (0.28 mmol) 및 트리페닐아르신 0.17 g (0.56 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 7시간동안 가열한 후, 200 ml의 에틸 아세테 이트에 용해시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 10% 암모니아 수용액 200 ml로 2회 세척한 후, 물 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고, 생성물을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 94:6 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.54 g의 (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-피리드-2-일페닐]프로판아미드를 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 30.
2.3. (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-피리드-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드 (2:1)
메탄올 10 ml 중의 (S)-N-[2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-4-브로모-6-피리드-2-일페닐]프로판아미드 0.2 g (0.3 mmol), 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 0.02 g 및 암모늄 포르메이트 0.2 g (3.0 mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 후, 100 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고, 생성물을 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 이소프로파놀 중의 0.1 N 염화수소 용액 40 ml에 용해시킨 후 농축하고, 5/95 내지 30/70의 아세토니트릴/물 구배로 용출하는 RP18 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.135 g의 (S)-N- [2-[[[4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-피리드-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드 (2:1)를 수득하였다. 수율 (%) = 75; 융점 (℃) = 145-150; [α]D 20 (°) = +138 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 3 (화합물 10) : (S)-N-[2-[[[1-(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]-4-피페리드-3-일부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일-페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
3.1. 메틸 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노에이트
에탄올 20 ml 중의 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-피리드-4-일펜트-4-이노에이트 2.8 g (10.0 mmol)과 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 0.28 g의 혼합물을 60 psi의 수소 하에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 20 ml의 아세트산에 용해시키고, 60 psi의 수소 하에 산화백금 0.05 g의 존재 하에서 14시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (THF) 10 ml 및 물 5 ml에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 물 40 ml 중의 탄산수소나트륨 용액 (3.4 g; 40.0 mmol)을 첨가하고, 1.63 ml (12.0 mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간동안 계속 반응시켰다. 반응 혼합물을 200 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 1 N 염산 용액 100 ml로 2회 세척한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml 및 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조하 였다. 생성물을 여과하고 농축하였다. 수득한 잔류물을 95/5 내지 80/20의 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노에이트 3.55 g을 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 79; 융점 (℃) = 110.
3.2. (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노산
메탄올 15 ml 및 물 5 ml 중의 메틸 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노에이트 3.55 g (8.0 mmol)과 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 0.40 g (9.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시켜 제거한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N의 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화시킨 다음, 150 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음, 수득한 잔류물을 농축하였다. 3 g의 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노산을 백색 분말 형태로 수득하였고, 이 분말을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 86.
3.3. 페닐메틸 (S)-4-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)를 질소 하에 0 ℃에서 디클로로메탄 중의 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]피페리딘-4-펜타노산 1.73 g (4.0 mmol), 4-에틸피페리딘 히드로클로라이드 0.66 g (4.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 1.8 ml (10.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간동안 계속 반응시켰다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 200 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 1 N 염산 용액 100 ml에 이어 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml로 세척하고 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 농축하였다. 수득한 잔류물을 4/6의 에틸아세테이트/시클로헥산으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 2 g의 페닐메틸 (S)-4-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 95.
3.4. 페닐메틸 (S)-4-[4-아미노-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
디클로메탄 60 ml 중의 페닐메틸 (S)-4-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.54 g; 3.0 mmol) 용액을 0℃에서 염화수소 스트림 60 ml로 5분간 처리하였다. 0℃에서 3시간동안 방치한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 1.35 g의 페닐메틸 (S)-4-[4-아미노-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드를 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 100.
3.5. (S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]-4-피페리드-4-일부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
1.27 g (3.3 mmol)의 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-3-티엔-2-일벤젠술포닐 클로라이드를 0℃에서 디클로로메탄 15 ml 중의 페닐메틸 (S)-4-[4-아미노-5-(4-에틸피페리드-1-일)-5-옥소펜틸]피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 1.35 g (3.0 mmol)과 트리에틸아민 (TEA) 0.96 ml (6.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 18시간동안 계속 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 염산용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml 및 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (THF) 100 ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 암모니아 스트림으로 5분간 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 염산 용액 50 ml에 이어 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml로 세척하고 50 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 1.2 ml의 아세트산에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 1.2 ml 중의 5 N 브롬화수소 용액으로 처리하고 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml로 세척한 후 50 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음, 이소프로파놀 40 ml 중의 0.1 N 염화수소 용액을 적가한 후 농축하였다. 수득한 잔류물을 5/95 내지 30/70의 아세토니트릴/물 구배로 용출하는 RP18 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.36 g의 (S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리드-3-일)카르보닐]-4-피페리드-4-일부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (%) = 22; 융점 (℃) = 134-138; [α]D 20 (°) = +112 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 4 (화합물 24): (S)-N-[3-[[[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드 히드로클로라이드
4.1. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(5-니트로피리드-2-일)펜트-4-이노에이트
무수 디메틸포름아미드 (DMF) 30 ml 중의 2-브로모-5-니트로피리딘 (10.0 g; 49.0 mmol), 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트 (13.34 g; 58.8 mmol), 요오드화구리 (0.465 g; 2.5 mmol), 탄산칼륨 (13.6 g; 98.0 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.7 g; 2.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 800 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 X 400 ml의 물, 400 ml의 포화 탄산수소 및 400 ml의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 0 내지 20%의 에틸 아세테이트의 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 11 g의 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(5-니트로피리드-2-일)펜트-4-이노에이트를 단리하였다. 수율 (%) = 65.
4.2. 메틸 (S)-5-아미노-α-[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노에이트
메탄올 100 ml 중의 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(5-니트로피리드-2-일)펜트-4-이노에이트 (10.5 g; 30.0 mmol), 암모늄 포르메이트 (19.0 g; 300.0 mmol) 및 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 (1.1 g)의 혼합물을 아르곤 하에 3시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 400 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 100 ml의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (96/4) 혼합물로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 6.5 g의 메틸 (S)-5-아미노-α-[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노에이트를 점성 오일 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 62.
4.3. (S)-5-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노산
리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (0.9 g; 21.1 mmol)를 0℃에서 메탄올 45 ml 및 물 15 ml 중의 메틸 (S)-5-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노] 피리딘-2-펜타노에이트 (6.2 g; 17.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N의 염산 (22.0 ml; 22.0 mmol)으로 중화시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 7.0 g의 (S)-5-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노산을 무정형의 분말 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 100.
4.4. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트
50 내지 100%의 에틸 아세테이트의 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 수행하는 실리카 컬럼 상 정제를 제외하고 실시예 1.4에서와 동일한 방법을 이용하였다. 그 결과, (S)-5-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노산 (3.14 g; 8.0 mmol) 및 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드 (1.63 g; 9.6 mmol)로부터 출발하여 2.45 g의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트를 백색 고상물 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 72; 융점 (℃) = 142.
4.5. (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소-펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1.5에서와 동일한 방법을 이용하였다. 그 결과, 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트 (2.4 g; 5.6 mmol)로부터 출발하여 2.25 g의 (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라 이드를 무정형의 흡습성 분말 형태로 수득하였고, 이 분말을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 100.
4.6. (S)-N-[3-[[[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로-[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드 히드로클로라이드
0 내지 40% 아세토니트릴의 물/아세토니트릴 구배를 이용하여 수행하는 RP18 컬럼 상 정제를 제외하고 실시예 1.6에서와 동일한 방식을 이용하였다. 그 결과, (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드 (0.65 g; 1.6 mmol) 및 [2-(비스(1-옥소프로필)아미노]-3'-플루오로-1,1'-디페닐]-3-일]술포닐 클로라이드 (0.69 g; 1.6 mmol)로부터 출발하여 0.69 g의 (S)-N-[3-[[[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로-[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드 히드로클로라이드를 단리하였다. 수율 (%) = 65; 융점 (℃) = 136-140; [α]D 20 (o) = +90 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 5 (화합물 6): (S)-N-[2-[[[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
5.1. 5-브로모-2-피라진아민
28.2 g의 N-브로모숙신이미드 (0.158 mol)를 0℃에서 디클로로메탄 900 ml 중의 2-아미노-피라진 용액 (15.0 g, 0.158 mol)에 적가하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 소결 깔대기를 통해 여과하고, 포화 탄산나트륨 (2 x 400 ml), 물 (400 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (9/1) 내지 (1:1)로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 18.0 g의 5-브로모-2-피라진아민을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 66; 융점 (℃) = 144.
5.2. 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트
실시예 1.2의 방법과 동일한 방법을 이용하였고, 7.5 g (43.0 mmol)의 5-브로모-2-피라진아민 및 11.71 g (51.6 mmol)의 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트로부터 출발하여 실온에서 7시간 후 10.6 g의 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트를 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 77.
5.3. 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노에이트
메탄올 (100 ml) 중의 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트 (10.0 g; 31.2 mmol), 암모늄 포르메이트 (29.7 g; 468.0 mmol) 및 챠콜 상 10% 활성 팔라듐 (1.2 g)을 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 용해시키고, 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (96/4)로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 7.9 g의 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노에이트를 점성 오일 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 79.
5.4. (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노산
리튬 히드록사이드 (1.2 g; 28.6 mmol)를 0℃에서 메탄올 60 ml 및 물 20 ml 중의 메틸 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노에이트 (7.75 g; 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 계속 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시켜 제거하고, 수득한 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산 (30 ml)으로 pH 3-4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하고, 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 7.17 g의 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노산을 백색 분말 형태로 수득하였고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 97; 융점 (℃) = 76.
5.5. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트
실시예 1.4에서와 동일한 방식으로 공정을 수행하였고, 2.32 g (7.5 mmol)의 (S)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜타노산 및 1.9 g (11.25 mmol)의 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 2.61 g의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트를 무정형의 분말 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 82; 융점 (℃) = 133.
5.6. (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-옥소펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드 (2:1)
실시예 1.5에서와 동일한 방식으로 공정을 수행하였고, 2.6 g (6.1 mmol)의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트로부터 출발하여 2.45 g의 (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-옥소펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드 (2:1)를 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 100.
5.7. (S)-N-[2-[[[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 1.6에서와 동일한 방식으로 공정을 수행하였고, 1.11 g (3.0 mmol)의 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-3-시클로펜틸벤젠술포닐클로라이드 및 1.21 g (3.0 mmol)의 (S)-1-[2-아미노-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-옥소펜틸]-4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 히드로클로라이드 (2:1)로부터 출발하여 1.3 g의 (S)-N-[2-[[[4-(5-아미노-2-피라지닐)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드를 수득하였다. 수율 (%) = 68; 융점 (℃) = 136-140; [α]D 20 (°) = +103 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 6 (화합물 71) : N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐] [1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드
6.1. 2-(디아세틸아미노)[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드
아세트산 무수물 (93.0 ml) 중의 2-아미노[1,1'-디페닐]-3-술폰산의 N,N-디에틸에탄아민염 (31.2 g; 89.0 mmol) 용액을 4시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (250.0 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 오염화인 (37.40 g; 178.0 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 6시간 방치한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에테르 (500 ml)에 용해시키고, 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 농축하였다. 잔륨루을 0 내지 60% 에테르의 n-헥산/-에테르 구배로 용출하는 플로리실 (등록상표) 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 14.1 g의 2-(디아세틸아미노)[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드를 무정형의 백색 고상물 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 45.0.
6.2. 1,1-디메틸에틸 [(S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]카르바메이트
0 내지 10% 메탄올의 에틸 아세테이트/메탄올 구배로 수행하는 실리카 컬럼 상의 정제를 제외하고 실시예 1.4에서와 동일한 방법을 이용하였다. 그 결과, (S)-5-아미노-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]피리딘-2-펜타노산 (11.0 g; 31.0 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (5.5 ml; 46.0 mmol)을 출발물질로 하여 1,1-디메틸에틸 [(S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]카르바메이트를 단리하였다. 수율 (%) = 86.
6.3. 1-[(2S)-2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1.5에서와 동일한 방법을 이용하였다. 그 결과, 1,1-디메틸에틸 [(S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]카르바메이트 (10.2 g; 26.0 mmol)로부터 출발하여 9.5 g의 1-[(2S)-2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드를 무정형의 흡습성 분말 형태로 수득하였고, 이 분말을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율 (%) = 100.
6.4. N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드
실시예 1.6에서와 동일한 방식으로 공정을 수행하였다. 따라서, 2-(디아세틸아미노)[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드 (4.57 g; 13.0 mmol) 및 1-[(2S)-2-아미노-5-(5-아미노피리드-2-일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 5.2 g의 N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드를 수 득하였다. 수율 (%) = 66; 융점 (℃) = 176-180; [α]D 20 (°) = +184 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 7 (화합물 52): N-[[[3-[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1.6에서와 동일한 방식으로 공정을 수행하였다. 그 결과, 3.52 g (10.0 mmol)의 2-(디아세틸아미노)[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드 및 4.2 g (10.5 mmol)의 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 4.5 g의 N-[[[3-[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드를 수득하였다. 수율 (%) = 71; 융점 (℃) = 170-174; [α]D 20 (°) = +90 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 8 (화합물 114): N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-5-페닐피리드-4-일]프로판아미드 히드로클로라이드
8.1 1.1-디메틸에틸 (3,5-디브로모피리드-4-일)카르바메이트
아세토니트릴 (50 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-피리딘카르바메이트 (11.0 g; 57.0 mmol)와 N-브로모숙신이미드 (25.6 g; 142.0 mmol)의 혼합물을 55℃에서 12시 간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에테르 (400 ml)에 용해시키고, 포화 중탄산칼륨 수용액 (2 x 200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 8.2 g의 1.1-디메틸에틸 (3,5-디브로모피리드-4-일)카르바메이트를 백색 고상물 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 41.
8.2 1,1-디메틸에틸 (3-브로모-5-페닐피리드-4-일)카르바메이트
디옥산 (24 ml)와 물 (12 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (3,5-디브로모-4-피리딜)]카르바메이트 (4.2 g; 12.0 mmol), 페닐붕산 (1.76 g; 14.4 mmol), 탄산나트륨 (3.1 g; 29.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (0.416 g; 0.36 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 8시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해시키고, 물 (2 x 100 ml) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 5%의 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 2.3 g의 1,1-디메틸에틸 (3-브로모-5-페닐피리드-4-일)카르바메이트를 백색 고상물 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 55.
8.3. 트리부틸[(페닐메틸)티오]스타난
1,8-디아조비시클로[5.4.0.]운덱-7-엔 (DBU)을 아르곤 하에 20℃에서 무수 DMF (20.0 ml) 중의 벤젠메탄티올 (11.72 ml; 100.0 mmol) 용액에 적가하였다. 20 ℃에서 0.5시간동안 방치한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리부틸틴 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (400 ml)에 용해시키고, 물 (3 x 300 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 39.0 g의 트리부틸[(페닐메틸)티오]스타난을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 95.
8.4. 1,1-디메틸에틸 [3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-일]카르바메이트
무수 디옥산 (4.0 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (3-브로모-5-페닐피리딜-4-일)카르바메이트 (2.30 g; 6.6 mmol), 트리부틸[(페닐메틸)티오]스타난 (2.44 ml; 7.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (0.30 g; 0.26 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 10시간동안 가열하였다. 4시간 및 6시간 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)을 첨가하였다 (각각 0.30 g 및 0.15 g). 반응 혼합물을 에테르 (100 ml)에 녹이고, 5% 포타슘 플루오라이드 수용액 (50 ml)로 0.5시간동안 처리한 후, 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 없이 농축하였다. 수득한 잔류물을 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 1.0 g의 1.1-디메틸에틸[3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-일]카르바메이트를 백색 고상물 형태로 단리하였다. 수율 (%) = 45.
8.5 3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-아민
메탄올 (50 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 [3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-일]카르바메이트 (0.9 g; 2.7 mmol) 용액을 0℃에서 염화수소 스트림으로 5분간 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)에 녹이고, 포화 탄산칼륨 수용액 (20 ml)으로 처리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 0.8 g의 3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-아민을 점성 오일 형태로 수득하였고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (%) = 100.
8.6 4-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-페닐피리드-3-술포닐 클로라이드
프로피온산 무수물 중의 3-페닐-5-[(페닐메틸)티오]피리드-4-아민 (0.8 g; 2.74 mmol) 용액을 150℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 술푸릴 클로라이드 (0.75 ml; 9.4 mmol)를 5℃에서 아세트산 (3 ml)과 물 (0.2 ml) 중의 상기 수득된 조 생성물의 혼합물에 적가하였다. 5℃에서 0.5시간동안 방치한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에테르 (150 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 1.1 g의 4-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-페닐피리드-3-술포닐 클로라이드를 점성 오일 형태로 수득하였고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율 (%) = 100.
8.7 N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-5-페닐피리드-4-일]프로판아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-페닐피리드-3-술포닐 클로라이드 (0.5 g; ∼1.0 mmol) 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-[(2S)-2-아미노-5-(6-아미노피리드-3-일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘 (0.35 g; 1.1 mmol)과 트리에틸아민 (0.45 ml; 3.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 6시간동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (20.0 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각시킨 후, 암모니아 가스 스트림으로 5분간 처리하였다. 실온에서 4시간동안 방치한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 5% 메탄올의 디클로로메탄/메탄올 구배로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 0.45 g의 염기를 단리하였고 (수율 (%) = 77), 상기 염기를 이소프로파놀 중의 0.1N 염화수소 용액 2 ml에 녹이고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 3/7 아세토니트릴/물 혼합물로 용출하는 RP18 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.42 g의 N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-5-페닐피리드-4-일]프로판아미드 히드로클로라이드를 단리하였다. 수율 (%) = 66; 융점 (℃) = 180-184; [α]D 20 (°) = +100 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 9 (화합물 118): [1,1'-디페닐]-3-술폰아미드, N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-2-(포르밀아미노)-3'-메틸 히드로클로라이드
9.1 [1,1'-디페닐]-3-술폰아미드-2-아미노-N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-3'-메틸
0.74 ml의 트리에틸아민 (5.31 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중의 (1S)-5-아미노-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-2-피리딘부탄아민 디히드로클로라이드 0.64 g (1.77 mmol) 교반 용액에 적가한 후, 0℃에서 디클로로메탄 2 ml 중의 2-아미노-3'-메틸-[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드 (0.50 g; 1.77 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 25 ml에 이어 포화 염화나트륨 용액 25 ml로 세척하고, 마지막으로 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 0 내지 10% 메탄올의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 0.6 g의 순수한 생성물을 수득하였다. 수율 (%) = 60.
9.2 N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-2-(포르밀아미노)-3'-메틸 [1,1'-디페닐]-3-술폰아미드 히드로클로라이드
에틸 오르토포르메이트 3 ml 중의 N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-2-(포르밀아미노)-3'-메틸 2-N-아미노-[1,1'-디페닐]-3-술폰아미드 (0.55 g; 1 mmol) 용액을 아르곤 하에 교반하면서 125℃에서 7시간동안 가열하였다. 그 다음으로, 반응 매질을 아세트산 50 ml와 물 50 ml로 구성된 용액에 붓고 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 이소프로파놀 중의 0.1N 염화수소 용액 10 ml에 녹이고 감압 하에 증발시켰다. 그 다음으로, 생성물을 0 내지 100% 아세토니트릴의 N/100 염산/아세토니트릴 혼합물로 용출하는 RP18 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, 0.22 g의 원하는 생성물을 수득하였다. 수율 (%) = 37; 융점 (℃) = 168; [α]D 20 (°) = +108 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 10 (화합물 123): N-[2-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐]-6-(2-티에닐)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
10.1 메틸 (2S)-2-[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-5-니트로-2-피리딜)-4-펜티노에이트
18.3 ml (105.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 디클로로메탄 100 ml 중의 메틸 (2S)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜티노에이트 11.95 g (52.6 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 10 g (63.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 브롬화구리 380 mg (2.6 mmol)을 첨가하였다. 15분동안 아르곤으로 버블링시켜 매질로부터 가스를 제거하였다. 아르곤 하에 740 mg (1.05 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)을 4시간동안 환류시킨 (온도 = 40℃) 반응 매질에 첨가하였다. 상기 매질은 흑색으로 변하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 500 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (85/15)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 16.6 g의 갈색 분말을 수득하였다. 수율 (%) = 90.
10.2 메틸 (2S)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜티노에이트
메틸 (2S)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-5-니트로-2-피리딜)-4-펜티노에이트 11.6 g (33.2 mmol), 철 6.5 g (116.2 mmol), 물 100 ml, 에탄올 200 ml 및 아세트산 20 ml의 혼합물을 5시간동안 환류하였다. 에탄올을 증발시켜 제거한 후, 셀라이트를 통해 매질을 여과하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수의 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (97/3)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 8 g의 갈색 오일을 수득하였다. 수율 (%) = 80.
10.3 메틸 (2S,4Z)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜테노에이트
에틸 아세테이트 100 ml에 용해된 메틸 (2S,4Z)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜티노에이트 4 g (12.5 mmol)을 파르 (Parr) 장치에 넣고 8 psi의 압력 하에 실온에서 4시간동안 수소화시켰다. 와트만 페이퍼를 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 1.8 g의 밝은 갈색 분말을 수득하였다. 수율 (%) = 45.
10.4 (2S,4Z)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜테노산
260 mg의 수산화리튬 (6.16 mmol)을 메탄올/물 혼합물 (45/15) 중의 메틸 (2S,4Z)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜티노에이트 (1.8 g, 5.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔을 공비 증류시켜 매질을 증발시킴으로써 건조하였다. 디옥산 중의 4 N 염화수소 1.6 ml 및 디클로로메탄 30 ml를 매질에 첨가하였다. 생성된 매질을 다시 증발시켜 건조하였다. 예측된 화합물을 오랜지색 검의 형태로 정량적으로 수득하였다.
10.5 6-(1Z,4S)-5-[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]-4-[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-5-옥소-1-펜테닐-3-피리딘아민
2.82 ml (16.1 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 아르곤 하에 디클로로메탄/디메틸포름아미드 혼합물 (8/2) 중의 4-디플루오로메틸렌피페리딘 (1.07 g; 6.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 2.2 g (6.2 mmol)의 (2S,4Z)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-4-펜테노산 및 2.2 g (6.93 mmol)의 TBTU를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하 면서 실온으로 가온하였다. 매질을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수의 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 (45/45/10)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 수율 (%) = 75.
10.6 N-[2-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐]-6-(2-티에닐)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
디옥산 중의 4N 염화수소 46 mmol (11.5 ml)을 디클로로메탄 40 ml 중의 6-(1Z,4S)-5-[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]-4-[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)아미노]-5-옥소-1-펜테닐-3-피리딘아민 (1.95 g; 4.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 매질을 증발시켜 건조하였다. 351 mg (0.98 mmol)의 잔류물을 3 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 401 ㎕ (2.94 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 350 mg (0.98 mmol)의 2-[(디아세틸아미노)-1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. 매질을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 5 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 매질에 암모니아를 45분간 버블링시키고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란을 증발시켜 제거한 후, 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (3/7)로 용출하는 실리카 상에서 정제한 다음, 0% 내지 100% 아세토니트릴의 N/100 염산/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 상에서 정제하였다. 수율 (%) = 20; 융점 (℃) = 170; [α]D 20 (°) = +40 (c = 0.2; 메탄올).
실시예 11 (화합물 121): N-[3-[[[(1S,3E)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일-아세트아미드 히드로클로라이드
11.1 메틸 (2S)-2-[(트리페닐메틸아미노]-4-펜티노에이트
디옥산 중의 4N 염화수소 22 ml (88 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중의 메틸 (S)-2-[[1,1-(디메틸에톡시)카르복시]아미노]펜트-4-이노에이트 (2 g, 8.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 매질을 증발시켜 건조한 후, 8 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.8 ml (1.2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 2.6 g (0.65 mmol)의 트리틸 클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 매질을 물로 세척하고, 무수의 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (9/1)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 3 g의 점성 백색 고상물을 수득하였다. 수율 (%) = 92.
11.2 메틸 (2S)-5-(트리부틸스타닐)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트
아르곤을 무수 테트라히드로푸란 2 ml 중의 메틸 (2S)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜티노에이트 (200 mg, 0.54 mmol) 용액에 10분간 버블링시켰다. 5% 테트 라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (3 mg; 2.7 x 10-3 mmol)을 첨가하였다. 매질이 균질해졌을 때, 매질을 0℃로 냉각시켰다. 173 ㎕ (0.65 mmol)의 트리부틸틴 히드라이드를 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 매질은 불투명한 황색으로 변하였다. 매질을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. 매질을 증발시켜 건조한 후, 순수한 시클로헥산으로 용출하는 플로리실 (등록상표) 상에서 정제하였다. 투명한 점성 액상물을 수득하였다.
11.3 메틸 (2S,4E)-5-(5-니트로-2-피리딜)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트
아르곤을 무수 디옥산 1 ml 중의 메틸 (2S)-5-(트리부틸스타닐)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트 80 mg (0.13 mmol)과 2-브로모-5-니트로피리딘 39.5 mg (0.19 mmol)의 용액에 10분간 버블링시켰다. 이어서, 11.4 mg (0.0125 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)을 첨가하였다. 매질을 아르곤 하에 110℃에서 24시간동안 두었다. 매질을 포화 포타슘 플루오라이드 용액으로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 98/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물에 이어 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 20 mg의 황색 오일을 수득하였다. 수율 (%) = 31.
11.4 메틸 (2S,4E)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트
1.2 g (2.43 mmol)의 메틸 (2S,4E)-5-(5-니트로-2-피리딜)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트, 477 mg (8.5 mmol)의 철, 3.6 ml의 물, 7.2 ml의 에탄올 및 720 ㎕의 아세트산으로 구성된 혼합물을 110℃에서 40분간 방치하였다. 셀라이트를 통해 매질을 여과하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄/이소프로파놀 혼합물 (75/25)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (6/4)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 500 mg의 황색 오일을 수득하였다. 수율 (%) = 41.6.
11.5 메틸 (2S,4E)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭실아미노]-5-[5-[2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리딜]-4-펜테노에이트
염산 3.24 ml와 테트라히드로푸란 2 ml 중의 메틸 (2S,4E)-5-(5-아미노-2-피리딜)-2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-펜테노에이트 (500 mg; 1.08 mmol) 용액을 65℃에서 1시간 30분동안 환류시켰다. 매질을 냉각시켰다. 1N의 수산화나트륨을 pH가 염기성이 될 때까지 매질에 첨가하였다. 2.35 g (10.8 mmol)의 di-tert-부틸 카르보네이트를 매질에 첨가하였다. 매질을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 매질을 디에틸 에테르로 세척한 후 시트르산으로 다시 산성화시키고, 조 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 건조하였다. 300 mg의 황색 오일을 수득하였다. 수율 (%) = 60.
11.6 N-(1S,3E)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜)카르보닐]-4-[5-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리딜]-3-부테닐]-2,2-디메틸프로판아미드
300 mg (0.73 mmol)의 메틸 (2S,4E)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로폭실아미노]-5-[5-[2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리딜]-4-펜테노에이트를 0℃로 냉각된 디클로로메탄 8 ml와 디이소프로필에틸아민 509 ㎕ 중의 4-디플루오로메틸렌피페리딘 (120 mg; 0.73 mmol) 용액에 첨가한 후, 257 mg (0.80 mmol)의 TBTU를 첨가하였다. 매질을 0℃에서 2시간 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척한 후 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (99/1)로 용출하는 실리카 상에서 정제하였다. 342 mg의 황색 오일을 수득하였다. 수율 (%) = 89.7.
11.7 N-[3-[[[(1S,3E)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜)카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일-아세트아미드 히드로클로라이드
디옥산 중의 4N 염화수소 4.6 ml (6.6 mmol)를 디클로로메탄 4 ml 중의 N-(1S,3E)-1-[[4-디플루오로메틸렌)-1-피페리딜)카르보닐]-4-[5-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리딜]-3-부테닐]-2,2-디메틸프로판아미드 (342 mg; 0.66 mmol) 용액에 첨가하였다. 매질을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 매질을 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 3 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 315 ㎕ (2.31 mmol)의 트리에틸아민을 상기 매질에 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 232 mg (0.66 mmol)의 2-(디아세틸아미노)-[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 매질을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. 매 질을 포화 염화나트륨 용액을 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 4 ml의 테트라히드로푸란에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 암모니아를 0℃에서 45분간에 걸쳐 버블링시켰다. 이 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 증발 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (2/8)로 용출하는 실리카 상에서 정제한 후, 0% 내지 100% 아세토니트릴의 N/100 염산/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 상에서 정제하였다. 150 mg의 예측된 화합물을 수득하였다. 수율 (%) = 38; 융점 (℃) = 175; [α]D 20 (°) = +76 (c = 0.1; 메탄올).
실시예 12 (화합물 126): (S)-N-[3-[[[3-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]프로필]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드
12.1 페닐메틸 (S)-4-요오도-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부타노에이트
14 g (43 mmol)의 디(아세틸옥시)요오도벤젠 및 10.5 g (41 mmol)의 요오드를 아르곤 하에 사염화탄소 800 ml 중의 1-페닐메틸 (L)-(N)-[(페닐메톡시)카르보닐]글루타메이트 (30 g; 80 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 UV 조사 하에 환류시켰다. 1시간 30분 후, 14 g (43 mmol)의 디(아세틸옥시)요오도벤젠 및 10.5 g의 요오드를 추가로 첨가하였다. 2시간동안 UV 조사한 후, 혼합물을 10% 아황산수소나트륨 용액 (2 x 300 ml), 200 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 200 ml의 물로 차례로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축 하고, 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여 정제하였다. 12.8 g의 페닐메틸 (S)-4-요오도-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부타노에이트를 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 35.
12.2 페닐메틸 (S)-5-니트로-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘부타노에이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 7 ml 중의 아연 분말 6 g (92 mmol)과 1,2-디브로에탄 0.4 ml (4.7 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 교반하면서 60℃에서 45분간 가열하였다. 이어서, 0.126 ml (1 mmol)의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분동안 격렬히 교반하였다. 그 다음으로, 무수 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중의 페닐메틸 (S)-4-요오도-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부타노에이트 (7 g; 15.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분동안 방치한 후, 0.28 g (0.31 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O), 0.38 g (1.24 mmol)의 트리-오르토-톨릴포스핀, 3.78 g (18.5 mmol)의 2-브로모-5-니트로피리딘 및 1 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 매질을 200 ml의 에틸 아세테이트 및 5 g의 활성 챠콜에 용해시킨 후, 셀라이트 케이크를 통해 여과하였다. 상기 케이크를 2 x 100 ml의 에틸 아세테이트로 린싱하고, 유기층을 모아 5 x 100 ml의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에서 여과하여 정제하였다. 이로써, 5.16 g의 페닐메틸 (S)-5-니트로-α-[[(페닐메톡시)카르 보닐]아미노]-2-피리딘부타노에이트를 황색 포말 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 74.
12.3 (S)-α,5-디아미노-2-피리딘부타노산
메탄올 100 ml와 물 100 ml 중의 페닐메틸 (S)-5-니트로-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘부타노에이트 5.16 g (11.5 mmol), 활성 챠콜 2 g 및 챠콜 상 활성 팔라듐 0.77 g으로 구성된 혼합물을 실온에서 50 psi의 수소 하에 4일동안 교반하였다. 셀라이트 케이크를 통해 반응 매질을 여과하고, 상기 케이크를 3 x 50 ml의 끓는 물로 린싱하였다. 수층을 모아 감압 하에 농축하였다. 이로써, 2.05 g의 (S)-α,5-디아미노-2-피리딘부타노산을 백색 고상물 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 92; 융점 (℃) > 260.
12.4 (S)-α,5-비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘부타노산
1.05 ml (9.19 mmol)의 35% 수산화나트륨 수용액 및 2 g (9.17 mmol)의 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트를 물 50 ml와 1,1-디메틸에탄올 50 ml 중의 (S)-α,5-디아미노-2-피리딘부타노산 (0.85 g; 4.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 2 g (9.17 mmol)의 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트 및 1 ml의 35% 수산화나트륨 수용액을 추가로 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후, 반응 매질을 1N 수산화나트륨 수용액 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 희석한 후, 2 x 300 ml의 에테르로 세척하였다. 수층을 시트르산으로 pH 4 내지 pH 5까지 산성화시킨 후, 75/25 디클로로메탄/이소프로파놀 혼 합물 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 100 ml의 톨루엔에 용해시키고, 감압 하에 다시 농축하였다. 1.18 g의 (S)-α,5-비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘부타노산을 점성 오일 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 69.
12.5 1,1-디메틸에틸 (S)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-[5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딜]프로필]카르바메이트
1.16 g (3.6 mmol)의 O-(1-벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 아르곤 하에 0℃에서 교반하면서 디클로로메탄 30 ml 중의 (S)-α,5-비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘부타노산 1.18 g (3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 1.15 ml (6.6 mmol) 및 4-디플루오로메틸렌-1-피페리딘 히드로클로라이드 0.56 g (3.3 mmol)로 구성된 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 50 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 50 ml에 이어 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml로 세척하고, 물 2 x 50 ml로 다시 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 1.62 g의 1,1-디메틸에틸 (S)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-[5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딜]프로필]카르바메이트를 점성 오일의 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 100.
12.6 (S)-5-아미노-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-2-피 리딘프로판아민 히드로클로라이드
디클로로메탄 50 ml 중의 1,1-디메틸에틸 (S)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-[5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딜]프로필]카르바메이트 (1.62 g; 3.18 mmol) 용액을 0℃에서 염화수소 스트림으로 5분간 처리하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 수득한 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 10 ml의 디클로로메탄으로 린싱하였다. 이로써, 흡습성이 높은 1 g의 (S)-5-아미노-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-2-피리딘프로판아민 히드로클로라이드 (2:1)를 수득하였고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율 (%) = 88; 융점 (℃) = 70.
12.7 (S)-N-[3-[[[3-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]프로필]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드
0.8 ml (5.7 mmol)의 트리에틸아민을 디클로로메탄 20 ml 중의 (S)-5-아미노-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-2-피리딘프로판아민 히드로클로라이드 (2:1) (0.7 g; 1.83 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 그 다음으로, 0.58 g (1.64 mmol)의 2-(디아세틸아미노)-[1,1'-디페닐]-3-술포닐 클로라이드를 적가하였다. 0℃에서 2시간동안 방치한 후, 50 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 용액을 2 x 20 ml의 물, 50 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 2 x 10 ml의 물로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 20 ml의 테트라 히드로푸란에 용해시킨 후 0℃로 냉각시키고, 암모니아 스트림으로 5분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 후 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 99/1의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 중의 1M 염화수소 용액 1.8 ml (1.8 mmol)에 녹이고 감압 하에 다시 농축한 후, 5/95 내지 100/0의 아세토니트릴/N/1000 염산 구배로 60분에 걸쳐 용출하는 RP18 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 동결건조한 후, 0.61 g의 (S)-N-[3-[[[3-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]프로필]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드를 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 (%) = 60; 융점 (℃) = 184-186; [α]D 20 (°) = +118 (c = 0.23; 메탄올).
하기 표에서의 핵심:
"염" 컬럼에서, "HCl"은 염산에 상응하고, 가로 안의 비는 (산:염기) 비이고,
"[α]D 20" 컬럼에서, 화합물 9 및 11 (c = 0.4; 메탄올)을 제외하고 c = 0.2; 메탄올이다.
<표 1>
Figure 112002030794010-pct00014
Figure 112002030794010-pct00015
Figure 112002030794010-pct00016
Figure 112002030794010-pct00017
Figure 112002030794010-pct00018
Figure 112002030794010-pct00019
Figure 112002030794010-pct00020
Figure 112002030794010-pct00021
Figure 112002030794010-pct00022
Figure 112002030794010-pct00023
Figure 112002030794010-pct00024
Figure 112002030794010-pct00025
Figure 112002030794010-pct00026
Figure 112002030794010-pct00027
Figure 112002030794010-pct00028
Figure 112002030794010-pct00029
Figure 112002030794010-pct00030
Figure 112002030794010-pct00031
Figure 112002030794010-pct00032
Figure 112002030794010-pct00033
Figure 112002030794010-pct00034
Figure 112002030794010-pct00035
<표 2>
Figure 112002030794010-pct00036
<표 3>
Figure 112002030794010-pct00037
Figure 112002030794010-pct00038
<표 4>
Figure 112002030794010-pct00039
본 발명의 화합물의 항혈전성 및 항응고성뿐만 아니라, 치료 활성 물질로서의 그들의 가치를 보여주는 약리 시험을 수행하였다.
1. 트롬빈에 대한 억제 상수 (Ki)의 측정 (시험관내)
25 ㎕의 시험 화합물 용액 (7가지 농도를 시험했음), pH 7.5의 트리스 완충액 (50 mM 트리스, 100 mM NaCl 및 0.1% BSA)에 용해된 50 ㎕의 발색 기질 용액 (2가지 농도를 시험했음; S2238 크로모제닉스 (상표명)) 및 25 ㎕의 0.24 U/ml의 트롬빈 용액을 96-웰 마이크로플레이트의 각 웰에 넣었다. 플레이트 판독기를 사용하여 4-니트로아닐린의 방출을 405 nm에서 모니터링하였다.
Ki는 딕손 방법으로 측정하였다. 본 발명의 화합물은 인간 트롬빈을 억제하고, 그들의 Ki는 0.001 내지 100 μM이다.
2. 래트 혈장에 대한 항응고 활성 (생체외)
시험 화합물 또는 그의 비히클을 체중 200 내지 250 g의 수컷 CD 래트들에게 경구 투여하였다. 그 다음으로, 상기 동물들을 넴부탈 (Nembutal; 상표명) (60 mg/kg; 0.1 ml/kg)로 마취하고, 3.8%의 트리소듐 시트레이트 (혈액 9 부피 당 1 부피) 상에서 후방 안와 공동으로부터 채혈하고, 실온에서 3000 x g로 15분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 이어서, 200 ㎕의 혈장을 37℃에서 200 ㎕의 트롬빈 용액과 인큐베이션하여 최종 트롬빈 농도가 0.75 NIH 유닛/ml이 되도록 하고, 응고 시간을 기록하였다.
항응고 효과는 20 mg/kg의 화합물을 비경구 투여한지 30분 및 90분 후 모은 혈장에 대한 트롬빈 시간에서의 증가율 (%)로 표현하였는데, 이 증가율은 100 내지 2000%이었다.
3. 혼합 동맥-정맥 혈전증 래트 모델에서의 항혈전 활성 (생체내)
분로 (shunt)를 좌경정맥과 우경동맥 사이에 위치시켜 래트에서 혈전을 형성시키고, 트롬보플라스틴 (조직 인자 또는 TF)이 스며든 면실을 상기 분로에 삽입하였다. 상기 분로를 장치하기 30 또는 60분 전, 화합물을 여러 투여량으로 경구 투여하였다. 분로를 장치하고 5분 후, 상기 면실 + TF와 접촉시 형성된 혈전을 제거하고 신속히 체중을 측정하였다. 화합물의 비히클로 처리된 대조구 동물과 비교할 때, 화합물로 처리된 동물에서 새로 측정한 혈전 중량 (mg)의 감소로 항혈전 활성을 평가하였다.
항혈전 활성은 새로운 혈전의 중량을 50%까지 감소시키는 투여량인 AD50으로 나타내었다. 이 투여량은 0.1 내지 50 mg/kg이었다.
4. 시험관내 막 투과능
인간 선암종으로부터 얻은 Caco-2 세포주에 대한 막 투과능의 모델에서 본 발명의 화합물을 평가하였다. 이 세포주는 생체이물질의 흡수를 연구하기 위한 선택 모델을 구성한다 [P. Artusson, Therapeutics Drug Carrier System (1191), 8(4), pp 305-330]. 본 발명의 화합물의 투과능은 2시간 내에 세포벽을 횡단하는 물질의 양의 함수로 나타내었다. 이 값은 0 내지 50%이었다.
본 발명의 화합물은 혈전증과 관련된 임의의 임상적 증상 또는 혈전증 합병증이 일어날 수 있는 증상에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 적당한 부형제와 함께 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 임의의 형태, 예컨대, 통상적인 정제, 코팅된 정제, 겔 캡슐, 웨이퍼 캡슐, 마시거나 주사할 수 있는 현탁액제 또는 용액제 등의 형태로 제공할 수 있다. 이들 모든 형태는 환자당 1일 1 내지 1000 mg의 투여량으로 1회 이상 투여될 수 있다.

Claims (12)

  1. 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 712007002614730-pct00040
    상기 식에서,
    X는 =CR4- 또는 질소 원자를 나타내고,
    W는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C≡C- 또는 -CH2-CH=CH- 기를 나타내고,
    R2는 하기로부터 선택된 기를 나타내고,
    ㆍ 하기 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딜기
    - 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 (C3-C6)시클로알킬기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기,
    - =CYZ (Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기로부터 서로 독립적으로 선택됨), 또는
    - 스피로[(C3-C6)시클로알칸]기,
    ㆍ 3개의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C4)알킬기로 치환된 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기,
    ㆍ 위치 4에서 디플루오로메틸렌기로 치환되거나 치환되지 않은 헥사히드로-1H-아제피닐기,
    ㆍ 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기,
    ㆍ
    Figure 712007002614730-pct00042
    (a-b는 -CONR'-이고, m은 2이고, p는 2이고, R'는 수소 원자임),
    ㆍ
    Figure 712007002614730-pct00043
    [상기 식 중, R12는 (C1-C4)알킬기 또는 카르복시(C1-C4)알킬기이고, R13은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R12는 (C1-C4)알킬기이고, R13은
    Figure 712007002614730-pct00044
    임 (Q는 질소 원자이고, r은 1임)],
    ㆍ (C1-C4)알킬술포닐기로 치환된 피페라지닐기, 또는
    ㆍ 모르폴리닐기이고,
    R4는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
    R3은 (C1-C5)알킬; -COR1 [R1은 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 -(CH2)nOCH3 (n = 1 내지 4)임]; 또는 -CONHR5 (R5는 (C1-C4)알킬기임)를 나타내고,
    A는
    ㆍ 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시 및 -NR10R11 (R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, q는 0 내지 6임)로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기,
    ㆍ 피리딜 및 티에닐기로부터 선택되는 헤테로시클, 또는
    ㆍ (C5-C8)시클로알킬기이고,
    B는
    ㆍ 아미노피라지닐기,
    ㆍ 아미노피리다지닐기,
    ㆍ 피리미디닐기, 또는
    ㆍ 피리딘 또는 아미노기, 또는 이들 둘 다 (C1-C4)알킬기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노피리딜기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X, W, R4, A 및 B가 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R2가 하기로부터 선택된 기를 나타내고,
    ㆍ 하기 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딜기
    - 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 (C3-C6)시클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기; 또는
    - =CYZ (Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기로부터 서로 독립적으로 선택됨),
    ㆍ 3개의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C4)알킬기로 치환된 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기,
    ㆍ 위치 4에서 디플루오로메틸렌기로 치환되거나 치환되지 않은 헥사히드로-1H-아제피닐기,
    ㆍ
    Figure 712007002614730-pct00045
    [상기 식 중, R12는 (C1-C4)알킬기 또는 카르복시(C1-C4)알킬기이고, R13은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬기임],
    ㆍ (C1-C4)알킬술포닐기로 치환된 피페라지닐기, 또는
    ㆍ 모르폴리닐기이고;
    R3이 (C1-C5)알킬 또는 -COR1 [R1은 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 -(CH2)nOCH3 (n= 1 내지 4)임]인 것을 특징으로 하는, 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X, R4 및 B가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W가 -(CH2)3- 또는 -CH2-CH=CH- 기를 나타내고,
    R2가 하기로부터 선택된 기를 나타내고,
    ㆍ 하기 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딜기
    - 히드록실, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기; 또는
    - =CYZ (Y 및 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기로부터 서로 독립적으로 선택됨),
    ㆍ 3개의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C4)알킬기로 치환된 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기,
    ㆍ 헥사히드로-1H-아제피닐기,
    ㆍ (C1-C4)알킬술포닐기로 치환된 피페라지닐기, 또는
    ㆍ 모르폴리닐기이고,
    R3이 -COR1 [R1은 (C1-C4)알킬 또는 -(CH2)nOCH3 (n= 1 내지 4)임]를 나타내고,
    A가
    ㆍ 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐기,
    ㆍ 피리딜 및 티에닐기로부터 선택되는 헤테로시클, 또는
    ㆍ (C5-C8)시클로알킬기인 것을 특징으로 하는, 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노-3-메틸피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노-4-에틸피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]아세트아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-에틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-피페리드-1-일-카르보닐)부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일-페닐]아세트아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노-4-메틸피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]아세트아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(아미노피리드-3-일)-1-[[4-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노-4-메틸피리드-3-일)-1-[[4-디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]프로판아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리드-1-일]카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]아세트아미드 ,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-에틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드,
    N-[2-[[[(1S)-4-(6-아미노피리드-3-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-6-시클로펜틸페닐]아세트아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메틸[1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메틸[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-플루오로[1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
    N-[3-[[[(1S)-4-(5-아미노피리드-2-일)-1-[(4-메틸피페리드-1-일)카르보닐]부틸]아미노]술포닐]-3'-메톡시[1,1'-디페닐]-2-일]프로판아미드,
    N-[(1S)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]부틸]-2-(포르밀아미노)-3'-메틸[1,1'-디페닐]-3-술폰아미드,
    N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[[4-(디플루오로메틸렌)-1-피페리딜]카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드,
    N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-아미노-2-피리딜)-1-[(4-메틸-1-피페리딜)카르보닐]-3-부테닐]아미노]술포닐][1,1'-디페닐]-2-일]아세트아미드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 중심 아미노산 부위에서 *로 표시한 탄소 원자의 입체구조가 [S]인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 712007002614730-pct00058
  6. (i) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득한 후, (ii) 화학식 IV의 화합물을 염화수소와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, (iii) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 축합한 다음, (iv) R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하기 를 원하는 경우 가수소분해하는 것을 특징으로 하는, X가 기 =CR4-를 나타내고 R4가 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112002030794010-pct00047
    <화학식 VI>
    R2H
    <화학식 IV>
    Figure 112002030794010-pct00048
    <화학식 III>
    Figure 112002030794010-pct00049
    <화학식 II>
    Figure 112002030794010-pct00050
    상기 식에서, R1, R2, R4, A, B 및 W는 제1항에 정의한 바와 같고, P1은 아민 관능기를 위한 보호기이고, P는 보호기 또는 수소 원자이다.
  7. (i) 제6항에 따른 방법의 단계 (ii)에서 수득한 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IIa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, (ii) 이 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시킨 후, (iii) R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하기를 원하는 경우 가수소분해하는 것을 특징으로 하는, X가 기 =CR4-를 나타내고 R4가 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112002030794010-pct00051
    <화학식 IIa>
    Figure 112002030794010-pct00052
    <화학식 Ia>
    Figure 112002030794010-pct00053
    <화학식 VII>
    A-Sn(R5)3
    상기 식에서, R1, R4 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고, R5는 (C1 -C4)알킬기이고, P는 수소 원자이다.
  8. 제6항에 정의되어 있는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, X가 질소 원자를 나타내는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    Figure 112007071552810-pct00054
  9. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112002030794010-pct00055
    상기 식에서, B 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, P는 아민 관능기를 위한 보호기 또는 수소 원자이다.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 하기 화학식 XV의 화합물.
    <화학식 XV>
    `
    Figure 112006020034818-pct00057
    상기 식에서, A 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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