ES2222358T3 - Derivados n-(heterociclil)benceno- o piridinasulfonamina. - Google Patents
Derivados n-(heterociclil)benceno- o piridinasulfonamina.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula [I]: **(Fórmula)** en la que: X representa o bien un grupo =CR4-, o o bien un átomo de nitrógeno, W representa un grupo -(CH2)2, -(CH2)3-, -CH2-C~ (enlace triple) o -CH2-CH=CH- (enlace doble en configuración cis o trans). R2 representa ¿ o bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido: - por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C1-C4)alquilo, hidroxi(C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxi(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (C3-C6)cicloalquilo. - por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C1-C4)alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno], - por un grupo: **(Fórmula)** o - por un grupo espiro[(C3-C6)cicloalcano], ¿ o bien un grupo 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo (dicho grupo (C1-C4)alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3átomos de halógeno) o un grupo (C3-C6) cicloalquilo, ¿ o bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo eventualmente substituido en posición 4 por un grupo trifluorometilo o difluorometileno, ¿ o bien un grupo heptahidroazocin-1-ilo, , ¿ o bien un grupo octahidro-1H-azocin-1-i, ¿ o bien un grupo **(Fórmula)** (a-b siendo un grupo -CONR¿-, m = 1 a 2, p = 1 a 2 y R¿ es un átomo de hidrógeno o un grupo (C alquilo)1-C4).
Description
Derivados N-(heterociclil)benceno- o
piridinasulfonamida.
La presente invención se refiere a los derivados
N-(heterociclil)benceno- o piridinasulfonamida, su
preparación y su aplicación terapéutica.
Los compuestos según la presente invención
responden a la fórmula (I):
en la
que:
X representa o bien un grupo =CR_{4}-, o bien
un átomo de nitrógeno,
W representa un grupo -(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-C\equivC-
(enlace triple) o -CH_{2}-CH=CH- (enlace doble en
configuración cis o trans).
R_{2} representa
- \bullet
- o bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido:
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo.
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno],
- -
- por un grupo:
- (r=1 a 3), o
- -
- por un grupo espiro[(C_{3}-C_{6})cicloalcano],
- \bullet
- o bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno) o un grupo (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- \bullet
- o bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo eventualmente substituido en posición 4 por un grupo trifluorometilo o difluorometileno,
- \bullet
- o bien un grupo heptahidroazocin-1-ilo,
- \bullet
- o bien un grupo octahidro-1H-azonin-1-ilo,
- \bullet
- o bien un grupo
- (a-b siendo un grupo -CONR'-, m = 1 a 2 y R' es un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo)
- \bullet
- o bien un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde
- bien R_{22} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo carboxi(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{4})alquilo y R_{13} es un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o (C_{1}-C_{4})alquilo,
- bien R_{12} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo donde -CH_{2}CF_{3} y R_{13} es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- (Q siendo un átomo de carbono o de nitrógeno y r = 1 a 3),
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{4} representa
- \bullet
- bien un átomo de halógeno,
- \bullet
- bien un átomo de hidrógeno
R_{3} representa
- \bullet
- bien un grupo (C_{1}-C_{5})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo -COR_{1}, donde R_{1} es o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -CH_{2}O(C_{2}H_{4}O)_{n}CH_{3}, -(CH_{2})_{n}CF_{3} o -(CH_{2})_{n}OH(n = 1 a 4),
- \bullet
- bien un grupo -SO_{2}R_{5},
- \bullet
- bien un grupo -CONHR_{5},
- \bullet
- bien un grupo -SO_{2}N(R_{5})_{2}, donde R_{5} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
A representa
- \bullet
- bien un grupo fenilo eventualmente substituido por 1 a 3 substituyentes elegidos entre
- -
- un átomo de halógeno y
- -
- los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CH_{2}OR_{10}, -CH_{2}OCOR_{10}, -CH_{2}OCONR_{10}R_{11}, -COOR_{10}, -CONR_{10}R_{11}, nitro, -NR_{10}R_{11}, -NHCOR_{10}, y -NH(CH_{2})_{q}OR_{10}, donde R_{10} y R_{11} son cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y q está comprendido entre 0 y 6.
- \bullet
- bien un heterociclo elegido entre los grupos piridilo, tienilo, furilo, pirimidinilo y tiazolilo, dichos grupos pudiendo ser substituidos como el grupo fenilo precedente,
- \bullet
- bien un grupo (C_{5}-C_{8})cicloalquilo y
B representa
- \bullet
- bien un grupo piridilo eventualmente substituido por 1 ó 2 substituyentes elegidos entre un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi o (C_{1}-C_{4})alcoxi,
- \bullet
- bien un grupo aminopirazinilo,
- \bullet
- bien un grupo aminopiridazinilo,
- \bullet
- bien un grupo pirimidinilo eventualmente substituido por un grupo amino,
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo,
- \bullet
- bien un grupo aminopiridinilo eventualmente substituido sobre la piridina por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o un átomo de halógeno, el grupo amino pudiendo ser también eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo aminofenilo, el grupo amino pudiendo ser eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y el grupo fenilo pudiendo ser substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un átomo de halógeno.
En el marco de la invención, los términos que
constan a continuación tienen los significados siguientes:
- -
- un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo es una cadena hidrocarbonada, saturada, linear o ramificada que comporta de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un grupo (C_{x}-C_{y})cicloalquilo es una cadena hidrocarbonada cíclica que comprende de x a y átomos de carbono,
- -
- un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi es un radical oxigenado substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo precedentemente definido,
- -
- un átomo de halógeno es un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor.
En el marco de la invención, los átomos de
halógeno son preferentemente el cloro, el flúor y el bromo.
En función de la naturaleza del grupo W, los
compuestos de fórmula (I) conformes a la invención se pueden
representar mediante las fórmulas (I_{1}), (I_{2}), (I_{3}) y
(I_{4}) a continuación:
Los compuestos preferidos según la invención son
los compuestos de fórmula [I] en la que:
X, W, R_{4}, A y B son según se los ha definido
anteriormente,
R_{2} representa
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno)],
- \bullet
- bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno) o un grupo (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- \bullet
- bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo eventualmente substituido en posición 4 por un grupo trifluorometilo o difluorometileno,
- \bullet
- bien un grupo
- donde R_{12} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo carboxi(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{4})alquilo y R_{13} es un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o (C_{1}-C_{4})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{3} representa
- \bullet
- bien un grupo (C_{1}-C_{5})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo -COR_{1}, donde R_{1} es o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -CH_{2}O(C_{2}H_{4}O)_{n}CH_{3}, -(CH_{2})_{n}CF_{3}, o -(CH_{2})_{n}OH (n = 1 a 4).
Entre los compuestos preferidos definidos más
arriba, se prefieren en particular los compuestos de fórmula [I]
en la que:
X, R_{4} y B son según se los ha definido
anteriormente,
W representa un grupo -(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}CH=CH- (doble enlace en configuración cis o trans),
R_{2} representa
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno)],
- \bullet
- bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno),
- \bullet
- bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo,
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{3} representa un grupo -COR_{1}, donde
R_{1} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
-(CH_{2})_{n}OCH_{3} o
-(CH_{2})_{n}CF_{3} (n = 1 a 4),
A representa
- \bullet
- bien un grupo fenilo eventualmente substituido por 1 a 3 substituyentes elegidos entre
- -
- un átomo de halógeno y
- -
- los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo y (C_{1}-C_{4})alcoxi,
- \bullet
- bien un heterociclo elegido entre los grupos piridilo o tienilo,
- \bullet
- bien un grupo (C_{5}-C_{8})cicloalquilo,
La configuración preferida de la parte ácida
aminada central de los compuestos conformes a la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
es
[S].
Los compuestos de fórmula [I] conformes a la
invención pueden existir bajo forma de racematos o de enantiomeros
puros o de mezclas de enantiomeros. También pueden existir bajo
forma de ácidos o de bases libres o de sales de adición a ácidos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo bajo forma de clorhidrato
o de metanosulfonato.
En particular, podemos citar los compuestos
siguientes, bajo forma de racematos o de enantiomeros puros o de
mezclas de enantiomeros, o incluso en forma de ácidos o de bases
libres, de clorhidrato o de cualquier otra sal farmacéuticamente
aceptable, que forman parte de la invención:
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-etilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butii]amino]sulfo-
nil]-6-ciclopentilfenil]acetamida,
nil]-6-ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-etilpiperidin-2-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]
propanamida,
propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-piperidín-1-ilcarbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]ilfenil]
propanamida,
propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]propanamida,
ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]
[1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
[1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
tien-2-ilfenil]acetamida,
tien-2-ilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]acetamida,
ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]propanamida,
ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-
[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-etilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metil
[1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-i1]propanamida,
- la
N-[3-[(1S)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]butil]-2-(formilamino)-3'-
metil-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida,
metil-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida,
- la
N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-3-butenil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-metil-1-piperidinil]carbonil]-3-butenil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]acetamida.
La invención también concierne a un medicamento
que se caracteriza porque contiene por lo menos un compuesto de
fórmula (I) tal como se la ha definido antes.
Además, la invención también concierne a una
composición farmacéutica que se caracteriza porque contiene por lo
menos un compuesto de fórmula (I) tal como se la ha definido antes,
así como también por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Por referencia al esquema 1, para obtener los
compuestos de fórmula [I] conformes a la presente invención en los
que X representa un grupo =CR_{4}-, se hace reaccionar, en una
etapa
\newpage
Esquema
1
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(i) un compuesto de fórmula [V] en la que P1 es
un grupo protector de una función amina, principalmente un grupo
terc-butoxicarbonilo (Boc), B y W son según se los
ha definido precedentemente y P es o bien un grupo protector como
el fenilmetoxicarbonilo, o bien un átomo de hidrógeno, con un
compuesto de fórmula [VI], en la que R_{2} es según se lo ha
definido anteriormente. Se obtiene así un compuesto de fórmula
[IV], que se trata con cloruro de hidrógeno en una etapa (ii) para
obtener un compuesto de fórmula [III].
En una etapa (iii), el compuesto de fórmula [III]
se condensa, en presencia de trietilamina, con un compuesto de
fórmula [II] en la que R_{1}, R_{4} y A son según se los ha
definido anteriormente, para obtener después de tratamiento con
amoníaco un compuesto de fórmula [I]. La modificación del grupo
-NHCOR_{1} en un grupo -NHR_{3} según se lo ha definido
anteriormente en relación con la fórmula [I] se efectúa según las
técnicas de química orgánica conocidas por el profesional del
oficio.
Si se desea obtener un compuesto de fórmula [I]
en la que R_{4} es un átomo de hidrógeno, entonces en una etapa
(iv) se realiza una hidrogenólisis del compuesto [I] para obtener
un compuesto de fórmula [Ib].
Según un modelo de realización preferido del
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención,
- -
- la
etapa (i) mencionada anteriormente se puede realizar en presencia
de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) en diclorometano o en
dimetilformamida añadiendo, bajo nitrógeno, el hexafluorofosfato de
\hbox{O-(benzotriazol-}1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU),
- -
- la etapa (ii) se puede efectuar en diclorometano en presencia de cloruro de hidrógeno gaseoso,
- -
- la etapa (iii) se puede realizar primero dentro de diclorometano y trietilamina (TEA), después retomando el producto obtenido dentro de tetrahidrofurano (THF), después haciendo pasar una corriente de amoniaco, seguido de un tratamiento con cloruro de hidrógeno 0,1 N en isopropanol, o con bromuro de hidrógeno en ácido acético,
- -
- la etapa (iv) se puede realizar retomando el compuesto de fórmula [I] en una solución 0,1 N de cloruro de hidrógeno y en isopropanol.
Según una variante del procedimiento conforme a
la presente invención, se preparan de la misma manera los
compuestos de fórmula [I] en los que X representa un grupo
=CR_{4}-, de conformidad con el esquema 2. Por referencia al
esquema 2, se pueden preparar dichos compuestos haciendo
reaccionar, en una etapa (i), el compuesto de fórmula [III] tal
como se lo ha obtenido en la etapa (ii) del procedimiento de la
invención descrito más arriba (esquema 1) [con P = un átomo de
hidrógeno] con un compuesto de fórmula [IIa], en la que R_{4} es
un átomo de halógeno y R_{1} es según se lo ha definido
anteriormente. Se obtiene así un compuesto de fórmula [Ia] que se
condensa con un compuesto de fórmula [VII] en la que A es según se
la ha definido anteriormente y R_{5} es un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo, a fin de obtener
un compuesto de fórmula [I]. Si se desea obtener un compuesto de
fórmula [I] en la que R_{4} es un átomo de hidrógeno, entonces en
una etapa (iii) se realiza una hidrogenólisis del compuesto [I] a
fin de obtener un compuesto de fórmula [Ib].
Según un modelo de realización preferido de esta
variante del procedimiento de preparación de los compuestos de
fórmula [I] de la presente invención, en la que X representa un
grupo =CR_{4}-,
- -
- la etapa (i) mencionada anteriormente se puede realizar primero dentro de diclorometano, en presencia de trietilamina, y después retomando a continuación el producto en una corriente de amoniaco,
Esquema
2
Esquema
3
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\newpage
Esquema
4
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\newpage
Esquema
5
- -
- la etapa (ii) se puede efectuar dentro de una mezcla de yoduro de cobre y de trifenilarsina (Ph_{3}As) en dimetilformamida (DMF) anhidro y añadiendo bisdibencilidenoacetonapaladio (0) [Pd(dba)_{2}],
- -
- la etapa (iii) se puede realizar en presencia de paladio sobre carbón activado (Pd-c), y de formiato de amonio en metanol,
- -
- la etapa (iv) se puede realizar retomando el compuesto de fórmula [I] en una solución 0,1 N de cloruro de hidrógeno y en isopropanol.
Se preparan los compuestos de fórmula [V] de la
presente invención, tal como se los ha representado en el esquema
1, según los esquemas 3 y 4.
Los esquemas 3 y 4 ilustran la preparación de
diferentes tipos de compuestos de fórmula [V], a saber:
- -
- el compuesto de fórmula [Ve], útil en tanto que intermediario en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que W = -CH_{2}-CH=CH- (el doble enlace siendo en configuración cis),
- -
- el compuesto de fórmula [Vg], útil en tanto que intermediario en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que W = -CH_{2}-CH=CH- (el doble enlace siendo en configuración trans),
- -
- el compuesto de fórmula [Vh], útil en tanto que intermediario en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que W = -(CH_{2})_{3}-,
- -
- el compuesto de fórmula [Vc], útil en tanto que intermediario en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que W = -CH_{2}-C=C,
- -
- el compuesto de fórmula [Vi], útil en tanto que intermediario en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que W = -(CH_{2})_{2}-.
Para preparar el compuesto de fórmula [Vc], se
llevan a cabo, por ejemplo, las etapas siguientes (esquema 3):
- en una etapa (i), y por analogía a la síntesis descrita en la solicitud de patente WO 9740052, se hace reaccionar un compuesto de fórmula [Va] en la que P1 es según se lo ha definido precedentemente, con un compuesto de fórmula [Vb] en la que B_{1} es una base aromática portadora bien de una función amina primaria o secundaria protegida o no, o bien de un precursor de función amina como un grupo nitro, y X representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula [Vc].
Para convertir el compuesto de fórmula [Vc] en
compuesto de fórmula [V] directamente utilizable en el
procedimiento representado en el esquema 1, se efectúa una
saponificación del agrupamiento éster y, en el caso en el que
B_{1} sea portador de un precursor de función amina, se
transforma dicho precursor en grupo amino eventualmente protegido
por un grupo P, por medio de técnicas de química orgánica conocidas
por el profesional del oficio.
Para preparar el compuesto de fórmula [Vh], se
llevan a cabo por ejemplo las etapas siguientes (esquema 3):
- en una etapa (ii), se somete el compuesto de fórmula [Vc] o bien a una hidrogenación total, al mismo tiempo que el triple enlace y el heterociclo nitrogenado, seguida eventualmente de una protección ortogonal clásica de la amina secundaria no aromática eventualmente generada, por un grupo P como el fenilmetoxicarbonilo; o bien una hidrogenación selectiva del triple enlace, y después una saponificación, para obtener el compuesto de fórmula [Vh].
Para preparar el compuesto de fórmula [Ve], se
llevan a cabo por ejemplo las etapas siguientes (esquema 3):
- en una etapa (iii), se somete el compuesto de fórmula [Vc] a una hidrogenación controlada del triple enlace, seguida eventualmente de una protección ortogonal clásica de la amina secundaria de la amina llevada por el grupo B mediante un grupo P como el tercbutiloxicarbonilo (Boc). En una etapa (iv), se realiza una saponificación del agrupamiento éster del compuesto [Vd], para obtener el compuesto de fórmula [Ve].
Para preparar el compuesto de fórmula [Vg], se
llevan a cabo por ejemplo las etapas siguientes (esquema 3):
- -
- en una etapa (v), se somete el compuesto [Va], primero una hidroestannilación del enlace triple, seguida de un acoplamiento catalizado por un complejo de paladio con un compuesto [Vb] en la que B_{1} es una base aromática portadora bien de una función amina primaria o secundaria protegida o no, bien de un precursor de función amina como un grupo nitro, y X representa un átomo de halógeno para que nos lleve a los compuestos de fórmula [Vf],
- -
- en la etapa (vi), el agrupamiento éster del compuesto [Vf] se hidroliza para que nos lleve al compuesto de fórmula [Vg].
Según un modo de realización preferido del
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula [V] de la
presente invención, como se lo ilustra en el esquema 3:
- -
- la etapa (i) mencionada anteriormente se puede realizar en dimetilformamida, en presencia de un catalizador a base de paladio como el complejo diclorobis(trifenilfosfina)paladio/yoduro cúprico, en medio básico, por ejemplo con bicarbonato de potasio y en dimetilformamida anhidro.
- -
- la etapa (ii) mencionada anteriormente se puede realizar con hidrógeno molecular o formiato de amonio, en metanol, en presencia de un catalizador a base de paladio como el paladio sobre carbón activado, y efectuando la saponificación con hidróxido de litio en una mezcla metanol/agua.
- -
- la etapa (iii) mencionada anteriormente se puede realizar en presencia de paladio sobre sulfato de bario en acetato de etilo. En el caso de que B1 lleve una función nitro, es aconsejable reducirla previamente, preferentemente mediante hierro en una mezcla etanol-ácido acético.
- -
- la etapa (iv) que conduce a los compuestos [Ve] se puede efectuar con hidróxido de litio en una mezcla metanol/agua,
- -
- la etapa (v) se puede efectuar con un compuesto [Va] que lleve un agrupamiento protector P_{1} de tipo tritilo para mejorar la regioselectividad de la reacción de hidroestannilación. Ésta se efectúa con hidruro de tributil estaño en tetrahidrofurano en presencia de éster de titanio trifenil fosfina paladio (o). El acoplamiento con el reactivo electrófilo [Vb] se efectúa en dioxano de anhidro en presencia de éster de titanio trifenilfosfina paladio (o),
- -
- en el caso en que el grupo P_{1} del compuesto de fórmula [Vf] sea un tritilo, la etapa (vi) consiste en transformar el agrupamiento P_{1} de tipo tritilo en agrupamiento tercbutiloxicarbonilo en presencia de sosa acuosa con la ayuda de bisditertiobutilcarbonato. En esta operación, el éster metílico se hidroliza en ácido carboxílico, y conduce así al compuesto de fórmula [Vg].
Por referencia al esquema 4, se pueden preparar
los compuestos intermediarios de fórmula [Vi], que permiten
preparar los compuestos de fórmula [I] en la que W es un grupo
-(CH_{2})_{2}-, de la manera siguiente:
- -
- en una etapa (i), un compuesto de fórmula [VII] derivado del ácido glutámico, en el que P_{1} es según se lo define precedentemente y Ph representa un grupo fenilo, es sometido a una reacción de HUNSDIECKER para que conduzca a un compuesto de fórmula [VIII],
- -
- en una etapa (ii), el compuesto de fórmula [VIII] se transforma en derivado organo-cínquico correspondiente, que se acopla in situ, mediante una catálisis con paladio, a un compuesto de fórmula [Vb] en la que El es según se lo ha definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, que nos lleva a los compuestos de fórmula [IX].
- -
- en una etapa (iii), el compuesto de fórmula [IX] se hidrogena sobre catalizador con paladio para que conduzca al compuesto de fórmula [Vi] portador de una función ácida carboxílica libre.
Según un modo de realización preferido de este
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula [Vi] de
la presente invención,
- -
- la etapa (i) mencionada anteriormente se puede realizar en tetracloruro de carbono bajo argón, en presencia de di(acetiloxi)yodobenceno y de yodo molecular. Así, esta etapa se efectúa bajo irradiación UVA,
- -
- la etapa (ii) mencionada anteriormente se puede realizar en dimetilformamida bajo argón en presencia de cinc en polvo activado por adición de cloruro de trimetilsililo y de 1,2-dibromoetano. El derivado organo-cínquico así preparado es tratado a continuación mediante el electrófilo B_{1}X, por ejemplo en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y de tri-orto-tolilfosfina a temperatura ambiente.
- -
- la etapa (iii) mencionada anteriormente se puede realizar en una mezcla de metanol/agua en presencia de catalizador al paladio sobre carbón activado al 10% y bajo 50 psi de hidrógeno.
Por referencia al esquema 5, para obtener los
compuestos de fórmula [XV], utilizados en tanto que intermediarios
para preparar los compuestos de fórmula (I) conformes a la
invención en la que X = N, se efectúan las etapas siguientes:
- -
- en una etapa (i), un compuesto 4-amino-piridina de fórmula [X], cuya función amina está protegida por una agrupamiento protector P1 como el definido anteriormente, es convertido en derivado de fórmula [XI] que lleva 2 átomos de bromo presituados para introducir los agrupamientos buscados,
- -
- en una etapa (ii), el compuesto de fórmula [XI] es unido a una derivado de ácido borónico de fórmula A B(OH)_{2} en la que A es un nodo fenilo o un heterociclo eventualmente substituido, en presencia de un catalizador al paladio, para que conduzca a un compuesto de fórmula [XII],
- -
- en una etapa (iii), el átomo de azufre precursor del agrupamiento cloruro de sulfonilo es introducido mediante una reacción de acoplamiento catalizado por el paladio entre el compuesto de fórmula [XII] y un derivado órgano-estánnico previamente preparado a partir del bencenometano tiol,
- -
- en una etapa (iv), el agrupamiento protector P_{1} es eliminado mediante tratamiento ácido en las condiciones clásicas para que conduzca al compuesto de fórmula [XIV],
- -
- en una etapa (v), el compuesto de fórmula [XIV] se convierte en imida mixta por tratamiento con un anhídrido, después el agrupamiento benciltiol se oxida directamente en derivado clorosulfonilado de fórmula [XV] con cloruro de sulfurilo en presencia de ácido acético y agua.
Según un modo de realización preferido de este
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula [XV]:
- -
- la etapa (i) mencionada anteriormente se puede realizar en acetonitrilo con N-bromosuccimida,
- -
- la etapa (ii) mencionada anteriormente se puede realizar en una mezcla de dioxano/agua en presencia de carbonato de sodio y de éster de titanio trifenilfosfina paladio (o),
- -
- la etapa (iii) mencionada anteriormente se puede realizar en dioxano anhidro o en presencia de éster de titanio trifenil fosfina paladio (o) con el tributil[(fenilmetil)]tio estanno previamente preparado,
- -
- la etapa (iv) mencionada anteriormente se puede realizar a la manera clásica dentro de metanol en presencia de una corriente de cloruro de hidrógeno,
- -
- la etapa (v) mencionada anteriormente se puede realizar mediante calentamiento en un anhídrido puro como el anhídrido propiónico. Después de la evaporación del exceso de reactivo, un tratamiento en una mezcla de ácido acético y de agua mediante cloruro de sulfurilo conduce directamente al compuesto clorosulfonilo esperado de fórmula [XV].
El compuesto de formula [XV] así obtenido puede
ser utilizado a continuación para preparar los compuestos de fórmula
(I) conforme a la invención en la que X = N, siguiendo el protocolo
descrito en la etapa (iii) del esquema 1, es decir, por
condensación del compuesto de fórmula [XV] con un compuesto de
fórmula [III] como se lo define más arriba.
Los compuestos de partida, como el compuesto de
fórmula [Vb], están disponibles en el mercado o se los describe en
la literatura, o bien se los puede preparar según los métodos en
ella descritos o conocidos por los profesionales del oficio.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de determinados compuestos de conformidad con la invención. Los
microanálisis y los espectros IR y RMN confirman la estructura de
los compuestos obtenidos.
Los números de los compuestos ejemplificados
remiten a los de las tablas proporcionadas más adelante que
ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de
algunos compuestos según la invención. La relación (x:y) representa
la relación (ácido:base).
(Compuesto nº
3)
A una solución de 75,0 g (0,433 mol) de
5-bromo
piridin-2-amina y de 41,25 ml (0,519
mol) de piridina en 230 ml de diclorometano, se le añaden a 0ºC,
bajo nitrógeno, gota a gota, 68,0 ml (0,477 mol) de una solución
de anhídrido trifluoroacético en 250 ml de diclorometano. Se deja
que regrese lentamente a temperatura ambiente y se continúa la
agitación durante 18 horas. Se diluye la mezcla reactiva con 300 ml
de diclorometano y después se lava con agua (2 x 400 ml), después
en una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 200 ml), y
después se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre
una columna de gel, eluyendo bajo presión mediante una mezcla
diclorometano:pentano (1:1). Se obtienen, en forma de sólido
blanco, 100 g de
N-(5-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
Rdto (%) = 86; F = (ºC) = 73.
A una mezcla de 13,0 g (48,3 mmol) de
-(5-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida,
de 16,0 g (70,5 mmol) de
(S)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato
de metilo, 0,46 g (2,4 mmol) de yoduro de cobre, y
\hbox{13,35
g} (96,6 mmol) de carbonato de potasio en 25 ml de
dimetilformamida anhidro (DMF), se le añaden, a temperatura
ambiente, bajo argón, 1,7 g (2,4 mmol) de
diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio. Se calienta la
mezcla durante 5 horas a 65ºC. Se retoma la mezcla con éter (800
ml), después se lava con agua (2 x 600 ml), después en una solución
saturada de cloruro de sodio (300 ml), y se seca sobre sulfato de
sodio. El producto obtenido se filtra y después se concentra a
presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo bajo
presión con un gradiente acetato de etilo:ciclohexano del 0 al 20%
en acetato de etilo. Se obtienen así, en forma de aceite, 10 g de
(S)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-[6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-3-il]pent-4-ionato
de metilo. Rdto (%) = 52.
Se agita una mezcla de 8,04 g de
(S)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-[6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-3-il]pent-4-ionato
de metilo (20 mmol) y de paladio sobre carbón activado al 10% (0,8
g) en metanol (80 ml) y de ácido acético (1,32 ml; 22 mmol),
durante 7 horas bajo 50 psi de hidrógeno a temperatura ambiente. Se
filtra la mezcla y después se la concentra a presión reducida. El
residuo obtenido se retoma con acetato de etilo (400 ml), después
de lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(200 ml), una solución saturada de cloruro de sodio (200 ml), se
filtra y se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a
presión reducida. A una solución del residuo así obtenido en
metanol (50 ml) y agua (15 ml) se le añade, a 0ºC, hidróxido de
litio monohidratado (1,1g, 26 mmol). Se deja que recupere la
temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 18 horas.
La mezcla reactiva se enfría a 0ºC, se neutraliza con la ayuda de
una solución 1N de ácido clorhídrico y después se concentra a
presión reducida. Se obtienen, en forma de aceite viscoso, 7 g de
ácido
(S)-6-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-3-pentanoico
(cloruro de litio), que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rdto (%) = 88.
A una mezcla de 2,0 g de ácido
(S)-6-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-3-pentanoico
(5,5 mol), de 1,14 g (7,5 mmol) de clorhidrato de
4-etilpiperidina, y de
N-N-diisopropiletilamina (DIEA) (25 ml; 14
mmol) en diclorometano (30 ml) y 3 ml de dimetilformamida anhidro
(DMF), se le añaden bajo agitación, en pequeñas cantidades a 0ºC,
bajo nitrógeno, 2,1 g (5,5 mmol) de hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'
tetrametiluronio (HBTU). Se deja que vuelva a la temperatura
ambiente y se continúa la agitación durante 18 horas. Se retoma la
mezcla reactiva con 250 ml de acetato de etilo y se lava con 50 ml
de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N y con 50 ml de una
solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con 50 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. A continuación, se seca el
producto obtenido sobre sulfato de sodio y después se filtra y
concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo bajo presión
con acetato de etilo. Se obtienen, en forma de un aceite viscoso,
1,48 g de
(S)-[4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo. Rdto (%) = 74.
Se trata durante 1 min a 0ºC, una solución de
1,48 g (3,6 mmol) de
(S)-[4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[{4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo en 40 ml de diclorometano con
una corriente de cloruro de hidrógeno. Después de una hora a 0º, se
deja que la mezcla reactiva vuelva a temperatura ambiente y a
continuación se la concentra a presión reducida. Se obtienen, en
forma de sólido blanco, 1,4 g de clorhidrato de
(S)-1-[2-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-oxopentil]-4-etilpiperidina
(2:1), que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Rdto (%) =
100; F(ºC) = 65.
A una solución de 1,5 g (4 mmol) de clorhidrato
de
(S)-1-[2-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-oxopentil]-4-etilpiperidina
(2:1) en 20 ml de diclorometano, se le añaden a 0ºC 1,84 ml (13,2
mmol) de trietilamina (TEA) y después, en pequeñas cantidades, 1,54
g (4 mmol) de cloruro de
2-[bis(1-oxopropil)amino]-3-tien-2-ilbencenosulfonilo.
Después de 4 h a 0ºC, se le añaden 200 ml de acetato de etilo,
después se lava con 100 ml de una solución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y 100 ml de una solución saturada de
cloruro de sodio. Se seca el producto obtenido sobre sulfato de
sodio y se lo concentra a presión reducida. El residuo así obtenido
se retoma en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) y después se enfría a
0ºC y se lo trata durante 5 minutos con una corriente de amoniaco.
Se deja que la mezcla reactiva vuelva a temperatura ambiente y
después de 4 horas se la concentra a presión reducida. Se retoma el
residuo obtenido con 50 ml de una solución 0,1N de cloruro de
hidrógeno en isopropanol (5 mmol), luego se concentra a presión
reducida y se purifica por cromatografía sobre columna RP 18
eluyendo con un gradiente acetonitrilo:agua de 5:95 a 30:70. Se
obtienen 2 g de clorhidrato de
(S)-N-[2-[[[4-(6-aminopiridin-3-il)-1-(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida.
Rdto (%) = 79; F (ºC) =
144-148;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +120 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
5)
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.6, con la excepción del tratamiento con una solución 0,1N
de cloruro de hidrógeno en isopropanol y la purificación por
cromatografía sobre columna de RP18. Así, a partir de 1,4 g (3,6
mmol) de clorhidrato de
(S)-1-[2-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-oxopentil]-4-etilpiperidina
(2:1) y de 1,88 g (3,6 mmol) de cloruro de
2-[bis(1-oxopropil)amino]5-bromo-3-yodobencenosulfonilo,
se obtienen, en forma de polvo blanco, 1,9 g de
(S)-N-[2-[[[4-(6-amino
piridin-3-il)-1-[(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-4-bromo-6-yodofenil]propanamida.
Rdto (%) 81; F (º) =
193.
A una mezcla de 1,8 g (2,76 mmol) de
(S)-N-[2-[[[4-(6-amino
piridin-3-il)-1-(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-4-bromo-6-yodofenil]propanamida,
de 1,22 g (3,32 mmol) de 2-(tributilestannil)piridina, de
0,052 g de yoduro de cobre (0,28 mmol) y de 0,17 g (0,56 mmol) de
trifenilarsina en 6 ml de dimetilformamida anhidro (DMF) se le
añaden, a temperatura ambiente, 0,08 g (0,14 mmol) de
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0). Se calienta la
mezcla reactiva a 80ºC durante 7 horas y después se retoma en 200
ml de acetato de etilo. A continuación se lava la mezcla dos veces
con 200 ml de una solución de amoníaco acuosa al 10%, y después con
100 ml de agua y 100 ml de una solución saturada de cloruro de
sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y concentra bajo
presión reducida el producto resultante. El residuo así obtenido se
purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo bajo presión mediante una mezcla de diclorometano:metanol
94:6. Se obtienen, en forma de aceite, 0,54 g de
(S)-N-[2-[[[4-(6-aminopiridin-3-il)-1-(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-4-bromo-6-piridin-2-ilfenil]propanamida
(2:1).
Rdto (%) =
30
Se calienta durante 2 horas a reflujo una mezcla
de 0,2 g (0,3 mmol) de
(S)-N-[2-[[[4-(6-aminopiridin-3-il)-1(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-4bromo-6-piridin-2-ilfenil]propanamida,
de 0,02 g de paladio sobre carbón activado al 10% y de 0,2 g de
formiato de amonio (3,0 mmol) en 10 ml de metanol. La mezcla
reactiva se filtra, después se la retoma con 100 ml de
diclorometano, y se lava con 50 ml de una solución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y 50 ml de una solución saturada de
cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y después se
filtra y concentra el producto resultante. El residuo así obtenido
se retoma con 40 ml de una solución 0,1N de cloruro de hidrógeno en
isopropanol, después se concentra y se purifica por cromatografía
sobre una columna RP18 eluyendo con un gradiente acetonitrilo:agua
de 5:95 a 30:70. Se obtienen 0,135 g de clorhidrato de
(S)-N-[2-[[[4-(6-aminopiridin-3-il)-1-(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-6piridin-2-ilfenil]propanamida
(2:1).
Rdto (%) = 75; F (ºC) =
145-150;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +138 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
10)
Se agita una mezcla de 2,8 g (10,0 mmol) de
(S)-2[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-piridin-4-ilpent-4-ionato
de metilo y de 0,28 g de paladio sobre carbón activado al 10% en 20
ml de etanol durante 3 horas a temperatura ambiente bajo 60 psi de
hidrógeno. Se filtra la mezcla reactiva y se la concentra a presión
reducida. El residuo obtenido se retoma con 20 ml de ácido acético
y se agita durante 14 horas en presencia de 0,05 g de óxido de
platino bajo 60 psi de hidrógeno. La mezcla reactiva se filtra y
después se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
retoma con 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y 5 ml de agua. Se
enfría a 0ºC, después se le añade una solución de 3,4 g (40,0 mmol)
de hidrogenocarbonato de sodio en 40 ml de agua y se vierten gota a
gota 1,63 ml (12,0 mmol) de cloro-formiato de
bencilo. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y se
continúa la reacción durante 4 horas. Se retoma la mezcla reactiva
con 200 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 100 ml de
una solución 1N de ácido clorhídrico, después con 100 ml de una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y con 100 ml de
una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de
sodio. El producto resultante se filtra y se concentra. El residuo
obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice eluyendo bajo presión con un gradiente ciclohexano:acetato
de etilo de 95:5 a 80:20. Se obtienen, bajo forma de aceite
viscoso, 3,55 g de
(S)-\alpha-[[(1,1-dimetil
etoxi)carbonil]amino]-1-[fenil
metoxi)carbonil]piperidina-4-pentanoato
de metilo.
Rdto (%) = 79; F(ºC) =
110.
Una mezcla de 3,55 g (8,0 mmol) de
(S)-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1[fenilmetoxi)carbonil]piperidina-4-pentanoato
de metilo y de 0,40 g (9,6 mmol) de hidróxido de litio monohidratado
en 15 ml de metanol y 5 ml de agua, se agita 18 h a temperatura
ambiente. Se evapora el metanol a presión reducida, después se
enfría la mezcla a 0ºC, y se la acidifica a pH 2 con la ayuda de
una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, después se la extrae
dos veces mediante 150 ml de acetato de etilo. Se lava el extracto
resultante con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio,
después se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y concentra el
residuo obtenido. Se obtienen en forma de polvo blanco 3 g de ácido
(S)-\alpha-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-[fenilmetoxi)carbonil]piperidina-4-pentanoico,
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rdto (%) =
86
A una solución de 1,73 g (4,0 mmol) de
ácido(S)-\alpha[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-[fenilmetoxi)carbonil]piperidina-4-pentanoico,
de 0,66 g (4,4 mmol) de clorhidrato de
4-etilpiperidina y de 1,8 ml (10,4 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina (DIEA) en diclorometano, se
le añaden a 0ºC, bajo nitrógeno, en pequeñas cantidades, 1,7 g (4,4
mmol) de hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio
(HBTU). Se deja que la mezcla vuelva lentamente a la temperatura
ambiente y se continúa la reacción durante 18 horas. La mezcla
reactiva se retoma a continuación mediante 200 ml de acetato de
etilo y se lava con 100 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico,
y después con 100 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio.
El producto resultante se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y
después se concentra. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo bajo presión
con una mezcla de acetato de etilo:ciclohexano 4:6. Se obtienen,
bajo forma de aceite viscoso, 2 g de
(S)-4-[4[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-(4-etil
piperidin-1-il)-5-oxopentil]piperidina-1-carboxilato
de fenilmetilo.
Rdto (%) =
95
Se trata una solución de 1,54 g (3,0 mmol) de
(S)-4[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-(4-etilpiperidin-1-il)-5-oxopentil]piperidina-1-carboxilato
de fenilmetilo en 60 ml de diclorometano durante 5 min a 0ºC
mediante una corriente de cloruro de hidrógeno. Después de 3 horas
a 0ºC, se concentra a presión reducida. Se utiliza el producto
resultante tal cual en la etapa siguiente. Se obtienen así, en
forma de aceite viscoso, 1,35 g de clorhidrato de
(S)-4-[4-amino-5-(4-etilpiperidin-1-il)-5-oxopentil]piperidina-1-carboxilato
de fenilmetilo.
Rdto (%) =
100
A una solución de 1,35 g (3,0 mmol) de
clorhidrato de
(S)-4-[4-amino-5-(4-etilpiperidin-1-il)-5-oxopentil]piperidina-1-carboxilato
de fenilmetilo y de 0,96 ml (6,9 mmol) de trietilamina (TEA) en 15
ml de diclorometano, se le añaden, a 0ºC y en pequeñas cantidades,
1,27 g (3,3 mmol) de cloruro de
2-[bis(1-oxopropil)amino]-3-tien-2-ilbencenosulfonilo.
Se deja que la mezcla vuelva lentamente a la temperatura ambiente y
se continúa la reacción durante 18 horas. Se retoma la mezcla
reactiva en 250 ml de acetato de etilo y se lava con 100 ml de una
solución 1N de ácido clorhídrico, con 100 ml de una solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con 100 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. El producto resultante se
seca sobre sulfato de sodio y se filtra y después se concentra a
presión reducida. El residuo obtenido se retoma con 100 ml de
tetrahidrofurano (THF) y se enfría a 0ºC, y después se trata
durante 5 minutos con una corriente de amoniaco. Se deja que la
mezcla vuelva a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla
reactiva se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
retoma con 250 ml de acetato de etilo, se lava con 50 ml de una
solución 1N de ácido clorhídrico, y después con 50 ml de una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con 50 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. El producto resultante se
seca sobre sulfato de sodio y se filtra y después se concentra a
presión reducida. El residuo obtenido se retoma con 1,2 ml de ácido
acético, se enfría a 0ºC, y después se lo trata con una solución de
bromuro de hidrógeno 5N en 1,2 ml de ácido acético, añadido gota a
gota. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Después
de 4 horas, se concentra la mezcla reactiva a presión reducida. El
residuo obtenido se retoma con 250 ml de acetato de etilo y se lava
con 50 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
después con 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. El
producto resultante se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y se
concentra después de la adición de una solución 0,1 N de cloruro
de hidrógeno en 40 ml de isopropanol. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía sobre una columna RP18 eluyendo con un
gradiente acetonitrilo:agua de 5:95 a 30:70. Se obtienen 0,36 g de
clorhidrato de
(S)-N-[2-[[(1[(4-etilpiperidin-3-il)carbonil]-4-piperidin-4-ilbutil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida.
Rdto (%) = 22; F (ºC) =
134-138;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +122 (c=0,2;
metanol).
\newpage
(Compuesto nº
24)
Una mezcla de
2-bromo-5-nitropiridina
(10,0 g; 49,0 mmol), de
(S)-2-[[(1-[(1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato
de metilo (13,34 g; 58,8 mmol), de yoduro de cobre mmol) y de
diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (1,7 g; 2,5
mmol) en 30 ml de dimetilformamida anhidro (DMF), se calienta 4
horas a 60ºC bajo argón. Se retoma la mezcla reactiva con 800 ml de
acetato de etilo, se lava con 2 x 400 ml de agua, 400 ml de
hidrogenocarbonato saturado, 400 ml de salmuera, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica sobre una columna de gel
de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano:acetato de etilo
del 0 al 20% en acetato de etilo. Se aíslan, en forma de aceite
viscoso, 11 g de
(S)-2-[[(1-[(1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-(5-nitropiridin-2-il)pent-4-ionato
de metilo.
Rdto (%) =
65
Una mezcla de
(S)-2-[[(1-[(1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-(5-nitropiridin-2-il)pent-4-ionato
de metilo (10,5 g; 30,0 mmol), de formiato de amonio (19,0 g; 300
mmol) y de paladio sobre carbón activado al 10% (1,1g) en 100 ml de
metanol se caliente 3 horas a reflujo bajo argón. La mezcla
reactiva se filtra y después se la concentra a presión reducida. El
residuo obtenido se retoma mediante 400 ml de acetato de etilo, se
lava con 100 ml de salmuera, se seca sobre fosfato de sodio, se
filtra y después se concentra a presión reducida. El residuo se
purifica sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano:metanol (96:4). Se aíslan, en forma de aceite viscoso,
6,5 g de
(S)-5-amino-\alpha-[[1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-2-pentanoato
de metilo.
Rdto (%) =
62
A una mezcla de
(S)-5-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridin-2-pentanoato
de metilo, (6,2 g; 17,6 mmol) en 45 ml de metanol y 15 ml de agua,
se le añade, a 0ºC, hidróxido de litio monohidratado (0,9 g; 21,1
mmol). Se deja que vuelva lentamente a temperatura ambiente y se
continúa la agitación durante 18 horas. Se enfría la mezcla
reactiva a 0ºC, se neutraliza con ayuda de ácido clorhídrico 1N
(22,0 ml; 22,0 mmol) y después se concentra a presión reducida. Se
aíslan, en forma de polvo amorfo, 7,0 g de ácido
(S)-5-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-2-pentanoico.
Rdto (%) =
100
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.4., con la excepción de la purificación sobre columna de
sílice que se efectúa con un gradiente ciclohexano:acetato de etilo
del 50 al 100% en acetato de etilo. Así, a partir de ácido
(S)-5-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-2-pentanoico
(3,14 g; 8,0 mmol) y de clorhidrato de 4-(difluoro
metilene)piperidina (1,63 g; 9,6 mmol), se aíslan, en forma
de sólido blanco, 2,45 g de (S)-[4-(5-amino
piridin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo.
Rdto (%) = 72; F (ºC) =
142.
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.5. Así, a partir de (S)-[4-(5-amino
piridin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (2,4 g; 5,6 mmol), se obtienen,
en forma de polvo amorfo higroscópico, 2,25 g de clorhidrato de
(S)-1-[2-amino-5-(5-aminopiridin-2-il)-1-oxopentil]-4-(difluorometileno)piperidina,
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rdto (%) =
100.
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.6, a excepción de la purificación sobre columna RP18 que
se efectúa con un gradiente de agua:acetonitrilo del 0 al 40% en
acetonitrilo. Así, a partir del clorhidrato de
(S)-1-[2-amino-5-(5-aminopiridin-2-il)-1-oxopentil]-4-(difluorometileno)piperidina
(0,65 g; 1,6 mmol) y cloruro de
[2-[bis(1-oxopropil)amino]-3'-fluoro
1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilo
(0,69 g; 1,6 mmol), se aíslan 0,69 g de clorhidrato de
(S)-N-[3[[[4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida.
Rdto (%) = 65; F (ºC) =
136-140;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +90 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
6)
A una solución de 2-aminopiracina
(15,0 g, 0,158 mol) en 900 ml de diclorometano, se le añaden a 0ºC,
en pequeñas cantidades, 28,2 g de N-bromosuccinimida (0,158
mol). Después de 3 horas, la mezcla reactiva se filtra sobre
frita, se lava con carbonato de sodio saturado (2 x 400 ml), agua
(400 ml), salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica sobre una columna de gel de sílice eluida bajo presión con
un gradiente ciclohexano:acetato de etilo (9:1) a (1:1). Se
obtienen, en forma de polvo amarillento, 18,0 g de
5-bromopiracin-2-amina.
Rdto (%) = 66; F (ºC) =
114.
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
1.2 y a partir de 7,5 g (43,0 mmol) de
5-bromopiracin-2-amina
y de 11,71 g (51,6 mmol) de
(S)-2-[[1,1-dimetil
etoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato
de metilo, se obtienen, después de
7 h a temperatura ambiente y en forma de un aceite viscoso, 10,6 g de (S)-5-(5-aminopiracin-2-i1)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato de metilo.
7 h a temperatura ambiente y en forma de un aceite viscoso, 10,6 g de (S)-5-(5-aminopiracin-2-i1)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato de metilo.
Rdto (%) =
77.
Una mezcla de
(S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-ionato
de metilo (10,0 g; 31,2 mmol), de formiato de amonio (29,7 g; 468,0
mmol) y de paladio sobre carbón activado al 10% (1,2 g) en metanol
(100 ml) se calienta 3 horas a reflujo. La mezcla reactiva se
filtra y concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
retoma con acetato de etilo (300 ml), salmuera (2 x 200 ml) se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica sobre una columna de
sílice eluída bajo presión por una mezcla de diclorometano:metanol
(96:4). Se aíslan, en forma de aceite viscoso, 7,9 g de
(S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pentanoato
de metilo.
Rdto (%) =
79
A una solución
(S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pentanoato
de metilo (7,75 g, 23,9 mmol) en metanol (60 ml) y agua (20 ml), se
le añade a 0ºC hidróxido de litio (1,2 g, 28,6 mmol). Se deja que
vuelva a temperatura ambiente y se continúa durante 18 horas. El
metanol se evapora a presión reducida, el residuo obtenido se
enfría a 0ºC, se acidifica a pH 3-4 con la ayuda de
ácido clorhídrico 1N (30 ml), se extrae con acetato de etilo
(2 x 200 ml), se lava con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se obtienen, en forma de un polvo blanco, y se utilizan tal cual en la etapa siguiente 7,17 g de (S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pentanoico.
(2 x 200 ml), se lava con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se obtienen, en forma de un polvo blanco, y se utilizan tal cual en la etapa siguiente 7,17 g de (S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pentanoico.
Rdto (%) = 97; F (ºC) =
76.
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
1.4, y a partir de 2,32 g (7,5 mmol) de ácido
(S)-5-(5-aminopiracin-2-il)-2-[[1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]pentanoico
y de 1,9 g (11,25 mmol) de clorhidrato de 4-(difluoro
metileno)piperidina, se obtienen, en forma de polvo amorfo,
2,61 g de
(S)-[4-(5-aminopiracin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]carbamato
de 2,1-dimetiletilo.
Rdto (%) = 82; F (ºC) =
133.
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
1.5, y a partir de 2,6 g (6,1 mmol) de
(S)-[4-(5-amino
piracin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetil etilo, se obtienen, en forma de
aceite viscoso, 2,45 g de clorhidrato de
(S)-1-(2-amino-5-(5-aminopiracin-2-il)-1-oxopentil]-4-(difluorometileno)piperidina
(2:1).
Rdto (%) =
100
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
1.6., y se obtienen a partir de 1,11 g (3,0 mmol) de cloruro de
2-[oxopropil)amino]-3-ciclopentilbencenosulfonilo
y de 1,21 g (3,0 mmol) de clorhidrato de
(S)-1-[2-amino-5-(5-aminopiracin-2-il)-1-oxopentil]-4-difluorometileno)piperidina
(2:1), 1,3 g de
(S)-N-[2-[[[4-5-aminopiracin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]propanamida.
Rdto (%) = 68; F (ºC) =
136-140;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +103 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
71)
Una solución de sal de N,N-dietiletanamina
del ácido
2-amino)[1,1'-bifenilo]-3-sulfónico
(31,2 g; 89,0 mmol) en anhídrido acético (93,0 ml) se calienta 4
horas a reflujo. La mezcla reactiva se concentra a presión
reducida. El residuo obtenido se retoma con diclorometano (250,0
ml), se enfría a 0ºC y después se le añade pentacloruro de fósforo.
(27,40 g; 178,0 mmol). Después de 6 horas a 0ºC, se concentra la
mezcla reactiva a presión reducida. Se retoma el residuo obtenido
con éter (500 ml), se lava con salmuera (100 ml), se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y después se concentra. El residuo se
cromatografía sobre una columna de Fiorisil® eluyendo con un
gradiente n-hexano/éter del 0 al 60% en éter. Se
aíslan 14,1 g de cloruro de
2-(diacetilamino)[1,1'-bifenilo]-3-sulfonilo
en forma de un sólido blanco amorfo.
Rdto (%) =
45,0
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.4, a excepción de la purificación sobre columna de sílice
que se efectúa con un gradiente acetato de etilo:metanol del 0 al
10% en metanol. Así, a partir del ácido
(S)-5-amino-\alpha-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]piridina-2-pentanoico
(11,0 g; 31,0 mmol) y de 4-metilpiperidina (5,5 ml;
46,0 mmol), se aíslan 10,3 g de
[(S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[(4-metil-piperidin-1-il]carbonil]butil]carbamato
de 1,1'-dimetiletilo.
Rdto (%) =
86.
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1.5. Así, a partir de
[(S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[4-metilpiperidin-1-il)carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (10,2 g; 26,0 mmol), se
obtienen, en forma de polvo amorfo higroscópico, 9,5 g de
clorhidrato de
1-[(2S)-2-amino-5-(5-aminopiridin-2-il)-1-oxopentil]-4-metilpiperidina,
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Se procede de la misma forma que en el ejemplo
1.6. Así, a partir del cloruro de
2-(diacetilamino)[1,1'-bifenilo]-3-sulfonilo
(4,57 g; 13,0 mmol) y de clorhidrato de
1-[(2S)-2-amino-5-(5-aminopiridin-2-il)-1-oxopentil]-4-metilpiperidina,
se obtienen 5,2 g de clorhidrato de
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]butil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]acetamida.
Rdto (%) = 66; F (ºC) =
176-180;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +184 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
52)
Se procede de la misma manera que en el ejemplo
1.6. Así, a partir de 3,52 g (10,0 mmol) de cloruro de
2-(diacetilmino)[1,1'-bifenilo]-3-sulfonilo
y de 4,2 g (10,5 mmol) de
(S)-[4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il)carbonil]butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo, se obtienen 4,5 g de
N-[[[3-[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-difluorometileno)piperidin-1-il)carbonil]butil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]acetamida.
Rdto (%) = 71; F (ºC) =
170-174;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +90 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
114)
Una mezcla de
piridin-4-i1carbamato de
1,1-dimetiletilo (11,0 g; 57,0 mmol) y de
N-bromosuccinimida (25,6 g; 142,0 mmol) en
acetonitrilo (50 ml) se calienta 12 horas a 55ºC. La mezcla
reactiva se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
retoma con éter (400 ml), se lava con una solución acuosa saturada
de bicarbonato de potasio (2 x 200 ml), se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y después se concentra a presión reducida. El
residuo se cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con
un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano del 0 al 10% en
acetato de etilo. Se aíslan 8,2 g de
(3,5-dibromopiridin-4-il)carbamato
de 1,1-dimetiletilo, sólido blanco.
Rdto (%) =
41
Una mezcla de
(3,5-dibromopiridin-4-il)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (4,2 g; 12,0 mmol), de ácido
fenilborónico (1,76 g; 14,4 mmol), de carbonato de sodio (3,1 g;
29,2 mmol) y de éster de titanio (trifenilfosfina)paladio
(0) (0,416 g; 0,36 mmol) en dioxano (24 ml) y agua (12 ml) se
calienta bajo argón 8 horas a 70ºC. La mezcla reactiva se concentra
a presión reducida. El residuo obtenido se retoma con acetato de
etilo (200 ml), se lava con agua (2 x 100 ml), con salmuera (100
ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se
concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre una
columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo/ciclohexano del 0 al 5%. Se aíslan 2,3 g de
(3-bromo-5-fenilpiridin-4-il)carbamato
de 1,1-dimetiletilo, sólido blanco.
Rdto (%) =
55.
A una solución de bencenometanotiol (11,72 ml;
100,0 mmol) en DMF anhidro (20,0 ml) se le añade a 20ºC, bajo
argón, gota a gota,
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno
(DBU). Después de 0,5 horas a 20ºC, se enfría la mezcla reactiva a
0ºC y se le añade, gota a gota, el cloruro de tributilestannano. Se
deja que vuelva a la temperatura ambiente y se continúa la
agitación durante 5 horas. Se retoma la mezcla reactiva con el
pentano (400 ml), se lava con agua (3 x 300 ml), con salmuera (100
m1), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se
concentra bajo presión reducida. Se obtienen 39,0 g de
tributil[(fenilmetil)tio]estannano, aceite incoloro,
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rdto (%) =
95
Una mezcla de
(3-bromo-5-fenilpiridin-4-il)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (2,30 g; 6,6 mmol), de
tributil[(fenilme-
til-tio]estannano (2,44 ml; 7,3 mmol) y de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (0,30 g; 0,26 mmol) en dioxano anhidro (4,0 ml) se calienta 10 horas bajo argón a 90ºC. Después de 4 horas y de 6 horas, se añade éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (0,30 g y 0,15 g respectivamente). La mezcla reactiva se retoma con éter (100 ml), se trata 0,5 horas con una solución acuosa de fluoruro de potasio al 5% (50 ml) y después se filtra sobre frita. Se lava el filtrado con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra sin presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano del 0 al 20% en acetato de etilo. Se aísla 1,0 g de [3-fenil-5-[(fenilmetil)tio]piridin-4-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo, sólido blanco.
til-tio]estannano (2,44 ml; 7,3 mmol) y de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (0,30 g; 0,26 mmol) en dioxano anhidro (4,0 ml) se calienta 10 horas bajo argón a 90ºC. Después de 4 horas y de 6 horas, se añade éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (0,30 g y 0,15 g respectivamente). La mezcla reactiva se retoma con éter (100 ml), se trata 0,5 horas con una solución acuosa de fluoruro de potasio al 5% (50 ml) y después se filtra sobre frita. Se lava el filtrado con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra sin presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano del 0 al 20% en acetato de etilo. Se aísla 1,0 g de [3-fenil-5-[(fenilmetil)tio]piridin-4-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo, sólido blanco.
Rdto (5) =
45.
Se trata una solución de
[3-fenil-5-[(fenilmetil)tio]piridin-4-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (0,9 g; 2,7 mmol) en metanol
(50 ml) durante 5 minutos a 0ºC con una corriente de ácido
clorhídrico. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se
continua la agitación 6 horas. La mezcla reactiva se concentra a
presión reducida. Se retoma el residuo obtenido con acetato de
etilo (150 ml), se trata con una solución acuosa saturada de
carbonato de potasio (20 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0,8 g de
3-fenil-5-[(fenilmetil)tio]piridin-4-amina,
aceite viscoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Una solución de
3-fenil-5-[(fenilmetil)tio]piridin-4-amina
(0,8 g; 2,74 mmol) en anhidrido propiónico se calienta 6 horas a
150ºC. La mezcla reactiva se concentra a presión reducida y se
utiliza tal cual en la etapa siguiente. A una mezcla del bruto
obtenido más arriba en ácido acético (3 ml) y agua (0,2 ml), se le
añade, gota a gota y a 5ºC, cloruro de sulfurilo (0,75 ml; 9,4
mmol). Después de 0,5 horas a 5ºC, se concentra la mezcla reactiva
a presión reducida. El residuo obtenido se retoma con éter (150
ml), se lava con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a presión
reducida. Se obtienen 1,1 g de cloruro de
4-[bis(1-oxoproil)amino]-5-fenilpiridina-3-sulfonilo,
aceite viscoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rdto (%) =
100.
A una mezcla de clorhidrato de
1-[(2S)-2-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)-1-oxopentil]-4-metilpiperidina
(0,35 g; 1,1 mmol) y de trietilamina (0,45 ml; 3,3 mmol) en
diclorometano (3 ml), se le añade, gota a gota, a 0ºC, una solución
de cloruro de
4-[bis(1-oxoproil)amino]-5-fenilpiridina-3-sulfonilo
(0,5 g; 1,0 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de 6 horas a
0ºC, se retoma la mezcla reactiva con acetato de etilo (100 ml), se
lava con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y después se concentra a presión reducida. El residuo
obtenido se retoma con tetrahidrofurano (20,0 ml), se enfría a 0º y
después se trata 5 minutos con una corriente de amoniaco gaseoso.
Después de 4 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla
reactiva a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre
columna de sílice eluyendo con un gradiente de
diclorometano/metanol del 0 al 5% en metanol. Se aíslan 0,45 g de
base (rdto (%) = 77) que se retoman con 2 ml de una solución de
ácido clorhídrico 0,1N en isopropanol y se concentra a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de
gel de sílice RP18 eluyendo con una mezcla acetonitrilo/agua 3:7.
Se aíslan 0,42 g de clorhidrato de
N-[3-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il)carbonil]butil]amino]sulfonil]-5-fenilpiridin-4-il]propanamida.
Rdto (%) = 66; F (ºC) =
180-184;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +100 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
118)
A una solución agitada de 0,64 g (1,77 mmol) de
diclorometano de
(1S)-5-amino-\alpha-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-2-piridinabutanamina
en 10 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 0,74 ml de
trietilamina (5,31 mmol) y a continuación se añade una solución de
cloruro de
2-amino-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-sulfonilo
(0,50 g; 1,77 mmol) en 2 ml de diclorometano, gota a gota, a 0ºC.
Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora
el medio reactivo a presión reducida. Se retoma el residuo con 100
ml de acetato de etilo y se lava con 25 ml de una solución
saturada de bicarbonato de sodio, y después con 25 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio, y finalmente se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se evapora el solvente a presión reducida y el
residuo, cromatografiado sobre sílice en la mezcla
diclorometano/metanol del 0 al 10% de metanol, da 0,6 g de producto
puro.
Rdto (%) =
60.
Una solución de 0,55 g de
[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida-2-amino-N[(1S)-4-(5-amino-2-piridinil]-1-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]butil]-3'-metilo
(1 mmol) en 3 ml de ortoformato de etilo se calienta bajo
agitación y bajo atmósfera de argón a 125ºC durante 7 h. El medio
reactivo se vierte a continuación en una solución de 50 ml de ácido
acético y 50 ml de agua y se caliente a 100ºC durante 1 h. Después
de la evaporación a presión reducida, se retoma el residuo en 100
ml de acetato de etilo, se lava con 50 ml de una solución saturada
de cloruro de sodio y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el
solvente a presión reducida y se retoma el residuo con 10 ml de
una solución 9,1 N de ácido clorhídrico en isopropanol y se evapora
a presión reducida. A continuación se cromatografía el producto
sobre sílice RP18 en la mezcla ácido clorhídrico
N/100/acetonitrilo, del 0 al 100% de acetonitrilo. Se obtienen así
\hbox{0,22 g} del producto deseado.
Rdto (%) = 37; F (ºC) =
168;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +108 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
123)
A una solución de 11,95 g (52,6 mmol) de
(2S)-2-[(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-4-pentinoato
de metilo y de 10 g (63,1 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 100 ml de diclorometano, se le añaden 18,3 ml (105,2 mmol) de
diisopropiletilamina y después 380 mg (2,6 mmol) de bromuro de
cobre. El medio se desgasa mediante borbolleo de argón durante 15
min. Bajo argón, se añaden 740 mg (1,05 mmol) de éster de titanio
trifenilfosfina paladio (o) al medio reactivo, que a continuación
se lleva a reflujo (temperatura = 40ºC) durante 4 h. El medio se
ennegrece. Se evapora el diclorometano y después se retoma el
residuo con 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava
con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre
sulfato de sodio anhidro y después se evapora en seco. El residuo
de evaporación se purifica sobre sílice mediante una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (85/15). Se obtienen
\hbox{16,6
g} de un polvo marrón.
Rdto (%) =
90
Se lleva a reflujo durante 5 h una mezcla de 11,6
g (33,2 mmol) de
(2S)-2-[(2,2)-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-5-nitro-2-piridinil)-4-pentinoato
de metilo, de 6,5 g (116,2 mmol) de hierro, de 100 ml de agua, de
200 ml de etanol y de 20 ml de ácido acético. Se evapora el etanol
y después se filtra el medio sobre Célite. Se extrae el producto
con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se evapora al seco. El residuo de
evaporación se purifica sobre sílice con una mezcla de
diclorometano/metanol (97:3). Se obtienen 8 g de un aceite
marrón.
Rdto (%) =
80.
Se colocan 4 g (12,5 mmol) de
(2S,4Z)-5-(5-amino-2-piridinil)-2-[(2,2)-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-4-pentinoato
de metilo disueltos en 100 ml de acetato de etilo sobre un equipo
de Parr y se los hidrogena a temperatura ambiente a una presión de
8 psi durante 4 h. Se filtra sobre papel Whatman y se evapora el
filtrado. El residuo bruto se purifica sobre sílice mediante una
mezcla de cliclohexano/acetato de etilo (1:1). Se obtienen 1,8 g
de polvo marrón claro.
Rdto (%) =
45
A una solución de
(2S,4Z)-5-(5-amino-2-piridinil)-2-[(2,2)-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-4-pentanoato
de metilo (1,8 g, es decir 5,6 mmol) en una mezcla de metanol/agua
(45/15) se le añaden 260 mg de hidróxido de litio (6,16 mmol). Se
deja una noche en agitación a temperatura ambiente. Se evapora el
medio al seco mediante destilación azeotrópica de tolueno. Se
añaden 1,6 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano y 30 ml de
diclorometano en el medio. Se vuelve a evaporar al seco. Se obtiene
cuantitativamente el compuesto esperado en forma de goma
anaranjada.
Bajo argón, a una solución de 1,07 g (6,2 mmol)
de 4-difluorometileno-pipiridina en
una mezcla de diclorometano/dimetilformamida (8:2), se le añaden
2,82 ml (16,1 mmol) de diisopropiletilamina. El medio se enfría a
0ºC. A dicha temperatura, se le añaden 2,2 g (6,2 mmol) de ácido
(2S,4Z)-5-[5-amino-2-piridinil)-2-[(2,2)-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-4-pentenoico
y 2,2 g (6,93 mmol) de TBTU. Se deja el medio en agitación toda la
noche para que recupere la temperatura ambiente. Se evapora el
medio al seco, se retoma con acetato de etilo, y se lava con una
solución de carbonato de sodio saturado. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al seco. El residuo de
evaporación se purifica sobre sílice mediante una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo/metanol (45/45/10).
Rdto (%) =
75
Se añaden 46 mmol (11,5 ml) de ácido clorhídrico
4N en dioxano a una solución de 1,95 g (4,6 mmol) de
6-(1Z,4S)-5-[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]-4-[(2,2)-dimetil-1-oxopropoxi)amino]-5-oxo-1-pentenilo-3-piridinamina
en 40 ml de diclorometano. Se deja el medio en agitación una noche
a temperatura ambiente. Se evapora el medio al seco. Se retoman
351 ml (0,98 mmol) del residuo con 3 ml de diclorometano, y se le
añaden 401 \mul (2,94 mmol) de trietilamina. Se enfría el medio a
0ºC. A dicha temperatura, se le añaden 350 mg (0,98 mmol) de cloruro
de
2-[(diacetilamino)-1,1'-bifenil]-3-sulfonilo.
Se deja en agitación para que recupere la temperatura ambiente
durante 1 h. El medio se lava con una solución acuosa de cloruro de
sodio, después se evapora al seco. Se retoma el residuo con 5 ml
de tetrahidrofurano, después se purifica sobre sílice con una
mezcla ciclohexano/acetato de etilo (3:7) y después sobre fase
inversa con la ayuda de un gradiente de ácido clorhídrico
N/100-acetonitrilo del 0% al 100% de
acetonitrilo.
Rdto (%) = 20; F (ºC) =
170;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +40 (c=0,2;
metanol).
(Compuesto nº
121)
A una solución de 2 g (8,8 mmol) de
(S)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carboxi]amino]pent-4-ionato
de metilo en 5 ml de diclorometano, se le añaden 22 ml (88 mmol) de
ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se deja en agitación 2 h a
temperatura ambiente. Se evapora el medio al seco y después se
retoma con 8 ml de diclorometano. Se añaden 1,8 ml (13,2 mmol) de
trietilamina. El medio se enfría a 0ºC. A dicha temperatura, se
añaden 2,6 g (0,65 mmol) de cloruro de tritilo. Se deja en
agitación toda la noche para que suba hasta la temperatura
ambiente. Se lava el medio con agua, se seca sobre sulfato de sodio
anhidro y después se evapora al seco. El residuo de evaporación se
purifica sobre sílice con una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo (9:1). Se obtienen 3 g de un sólido viscoso blanco.
Rdto (%) =
92
En una solución de 200 mg (0,54 mmol) de
(2S)-2-[(trifenilmetilamino]4-pentinoato
de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, se hace borbollar
argón durante 10 min. Se añade un 5% de éster de titanio
trifenilfosfina paladio (o) (3 mg; 2,7.10^{-3} mmol). Cuando el
medio es homogéneo, se enfría a 0ºC. Bajo argón, a 0ºC, se añaden
gota a gota 173 \mul (0,65 mmol) de hidruro de tributilestaño. El
medio se vuelve amarillo opaco. Se deja 2 h en agitación para que
suba a temperatura ambiente. Se evapora el medio al seco y después
se purifica sobre florisil® eluyendo con ciclohexano puro. Se
obtiene un líquido viscoso transparente.
En una solución de 80 mg (0,13 mmol) de
(2S)-5-(tributilestannil)-2-[(trifenilmetil)amino]4-pentenoato
de metilo y de 39,5 mg (0,19 mmol) de
2-bromo-5-nitropiridina
en 1 ml de dioxano anhidro, se hace borbollar argón durante 10
min. A continuación se añaden 11,4 mg (0,0125 mmol) de éster de
titanio trifenilfosfina paladio (o). Se lleva a 110ºC, bajo argón,
durante 24 h. El medio se lava con una solución de fluoruro de
potasio saturada y después se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se
concentra a presión reducida. El residuo de evaporación se purifica
sobre sílice con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 98:2 y
después 95:5. Se obtienen 20 mg de un aceite amarillo.
Rdto (5) =
31.
Se lleva a 110ºC durante 40 min., una mezcla de
1,2 g (2,43 mmol) de (2S,
4E)-5-(5-nitro-2-piridinil)-2-[(trifenil-
metil)amino]4-pentenoato de metilo, de 477 mg (8,5 mmol) de hierro, de 3,6 ml de agua, de 7,2 ml de etanol y de 720 \mul de ácido acético. El medio se filtra sobre Célite. El etanol se evapora a presión reducida. Se extrae el residuo bruto con una mezcla diclorometano/isopropanol (75:25). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo de evaporación sobre sílice mediante una mezcla ciclohexano/acetato de etilo (6:4). Se obtienen 500 mg de un aceite amarillo.
metil)amino]4-pentenoato de metilo, de 477 mg (8,5 mmol) de hierro, de 3,6 ml de agua, de 7,2 ml de etanol y de 720 \mul de ácido acético. El medio se filtra sobre Célite. El etanol se evapora a presión reducida. Se extrae el residuo bruto con una mezcla diclorometano/isopropanol (75:25). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo de evaporación sobre sílice mediante una mezcla ciclohexano/acetato de etilo (6:4). Se obtienen 500 mg de un aceite amarillo.
Rdto (%) =
41,6
Una solución de 500 mg (1,08 mmol) de
(2S,4E)-5-(5-amino-2-piridinil)-2-[(trifenilmetil)amino]-4-pentenoato
de metilo en 3,24 ml de ácido clorhídrico y 2 ml de
tetrahidrofurano se lleva a reflujo a 65ºC durante 1 h 30. Se deja
enfriar el medio. Se añade sosa 1N al medio hasta pH básico. Se le
añaden 2,35 g (10,8 mmol) de ditertiobutil carbonato. Se deja el
medio en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Se lava el
medio con éter dietílico, después se reacidifica con ácido cítrico
y se extrae el bruto con diclorometano. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora al seco. Se
obtienen 300 g de un aceite amarillo.
Rdto (%) =
60.
A una solución de 120 mg (0,73 mmol) de
4-difluorometileno piperidina en 8 ml de
diclorometano y 509 \mul de diisopropiletilamina, enfriada a 0ºC,
se le añaden 300 mg (0,73 mmol) de ácido
(2S,4E)-2-(2,2-dimetil-1-oxopropoxilamino]-5-[5-[2,2-dimetil-1-oxopropil)amino]-2-piridinil]-4-pentenoato
de metilo y después 257 mg (0,80 mmol) de TBTU. Se deja el medio en
agitación a 0ºC durante 2 h 30. Se evapora el diclorometano. Se
retoma el residuo con acetato de etilo, se lava con una solución de
carbonato de sodio saturado y después con agua, se seca sobre
sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentra al vacío.
El residuo de evaporación se purifica sobre sílice mediante una
mezcla de diclorometano/metanol (99:1). Se obtienen 342 mg de un
aceite amarillo.
Rdto (%) =
89,7
A una solución de 342 mg (0,66 mmol) de
N-(1S,3E)-1-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil)carbonil]-4-[5-(2,2-dimetil-1-oxopropoxil)amino]-2-piridinil]-3-butenil]2,2-dimetilpropanamida
en 4 ml de diclorometano se le añaden 4,6 ml (6,6 mmol) de ácido
clorhídrico 4N en dioxano. Se deja el medio a temperatura ambiente,
en agitación, durante 2 h. Se evapora el medio al seco. Se retoma
el residuo de evaporación con 3 ml de diclorometano. Se le añaden
\hbox{315 \mu l} (2,31 mmol) de trietilamina. Se enfría
el medio a 0ºC. A dicha temperatura, se añaden 232 mg (0,66 mmol)
de cloruro de
2-(diacetilamino)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonilo.
Se deja en agitación durante 2 h para que vuelva a temperatura
ambiente. Se lava el medio con una solución de cloruro de sodio
saturado. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y
después se evapora al seco. Se retoma el residuo con 4 ml de
tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC. Se hace borbollar el amoniaco
durante 45 min. a 0ºC. Se evapora al seco. Se purifica el residuo
de evaporación sobre sílice con una mezcla de ciclohexano/acetato
de etilo (2:8), después sobre fase inversa, con la ayuda de un
gradiente de ácido clorhídrico N/100 - acetonitrilo del 0 al 100% de
acetonitrilo. Se obtienen 150 mg del compuesto
espe-rado.
Rdto (%) = 38; F (ºC) =
175;
[\alpha]^{20}_{D}(ºC)
= +76 (c=0,1;
metanol).
\newpage
(Compuesto nº
126)
A una solución de 30 g (80 mmol) de
(L)-(N)-[fenilmetoxi)carbonil]glutamato
de 1-fenilmetilo en 800 ml de tetracloruro de
carbono bajo argón, se le añaden 14 g (43 mmol) de
di(acetiloxi)yodobenceno y 10,5 g (41 mmol) de yodo.
Se lleva la mezcla a reflujo bajo irradiación UVA. Después de 1 h
30 min se añaden otra vez 14 g (43 mmol) de
di(acetiloxi)yodobenceno y 10,5 g de yodo. Después de
2 h de irradiación UVA, se lava la mezcla con una solución de
hidrogenosulfito de sodio al 10% (2 x 300 ml), después 200 ml de
una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después 200
ml de agua. Se seca la mezcla sobre sulfato de sodio, se concentra
bajo presión reducida y se purifica por filtración sobre una
columna de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de
etilo 95/5. Se obtienen, en forma de aceite, 12,8 g de
(S)-4-yodo-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-butanoato
de fenilmetilo.
Rdto (%) =
35
Una suspensión de 6 g (92 mmol) de cinc en polvo
y de 0,4 ml (4,7 mmol) de 1,2-dibromoetano en 7 ml
de N,N-dimetilformamida anhidro se calienta a 60ºC
en agitación y bajo argón durante 45 min. Se añaden a continuación
0,126 ml (1 mmol) de cloruro de trimetilsililo y la mezcla se
mantiene en fuerte agitación a temperatura ambiente durante 30 min.
Entonces se le añade una solución de 7 g (15,4 mmol) de
(S)-4-yodo-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]butanoato
de fenilmetilo en 1 ml de N,N-dimetilformamida
anhidro. Después de 30 min. a temperatura ambiente, se añaden 0,28
g (0,31 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
(0), 0,38 g (1,24 mmol) de tri-ortotolilfosfina,
3,78 g (18,5 mmol) de
2-bromo-5-nitropiridina
y 1 ml de N,N-dimetilformamida anhidro y se pone la
mezcla en agitación 3 h a temperatura ambiente. El medio reactivo
se retoma con 200 ml de acetato de etilo y 5 g de carbón activado y
después se filtra sobre una torta de Célite. La torta se enjuaga
con 2 x 100 ml de acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con 5 x 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y
se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante
filtración sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de ciclohexano:acetato de etilo del 0 al 20% de acetato de
etilo. Se obtienen así, en forma de espuma amarilla, 5,16 g de
(S)-5-nitro-\alpha-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-2-piridina-butanoato
de fenilmetilo.
Rdto (%) =
74
Se agita durante 4 días, a 50 psi de hidrógeno y
a temperatura ambiente, una mezcla de 5,16 g (11,5 mmol) de
(S)-5-nitro-\alpha-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-2-piridinabutanoato
de fenilmetilo, 2 g de carbón activado y 0,77 g de paladio sobre
carbón activado en 100 ml de metanol y 100 ml de agua. El medio
reactivo se filtra sobre una torta de Célite y la torta se enjuaga
con 3 x 50 ml de agua hirviendo. Las fases acuosas se reúnen y se
concentran a presión reducida. Se obtienen así 2,05 g de ácido
(S)-\alpha,5-diamino-2-piridinobutanoico
en forma de sólido blanco.
Rdto (%) = 92;
F(ºC)>260.
A una solución de 0,85 g (4,36 mmol) de ácido
(S)-\alpha,5-diamino-2-piridinobutanoico
en 50 ml de agua y 50 ml de 1,1-dimetiletanol, se le
añaden 1,05 ml (9,19 mmol) de una solución acuosa de sosa al 35% y
2 g (9,17 mmol) de dicarbonato de
bis-1,1-dimetiletilo. Se agita la
solución 2 h a temperatura ambiente y se le vuelven a añadir 2 g
(9,17 mmol) de dicarbonato de
bis-1,1-dimetiletilo y 1 ml de una
solución acuosa de sosa al 35%. Después de
\hbox{15 h} en
agitación a temperatura ambiente, se diluye el medio reactivo con
100 ml de una solución acuosa de sosa 1N y 50 ml de una solución
saturada de cloruro de sodio y después se lava con 2 x 300 ml de
éter. La fase acuosa se acidifica con ácido cítrico a pH =
4-5 y después se extrae con una mezcla
diclorometano:isopropanol 75:25 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas
se reúnen y se concentran a presión reducida. El residuo se retoma
en 100 ml de tolueno y se concentra de nuevo bajo presión reducida.
Se obtienen 1,18 g de ácido
(S)-\alpha,5-bis[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-2-piridinobutanoico
en forma de aceite viscoso.
Rdto (%) =
69
A una mezcla de 1,18 g (3 mmol) de ácido
(S)-\alpha,5-bis[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-2-piridinobutanoico,
de 1,15 ml (6,6 mmol) de N,N-diisopropietilamina y de 0,56 g
(3,3 mmol) de clorhidrato de
4-difluorometileno-1-piperidina
en 30 ml de diclorometano, se le añaden a 0ºC bajo argón y en
agitación, 1,16 g (3,6 mmol) de tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se continúa la
agitación durante 2 h. Se diluye el medio reactivo con 50 ml de
diclorometano y se lava con 50 ml de agua y después con 50 ml de
una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y de nuevo con
2 x 50 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio,
se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de ciclohexano:acetato de etilo 1:1. Se obtienen, en forma
de aceite viscoso, 1,62 g de
(S)-1-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-3-[5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-piridinil]propil]-carbamato
de 1,1-dimetiletilo.
Rdto (%) =
100
Una solución de 1,62 g (3,18 mmol) de
(S)-1-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-3-[5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-piridinil]propil]-carbamato
de 1,1-dimetiletilo en 50 ml de diclorometano se
trata durante 5 min. a 0ºC con una corriente de cloruro de
hidrógeno. Se deja que la solución vuelva a temperatura ambiente y
la agitación se mantiene durante 3 h. A continuación se filtra el
precipitado blanco obtenido y se enjuaga con 10 ml de
diclorometano. Se obtiene así 1 g de clorhidrato de
(S)5-amino-\alpha-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-2-piridinapropanamina
(2:1) muy higroscópico y se lo utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
Rdto (%) = 88; F (ºC) =
70.
A una solución de 0,7 g (1,83 mmol) de
clorhidrato de
(S)5-amino-\alpha-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-2-piridinapropanamina
(2:1) en 20 ml de diclorometano se le añaden 0,8 ml (5,7 mmol) de
trietilamina y se enfría a 0ºC bajo agitación. Se añaden entonces
0,58 g (1,64 mmol) de cloruro de
2-(diacetilamino)-1[1,1'bifenil]-3-sulfonilo
en pequeñas cantidades. Después de 2 h a 0ºC, se le añaden 50 ml de
diclorometano y la solución se lava sucesivamente con 2 x 20 ml de
agua, 50 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
y 2 x 10 ml de agua. La fase orgánica secada sobre sulfato de sodio
se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se retoma en
20 ml de tetrahidrofurano y después se enfría a 0ºC y se trata
durante 5 min. con una corriente de amoniaco. Se deja que la mezcla
reactiva vuelva a temperatura ambiente y, después de 4 h, se la
concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo bajo presión
con una mezcla de diclorometano:etanol 99:1. Después de
concentración a presión reducida, se retoma el residuo en 1,8 ml de
una solución 1M de cloruro de hidrógeno en metanol (1,8 mmol) y se
lo vuelve a concentrar a presión reducida y después se purifica por
cromatografía sobre una columna RP18 eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo:ácido clorhídrico N/1000 de 5:95 a 100:0 en 60 min.
Después de liofilización se obtienen 0,61 g de clorhidrato de
(S)-N-[3-[[[3-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil)carbonil]propil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]-acetamida
en forma de polvo blanco.
Rdto (%) = 60; F (ºC) =
184-186;
[\alpha]^{20}_{D} (ºC)
= +118 (c=0,23;
metanol).
Leyenda de las tablas a continuación:
- -
- en la columna "sal", "HCl" corresponde a un clorhidrato y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base),
- -
- en la columna "[\alpha]^{20}_{D}", c = 0,2: metanol excepto para los compuestos nº 9 y nº 11 (c = 0,4; metanol).
\newpage
Los compuestos de la invención han sido objeto de
estudios farmacológicos que han puesto en evidencia sus
propiedades antitrombóticas y anticoagulantes, y su interés en
tanto que substancias con actividad terapéutica.
En una microplaca de 96 pozos, se depositan en
cada pozo 25 \mul de una solución compuesta a someter a prueba
(se estudian 7 concentraciones), 50 \mul de una solución de
substrato cromogeno (se estudian 2 concentraciones; S2238
Chromogenix^{TM}) en solución en el tampón Tris a pH 7,5 (Tris 50
mM, NaCl 100 mM y BSA 0,1%) y finalmente 25 \mul de una solución
de trombina a 0,24 U/ml. A continuación se produce la liberación de
4-nitroanilina a 405 nm con la ayuda de un lector
de placas.
Se determina el Ki por el método de Dixon.
Los compuestos de la invención inhiben la
trombina humana y su Ki está comprendido entre 0.001 y 100
\muM.
Se trata a machos de rata CD de 200 a 250 g de
peso con el compuesto a someter a prueba o con su vehículo, por
vía oral. A continuación se anestesia a los animales con -
Nembutal^{TM} (60 mg/kg; 0,1 ml/kg), se extrae la sangre sobre
citrato trisódico al 3,8% (1 vol/9vol de sangre) al nivel del sinus
retro-orbital y se prepara el plasma por
centrifugación a 3000 rev durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Entonces se incuban a 37ºC, 200 \mul de plasma con 200 \mul de
una solución de trombina, siendo la concentración final de trombina
de 0,75 unidades NIH/ml, y se anota el tiempo de coagulación.
El efecto anticoagulante se expresa en porcentaje
de aumento del tiempo de trombina sobre las plasmas extraídas 30 y
90 minutos después de la administración de 20 mg/kg p.o.; está
comprendido entre 100 y 2000%.
La formación de un trombo en la rata se obtiene
mediante la colocación de un shunt entre la vena yugular izquierda
y la arteria carótida derecha; shunt en el que se inserta un hilo
de FT). El compuesto se administra por vía oral en varias dosis 30
o 60 minutos antes del montaje del shunt. Cinco minutos después del
montaje del shunt, el trombo formado al contacto con el hilo + el
FT se extrae y se pesa rápidamente. La actividad antitrombótica se
evalúa por reducción del peso en fresco del trombo (mg) en los
animales tratados con el compuesto en comparación con los animales
testigo tratados con su vehículo.
La actividad antitrombótica se expresa por una
DA50, dosis que disminuye en un 50% el peso en fresco dependiente
del trombo. Ésta está comprendida entre 0,1 y 50 mg/kg.
Los compuestos de la invención se evalúan dentro
de un modelo de permeabilidad membranaria sobre una estirpe
celular Caco-2 procedente de un adenocarcinoma
humano. Dicha estirpe celular constituye un modelo destacado para
el estudio de la absorción de los xenobióticos [P. Artusson,
Thérapeutics Drug Carrier System (1991), 8(4), pp.
305-330]. El paso de los compuestos de la invención
se expresa en función de la cantidad de producto que franquea la
barrera celular durante 2 h. Los valores están comprendidos entre
el 0 y el 50%.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
en todas las indicaciones clínicas relacionadas con la trombosis o
en aquellas en las que podrían aparecer complicaciones
trombóticas.
A este efecto, pueden estar presentes en todas
las formas apropiadas para la administración oral, parenteral o
intravenosa, como comprimidos, grageas, cápsulas, suspensiones o
soluciones bebibles o inyectables, etc. en asociación con los
excipientes apropiados. Todas estas formas están dosificadas a fin
de permitir una administración de 1 a 1000 mg por día y por
paciente, en una o más dosis.
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula [I]:
en la
que:
X representa o bien un grupo =CR_{4}-, o bien
un átomo de nitrógeno,
W representa un grupo -(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-C\equiv
(enlace triple) o -CH_{2}-CH=CH- (enlace doble en
configuración cis o trans).
R2 representa
- \bullet
- o bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido:
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo.
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno],
- -
- por un grupo:
- (r=1 a 3), o
- -
- por un grupo espiro[(C_{3}-C_{6})cicloalcano],
- \bullet
- o bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno) o un grupo (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- \bullet
- o bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo eventualmente substituido en posición 4 por un grupo trifluorometilo o difluorometileno,
- \bullet
- o bien un grupo heptahidroazocin-1-ilo,
- \bullet
- o bien un grupo octahidro-1H-azocin-1-ilo,
- \bullet
- o bien un grupo
- (a-b siendo un grupo -CONR'-, m = 1 a 2, p = 1 a 2 y R' es un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo)
- \bullet
- o bien un grupo
- donde
- bien R_{12} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo carboxi(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{4})alquilo y R_{13} es un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o (C_{1}-C_{4})alquilo,
- bien R_{12} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo donde -CH_{2}CF_{3} y R_{13} es un grupo
- (Q siendo un átomo de carbono o de nitrógeno y r = 1 a 3),
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{4} representa
- \bullet
- bien un átomo de halógeno,
- \bullet
- bien un átomo de hidrógeno
R_{3} representa
- \bullet
- bien un grupo (C_{1}-C_{5})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo -COR_{1}, donde R_{1} es o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -CH_{2}O(C_{2}H_{4}O)_{n}CH_{3}, -(CH_{2})_{n}CF_{3} o -(CH_{2})_{n}OH (n = 1 a 4),
- \bullet
- bien un grupo -SO_{2}R_{5},
- \bullet
- bien un grupo -CONHR_{5},
- \bullet
- bien un grupo -SO_{2}N(R_{5})_{2}, donde R_{5} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
A representa
- \bullet
- bien un grupo fenilo eventualmente substituido por 1 a 3 sustitutivos elegidos entre
- -
- un átomo de halógeno y
- -
- los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CH_{2}OR_{10}, -CH_{2}OCOR_{10}, -CH_{2}OCONR_{10}R_{11}, -COOR_{10}, -CONR_{10}R_{11}, nitro, -NR_{10}R_{11}, -NHCOR_{10}, y -NH(CH_{2})_{q}OR_{10}, donde R_{10} y R_{11} son cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y q está comprendido entre 0 y 6.
- \bullet
- bien un heterociclo elegido entre los grupos piridilo, tienilo, furilo, pirimidinilo y tiazolilo, dichos grupos pudiendo ser substituidos como el grupo fenilo precedente,
- \bullet
- bien un grupo (C_{5}-C_{8})cicloalquilo y
B representa
- \bullet
- bien un grupo piridilo eventualmente substituido por 1 ó 2 sustitutivos elegidos entre un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi o (C_{1}-C_{4})alcoxi,
- \bullet
- bien un grupo aminopirazinilo,
- \bullet
- bien un grupo aminopiridacinilo,
- \bullet
- bien un grupo pirimidinilo eventualmente substituido por un grupo amino,
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo,
- \bullet
- bien un grupo aminopiridinilo eventualmente substituido sobre la piridina por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, o un átomo de halógeno, el grupo amino pudiendo ser también eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo aminofenilo, el grupo amino pudiendo ser eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y el grupo fenilo pudiendo ser substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un átomo de halógeno,
bajo forma de racematos o de
enantiomeros puros o de mezclas de enantiomeros, o incluso bajo
forma de ácidos o de bases libres o de sales de adición a ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, que se
caracterizan por el hecho de que:
X, W, R_{4}, A y B son según se los ha definido
en la reivindicación 1,
R_{2} representa
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno)],
- \bullet
- bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno) o un grupo (C_{3}-C_{6})cicloalquilo,
- \bullet
- bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo eventualmente substituido en posición 4 por un grupo trifluorometilo o difluorometileno,
- \bullet
- bien un grupo
- donde R_{12} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo carboxi(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{4})alquilo y R_{13} es un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o (C_{1}-C_{4})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{3} representa
- \bullet
- bien un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
- \bullet
- bien un grupo -COR_{1}, donde R_{1} es bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -CH_{2}O(C_{2}H_{4}O)_{n}CH_{3}, -(CH_{2})_{n}CF_{3}, o -(CH_{2})_{n}OH (n = 1 a 4),
bajo forma de racematos o de
enantiomeros puros o de mezclas de enantiomeros, o incluso bajo
forma de ácidos o de bases libres o de sales de adición a ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
ó 2, que se caracterizan por el hecho de que:
X, R y B son según se los ha definido en la
reivindicación 1,
W representa un grupo -(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}CH=CH- (doble enlace en configuración cis o trans),
R_{2} representa
- \bullet
- bien un grupo piperidinilo eventualmente substituido
- -
- por uno o dos grupos elegidos entre los grupos hidroxi, (C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alquiltio, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
- -
- por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos independientemente el uno del otro entre los átomos de hidrógeno, de halógeno y los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo (eventualmente substituidos por 1 a 3 átomos de halógeno)],
- \bullet
- bien un grupo 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo (dicho grupo (C_{1}-C_{4})alquilo siendo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno),
- \bullet
- bien un grupo hexahidro-1H-azepinilo,
- \bullet
- bien un grupo piperazinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo,
- \bullet
- bien un grupo morfolinilo,
R_{3} representa un grupo -COR_{1}, donde
R_{1} es un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo,
-(CH_{2})_{n}OCH_{3} o
-(CH_{2})_{n}CF_{3} (n = 1 a 4),
A representa
- \bullet
- bien un grupo fenilo eventualmente substituido por 1 a 3 sustitutivos elegidos entre
- -
- un átomo de halógeno y
- -
- los grupos (C_{1}-C_{4})alquilo y (C_{1}-C_{4})alcoxi,
- \bullet
- bien un heterociclo elegido entre los grupos piridilo o tienilo,
- \bullet
- bien un grupo (C_{5}-C_{8})cicloalquilo,
bajo forma de racematos o de
enantiomeros puros o de mezclas de enantiomeros, o incluso bajo
forma de ácidos o de bases libres o de sales de adición a ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que se caracterizan por el hecho de
que se las elige entre:
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-etilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-etilpiperidin-2-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]
propanamida,
propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-piperidin-1-ilcarbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]
ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]propanamida,
ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]
[1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
[1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
tien-2-ilfenil]acetamida,
tien-2-ilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]acetamida,
ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-
ciclopentilfenil]propanamida,
ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-
[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-i1]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]acetamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-etilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]propanamida,
- la
N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-6-ciclopentilfenil]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metil
[1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(6-amino-4-metoxipiridin-3-il)-1-[[4-(difluorometileno)piperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-i1]acetamida,
- la
N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopiridin-2-il)-1-[[4-metilpiperidin-1-il]carbonil]butil]amino]sulfonil]-3'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-il]propanamida,
- la
N-[3-[(1S)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]butil]-2-(formilamino)-3'-
metil-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida,
metil-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida,
- la
N-[3-[[[(1S,3Z)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-(difluorometileno)-1-piperidinil]carbonil]-3-butenil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
- la N-[3-[
[[(1S,3Z)-4-(5-amino-2-piridinil)-1-[[4-metil-1-piperidinil]carbonil]-3-butenil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]acetamida,
bajo forma de racematos o de
enantiomeros puros o de mezclas de enantiomeros, o incluso bajo
forma de ácidos o de bases libres o de sales de adición a ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que se caracterizan por el hecho de
que la configuración preferida de la parte ácida aminada
central
es
[S].
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que X representa
un grupo =CR_{4}-, o R_{4} tal como se lo ha definido en la
reivindicación 1, procedimiento que se caracteriza por el
hecho de que se hace reaccionar en la etapa (i) un compuesto de
formula [V].
en la que P_{1} es un grupo
protector de una función amina, B y W son según se los ha definido
en la reivindicación 1 y P son, o bien un magnífico grupo
protector, o bien un átomo se hidrógeno, con un compuesto fórmula
[VI]
[VI]R_{2}H
en la que R_{2} es según se lo ha
definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de
fórmula
[IV]
que se trata a continuación con
cloruro de hidrógeno en una etapa (ii), para obtener un compuesto
de fórmula
[III]
que, en una etapa (iii), se
condensa con un compuesto de fórmula
[II]
en la que R_{1}, R_{4} y A son
según se los ha definido en la reivindicación 1, seguida, en una
etapa (iv), de una hidrogenólisis si se quiere obtener un compuesto
de fórmula [I] donde R_{4} es un átomo de
hidrógeno.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que X representa
un grupo =CR_{4}-, donde R_{4} es según se lo ha definido en la
reivindicación 1, procedimiento que se caracteriza por el
hecho de que se hace reaccionar en una etapa (i) un compuesto
fórmula [III] como el obtenido en la etapa (ii) del procedimiento
según la reivindicación 6 y donde P representa un átomo de
hidrógeno
con un compuesto de fórmula
[IIa]
en la que R_{4} y R_{1} son
según se los ha definido en la reivindicación 1, para obtener un
compuesto de fórmula
[Ia]
que se condensa con un compuesto de
fórmula
[VII]
[VII]A-Sn
(R_{5})_{3}
en la que A es según se lo ha
definido en una etapa (iii), de un hidrogenolisis, si se desea
obtener el compuesto de fórmula [I] en el que R_{4} es un átomo
de
hidrógeno.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula [I] según la reivindicación, en la que X representa un
átomo de nitrógeno, procedimiento que se caracteriza por el
hecho de que comprende una etapa de condensación de un compuesto de
fórmula [III], como la definida en la reivindicación 6 o en la
reivindicación 7, con un compuesto de fórmula [XV]
9. Compuestos de fórmula [III],
en la que B y R_{2} son según se
los ha definido para la reivindicación 1 y P es o bien un grupo
protector de la función amina, o bien un átomo de hidrógeno, útiles
como intermediarios de síntesis de los compuestos de fórmula [I]
según la reivindicación
1.
10. Compuestos de fórmula [XV],
en la que A y R_{1} son según se
los ha definido en la reivindicación 1 y útiles como intermediarios
de síntesis de los compuestos de fórmula [I] según la
reivindicación
1.
11. Medicamento, que se caracteriza por el
hecho de que contiene por lo menos un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
12. Composición farmacéutica que se
caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, así
como por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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