ES2295150T3 - Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular. - Google Patents

Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular. Download PDF

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Andrew James C/O Celltech R & D Limited Ratcliffe
John Clifford c/o Celltech R & D Limited HEAD
Rikki Peter C/O Celltech R & D Limited Alexander
Barry John c/o Celltech R & D Limited LANGHAM
Graham John Warrellow
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Abstract

Un compuesto según la fórmula (1) en el que R1 es un grupo Ar1L2Ar2Alq- en la que Ar1 es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, L2 es un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador L2a o un enlazador -(Alqa)L2a-, donde Alqa es una cadena alifática o heteroalifática, y L2a es un átomo o grupo enlazador seleccionado de átomos -O- o -S- o grupos -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [donde R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-6), lineal o ramificado], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, N(R8)CON(R8)-, N(R8)CSN(R8)-, o -N(R8SO2N(R8)-, Ar2 es un grupo arileno o heteroarileno, opcionalmente sustituido, y Alq es una cadena -CH2-CH(R)-, en la que R es un ácido carboxílico (-CO2H) o un grupo -CO2Alq7; Alq7 es un grupo alquilo(C1-8), lineal o ramificado, o un alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo(C3-8), cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-8), heterocicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)oxialquilo(C1-6), alquil(C1-6)tioalquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfinilalquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilalquilo(C1-6), cicloalquil(C3-8)oxialquilo(C1-6), cicloalquil(C3-8)-tioalquilo(C1-6), cicloalquinil(C3-8)sulfinilalquilo(C1-6), cicloalquinil(C3-8)sulfonilalquilo(C1-6), alquil(C1-6)oxicarbonilalquilo(C1-6), alquil(C1-6)oxicarbonilalquenilo(C1-6), alquil(C1-6)-oxicarboniloxialquilo(C1-6), alquil(C1-6)oxicarboniloxialquenilo(C1-6), cicloalquil(C3-8)-oxicarboniloxialquilo(C1-6), N-di-[alquil(C1-8)aminoalquilo(C1-8)], N-aril(C6-12)-N-[alquil(C1-6)aminoalquilo(C1-6)], N-di-[alquil(C1-8)carbamoilalquilo(C1-8)], aril(C6-10)alquilo(C1-6), arilo(C6-10), aril(C6-10)oxialquilo(C1-8), aril(C6-12)tioalquilo(C1-8), aril(C6-12)sulfinilalquilo(C1-8), aril(C6-12)sulfonilalquilo(C1-8), alcanoil(C1-8)oxialquilo(C1-8), imido(C4-8)alquilo(C1-8), aroil(C6-12)oxialquilo(C1-8) o un grupo triglicérido; y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos..

Description

Derivados de enamina como moléculas de adhesión celular.
Esta invención se refiere a una serie de derivados de enamina, a composiciones que las contienen, a procesos para su preparación, y a su uso en medicina.
Estos últimos años ha llegado a estar cada vez más claro que la interacción física de leucocitos inflamatorios entre sí y con otras células del cuerpo juega un papel importante en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria [Springer, T.A., Nature, 346, 425 (1990); Springer, T. A., Cell, 76, 301 (1994)]. Moléculas específicas de la superficie celular colectivamente denominadas moléculas de adherencia celular participan en muchas de estas interacciones.
Las moléculas de adherencia se han subdividido en diferentes grupos en base a su estructura. Una familia de moléculas de adherencia que se cree que juega un papel particularmente importante en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria es la familia integrina. Esta familia de glucoproteínas de la superficie de la célula tiene la típica estructura heterodímera enlazada de forma no covalente. Se han identificado al menos 16 diferentes cadenas alfa-integrina y 8 diferentes cadenas beta-integrina [Newman, P. et al, Molecular Medicine Today, 304 (1996)]. Los miembros de la familia se denominan típicamente según su composición heterodímera aunque la nomenclatura vulgar está muy difundida en el sector. Por eso, la \alpha4\beta1-integrina consiste en una cadena alfa-4-integrina asociada con la cadena \beta-1-integrina, pero también se la denomina ampliamente como Very Late Antigen 4 o VLA-4 (antígeno 4 muy tardío). No todos los emparejamientos potenciales de cadenas alfa-integrina y beta-integrina se han observado ya en la naturaleza y la familia integrina se ha subdividido en ciertos subgrupos basados en los emparejamientos que se han reconocido hasta hoy [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Inmunology, 184, 7 (1993)].
La importancia de la función integrina en las respuestas fisiológicas normales es resaltada por dos enfermedades carenciales humanas en las que la función integrina es defectuosa. Por eso, en la enfermedad denominada Carencia de Adherencia de los Leucocitos (LAD en inglés) hay un defecto en una de las familias de integrinas expresadas en leucocitos [Marlin, S.D. et al., J. Exp. Med., 164, 855 (1986)]. Los enfermos que sufren esta enfermedad tienen una capacidad reducida para reunir leucocitos en los sitios inflamatorios y experimentan infecciones recurrentes, que en casos extremos puede ser mortal. En el caso de enfermos que sufren una enfermedad calificada tromboastenia de Glanzman (un defecto en un miembro de la familia beta-3-integrina) hay un defecto en la coagulación de la sangre (Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest., 103, 229 (1999)].
El potencial para modificar la función integrina de tal manera que module favorablemente la adherencia de la célula se ha investigado de forma extensa en modelos animales que usan anticuerpos y péptidos específicos que bloquean varias funciones de estas moléculas [por ejemplo, Issekutz, T.B., J. Immunol., 149, 3394 (1992); Li, Z. et al., Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Mitjans, F. et al. J. Cell Sci., 108, 2825 (1995); Brooks, P.C. et al., J. Clin. Invest., 96, 1815 (1995); Binns, R.M. et al., J. Immunol., 157, 4094 (1996); Hammes, H.P. et al. Nature Medicine, 2, 529 (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res., 36, 408 (1997)]. Ciertos anticuerpos monoclonales que bloquean la función integrina están siendo actualmente investigados por su potencial terapéutico en la enfermedad humana y uno, el ReoPro, un anticuerpo quimérico frente a la \alphaIIb\beta3 integrina de la plaqueta está en uso en forma de un potente agente anti-trombótico para usar en enfermos con complicaciones cardiovasculares después de una angioplastia coronaria.
Las integrinas reconocen tanto los ligandos de la matriz superficial de la célula como extracelular, y la especificidad del ligando se determina mediante la combinación subunitaria particular alfa-beta de la molécula [Newman, P., ibid]. Un particular subgrupo integrina de interés supone que la cadena \alpha4 puede emparejarse con dos cadenas beta diferentes, \beta1 y \beta7 [Sonnenberg, A., ibid]. El emparejamiento \alpha4\beta1 tiene lugar en muchos leucocitos circulantes (por ejemplo, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos) aunque sólo esté ausente o presente a bajos niveles en neutrófilos circulantes. El \alpha4\beta1 se enlaza a una molécula de adherencia (Molécula 1 de Adherencia de Célula Vascular también conocida como VCAM-1) frecuentemente regulada por incremento sobre células endoteliales en sitios de inflamación [Osborne, L., Cell, 62, 3 (1990)]. También se ha demostrado que la molécula enlaza en al menos tres sitios en la fibronectina de la molécula matriz [Humphries, M. J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)]. Basada en datos obtenidos con anticuerpos monoclonales en modelos animales, se cree que la interacción entre \alpha4\beta1 y ligandos en otras células y en la matriz extracelular juega un importante papel en la migración y activación de leucocitos [Yednock, T. A. et al., Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D. K. et al., J. Clin. Invest., 92, 372 (1993); Abraham, W. M. et al., J. Clin. Invest., 93, 776 (1994)].
La integrina generada por el emparejamiento de \alpha4 y \beta7 se ha calificado LPAM-1 [Holzmann, B. y Weissman, I. L., EMBO J. 8, 1735 (1989)]. El emparejamiento \alpha4\beta7 es expresado en ciertas subpoblaciones de linfocitos T y B y en eosinófilos [Erle, D. J. et al., J. Inmunol. 153, 517 (1994)]. Al igual que \alpha4\beta1, el \alpha4\beta7 se enlaza a VCAM-1 y fibronectina. Además, el \alpha4\beta7 se enlaza a una molécula de adherencia que se cree está involucrada en el retorno de leucocitos al tejido mucoso calificado MAdCAM-1 [Berlin, C. et al., Cell, 74, 185 (1993)]: La interacción entre \alpha4\beta7 y MAdCAM-1 puede también ser importante en sitios de inflamación fuera del tejido mucoso [Yang, X. D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].
Se han identificado las regiones de la secuencia peptídica reconocida por \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 cuando se enlazan a sus ligandos. El \alpha4\beta1 parece reconocer las secuencias peptídicas LDV, IDA o REDV en fibronectina y una secuencia QIDSP en VCAM-1 [Humphries, M. J. et al., ibid] mientras \alpha4\beta7 reconoce una secuencia LDT en MAdCAM-1 [Birskin, M. J. et al., J. Inmunol., 156, 719 (1996)]. Ha habido varios informes de inhibidores de estas interacciones que son diseñadas a partir de modificaciones de estas secuencias cortas de péptidos [Cardarelli, P. M., et al., J. Biol. Chem., 269, 18668 (1994); Shorff, H. N. et al., Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495 (1996); Vanderslice, P. et al., J. Inmunol., 158, 1710 (1997)]. También se ha informado de que una secuencia corta de péptidos derivada del sitio que enlaza \alpha4\beta1 en fibronectina puede inhibir una reacción de hipersensibilidad al contacto en un ratón sensibilizado con trinitroclorobenceno [Fergusson, T. A., et al., PNAS, 88, 8072 (1991)].
Ya que el subgrupo alfa 4 de integrinas son expresados predominantemente en leucocitos, puede esperarse que su inhibición sea beneficiosa en ciertos estados de enfermedad inmune o inflamatoria. Sin embargo, debido a una distribución por todas partes y a la amplia gama de funciones realizadas por otros miembros de la familia integrina, es importante que sea capaz de identificar inhibidores selectivos del subgrupo alfa 4.
El documento WO 00/18759 describe derivados fenilalanina que son útiles como inhibidores de la integrina \alpha4.
Crablee, P. et al, Tetrahedron (1968), 24 (11), 4315-26 describe el éster o-bencilmetilo de dimedonil-(s)-tirosina y forma la base de lo rechazado en la reivindicación 1.
Los autores de la invención han encontrado un grupo de compuestos que son potentes y selectivos inhibidores de integrinas \alpha4. Los miembros del grupo son capaces de inhibir integrinas \alpha4, como la \alpha4\beta1 y la \alpha4\beta7, a concentraciones a las que generalmente no tienen acción inhibidora o es mínima sobre las integrinas \alpha de otros subgrupos. Estos compuestos poseen la ventaja adicional de buenas propiedades farmacocinéticas, especialmente baja depuración del plasma.
Por eso, según un aspecto de la invención, los autores de la invención proporcionan un compuesto de fórmula (1)
1
en el que
R^{1} es un grupo Ar^{1}L^{2}Ar^{2}Alq- en la que Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, L^{2} es un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador L^{2a} o un enlazador -(Alq^{a})L^{2a}- ,donde Alq^{a} es una cadena alifática o heteroalifática, y L^{2a} es un átomo o grupo enlazador seleccionado de átomos -O- o -S- o grupos -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-6}), lineal o ramificado], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8})-, N(R^{8})CON(R^{8})-, N(R^{8})CSN(R^{8})-, o -N(R^{8}SO_{2}N(R^{8})-, Ar^{2} es un grupo arileno o heteroarileno, opcionalmente sustituido, y Alq es una cadena -CH_{2}-CH(R)-, en la que R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un grupo -CO_{2}Alq^{7};
Alq^{7} es un grupo alquilo(C_{1-8}), lineal o ramificado, o un alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquil(C_{3-8})alquilo(C_{1-8}), heterocicloalquilo(C_{3-8})alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxialquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})tioalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilalquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})oxialquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})-tioalquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})sulfinilalquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})sulfonilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquenilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxi-
carboniloxialquenilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})-oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}), N-di-[alquil(C_{1-8})aminoalquilo(C_{1-8})],
N-aril(C_{6-12})-N-[alquil(C_{1-6})-aminoalquilo(C_{1-6})], N-di-[alquil(C_{1-8})carbamoilalquilo(C_{1-8})], aril(C_{6-10})alquilo(C_{1-6}), arilo(C_{6-10}), aril(C_{6-10})oxialquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})tioalquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})sulfinilalquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})sulfonilalquilo(C_{1-8}), alcanoil(C_{1-8})oxialquilo(C_{1-8}), imido(C_{4-8})-alquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})oxialquilo(C_{1-8}) o un grupo triglicérido;
R^{2} es un átomo de hidrógeno;
el anillo C_{y} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático insaturado que contiene X, en el que X es un átomo de N o un grupo C(R^{w});
R^{w} es un grupo R^{z};
R^{x}, que puede estar presente en cualquier átomo de carbono disponible del anillo C_{y}, es un grupo oxo (=O);
m es el número entero 1;
R^{z} que puede estar presente en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo C_{y} es seleccionado a partir de un átomo de halógeno o -(Alq^{4})_{v}L^{1}(Alq^{1})_{n}R^{3} en el que Alq^{4} es una cadena alquileno (C_{1-3}), lineal o ramificada, v es cero o el número entero 1, L^{1} es un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador definido para L^{2a}, n es cero o el número entero 1, Alq^{1} es una cadena alifática, opcionalmente sustituida, y R^{3} es un átomo de hidrógeno o un -CN, -NO_{2} o un grupo heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido;
p es cero o el número entero 1, 2, 3 ó 4;
con tal de que C_{y} no sea un grupo ciclobutenodiona; y el compuesto de fórmula (1) no sea el éster o-bencilmetilo de dimedonil-(S)-tirosina;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos.
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Se comprenderá que compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más centros quirales, y existan como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que la invención alcance a todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. La fórmula (1) y las fórmulas en lo sucesivo tienen la intención de representar todos los isómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre de otra manera.
Cuando en el grupo R^{1} están presentes grupos aromáticos, opcionalmente sustituidos, representados por Ar^{1}, incluyen por ejemplo, grupos aromáticos (C_{6-12}) de anillos condensados monocíclicos o bicíclicos, como los grupos fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, 1-tetrahidronaftilo o 2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, opcionalmente sustituidos.
Cuando en el grupo R^{1} están presentes grupos aromáticos, opcionalmente sustituidos, representados por el grupo Ar^{1} incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos C_{1-9}, opcionalmente sustituidos, que contienen por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. En general, los grupos heteroaromáticos pueden ser, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillos condensados monocíclicos o bicíclicos. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillos condensados de ocho a trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos de estos tipos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-alquil(C_{1-6})imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1-2-4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, [2,3-dihidro]benzotienilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, [3,4-dihidro]benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, por ejemplo, 2,6-naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, e imidilo, por ejemplo, succinimidilo, ftalimidilo, o naftalimidilo como 1,8-naftalimidilo.
Cada grupo aromático o heteroaromático representado por el grupo Ar^{1} puede estar opcionalmente sustituido en cualquier áomo de carbono disponible o, si está presente, de nitrógeno. Uno, dos, tres o más de los mismos o diferentes sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente puede ser seleccionado, por ejemplo, de un átomo o grupo -L^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} en el que L^{3} y L^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador, t es cero o el número entero 1, u es un número entero 1, 2 o 3, Alq^{2} es una cadena alifática o heteroalifática y R^{4} es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), aromático(C_{6-12}) o heteroaromático(C_{1-9}), opcionalmente sustituido, -OR^{5} [donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido], -SR^{5}, -NR^{5}R^{6} [donde R^{6} es como el recién definido para R^{5} y pueden ser iguales o diferentes], -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{5}, -SO_{3}H, -SOR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -OCO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -CSNR^{5}R^{6}, -COR^{5}, -OCOR^{5}, -N(R^{5})COR^{6}, -N(R^{5})CSR^{6}, -SO_{2}N(R^{5})(R^{6}), -N(R^{5})SO_{2}R^{6}, -N(R^{5})CON(R^{6})(R^{7}) [donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido], -N(R^{5})CSN(R^{6})(R^{7}) o -N(R^{5})SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), con tal de que cuando t es cero y cada L^{3} y L^{4} es un enlace covalente entonces u es el número entero 1 y R^{4} es diferente a un átomo de hidrógeno.
Los grupos aromáticos (C_{6-12}) y heteroaromáticos (C_{1-9}) opcionalmente sustituidos representados por R^{4} incluyen aquellos grupos aromáticos y heteroaromáticos descritos anteriormente para el grupo Ar^{1}. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen los sustituyentes opcionales R^{13} descritos en lo sucesivo.
Cuando en estos sustituyentes están presentes L^{3} y/o L^{4} como un grupo o átomo enlazador puede ser cualquier átomo o grupo enlazante divalente. Ejemplos concretos incluyen átomos de -O- o -S- o grupos -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-6}), lineal o ramificado, opcionalmente sustituido], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8})-, N(R^{8})CON(R^{8})-, N(R^{8})CSN(R^{8})-, o -N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-. Cuando el grupo enlazador contiene dos sustituyentes R^{8}, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o R^{8} está presente como grupo alquilo C_{1-6},puede ser un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-3} como el grupo metilo o etilo. Grupos cicloalquilo C_{3-8} representados por R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o R^{8} incluyen grupos cicloalquilo C_{3-6}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos incluyen por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de átomos halógenos, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o hidroxi o alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, grupos metoxi o etoxi.
Cuando los grupos R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} son ambos grupos alquilo C_{1-6}, estos grupos pueden unirse, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Tales anillos heterocíclicos pueden ser interrumpidos opcionalmente por un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S- o -N(R^{5})-. Ejemplos concretos de tales anillos heterocíclicos incluyen anillos piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinililo.
Cuando Alq^{2} está presente como cadena alifática o heteroalifática puede ser, por ejemplo, cualquier cadena divalente correspondiente al grupo alifático o heteroalifático más adelante mencionado descrito por Alq^{1} o R^{3}, respectivamente.
Átomos de halógeno representados por R^{4} en los sustituyentes opcionales Ar^{1} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando en los grupos Ar^{1} en los compuestos de la invención están presentes ejemplos de los sustituyentes representados por -L^{3}(Alq^{1})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} incluyen átomos o grupos -L^{3}Alq^{2}L^{4}R^{4}, -L^{3}Alq^{2}R^{4}, -L^{3}R^{4}, -R^{4} y -Alq^{2}R^{4} en donde L^{3}, Alq^{2}, L^{4} y R^{4} son como se ha definido anteriormente. Ejemplos concretos de tales sustituyentes incluyen los grupos -L^{3}CH_{2}L^{4}R^{4}, -L^{3}CH(CH_{3})L^{4}R^{4}, -L^{3}CH(CH_{2})_{2}L^{4}R^{4}, -L^{3}CH_{2}R^{4}, -L^{3}CH(CH_{3})R^{4}, -L^{3}(CH_{2})_{2}R^{4}, -CH_{2}R^{4}, -CH(CH_{3})R^{4}, -(CH_{2})_{2}R^{4} y R^{4}.
Así, Ar^{1} en compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por uno, dos, tres o más átomos de halógeno, por ejemplo, átomos flúor, cloro, bromo o yodo, y/o grupos alquilo (C_{1-6}), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo o t-butilo, cicloalquilo C_{3-8}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, hidroxialquilo C_{3-8}, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo o -C(OH)(CF_{3})_{2}, carboxialquilo(C_{1-6}), por ejemplo, carboxietilo, alquil(C_{1-6})tio, por ejemplo, metiltio o etiltio, carboxialquil(C_{1-6})tio, por ejemplo, carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, metoxi o etoxi, hidroxialcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, 2-hidroxietoxi, haloalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CH_{2}F, haloalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, alquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, aminometilo o aminoetilo, dialquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino, alquil(C_{1-6})aminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, etilaminoetilo, aminodialquil(C_{1-6})- alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, dietilaminoetilo, aminoalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, aminoetoxi, alquil(C_{1-6})-aminoalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, metilaminoetoxi, dialquil(C_{1-6})-aminoalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alq^{3} [donde Alq^{3} es como se define más adelante para Alq^{7}], alcanoílo(C_{1-6}), por ejemplo, acetilo, tiol (-SH), tioalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), -SO_{3}Alq^{3}, alquil(C_{1-6})sulfinilo, por ejemplo, metilsulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, por ejemplo, metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo, metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, aminoalquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, aminoetilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-aminoalquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})aminocarbonilamino, por ejemplo, metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo, dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})aminotiocarbonilamino, por ejemplo, metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo, dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})aminotiocarbonilalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, etilaminotiocarbonilmetilamino, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo, metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil(C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo, dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})aminosulfonilamino, por ejemplo, metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilamino, por ejemplo, dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, alcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, acetilamino, aminoalcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, aminoacetilamino, dialquil(C_{1-6})-aminoalcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, dimetilaminoacetilamino, alcanoil(C_{1-6})-aminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, acetilaminometilo, alcanoil(C_{1-6})aminoalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, acetamidoetilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, o t-butoxicarbonilamino.
Cuando en compuestos de la invención está presente L^{2} como parte del grupo R^{1}, es un átomo o grupo enlazador L^{2a} o un enlazador -(Alq^{a})L^{2a} , donde Alq^{a} es una cadena alifática o heteroalifática, opcionalmente sustituida, como se ha definido previamente para Alq^{2}, y L^{2a} es un átomo o grupo enlazador como se ha descrito anteriormente para L^{3} y L^{4}.
Cuando, como parte del grupo R^{1}, están presentes grupos arileno, opcionalmente sustituidos, representados por Ar^{2}, incluyen los grupos aromáticos descritos previamente para Ar^{1}.
Cuando, como parte del grupo R^{1}, están presentes grupos heteroarileno, opcionalmente sustituidos, representados por Ar^{2}, incluyen los grupos heteroaromáticos descritos previamente para Ar^{1}.
Cada grupo arileno o heteroarileno representado por Ar^{2} puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo.
Los grupos arileno y heteroarileno representados por Ar^{2} pueden ser opcionalmente sustituidos por uno, dos o más sustituyentes seleccionados de los átomos o grupos -L^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} descritos en la presente memoria. Cuando están presentes dos de estos átomos o grupos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando en los compuestos de la invención está presente el grupo R en R^{1}, como un derivado de un ácido carboxílico, puede ser un éster de ácido carboxílico -CO_{2} definido en la presente memoria.
Derivados de éster (-CO_{2}Alq^{7}) del grupo ácido carboxílico (-CO_{2}H) en compuestos de fórmula (1) pueden ser usados ventajosamente como profármacos del compuesto activo. Tales profármacos son compuestos que experimentan biotransformación en el correspondiente ácido carboxílico antes de exhibir sus efectos farmacológicos y la invención se extiende particularmente a profármacos de ácidos de fórmula (1). Tales profármacos son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional nº WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) y Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Grupos carboxilo esterificados representados por el grupo -CO_{2}Alq^{7} , en donde Alq^{7} incluye grupos, es un grupo alquilo C_{1-6}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo, un grupo alquenilo C_{2-8}, opcionalmente sustituido, como propenilo, por ejemplo, 2-propenilo o butenilo, por ejemplo, el grupo 2-butenilo o 3-butenilo, un grupo alquinilo C_{2-8}, opcionalmente sustituido, como etinilo, propinilo, por ejemplo, 2-propinilo o butinilo, por ejemplo, el grupo 2-butinilo o 3-butinilo, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido, como el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; un grupo cicloalquilo(C_{3-8})alquilo(C_{1-8}), opcionalmente sustituido, como el grupo ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o ciclohexiletilo, un grupo heterocicloalquilo(C_{3-8})alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo morfolinil-N-etilo, tiomorfolinil-N-metilo, pirrolidinil-N-etilo, pirrolidinil-N-propilo, piperidinil-N-etilo, pirazolidinil-N-metilo o piperazinil-N-etilo; un grupo alquil(C_{1-6})oxialquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo metiloxietilo o propiloxietilo; un grupo alquil(C_{1-6})tioalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo etiltioetilo; un grupo alquil(C_{1-6})-sulfinilalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo metilsulfiniletilo; un grupo alquil(C_{1-6})sulfonilalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo metilsulfonilmetilo; un grupo cicloalquil(C_{3-8})-oxialquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo ciclohexiloximetilo; un grupo cicloalquil(C_{3-8})-tioalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo ciclopentiltiometilo; un grupo cicloalquinil(C_{3-8})-sulfinilalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo ciclopentilsulfinilmetilo; un grupo cicloalquil(C_{3-8})sulfonilalquilo(C_{1-6}),opcionalmente sustituido, como el grupo ciclopentilsulfonilmetilo; un grupo alquil(C_{1-6})-oxicarbonilalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo isobutoxicarbonilpropilo; un alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquenilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo isobutoxicarbonilpentenilo; un grupo alquil(C_{1-6})-oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}),opcionalmente sustituido, como un isopropoxicarboniloxietilo, por ejemplo, un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo o etiloxicarboniloximetilo; un grupo alquil(C_{1-6})-oxicarboniloxialquenilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo isopropoxicarboniloxibutenilo, un grupo cicloalquil(C_{3-8})oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como un ciclohexiloxicarboniloxietilo, por ejemplo, un grupo 2-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un N-di-alquil(C_{1-8})aminoalquilo(C_{1-8}), opcionalmente sustituido, como un grupo N-dimetilaminoetilo o N-dietilaminoetilo; un N-arilo(C_{6-12})-N-alquil(C_{1-6})aminoalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como el grupo N-fenil-N-metilaminometilo; un grupo N-di-alquil(C_{1-8})carbamoilalquilo(C_{1-8}), opcionalmente sustituido, como un grupo N-dietilcarbamoilmetilo; un grupo aril(C_{6-10})alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo, opcionalmente sustituido; un grupo arilo (C_{6-10}) como un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, opcionalmente sustituido; un grupo aril(C_{6-10})oxialquilo(C_{1-8}), como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo o 2-naftiloximetilo, opcionalmente sustituido; un grupo aril(C_{6-12})tioalquilo(C_{1-8}), como un grupo feniltioetilo, un grupo aril(C_{6-12})sulfinilalquilo(C_{1-8}) como un grupo fenilsulfinilmetilo; un grupo aril(C_{6-12})-sulfonilalquilo(C_{1-8}), como un grupo fenilsulfonilmetilo, opcionalmente sustituido; un grupo alcanoil(C_{1-8})oxialquilo(C_{1-8}), opcionalmente sustituido, como un grupo acetoximetilo, etoxicarboniloxietilo, pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; un grupo imido(C_{4-8})alquilo(C_{1-8}), opcionalmente sustituido, como un grupo succinimidometilo o ftalamidoetilo; un grupo aroil(C_{6-12})oxialquilo(C_{1-8}) como un grupo benzoiloxietilo o benzoiloxipropilo, opcionalmente sustituido, o un triglicérido sustituido en la posición 2, por ejemplo, un grupo 1,3-di-alquil(C_{1-8})glicerol-2-ilo como un grupo 1,3-diheptilglicerol-2-ilo.
Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el grupo Alq^{7} incluyen sustituyentes R^{13a} como se define más adelante.
Grupos cicloalifáticos insaturados representados por el anillo C_{y} incluyen grupos cicloalifáticos C_{4-10} insaturados. Ejemplos concretos de grupos cicloalifáticos insaturados representados por C_{y} incluyen grupos cicloalquenilo(C_{3-7}).
Ejemplos concretos de grupos cicloalifáticos insaturados representados por C_{y} incluyen grupos ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Grupos heterocicloalifáticos insaturados representados por el anillo C_{y} incluyen grupos heterocicloalifáticos insaturados C_{3-10}. Ejemplos concretos incluyen heterocicloalquenilo C_{3-10}, opcionalmente sustituido, por ejemplo, grupos heterocicloalquenilo C_{3-7}, cada uno de dichos grupos conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o heteroátomo conteniendo grupos L^{7} donde L^{7} es como se ha definido anteriormente para L^{3} donde L^{3} es un átomo o grupo enlazador. Se considerará que cuando X en el anillo C_{y} es un átomo de nitrógeno, entonces, no se necesita que en el anillo esté presente un heteroátomo adicional o heteroátomo que contenga el grupo L^{7}.
Ejemplos concretos de grupos heterocicloalifáticos insaturados representados por C_{y} incluyen grupos dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofen-1,1-dióxido, 3-amino-4,5-dihidro-1,1-dioxotiofenilo [donde amino se refiere al grupo NR^{1}R^{2}], 3,4-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiranilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-tiopinilo, pirrolinilo, por ejemplo, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, piranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidropirazinilo, tetrahidropirazinilo, dihidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, oxazinilo o dihidrotiadiazinilo.
El anillo cicloalifático o heterocicloalifático insaturado representado por C_{y} es sustituido por un grupo R^{x}, donde R^{x} es un grupo oxo (=O). Se comprenderá que cuando el anillo C_{y} incluye un grupo como R^{x}, entonces también se incluye el tautómero hidroxi correspondiente (-OH), en el que el doble enlace migra para volverse parte del anillo C_{y}.
Cuando en compuestos de fórmula (1) el grupo R^{30} está presente, como un grupo alifático, puede ser cualquier cadena alifática descrita más adelante para Alq^{1} pero cada una conteniendo un átomo de hidrógeno terminal. Cuando en compuestos de fórmula (1) el grupo R^{30} está presente como un grupo heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático puede ser cualquier grupo heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático descrito en lo sucesivo para el grupo R^{3}. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen cualquier sustituyente opcional descrito en la presente memoria en relación con las cadenas alifáticas correspondientes Alq^{1} o a los grupos correspondientes R^{3} heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático.
El grupo R^{z}, si está presente, puede unirse a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno adecuado del anillo cicloalifático o heterocicloalifático insaturado representado por C_{y}.
Átomos de halógeno representados por el grupo R^{z} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Cadenas de alquileno C_{1-3}, representadas por Alq^{4} en el grupo R^{z} en compuestos de fórmula (1), incluyen, por ejemplo, una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}- o -CH_{2}CH(CH_{3})-.
Si en el grupo R^{z} en compuestos de fórmula (1) está presente el átomo o grupo enlazador representado por L^{1} puede ser cualquier átomo o grupo enlazador descrito anteriormente para el átomo o grupo enlazador L^{3}.
Cuando en el grupo R^{z} en compuestos de fórmula (1) como una cadena alifática opcionalmente sustituida está presente Alq^{1} puede ser una cadena alifática C_{1-10} opcionalmente sustituida. Ejemplos concretos incluyen cadena, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o cadenas alquinileno C_{2-6}.
Ejemplos concretos de cadenas alifáticas representadas por Alq^{1} incluyen grupos -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}
C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCHCH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-, -CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}CCH-, opcionalmente susti-
tuidos.
Cuando en el grupo R^{z} en compuestos de fórmula (1) están presentes grupos heteroalifáticos representados por el grupo R^{3} incluyen las cadenas alifáticas recién descritas para Alq^{1} pero cada una conteniendo un átomo de hidrógeno terminal y adicionalmente conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos. Heteroátomos o grupos concretos incluyen átomos o grupos L^{5} donde L^{5} es como se ha definido anteriormente para L^{3} cuando L^{3} es un átomo o grupo enlazador. Cada átomo o grupo L^{5} puede interrumpir el grupo alifático, o puede ser colocado en su átomo de carbono terminal para conectar el grupo a un átomo o grupo adyacente. Ejemplos concretos incluyen grupos -L^{5}CH_{3}, -CH_{2}L^{5}CH_{3}, -L^{5}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}L^{5}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}L^{5}CH_{3}, -(CH_{2})_{3}L^{5}CH_{3}, -L^{5}(CH_{2})_{3} y
-(CH_{2})_{2}L^{5}CH_{2}CH_{3}, opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en cadenas alifáticas o grupos heteroalifáticos representados por Alq^{1} y R^{3}, respectivamente, o grupos alifáticos representados por -Alq^{1}R^{3} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes donde cada sustituyente pueda ser igual o diferente y sea seleccionado de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente para R^{4}, -CONHR^{9}, -CON(R^{9})_{2}, -COR^{9},
-COCH_{3}, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, haloalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, -OCF_{3}, tiol, -S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9}, alquil(C_{1-6})tio, por ejemplo, metiltio o etiltio, amino o grupos amino sustituidos. Grupos aminosustituidos incluyen grupos -NHR^{9} y -N(R^{9})_{2}. Cuando en cualquiera de los sustituyentes anteriores están presentes dos grupos R^{9}, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando, en los compuestos de la invención, en el grupo R^{z} están presentes grupos cicloalifáticos, opcionalmente sustituidos, representados por el grupo R^{3}, incluyen grupos cicloalifáticos C_{3-10}, opcionalmente sustituidos. Ejemplos concretos incluyen grupos cicloalquilo C_{3-10}, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo, cicloalquenilo C_{3-7}, opcionalmente sustituidos.
Cuando en el grupo R^{z} están presentes grupos heterocicloalifáticos, opcionalmente sustituidos, representados por el grupo R^{3}, incluyen grupos heterocicloalifáticos C_{3-10}, opcionalmente sustituidos. Ejemplos concretos incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-10}, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, heterocicloalquilo C_{3-7}, o heterocicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo, grupos heterocicloalquenilo C_{3-7}, conteniendo cada uno de dichos grupos uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos L^{5} que contienen heteroátomos como se ha definido anteriormente.
Cuando en el grupo R^{z} están presentes grupos policicloalifáticos, opcionalmente sustituidos, representados por el grupo R^{3}, , incluyen grupos bi- o tricicloalquilo C_{7-10}, o bi- o tricicloalquenilo C_{7-10}, opcionalmente sustituidos. Grupos heteropolicicloalifáticos, opcionalmente sustituidos, representados por el grupo R^{3} incluyen los grupos policicloalquilo recién descritos, opcionalmente sustituidos, pero cada grupo conteniendo uno, dos, tres o cuatro átomos o grupos L^{5}.
Ejemplos concretos de grupos cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos y heteropolicicloalifáticos representados por el grupo R^{3} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, adamantilo, norbornilo, norbornenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolina, por ejemplo, 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, oxazolidinilo, oxazolidinona, dioxolanilo, por ejemplo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo, 2- o 4-piranilo, piperidinilo, piperidinona, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinona, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo, 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, por ejemplo, o- o p-isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo, 1,2,5- o 1,2,6-oxatiazinilo, o 1,3,5-oxadiazinilo, opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos o heteropolicicloalifáticos representados por el grupo R^{3} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo, etilo o propilo, halo-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, halometilo, o haloetilo como difluorometilo o trifluorometilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, por ejemplo, -C(OH)(CF_{3})_{2}, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi, haloalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, halometoxi o haloetoxi como difluorometoxi o trifluorometoxi, tiol, alquil(C_{1-6})-tio, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio, o grupos -(Alq^{4a})_{g}R^{10} en los que Alq^{4a} es una cadena alquileno C_{1-3}, lineal o ramificada, g es cero o un número entero 1 y R^{10} es un grupo -OH, -SH, -N(R^{11})_{2} (en la que R^{11} es un átomo o grupo como se ha definido en la presente memoria para R^{8}), -CN, -CO_{2}R^{11}, -NO_{2}, -CON(R^{11})_{2}, -CSN(R^{11})_{2},
-COR^{11}, -CSN(R^{11})_{2}, -N(R^{11})COR^{11}, -N(R^{11})CSR^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2}, -N(R^{11})_{2}SO_{2}R^{11}, -N(R^{11})CON(R^{11})_{2}, -N(R^{11})CSN(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}N(R^{11})_{2} o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando en estos sustituyentes están presentes átomos o grupos R^{11}, éstos pueden ser iguales o diferentes. Grupos fenilo, opcionalmente sustituidos, incluyen fenilo sustituido por uno, dos o tres de los grupos R^{13} descritos a continuación.
Adicionalmente, cuando el grupo R^{3} es un grupo heterocicloalifático que contiene uno o más átomos de nitrógeno, cada átomo de nitrógeno puede estar, opcionalmente, sustituido por un grupo -(L^{6})_{p}(Alq^{5})_{q}R^{12} en el que L^{6} es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)_{2}-, -CON(R^{11})-, -CSN(R^{11})- o -SO_{2}N(R^{11})-; p es cero o el número entero 1; Alq^{5} es un cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida; q es cero o el número entero 1; y R^{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático, poliheterocicloalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido.
Las cadenas de alquileno C_{1-3} representadas por Alq^{4a} incluyen los grupos previamente descritos para Alq^{4}.
Las cadenas alifáticas o heteroalifáticas opcionalmente sustituidas representadas por Alq^{5} incluyen las cadenas opcionalmente sustituidas descritas anteriormente para Alq^{1} y R^{3}, respectivamente. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen los descritos anteriormente en relación con las cadenas alifáticas y heteroalifáticas Alq^{1} y R^{3}.
Los grupos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, policicloalifáticos o poliheterocicloalifáticos representados por R^{12} incluyen los grupos recién descritos para el grupo R^{3}. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos incluyen los descritos anteriormente en relación con los grupos cicloalifáticos R^{3}.
Los grupos aromáticos o heteroaromáticos representados por R^{12} incluyen los grupos descritos en la presente memoria para el grupo Ar^{1}. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen los sustituyentes opcionales R^{13} descritos más adelante.
Cuando el grupo R^{3} es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático como el que se describe en la presente memoria para el grupo Ar^{1}.
Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos representados por el grupo R^{3} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{13} en el que R^{13} es -R^{13a} o -Alq^{6}(R^{13a})_{m}, donde R^{13a} es un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), amino sustituido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), hidroxilo sustituido, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), tiol sustituido, -COR^{14} [donde R^{14} es un grupo -Alq^{6}(R^{13a})_{m}, arilo o heteroarilo], -CSR^{14}, -SO_{3}H, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{3}R^{14}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{14}, -SO_{2}N(R^{14})_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{14}, -CSNHR^{14}, -CON[R^{14}]_{2}, -CSN(R^{14})_{2}, -N(R^{11})SO_{2}R^{14}, -N(SO_{2}R^{14})_{2}, -NH(R^{11})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{11})SO_{2}NHR^{14}, -N(R^{11})SO_{2}N(R^{14})_{2}, -N(R^{11})COR^{14}, -N(R^{11})CONH_{2}, -N(R^{11})CONHR^{14}, -N(R^{11})CON(R^{14})_{2}, -N(R^{11})CSNH_{2}, -N(R^{11})CSNHR^{14,} -N(R^{11})CSN(R^{14})_{2}, -N(R^{11})CSR^{14}, -N(R^{11})C(O)OR^{14}, -SO_{2}NHet^{1} [donde -Nhet^{1} es un grupo cicloamino C_{5-7}, opcionalmente sustituido, que contiene, opcionalmente, uno o más de un átomo de -O- o -S- o grupos -N(R11), -C(O)-, -C(S)-, -S(O) o -S(O)_{2}], -CONHet^{1}, -CSNHet^{1}, -N(R^{11})SO_{2}NHet^{1}, -N(R^{11})CONHet^{1}, -N(R^{11})CSNHet^{1}, -SO_{2}N(R^{11})Het^{2}[donde Het^{2} es un grupo monocíclico carbocíclico C_{5-7}, opcionalmente sustituido, que contiene, opcionalmente, uno o más átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{11})-, -C(O)- o -C(S)-], -Het^{2}, -CON(R^{11})Het^{2}, -CSN(R^{11})Het^{2}, -N(R^{11})CON(R^{11})Het^{2}, -N(R^{11})CSN(R^{11})Het^{2}, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo; Alq^{6} es una cadena, lineal o ramificada, de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos -S(O)_{n} [donde n es un número entero 1 ó 2] o -N(R^{15})-[donde R^{15} es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo o etilo]; y m es cero o un número entero 1, 2 ó 3. Se comprenderá que cuando dos grupos R^{11} o R^{14} están presentes en uno de los anteriores sustituyentes, los grupos R^{11} o R^{14} pueden ser iguales o diferentes.
Cuando en el grupo -Alq^{6}(R^{13a})_{m} m es un número entero 1, 2 ó 3, debe comprenderse que el sustituyente o sustituyentes R^{13a} puede estar presente en cualquier átomo de carbono adecuado en -Alq^{6}. Cuando está presente más de un sustituyente R^{13a} pueden ser iguales o diferentes y pueden estar presentes en el mismo o diferente átomo en -Alq^{6}. Claramente, cuando m es cero y no hay ningún sustituyente R^{13a} presente, la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno representada por Alq^{6} se vuelve un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
Cuando R^{13a} es un grupo amino sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo -NHR^{14} [donde R^{14} es como se ha definido anteriormente] o un grupo -N(R^{14})_{2} en donde cada grupo R^{14} es igual o diferente.
Cuando R^{13a} es un átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando R^{13a} es un grupo hidroxilo sustituido o un grupo tiol sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo -OR^{14} o un grupo -SR^{14} o -SC(=NH)NH_{2}, respectivamente.
Grupos carboxilo esterificados representados por el grupo R^{13a} incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alq^{7} en donde Alq^{7} es un grupo como el definido anteriormente.
Cuando Alq^{6} está presente o como un sustituyente, puede ser, por ejemplo, una cadena metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, i-butileno, s-butileno, t-butileno, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, etinileno, 2-propinileno, 2-butinileno o 3-butinileno, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S-, o grupos -S(O)-, -S(O)_{2} o -N(R^{9})-.
Grupos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos representados por los grupos R^{13a} o R^{14} incluyen los grupos cicloalifáticos C_{3-10} o heterocicloalifáticos C_{3-10}, opcionalmente sustituidos, descritos anteriormente para R^{3}.
Grupos arilo o heteroarilo representados por los grupos R^{13a} o R^{14} incluyen grupos mono- o biciclo-, aromáticos C_{6-12} o heteroaromáticos C_{1-9}, opcionalmente sustituidos, como los descritos anteriormente para el grupo Ar^{1}. Los grupos aromáticos y heteroaromáticos pueden estar unidos al resto del compuesto de fórmula (1) por cualquier átomo de carbono o hetero, por ejemplo, nitrógeno, como sea apropiado.
Cuando -Nhet^{1} o Het^{2} forma parte de un sustituyente R^{13} cada uno puede ser por ejemplo un grupo pirrolidinilo, piperazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o tiazolidinilo, opcionalmente sustituido. Adicionalmente, Het^{2} puede representar, por ejemplo, un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en -NHet^{1} o Het^{2} incluyen los sustituyentes R^{7} descritos anteriormente.
Átomos o grupos, particularmente útiles, representados por R^{13} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, o t-butilo, opcionalmente sustituidos fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, por ejemplo, t-butiloxicarbonilpiperazinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo o piperidinilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo, carboxi-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, carboxietilo, alquil(C_{1-6})tio, por ejemplo, metiltio o etiltio, carboxialquil(C_{1-6})tio, por ejemplo, carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, metoxi o etoxi, hidroxialcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, 2-hidroxietoxi, fenoxi, piridiloxi, tiazoliloxi, feniltio o piridiltio, opcionalmente sustituidos, cicloalquilo(C_{4-7}), por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloalcoxi (C_{5-7}), por ejemplo, ciclopentiloxi, haloalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, trifluorometilo, haloalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, trifluorometoxi, alquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino, aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, bencilamino, 4-fluorobencilamino o 4-hidroxifeniletilamino, amino (-NH_{2}), amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, aminometilo o aminoetilo, dialquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, dimetilamino, o dietilamino, amino-alquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, aminoetilamino, o aminopropilamino, Het^{1}N-alquil(C_{1-6})-amino, opcionalmente sustituido, por ejemplo, 3-morfolinopropilamino, alquil(C_{1-6})-aminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, etilaminoetilo, dialquil(C_{1-6})aminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, dietilaminoetilo, aminoalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, aminoetoxi, alquil(C_{1-6})amino-alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, metilaminoetoxi, dialquil(C_{1-6})aminoalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi, hidroxialquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, o 3-hidroxibutilamino, imido, como ftalimido o naftalimido, por ejemplo, 1-8-naftalimido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H], -CO_{2}Alq^{7} [donde Alq^{7} es como se ha definido anteriormente], alcanoilo C_{1-6}, por ejemplo, acetilo, propirilo o butirilo; benzoílo, tiol (-SH), tioalquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiometilo o tioetilo, -SC(=NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), -SO_{3}Alq^{7}, alquil(C_{1-6})-sulfinilo, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, por ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo o propilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, aminoalquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, aminoetilaminocarbonilo, alquil(C_{1-6})aminoalquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, metilaminoetilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})aminoalquil(C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo, dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo, metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})aminocarbonilamino, por ejemplo, dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})aminocarbonilalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo, metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})aminotiocarbonilamino, por ejemplo, dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})amino-tiocarbonilalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, etilaminotiocarbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2}, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo, metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, haloalquil(C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo, trifluorometilsulfonilamino, dialquil(C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo, dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})aminosulfonilamino, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilamino, por ejemplo, dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, morfolinosulfonilamino o morfolinosulfonilalquil(C_{1-6})amino, opcionalmente sustituidos, fenilaminosulfonilamino, opcionalmente sustituido, alcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, acetilamino, aminoalcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, aminoacetilamino, dialquil(C_{1-6})amino-alcanoil(C_{1-6})amino, por ejemplo, dimetilaminoacetilamino; alcanoil(C_{1-6})amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, acetilaminometilo, alcanoil(C_{1-6})aminoalquil(C_{1-6})amino, por ejemplo, acetamidoetilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino o benciloxi, piridilmetoxi tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, opcionalmente sustituidos, benciloxicarbonilaminoalquilo(C_{1-6}), por ejemplo, benciloxicarbonilaminoetilo, tiobencilo, piridilmetiltio o tiazolilmetiltio.
Cuando se desee, pueden unirse entre sí dos sustituyentes R^{13} para formar un grupo cíclico como un éter cíclico, por ejemplo, un grupo alquilen(C_{1-6})dioxi como metilendioxi o etilendioxi.
Se comprenderá que si están presentes dos o más sustituyentes R^{13} no necesitan ser necesariamente átomos y/o grupos iguales. En general, el sustituyente o sustituyentes puede o pueden estar presentes en cualquier posición disponible del anillo en el grupo aromático o heteroaromático representado por R^{13}.
Si se desea, pueden unirse entre sí dos sustituyentes R^{z} unidos a un único átomo de carbono del anillo C_{y} para formar un grupo monocíclico espiroenlazado cicloalifático(C_{3-7}) o heterocicloalifático(C_{2-7}), opcionalmente sustituidos. Grupos cicloalifático(C_{3-7}) de este tipo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Grupos heterocicloalifático(C_{2-7}) incluyen grupos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, y tetrahidrotiofenilo. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos incluyen los sustituyentes opcionales descritos anteriormente en relación con grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos R^{13}.
La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1) puede permitir que se formen sales de los compuestos. Sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.
Sales de adición de ácido incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, alquilsulfonatos, por ejemplo, metanosulfonatos, etanosulfonatos o isotionatos, arilsulfonatos, por ejemplo, p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fiumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Sales derivadas de bases ínorgánicas u orgánicas incluyen sales de metales alcalinos como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, como sales de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Sales de compuestos según la invención, particularmente útiles, incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido.
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En los compuestos según la invención, el grupo R^{1} es un grupo Ar^{1}L^{2}Ar^{2}Alq-. En compuestos de este tipo, Ar^{1} es preferiblemente un grupo fenilo, monocíclico heteroaromático o bicicloheteroaromático, opcionalmente sustituido. Grupos monocíclicos heteroaromáticos particularmente útiles son grupos heteroaromáticos de cinco o de seis miembros opcionalmente sustituidos, como se ha descrito previamente, especialmente grupos heteroaromáticos de cinco o de seis miembros que contienen uno o dos heteroaromáticos seleccionados de los átomos oxígeno, azufre o nitrógeno. Grupos que contienen nitrógeno son especialmente útiles, particularmente grupos piridilo o pirimidinilo. Sustituyentes particularmente útiles presentes en estos grupos Ar^{1} incluyen átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -N(R^{5})COR^{6} o -CN como se ha descrito anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (1). Grupos bicíclicos heteroaromáticos, particularmente útiles, representados por Ar^{1}, incluyen grupos heteroaromáticos de anillo condensado de diez miembros, opcionalmente sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos especialmente átomos de nitrógeno. Ejemplos concretos incluyen grupos, opcionalmente sustituidos, naftiridinilo, especialmente 2,6-naftiridinilo y 2,7-naftiridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, especialmente, isoquinolin-1-ilo. Sustituyentes opcionales concretos incluyen los recién descritos para grupos monocíclicos heteroaromáticos. En compuestos según la invención, el anillo C_{y} es, preferiblemente, un anillo cicloalifático o heterocicloalifático insaturado, opcionalmente sustituido. Una clase particularmente útil de anillos C_{y} es aquella en la que m es un número entero 1 y R^{x} representa un sustituyente oxo (=O) en un átomo de carbono adjunto al grupo X. Una clase adicional particularmente útil de anillos C_{y} es aquella en la que m es cero, X es un grupo C(R^{w}) y el anillo C_{y} contiene un grupo L^{7} que contiene un heteroátomo sulfóxido o sulfona dentro de su estructura de anillo.
Un grupo particularmente útil según la invención tiene la fórmula (2a):
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2 
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en la que
-W= es -CH= ó -N=;
R^{16} y R^{17}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo o grupo -L^{3}(Alq^{2})_{t}
L^{4}(R^{4})_{u} en el que L^{3}, Alq^{2}, t, L^{4}, R^{4} y u son como se ha definido previamente ;
L^{2}, Ar^{2}, Alq, R^{2}, C_{y}, X, R^{z} y p son como se ha definido para la fórmula (1);
con tal de que C_{y} sea distinto de un grupo ciclobutenodiona;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos.
En una clase particularmente útil de compuestos de fórmula (2a) -W= es un átomo -N=.
En otra clase particularmente útil de compuestos de fórmula (2a) -W= es un grupo -CH=.
Cada R^{16} y R^{17} en compuestos de fórmula (2a) es, preferiblemente, como se ha descrito antes particularmente para compuestos de fórmula (1), distintos de un átomo de hidrógeno. Sustituyentes R^{16} y R^{17} particularmente útiles incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, o metilo, halometilo, especialmente -CF_{3}, -CHF_{2} o -CH_{2}F_{2}, metoxi o halometoxi, especialmente grupos -OCF_{3}, -OCHF_{2} o -OCH_{2}F.
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Un grupo particularmente útil adicional de compuestos según la invención tiene la fórmula (2b):
3
en la que
R^{16}, L^{2}, Ar^{2}, Alq, C_{y}, R^{2}, X, R^{z} y p son como se ha definido para la fórmula (2a);
g es un número entero 1, 2, 3 o 4,
con tal de que C_{y} sea distinto de un grupo ciclobutenodiona;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos.
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Cada átomo o grupo R^{16} en compuestos de fórmula (2b) puede ser independientemente seleccionado de un átomo o grupo -L^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} en el que L^{2}, Alq^{2}, t, L^{3}, R^{4} y u son como se ha definido previamente. Sustituyentes R^{16} particularmente útiles cuando están presentes en compuestos de fórmula (2b) incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, o alquilo(C_{1-6}), lineal o ramificado, especialmente metilo, etilo o iso-propilo, cicloalquilo(C_{3-8}), especialmente, ciclopropilo, haloalquilo(C_{1-6}), especialmente halometilo, lo más especialmente -CF_{3} o -CHF_{2}, alcoxi(C_{1-6}), lineal o ramificado, especialmente metoxi o etoxi, haloalcoxi(C_{1-6}), especialmente halometoxi, lo más especialmente -OCF_{3} o -OCHF_{2}, -SR^{5} especialmente metiltio o etiltio, -CN, -CO_{2}Alq^{3}, especialmente -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, amino (-NH_{2}), amino sustituido (-NR^{5}R^{6}), -N(R^{5})COR^{6}, especialmente -NHCOCH_{3}, -COR^{5}, especialmente -COCH_{3}, grupos aromáticos C_{6-12}, opcionalmente sustituidos, especialmente fenilo, opcionalmente sustituido, y grupos heteroaromáticos C_{1-9}, especialmente tienilo, piridilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituidos.
Un grupo adicional particularmente útil de compuestos según la invención tiene la fórmula (2c):
4
en la que R^{16}, g, L^{2}, Ar^{2}, Alq, C_{y}, R^{2}, X, R^{z} y p son como se ha definido para la fórmula (2b);
con tal de que C_{y} sea distinto de un grupo ciclobutenodiona;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos.
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Cada átomo o grupo R^{16} en compuestos de fórmula (2d) puede ser independientemente seleccionado de un átomo o grupo -L^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} como se ha definido previamente para compuestos de fórmula (2b).
En una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (2c) g es cero.
En otra clase particularmente útil de compuestos de fórmula (2c) g es el número entero 1 ó 2.
Una clase especialmente preferida de compuestos de fórmula (2c) es aquella en la que g es el número entero 1 y R^{16} es un sustituyente en la posición 3 del anillo 2,7-naftiridina. En esta clase de compuestos R^{16} lo más preferible es un grupo metilo o halometilo, especialmente -CF_{3}, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
Sustituyentes opcionales particularmente útiles que pueden estar presentes en grupos aromáticos y heteroaromáticos R^{16} si están presentes en compuestos de fórmula (2b) o (2c) incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor y cloro, grupos alquilo(C_{1-6}), especialmente grupos metilo, etilo e i-propilo y grupos -CF_{3}, -OCH_{3},-OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, -SCH_{3}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -COCH_{3} y -N(CH_{3})COCH_{3}.
Un grupo adicional particularmente útil de compuestos según la invención tiene la fórmula (2c):
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en la que R^{16}, g, L^{2}, Ar^{2}, Alq, C_{y}, R^{2}, X, R^{z} y p son como se ha definido para la fórmula (2b);
con tal de que C_{y} sea distinto de un grupo ciclobutenodiona;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos.
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Cada átomo o grupo R^{16} en compuestos de fórmula (2d) puede ser independientemente seleccionado de un átomo o grupo -L^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} como se ha definido previamente para compuestos de fórmula (2b).
En una clase preferida de compuestos de fórmula (2d) g es cero.
En otra clase preferida de compuestos de fórmula (2d) g es el número entero 1. En esta clase de compuestos R^{16} es, preferiblemente, un sustituyente en la posición 3 del anillo isoquinolina recién definido. Los más especialmente sustituyentes R^{16} más especialmente útiles de este tipo incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor y cloro y grupos alquilo(C_{1-6}), lineales o ramificados, especialmente grupos metilo, etilo o isopropilo, lo más especialmente grupos metilo.
En otra clase preferida de compuestos de fórmula (2d) g es el número entero 2 o 3 en donde un grupo R^{16}, es como se acaba de definir de forma general y de forma particular y está colocado en la posición 3 del anillo de isoquinolina. En esta clase de compuestos, los segundos y, si están presentes, los terceros sustituyentes opcionales R^{16} pueden ser seleccionados de un sustituyente opcional R^{16} como se describe para compuestos de fórmula (2b) o, si g es el número entero 3, un grupo alquileno(C_{1-6})-dioxi, especialmente un grupo metilenodioxi o etilenodioxi. En un grupo particularmente útil de compuestos de esta clase g es le número entero 2, si un grupo R^{16} está en la posición 3 del anillo de isoquinolina como se ha descrito previamente de forma general y de forma particular, y el otro grupo R^{16} está en la posición 6, 7 u 8 del anillo de isoquinolina, lo más especialmente en posición 7. Los más especialmente preferidos sustituyentes en posición 7 incluyen un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor o de cloro, o un grupo alcoxi(C_{1-6}), especialmente un grupo metoxi.
Se comprenderá que los compuestos según las fórmulas (2a), (2b), (2c) y (2d) incluyen, cuando sea aplicable, los correspondientes tautómeros hidroxi.
Alq en compuestos de la invención es -CH_{2}CH(R)-.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), R es preferiblemente un grupo -CO_{2}H.
En una clase adicional preferida de compuestos (1) y (2), R es un grupo carboxilo esterificado de fórmula -CO_{2}Alq^{7}. En esta clase de compuesto, Alq^{7} es, preferiblemente, un grupo alquilo(C_{1-8}), especialmente un grupo metilo, etilo, propilo o i-propilo, un grupo arilo(C_{6-10}) opcionalmente sustituido, especialmente un grupo fenilo, un grupo aril(C_{6-10})alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, especialmente un grupo bencilo, un grupo heterocicloalquil(C_{3-8})alquilo(C_{1-6}), especialmente un grupo morfolino-N-etilo o un grupo alquil(C_{1-6})oxialquilo(C_{1-6}), especialmente un grupo metiloxietilo. Grupos carboxilo esterificados especialmente preferidos incluyen grupos -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3},
-CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y -CO_{2}CH(CH_{3})_{2}.
En general, cuando en compuestos de fórmula (2a) W es un átomo de -N=, L^{2} es, preferiblemente, L^{2a} donde L^{2a} es un grupo -CON(R^{8})-, especialmente -CONH- o -(Alq^{a})L^{2a}-, donde (Alq^{a})L^{2a}- es, especialmente, un grupo -CH_{2}O-. Lo más preferido es un grupo -CONH-.
En general, cuando en compuestos de fórmula (2a) W es un grupo -CH=, L^{2} es, preferiblemente, un enlace covalente o L^{2a} donde L^{2a} es un grupo -CON(R)^{8}-, especialmente -CONH- o -(Alq^{a})L^{2a}- donde -(Alq^{a})L^{2a}- es especialmente un grupo -CH_{2}O-. Cuando en compuestos de fórmula (2a) W es un grupo -CH=, L^{2} es, lo más preferiblemente, un enlace covalente.
En general, en compuestos de fórmulas (2b), (2c) y (2d), L^{2} es, preferiblemente, L^{2a} donde L^{2a} es un átomo -O- o un grupo -N(R)^{8}-. Un grupo N(R)^{8} especialmente útil es -NH-.
El grupo Ar^{2} en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) es, preferiblemente, un grupo fenileno, opcionalmente sustituido. Grupos particularmente útiles incluyen grupos 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos.
El anillo C_{y} en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) es, preferiblemente, un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, dihidropirimidinilo, dihidropiridinilo, o imidazolinilo, opcionalmente sustituido, que contiene cada uno un sustituyente oxo (=O) dentro de su estructura de anillo en el átomo de carbono adyacente al grupo X.
Se comprenderá que los correspondientes tautómeros hidroxi (-OH) de los anillos C_{y} que contienen oxo (=O), donde el doble enlace migra para llegar a ser parte de la estructura del anillo C_{y} están también incluidos en la definición o anillos C_{y} preferidos.
En una clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), el grupo X en el anillo heteroalifático insaturado representado por C_{y} es preferiblemente un átomo de N. Anillos C_{y} preferidos que contienen este grupo X incluyen 2-aminopirimidin-4-onas [donde amino se refiere al grupo -N(R^{2})-], 4-aminopirimidin-2-onas, 2-aminopiridin-4-onas, 6-aminopiridin-2-onas y 2-aminoimidazolin-4-onas, opcionalmente sustituidas.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), el grupo X en el anillo cicloalifático o heteroalifático insaturado representado por C_{y} es, preferiblemente, un grupo C(R^{w}). Átomos y grupos R^{w}, particularmente útiles, que pueden estar presentes en el grupo X incluyen átomos de hidrógeno y halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o bromo, o grupos nitro, alquilo(C_{1-6}), especialmente -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{3}, -C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2} -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y CH_{2}C(CH_{3})_{3}, alquenileno(C_{2-6}), especialmente -CH_{2}CHCH_{2} y -CH_{2}CH_{2}CHCH_{2}, alquinileno(C_{2-6}), especialmente -CH_{2}CCH y -CH_{2}CH_{2}CCH, alquilo(C_{1-6})aromático(C_{6-12}), opcionalmente sustituido, especialmente bencilo o feniletilo, opcionalmente sustituido, aromático(C_{6-12}), opcionalmente sustituido, especialmente fenilo opcionalmente sustituido, cicloalifático (C_{3-10}) especialmente cicloalquilo(C_{3-7}), opcionalmente sustituido, lo más especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, opcionalmente sustituido, o grupos heterocicloalifático(C_{3-10}), opcionalmente sustituido, especialmente heterocicloalquilo(C_{3-7}), lo más especialmente grupos tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo. Los anillos C_{y} particularmente preferidos en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) que contienen tales grupos X incluyen anillos 3-amino-2-ciclopenten-1-ona, opcionalmente sustituido [donde amino se refiere al grupo -N(R^{2})-] y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona.
En general, en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es preferiblemente cero o el número entero 1 ó 2.
En una clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es cero o el número entero 1 ó 2. En esta clase de compuestos, C_{y} es, preferiblemente, un anillo 3-amino-2-ciclopenten-1-ona, opcionalmente sustituido. En un grupo más preferido de compuestos de esta clase, p es cero.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es cero o el número entero 1 ó 2. En esta clase de compuestos, C_{y} es, preferiblemente, un anillo 3-amino-2-ciclohexen-1-ona, opcionalmente sustituido.
En general, en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), cuando v y n en el grupo R^{z} son cero o el número entero 1, el grupo R^{3} puede ser, especialmente, un grupo heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, como se ha definido en la presente memoria. Grupos, particularmente útiles, de este tipo incluyen grupos heteroalquilo(C_{2-6}), opcionalmente sustituido, particularmente alcoxi(C_{1-3})alquilo(C_{1-3}), especialmente metoxipropilo, cicloalquilo(C_{3-7}), opcionalmente sustituido, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituidos, heterocicloalifático(C_{5-7}), opcionalmente sustituido, pirrolidinil o tiazolidinil, opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heteroaromático(C_{5-7}) opcionalmente sustituido, especialmente grupos piridilo, opcionalmente sustituidos. Sustituyentes opcionales en estos grupos incluyen en particular átomos o grupos R^{13} donde el grupo es un grupo aromático o heteroaromátrico y los grupos
-(L^{6})_{p}(Alq^{5})_{q}R^{12} como se han descrito al principio donde el grupo es un grupo heterocicloalifático que contiene nitrógeno tal como un grupo pirrolidinilo o tiazolidinilo. Grupos -(L^{6})_{p}(Alq^{5})_{q}R^{12}, particularmente útiles, incluyen aquellos en los que L^{6} es un grupo -CO-. Alq^{5} en estos grupos está preferiblemente presente (es decir, q es preferiblemente un número entero 1) y, en particular, es una cadena -CH_{2}-. Particularmente preferidos son los compuestos de este tipo en los que R^{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituidos, especialmente un grupo fenilo, piridilo o imidazolilo, opcionalmente sustituido.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), v es cero, Alq^{1} en el grupo R^{z} está presente como una cadena alifática opcionalmente sustituida como se ha definido en la presente memoria (es decir, n es el número entero 1) y R^{3} es un átomo de hidrógeno. Especialmente útiles son los compuestos de este tipo en los que -Alq^{1}R^{3} es un grupo alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, particularmente un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo o n-butilo o un grupo alilo (-CH_{2}CHCH_{2)} o propoargilo (-CH_{2}CCH). En un grupo preferido de compuestos de este tipo, L^{1} es un enlace covalente. En otro grupo preferido de compuestos de este tipo L^{1} es un grupo -N(R^{8})- como se ha definido previamente de forma general y de forma particular.
Sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes en grupos alifáticos de fórmula -Alq^{1}R^{3} incluyen uno, dos, tres o más átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o bromo o grupos alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo metoxi o etoxi, grupos haloalcoxi(C_{1-6}), por ejemplo, -OCF_{3}, grupos amino sustituidos, por ejemplo, -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} o grupos -COR^{9}, por ejemplo, -COCH_{3} o grupos carboxilo (-CO_{2}H) o carboxilo esterificado, por ejemplo, -CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{2}.
En una clase más preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es el número entero 1 y R^{z} es un grupo -Alq^{1}R^{3} alifático, opcionalmente sustituido, recién definida.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es el número entero 2 y R^{z} es un grupo -Alq^{1}R^{3} alifático recién definido, opcionalmente sustituido. Lo más preferiblemente, los grupos R^{z} son idénticos y especialmente preferidos es el caso en el que los grupos R^{z} están unidos cada uno al mismo átomo de carbono del anillo C_{y}.
En otra clase preferida de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), p es el número entero 2 y dos grupos R^{z} están unidos para formar un grupo cicloalifático (ambos grupos R^{z} unidos a un único átomo de carbono de C_{y}), opcionalmente sustituido, espiroenlazado. Grupos cicloalifáticos de este tipo, especialmente preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen grupos ciclopentilo y ciclohexilo espirocondensados. Sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes en tales grupos incluyen los recién descritos en relación con -Alq^{1}R^{3}.
Compuestos de la invención, particularmente útiles, incluyen:
Ácido (S)-3-[4-[(2,6-naftiridinil)amino]fenil]-2-[(2-(1-etilpropil)-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridinil)oxi]fenil]-2-[(2-propil)-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[(4-[3-metil-2,7-naftiridinil]oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[(4-(2,7-naftiridin-1-il)oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3,5-dicloropirid-4il)carboxamido]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2',6'-dimetoxi)bifenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Propionato de (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Ácido (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isopropil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Propionato de (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]
Propionato de (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos y éster de ácido carboxílico, particularmente ésteres de metilo, etilo, propilo e i-propilo de los mismos.
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Los compuestos según la invención son potentes y selectivos inhibidores de integrinas \alpha4. La capacidad de los compuestos que actúan de esta manera puede ser determinada de forma sencilla empleando ensayos como los descritos en los Ejemplos de más adelante.
Los compuestos son de utilidad para modular la adherencia celular y en particular son de utilidad en la profilaxis y tratamiento de enfermedades o trastornos incluyendo inflamación en la profilaxis y tratamiento de enfermedades o trastornos que incluyen la inflamación en la que la extravasculación de leucocitos juega un papel y la invención se extiende hasta un uso de este tipo y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar tales enfermedades o trastornos.
Enfermedades o trastornos de este tipo incluyen artritis inflamatoria tal como vasculitis por artritis reumatoide o polidermatomiositis, esclerosis múltiple, rechazo al aloinjerto, diabetes, dermatosis inflamatoria tal como psoriasis o dermatitis, asma y enfermedad intestinal inflamatoria.
Para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad, los compuestos según la invención pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas, y según un aspecto adicional de la invención proporcionamos una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tener una forma adecuada para su administración oral, sublingual, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma, por ejemplo, de comprimidos, grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogeno-fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden estar revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentados en forma de producto desecado para su constitución con agua u otro vehículo antes de usar. Tales preparados líquidos pueden ser preparados por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y preservantes. Los preparados pueden contener también sales tampón, saborizantes, colorantes y agentes endulzantes según sea apropiado.
Los preparados para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración sublingual, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (1) pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección o infusión por embolada. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolla de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes, preservantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usar.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (1) pueden también ser formuladas como una preparación retardada. Las formulaciones de acción prolongada de este tipo pueden ser administradas por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos para usar según la presente invención son enviados convenientemente en la forma de una presentación de pulverizador en aerosol para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Si se desea, las composiciones pueden ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria conteniendo el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para su administración.
La cantidad de un compuesto de la invención requerido para la profilaxis o tratamiento de un estado concreto variará dependiendo del compuesto escogido, y el estado del paciente que ha de ser tratado. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden oscilar desde alrededor de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, alrededor de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o sublingual, desde alrededor de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y alrededor de 0,05 mg/kg a alrededor de 1000 mg, por ejemplo, alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante diversos procesos como se describe generalmente más adelante y más específicamente en los Ejemplos de más adelante. En la siguiente descripción del proceso, se comprende que, cuando se usan en las fórmulas representadas, los símbolos Ar^{1}, Ar^{2}, Alq, R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1}, L^{2}, Alq^{1}, C_{y}, X, R^{x}, m, R^{z}, p, R^{w} y n cuando se usa en las fórmulas representadas se comprende que representan los grupos descritos anteriormente en relación con la formula (1) a menos que se indique lo contrario. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden ser usados de acuerdo con la práctica habitual [véase, por ejemplo, Green, T.W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. En algunos casos, la desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un compuesto de fórmula (1) y los procesos según la invención descrita más adelante se tiene que entender que abarcan la eliminación de los grupos protectores. Por comodidad, todos los procesos descritos más adelante se refieren a una preparación de un compuesto de fórmula (1) pero la descripción se aplica claramente igualmente a la preparación de compuestos de fórmula (2).
Por eso, según un aspecto adicional de la invención, un compuesto de fórmula (1) en el que R es un grupo -CO_{2}H puede obtenerse por hidrólisis de un éster de fórmula (3):
6
donde Alq representa un grupo
7
[donde Alq^{10} es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C_{1-6}]
La hidrólisis puede realizarse usando un ácido o una base dependiendo de la naturaleza de Alq^{10}, por ejemplo un ácido orgánico como el ácido trifluoroacético o una base inorgánica como hidróxido de litio, sodio o potasio, opcionalmente, en un disolvente orgánico en medio acuoso tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida como dimetilformamida, un éter, por ejemplo, un éter cíclico como tetrahidrofurano o dioxano o un alcohol, por ejemplo, metanol a una temperatura desde la temperatura ambiente a la de reflujo. Si se desea, pueden usarse mezclas de tales disolventes.
Según un aspecto adicional de la invención, puede prepararse un compuesto de fórmula (1) por condensación de un compuesto de fórmula (4):
8
en la que C_{y}^{1} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático en el que el doble enlace del anillo C_{y} de compuestos de fórmula (1) es reemplazado por un enlace sencillo y un sustituyente oxo (=O) está unido al átomo de carbono al que R^{1}R^{2}N- se unirá posteriormente y X^{1} es un grupo CH(R^{w}) o NH, con una amina R^{1}R^{2}NH o una sal de la misma.
La reacción puede realizarse en un disolvente inerte o mezcla de disolventes, por ejemplo, un compuesto hidrocarbonado tal como un compuesto hidrocarbonado aromático, por ejemplo, benceno o tolueno y/o un compuesto hidrocarbonado halogenado como 1,2-dicloroetano, a una temperatura desde 0ºC a la temperatura de reflujo. Si es necesario, por ejemplo, cuando se usa una sal de una amina R^{1}R^{2}NH, puede añadirse una base orgánica tal como diisopropiletilamina.
Cualquier grupo de ácido carboxílico presente en el producto intermedio de fórmula (4) o la amina R^{1}R^{2}NH puede necesitar ser protegida durante la reacción de desplazamiento, por ejemplo, como un éster etílico. El ácido deseado puede obtenerse luego a través de la posterior hidrólisis, por ejemplo como se describe de forma concreta anteriormente y se describe de forma general a continuación.
Un compuesto de fórmula (1) puede ser preparado también por desplazamiento de un grupo saliente a partir de un compuesto de fórmula (5):
9
en la que R^{a} es un grupo saliente, con una amina R^{1}R^{2}NH o una sal de la misma. Grupos saliente adecuados representados por R^{a} incluyen un átomo halógeno, especialmente un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo alcoxi, por ejemplo, metoxi o etoxi o isopropoxi, alquiltio, por ejemplo, metiltio o etiltio, alquilsulfóxido, por ejemplo, metilsulfóxido, ariloxi, por ejemplo, dinitrofeniloxi o aralcoxi, por ejemplo benciloxi.
La reacción puede realizarse en un disolvente inerte o mezcla de disolventes por ejemplo una amida sustituida como dimetilformamida, o alcohol como metanol o etanol y/o un compuesto hidrocarbonado halogenado como diclorometano, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Si es necesario, por ejemplo, cuando se usa la sal de una amina R^{1}R^{2}NH puede añadirse una base orgánica como diisopropiletilamina.
Si se desea, la reacción de desplazamiento puede ser realizada también en un producto intermedio de fórmulas (4) o (5) o R^{1}R^{2}NH que se une, por ejemplo, mediante su grupo R^{1} o R^{3}, a un soporte sólido, como una resina de poliestireno. Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (1) puede ser desplazado del soporte por cualquier método conveniente, dependiendo de la unión original escogida.
Los productos intermedios de fórmulas (4), (5) y R^{1}R^{2}NH pueden obtenerse de compuestos conocidos más simples por uno o más métodos sintéticos normalizados que emplean reacciones de sustitución, oxidación, reducción o disociación. Las propuestas de sustitución concretas incluyen alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación y procedimientos de acoplamiento convencionales. Se comprenderá que estos procedimientos pueden usarse también para obtener o modificar otros compuestos de fórmulas (1) y (2) donde existen en estos compuestos grupos funcionales apropiados.
Así, compuestos de la invención y productos intermedios asociados pueden ser preparados por alquilación, arilación o heteroarilación. Por ejemplo, compuestos que contienen un grupo -L^{1}H o -L^{2}H (en los que L^{1} y L^{2} es cada uno un átomo o grupo enlazador) puede ser tratado con un agente de acoplamiento R^{3}(Alq^{1})_{n}X^{1} o Ar^{1}X^{1}, respectivamente, en las que X^{1} es un átomo o grupo saliente como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de flúor, bromo, yodo o cloro o un grupo sulfoniloxi como alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, grupo p-toluensulfoniloxi.
La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base como carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o de potasio, un alcóxido, por ejemplo, t-butóxido de potasio, o un hidruro, por ejemplo, hidruro de sodio, o una amina orgánica, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una amina cíclica, como N-metilmorfolina o piridina, en un disolvente aprótico polar como una amida, por ejemplo, una amida sustituida como dimetilformamida, o un éter, por ejemplo, un éter cíclico como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula Ar^{1}X^{1} pueden ser preparados a partir de alcoholes de fórmula Ar^{1}OH por reacción con un agente halogenante, por ejemplo un oxihaluro de fósforo como oxicloruro de fósforo a una temperatura elevada, por ejemplo, 110ºC.
Alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en la que, por ejemplo, Ar^{1} representa 2,6-naftiridina, pueden ser preparados por procedimientos bien conocidos por una persona experta en la técnica, por ejemplo, por el procedimiento de Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633 (1985)].
Alternativamente, agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en la que, por ejemplo, Ar^{1} representa 2,6-naftiridina, pueden ser preparados por reacción de N-óxido o N,N'-dióxido de 2,6-naftiridina con un agente halogenante, por ejemplo, un oxihaluro de fósforo como oxicloruro de fósforo para dar 1-halo o 1,5-dihalo-2,6-naftiridina,, respectivamente. En el caso de 1,5-dihalo-2,6-naftiridinas cada átomo de halógeno puede ser sustituido, de forma separada, por un reactivo como HL^{2}Ar^{2}AlqN(R^{2})H o HL^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} por los procedimientos concretos recién descritos anteriormente.
N-óxidos y N,N'-dióxidos de 2,6-naftiridina pueden ser generados a partir de las correspondientes 2,6-naftiridinas por los procedimientos generales de síntesis de N-óxidos descritos a continuación o pueden ser sintetizados por los procedimientos de Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Agentes alquilantes adicionales de fórmula Ar^{1}X^{1} en la que, por ejemplo, Ar^{1} representa 2,6-naftiridina, pueden prepararse por los procedimientos de Giacomello G. et al., [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. y Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744 (1965)], Ames, D.E. y Dodds, W.D. [J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710 (1972)] y Alhaique, F. et al., [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].
Alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en la que Ar^{1} representa un grupo 2,7-naftiridin-1-ilo, opcionalmente sustituido, puede ser preparado por procedimientos bien conocidos por una persona experta en la técnica por ejemplo, por el procedimiento de Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633 (1985)] o Baldwin, J.J, et al., [J. Org. Chem. 43, 4876-4880 (1978)] Así, por ejemplo, el procedimiento de Baldwin puede ser modificado para permitir la síntesis de los grupos intermedios 2,7-naftiridin-1-ilo, sustituidos en posición 3, de la fórmula Ar^{1}OH como se representa en el Esquema 1:
Esquema 1
10
La reacción de 4-metil-3-ciano-piridina, opcionalmente sustituida, de fórmula (6) con N,N-dimetilformamida-dialquil(C_{1-6})acetal, por ejemplo, N,N-dimetil-formamidadietilacetal, en un disolvente bipolar como una amida, por ejemplo, una amida sustituida como dimetilformamida a una elevada temperatura, por ejemplo, 140-150ºC da un compuesto de fórmula (7) u (8) o una mezcla de las mismas dependiendo de la naturaleza del grupo R^{16}.
Los compuestos de fórmula (7) u (8) pueden ser ciclizados a alcohol 2,7-naftiridin-1-ilo, sustituido en la posición 3, de fórmula (9) por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido inorgánico como ácido hidroclórico o ácido hidrobrómico o un gas ácido como cloruro de hidrógeno gaseoso en un disolvente orgánico, por ejemplo, un acido orgánico como ácido acético opcionalmente en presencia de agua a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta 50ºC.
Alternativamente, agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en la que Ar^{1} representa, por ejemplo, un grupo 2,7-naftiridin-1-ilo, opcionalmente sustituido, pueden ser preparados por reacción de N-óxido o N,N'-dióxido de 2,7-naftiridina con un agente halogenante, por ejemplo, un oxihaluro de fósforo como oxicloruro de fósforo para dar 1-halo o 1,6-dihalo- y/o 1,8-dihalo-2,7-naftiridina, respectivamente. En el caso de 1,6-dihalo- y/o 1,8-dihalo-2,6-naftiridinas cada átomo de halógeno puede ser sustituido de forma separada por un reactivo como HL^{2}Ar^{2}AlqN(R^{2})H o HL^{3}(Alq^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} por los procedimientos concretos recién descritos anteriormente.
N-óxidos y N,N'-dióxidos de 2,7-naftiridina pueden ser generados a partir de las correspondienters 2,7-naftiridinas por los procedimientos generales de síntesis de N-óxidos descritos más adelante o pueden ser sintetizados por los procedimientos de Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Agentes alquilantes adicionales de fórmula Ar^{1}X^{1} en la que, por ejemplo, Ar^{1} representa 2,7-naftiridin-1-ilo, pueden prepararse por los procedimientos de Wenkert E. et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 6741-5 (1967), y Aust. J. Chem. 433 (1972) y Sheffield D.J., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2506 (1972).
Alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en la que Ar^{1} representa un grupo isoquinolin-1-ilo, sustituido en posición 3, pueden ser preparados por procedimientos bien conocidos para una persona experta en la técnica por ejemplo, por los procedimientos de Wu M.J. et al. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E.M. et al., Synlett, 7, 1088-90 (1999) y Brun, E.M. et al., Synthesis, 273-280 (2000).
Agentes alquilantes adicionales de fórmula Ar^{1}X^{1} en la que, por ejemplo, Ar^{1} representa un grupo isoquinolin-1-ilo, pueden ser preparados por los procedimientos de Falk H. et al. Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994), y Deady, L.W. et al. Aust. J. Chem. 42, 1029-34 (1989).
En un ejemplo adicional, los productos intermedios de fórmula R^{1}R^{2}NH pueden ser obtenidos por reacción de un compuesto de fórmula Ar^{1}L^{2}H con un compuesto de fórmula X^{1}Ar^{2}N(R^{2})H en las condiciones de reacción recién descritas.
Compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en la que Ar^{1} representa, por ejemplo, 2,6-naftiridina y L^{2} es un grupo -N(R^{8})- pueden ser preparados a partir de 4-ciano-3-cianometilpiridinas sustituidas por los procedimientos de Alhaique, F. et al., (ibid y Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001-1009) o partir de 3-formilpiridinas mediante los procedimientos de Molina, P. et al. (Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616).
Compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en la que Ar^{1} representa, por ejemplo, un grupo 2,7-naftiridin-1-ilo y L^{2} es un grupo -N(R^{8})-, pueden ser preparados a partir de 4-formilpiridinas, sustituidos, por los procedimientos de Molina, P. et al., Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992), o por los procedimientos descritos en el documento US 3.938.367.
Compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en la que Ar^{1} representa, por ejemplo, un grupo isoquinolin-1-ilo, sustituido en posición 3, y L^{2} es un grupo -N(R^{8})-, pueden ser preparados por los procedimientos de Bordner, J. et al., J. Med. Chem., 31, 1036-9 (1988), Tovar, J.D. et al., J. Org. Chem. 64, 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al., Synthesis, 11, 805-6 (1974), y Molino, P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990).
En otro ejemplo, compuestos que contienen un -L^{1}H o -L^{2}H o un grupo como se ha definido anteriormente, pueden ser funcionalizados por acilación o tioacilación, por ejemplo, por reacción con uno de los agentes alquilantes recién descritos pero en los que X^{1} es reemplazado por un grupo -C(O)X^{2}, -C(S)X^{2}, -N(R^{8})COX^{2} o -N(R^{8})C(S)X^{2} en los que X^{2} es un átomo o grupo saliente como se describe para X^{1}. La reacción puede ser realizada en presencia de una base, como un hidruro, por ejemplo, hidruro de sodio, o una amina, por ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente como un compuesto hidrocarbonado halogenado, por ejemplo, diclorometano o tetracloruro de carbono, o una amida, por ejemplo, dimetilformamida, por ejemplo, a temperatura ambiente. Alternativamente, la acilación puede ser llevada a cabo en las mismas condiciones con un ácido (por ejemplo uno de los agentes alquilantes descritos anteriormente en los que X^{1} es reemplazado por un grupo -CO_{2}H) en presencia de un agente de condensación, por ejemplo, una diimida como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador como un compuesto N-hidroxi, por ejemplo, N-hidroxitriazol como 1-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, el ácido puede hacerse reaccionar con un cloroformiato, por ejemplo, etilcloroformiato, antes de la reacción de acilación deseada.
En un ejemplo adicional, pueden obtenerse compuestos por sulfonilación de un compuesto que contiene un grupo -OH por reacción con uno de los agentes alquilantes pero en los que X^{1} es reemplazado por un grupo -S(O)Hal o -SO_{2}Hal [en los que Hal es un átomo de halógeno como el átomo de cloro] en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida como dimetilformamida, por ejemplo, a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, compuestos que contienen un grupo -L^{1}H o -L^{2}H como se ha definido anteriormente, pueden estar acoplados con uno de los agentes de alquilación recién descritos pero en los que X^{1} está reemplazado por un grupo -OH en un disolvente como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un activador como dietil-, diisopropil-, o dimetil-azodicarboxilato.
En un ejemplo adicional, grupos ésteres -CO_{2}R^{5}, -CO_{2}R^{11} o -CO_{2}Alq^{7} en los compuestos pueden ser transformados en el correspondiente ácido [-CO_{2}H] mediante hidrólisis catalizada por ácido o por base dependiendo de la naturaleza de los grupos R^{5}, R^{11} o Alq^{7}. La hidrólisis catalizada por ácido o por base puede lograrse por ejemplo por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso o un ácido mineral como ácido hidroclórico en un disolvente como dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio en un alcohol en medio acuoso, por ejemplo metanol en medio acuoso.
En un ejemplo adicional, grupos -OR^{5}, -OR^{14} [donde R^{5} o R^{14} cada uno representa un grupo alquilo como el grupo metilo] en compuestos de fórmula (1) puede ser desdoblado en el correspondiente alcohol -OH por reacción con tribromuro de boro en un disolvente como un compuesto hidrocarbonado halogenado, por ejemplo, diclorometano a baja temperatura, por ejemplo, alrededor de -78ºC.
También pueden ser obtenidos grupos alcohol [-OH] por hidrogenación del correspondiente grupo -OCH_{2}R^{14} (donde R^{14} es un grupo arilo) usando un catalizador de un metal, por ejemplo paladio, sobre un soporte como carbono en un disolvente como etanol en presencia de formiato de amonio, ciclohexadieno o hidrógeno, desde alrededor de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. En otro ejemplo, grupos -OH pueden ser generados a partir del correspondiente éster [CO_{2}Alq^{7} o CO_{2}R^{5}] o aldehido [-CHO] por reducción, usando, por ejemplo un hidruro complejo de metales como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio en un disolvente como metanol.
En otro ejemplo, los grupos alcohol -OH en los compuestos pueden ser transformados en un grupo correspondiente -OR^{5}, -OR^{14} por acoplamiento con un reactivo R^{5}OH o R^{14}OH en un disolvente como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un activador como dietil-, diisopropil-, o dimetil-azodicarboxilato.
En otro ejemplo, pueden obtenerse grupos aminosulfonilamino [-NHSO_{2}NHR^{3} o -NHSO_{2}NHAr^{1}] en los compuestos por reacción de la amina [-NH_{2}] correspondiente con una sulfamida R^{3}NHSO_{2}NH_{2} o Ar^{1}NHSO_{2}NH_{2} en presencia de una base orgánica como piridina a una elevada temperatura, por ejemplo, la temperatura de reflujo.
En otro ejemplo, compuestos que contienen un -NHCSAr^{1}, -CSNHAr^{1}, -NHCSR^{3} o -CSNHR^{3} pueden ser preparados por tratamiento con un compuesto correspondiente que contiene un grupo -NHCOAr^{1}, -CONHAr^{1}, -NHCOR^{3} o -CONHR^{3} con un reactivo de tiación, como el reactivo de Lawesson, en un disolvente anhidro, por ejemplo un éster cíclico como tetrahidrofurano, a una elevada temperatura como la temperatura de reflujo.
En un ejemplo adicional, los grupos (-NH_{2}) pueden ser alquilados usando un proceso de alquilación reductora que emplea un aldehido o un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente como un compuesto hidrocarbonado halogenado, por ejemplo, diclorometano, una cetona como acetona, o un alcohol, por ejemplo, etanol, si es necesario en presencia de un ácido como ácido acético a una temperatura cercana a la ambiente.
En un ejemplo adicional, los grupos amina [-NH_{2}] en compuestos de fórmula (1) pueden ser obtenidos por hidrólisis de la imida correspondiente por reacción con hidrazina en un disolvente como un alcohol, por ejemplo, etanol a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, los grupos nitro [-NO_{2}] pueden ser reducidos a una amina [-NH_{2}], por ejemplo mediante hidrogenación catalítica usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal, por ejemplo paladio, sobre un soporte como carbono en un disolvente como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, o por reducción química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido como ácido hidroclórico.
Sustituyentes halógeno aromáticos en los compuestos pueden ser sometidos a intercambio halógeno-metal con una base, por ejemplo una base de litio como n-butil- o t-butil-litio, opcionalmente a baja temperatura, por ejemplo alrededor de -78ºC, en un disolvente como tetrahidrofurano y luego enfriado rápidamente con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Así, por ejemplo, un grupo formilo puede ser introducido usando dimetilformamida como electrófilo; un grupo tiometilo puede ser introducido usando disulfuro de dimetilo como electrófilo.
En otro ejemplo, cuando en un grupo L^{1} o L^{2} enlazante en los compuestosestán presentes, por ejemplo, átomos de azufre, pueden ser oxidados al correspondiente sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante como un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte como un compuesto hidrocarbonado halogenado, por ejemplo diclorometano, a temperatura cercana a la ambiente.
En otro ejemplo, compuestos de fórmula Ar^{1}X^{1} (donde X^{1} es un átomo de halógeno como un átomo de cloro, bromo o yodo) pueden ser transformados a compuestos tales como Ar^{1}CO_{2}R^{20} (en los que R^{20} es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido), Ar^{1}CHO, Ar^{1}CHCHR^{20}, Ar^{1}CCR^{20}, Ar^{1}N(R^{20})H, Ar^{1}N(R^{20})_{2}, para uso en la síntesis de, por ejemplo, compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}Ar^{2}AlqN(R^{2})H, usando las bien conocidas y habitualmente usadas condiciones de reacción mediadas con paladio como pueden ser encontradas en los textos de referencia general Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-15 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19 (John Wiley and Sons (1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed Katritzky et al., Volúmenes 1-8, 1984 y Volúmenes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al., Volúmenes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis Ed. Trost y Flemming, Volúmenes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volúmenes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) y March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).
N-óxidos de compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados, por ejemplo, mediante oxidación de la correspondiente base nitrogenada usando un agente oxidante como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido como ácido acético, a una elevada temperatura, por ejemplo, alrededor de 70ºC a 80ºC, o alternativamente por reacción con un perácido como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente.
Sales de compuestos de fórmula (1) pueden ser preparadas por reacción de un compuesto de fórmula (1) con una base apropiada en un adecuado disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo, un disolvente orgánico como un éter, por ejemplo, éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo, etanol, usando procedimientos convencionales.
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Cuando se desea obtener un enantiómero concreto de un compuesto de fórmula (1) este puede ser producido a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.
Así, por ejemplo, derivados diastereómeros, por ejemplo sales, pueden ser producidos por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1) por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adeciuado, por ejemplo una base quiral. Los diastereómeros pueden luego ser separados por cualquier medio correspondiente, por ejemplo, por cristalización y ser recuperado el enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso de que el diastereómero sea una sal.
En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (1) puede ser separado usando Cromatografía Líquida quiral de Alto Rendimiento. Alternativamente, si se desea, puede obtenerse un enantiómero concreto usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente.
Cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales pueden ser usados, también, con productos intermedios o finales donde sea necesario obtener un isómero geométrico concreto de la invención.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención. Todas las temperaturas están en ºC. Se usan las siguientes abreviaturas:
NMM -
N-metilmorfolina;
MeOH -
metanol;
DCM -
diclorometano;
DIPEA -
diisopropiletilamina;
Pyr -
piridina;
DMSO -
dimetilsulfóxido;
Et_{2}O -
éter dietílico;
THF -
tetrahidrofurano;
FMOC -
9-fluorenilmetoxicarbonilo;
DBU -
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
EtOAc -
Acetato de etilo;
BOC -
butoxicarbonilo;
AcOH -
ácido acético;
EtOH -
etanol;
Ar -
arilo;
iPr -
isopropilo;
Me -
metilo;
DMF -
N,N'-dimetilformamida
Todas las NMR se obtuvieron a 300 MHz y 400 MHz.
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Producto intermedio 1
2-bencil-1,3-ciclopentanodiona
A una suspensión de 1,3-ciclopentanodiona (500 mg, 5,10 mmol) y yoduro de litio anhidro (750 mg, 5,61 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió DBU. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (1,74 g, 10,2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se vertió en agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), la solución se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) dando el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (222 mg, 23%). \deltaH (CD_{3}OD) 7,20 (4H, d), 7,10 (1H, m), 3,41 (2H, s), 2,52 (4H, s). m/z (ESI, 70V) 189 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 2
2-alil-1,3-ciclopentanodiona
Preparado de forma similar al Producto Intermedio 1, a partir de 1,3-ciclopentanodiona y bromuro de alquilo, calentando a reflujo durante 3 días para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (115 mg, 8%). \deltaH (CD_{3}OD) 5,80 (1H, m), 5,00-4,80 (2H, 3 x m), 2,85 (2H, d), 2,48 (4H, s). m/z (ESI, 70V) 139 (MH^{+}).
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Producto intermedio 3
2-butil-1,3-ciclopentanodiona
A una suspensión de ciclopent-4-en-1,3-diona (1,22 g, 12,6 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se añadieron ortobutirato de etilo (3,74 g, 25,3 mmol) y ZnCl_{2} anhidro. La reacción se calentó a 80ºC durante 24 h, el sólido se separó por filtración, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}; 70:30 hexano/EtOAc) para dar 2-(\alpha-metoxipropiliden)ciclopent-4-en-1,3-diona en forma de aceite marrón. \deltaH (CDCl_{3}) 6,88 (2H, s), 4,07 (3H, s), 3,00 (2H, t), 1,63 (2H, m), 1,08 (3H, t). m/z (ESI, 70V) 181 (MH^{+}).
Una solución de este aceite (EtOH, 11 ml) se sometió a hidrogenación catalítica (Pd/C, 200 mg) durante 24 h, se filtró, la solución se concentró en vacío, y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco ceroso (494 mg, 25%). \deltaH (CD_{3}OD) 2,46 (4H, s), 2,09 (2H, t, J 7,3 Hz), 1,33 (4H, m), 0,89 (3H, t, J 95 Hz). m/z (ESI, 70V) 155 (MH^{+}).
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Producto intermedio 4
2-fenil-1,3-ciclopentanodiona
A una solución de BF_{3}\cdotOEt_{2} (1,3 g, 9,2 mmol) y dimetilacetal benzaldehido (1,0 g, 6,6 mmol) en DCM (5 ml) bajo N_{2} a -78ºC se añadió una solución de 1,2-bistrimetilsililoxiciclobuteno (1,4 g, 6,1 mmol) en DCM (3 ml) manteniendo una temperatura de menos de -70ºC. Después de 3 h a -78ºC, la solución se vertió sobre solución saturada de NaHCO_{3} (40 ml), se extrajo en DCM, se lavó (NaHCO_{3} x 1, H_{2}O x 1), se secó (MgSO_{4}), la solución se concentró en vacío y el residuo se destiló (170ºC, 0,4 mm Hg) para dar 1,1 g de un líquido claro. A este líquido se añadió TFA (20 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 15 min. El disolvente se separó en vacío, el residuo se puso en suspensión en Et_{2}O y los sólidos blancuzcos se aislaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (760 mg, 72%). \deltaH (d^{6}-DMSO) 7,80 (2H, d J 8,4 Hz), 7,31 (2H, t), 7,16 (1H, t, J 7,35 Hz), 2,51 (4H, s). m/z (ESI, 70V) 175 (MH^{+}).
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Producto intermedio 5
2-propil-1,3-ciclopentanodiona
A una solución de BF_{3}\cdotOEt_{2} (1,30 g, 9,2 mmol) y butiraldehido (0,40 g, 5,5 mmol) en DCM (5 ml) bajo N_{2} a -78ºC se añadió una solución de 1,2-bistrimetilsililoxiciclobuteno (1,4 g, 6,1 mmol) en DCM (3 ml) manteniendo una temperatura de menos de -70ºC. Después de 2 h a -78ºC, la solución se vertió sobre solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo en EtOAc, se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y la solución se concentró en vacío para dar un líquido claro. A este líquido se añadió TFA (20 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 50:50 EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (140 mg, 18%). \deltaH (CD_{3}OD) 2,46 (4H, s), 2,07 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,40 (2H, m), 0,86 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 141 (MH^{+}).
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Producto intermedio 6
2-isopropil-1,3-ciclopentanodiona
A una solución de TiCl_{4} (1,47 g, 7,77 mmol) e isobutiraldehido (559 mg, 7,75 mmol) en DCM (16 ml) bajo N_{2} a -78ºC se añadió una solución de 1,2-bistrimetilsililoxiciclobuteno (1,97 g, 8,56 mmol) en DCM (16 ml) manteniendo una temperatura de menos de -70ºC. Después de 30 min, la reacción se vertió sobre agua, se extrajo en DCM, se lavó (H_{2}O x 2), se secó (MgSO_{4}), y la solución se concentró en vacío para dar un líquido claro. A este aceite se añadió TFA (20 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 50:50 EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (180 mg, 17%). \deltaH (d^{6}-DMSO) 2,61 (1H, sept, J 7,0 Hz), 2,29 (4H, s), 1,04 (6H, d, J 7,0 Hz). m/z (ESI, 70V) 141 (MH^{+}).
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Producto intermedio 7
2-isobutil-1,3-ciclopentanodiona
A una mezcla en agitación de gel de sílice (45 g), isobutiraldehido (375 mg, 5,20) y 4-metilbencenotiol (3,80 g, 30,6 mmol) en DCM (15 ml) se añadió 1,3-ciclopentanodiona (300 mg, 3,06 mmol). La suspensión se agitó durante 24 h, se separó el disolvente en vacío, los residuos se empaquetaron en seco sobre la parte superior de una columna de sílice y la columna se desarrolló con un gradiente de elución (SiO_{2}; 100:0-50:50 Hexano/EtOAc) para dar un producto intermedio retenido en tiol en forma de un sólido blanco (400 mg, 47%). A este producto intermedio (300 mg, 1,09 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaCNB_{3} (55 mg, 0,8 mmol), la reacción se agitó durante 24 h y se enfrió bruscamente con agua. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 50:50, EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (80 mg, 28% global) \deltaH (CD_{3}OD) 2,43 (4H, s), 1,96 (2H, d, J 7,1 Hz), 1,77 (1H, sept, J 6,6 Hz), 0,83 (6H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 155 (MH^{+}).
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Producto intermedio 8
2-(1-etilpropil)-1,3-ciclopentanodiona
Preparado de una manera similar al producto intermedio 6 a partir de 2-etilbutiraldehido. \deltaH (CD_{3}OD) 2,46 (4H, s), 2,30 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,52 (2H, m), 0,76 (6H, t, J 7,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 169 (MH^{+}).
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Producto intermedio 9
2-ciclohexil-1,3-ciclopentanodiona
A una suspensión de 1,3-ciclopentadiona (4,00 g, 0,040 mmol) en agua (30 ml) se añadieron LiOH\cdotH_{2}O (1,88 g, 0,045 mol) y 3-bromociclohexeno (7,18 g, 0,045 mmol). La solución se dejó en agitación durante la noche, el pH se elevó a 12-14 (LiOH\cdotH_{2}O) y se agitó durante 2 h. La solución se lavó con Et_{2}O (4 x 40 ml), se acidificó hasta pH 1-2 y los sólidos resultantes se aislaron por filtración, se lavaron y se secaron para dar 2-ciclohexen-1,3-ciclopentanodiona. [\deltaH (CD_{3}OD) 5,69 (1H, m), 5,44 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,47 (4H, s), 2,15-1,19 \sim (6H, m). m/z (ESI, 70V) 179 (MH^{+})]. El producto se disolvió en EtOH (50 ml) y se redujo en atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente con Pd/C (200 mg). Después de 5 h la reacción se filtró y el disolvente se separó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (890 mg, 12%). \deltaH (CD_{3}OD) 2,44 (4H, 2), 2,39 (1H, m), 1,85-1,70 (5H, m), 1,50-1,45 (2H, m), 1,35-1,15 (3H, m). m/z (ESI, 70V) 181 (MH^{+}).
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Producto intermedio 10
4-(2-N,N-dimetilamino)etilen-1-il)-3-cianopiridina
Una solución de 4-metil-3-cianopiridina (preparada según la Ref.: J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996), 8,0 g, 67,8 mmol) y N,N-dimetilformamida-dietil-acetal (11,0 g, 74,8 mmol) en DMF deshidratada (50 ml) se agitó a 140ºC en N_{2} durante 2 días. Se añadió una porción adicional de N,N-dimetilformamida-dietil-acetal (5 g) y se agitó a 140ºC durante 4 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el aceite oscuro obtenido se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se trataron con carbón activo, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar el compuesto del título fundamentalmente puro en forma de un sólido de color naranja apagado (10,1 g, 85%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,29 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J 13,2 Hz) y 2,99 (6H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 174 (MH^{+}).
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Producto intermedio 11
Sal hidrocloruro de la 1-hidroxi-2,7-naftiridina
Se burbujeó gas HCl a través de una solución agitada del producto intermedio 10 (6,2 g, 3,58 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) y agua (0,64 ml, 3,55 mmol) durante 1-2 min. La mezcla de reacción se agitó en un matraz con tapón esmerilado a 40ºC durante 18 h. Los compuestos volátiles fueron separados en vacío dando un residuo oscuro, que se trató con agua (3 x 20 ml) y se volvió a evaporar en vacío. El semisólido oscuro obtenido se trató con 40 ml de etanol templado, se enfrió en hielo, y el sólido sin disolver se recogió por filtración dando el compuesto del título en forma de un sólido de color verde (5,2 g, 80%). \deltaH (DMSO-D^{6}) 12,5 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 7,0 Hz), 8,15 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,89 (1H, br dd, J 7,0, 5,0 Hz) y 6,85 (1H, d, J 7,0 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 147 (MH^{+}).
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Producto intermedio 12
1-cloro-2,7-naftiridina
El producto intermedio 11 (5,2 g, 28,5 mmol) se agitó con oxicloruro de fósforo (75 ml) a 110ºC durante 24 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío dando un aceite oscuro que se vertió en una mezcla enfriada en un baño con hielo de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml que contenían 20 g de NaHCO_{3} sólido) y EtOAc (100 ml). Después de mezclar a fondo, las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,0 g, 85%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,47 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz) y 7,60 (1H, d, J 5,7 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 165 y 167 (MH^{+}).
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Producto intermedio 13
Propanoato de etil-(S)-3-[4-(2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-amino
Una solución de propanoato de etil-(S)-3-[4-aminofenil]-2-[t-butoxicarbonilamino] (638 mg, 2,07 mmol) y producto intermedio 12 (310 mg, 1,88 mmol) en etoxietanol (2 ml) se agitó a 120ºC durante 15 min y a 100ºC durante 1 h en nitrógeno. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el residuo oscuro se repartió entre EtOAc (70 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar una espuma oscura. La cromatografía (SiO_{2}; 5 a 10% MeOH/DCM) dio una mezcla de propanoato de etil.(S)-3-[4-(2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-[(t-butoxicarbonil)amino] y algo de compuesto del título (730 mg). Esta mezcla se trató con una solución de ácido trifluoroacético (5 ml) y DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (75 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar un sólido de color naranja. La cromatografía (sílice; 10% MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un sólido de color pajizo (420 mg, 60% sobre dos etapas). \deltaH (CDCl_{3}) 10,70 (1H, s), 10,31 (1H, s), 9,44 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,94 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,55 (1H, d, J 7,3 Hz), 8,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,84 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,35 (1H, t, J 6,6 Hz), 4,10 (2H, br s), 3,64 (1H, dd, J 13,5, 6,4 Hz), 3,56 (1H, dd, J 13,5, 7,0 Hz) y 1,95 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 337 (MH^{+}).
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Producto intermedio 14
Propanoato de etil-(S)-3-[4-(2,7-naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-amino
Una mezcla de éster etílico de N-(BOC)-(S)-tirosina (1,79 g, 5,80 mmol), carbonato potásico (0,80 g, 5,80 mmol) y producto intermedio 12 (1,0 g, 6,08 mmol) en DMF deshidratada (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y a 40ºC durante 18 h. La DMF se separó en vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (80 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (20 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 20 ml).. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar un nuevo aceite incoloro. La cromatografía (sílice; 2,5% MeOH/DCM) dio el compuesto del título protegido N-t-butoxicarbonilo razonablemente puro (1,81 g, 71%). Este material se disolvió en EtOAc (40 ml) y se burbujeó HCl gaseoso a través de la solución agitada durante 1 min, luego la mezcla se agitó durante 0,5 h adicionales. Los compuestos volátiles se separaron en vacío dando un sólido amarillo que se repartió entre EtOAc (80 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAC (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. El aceite obtenido se cromatografió (sílice; 5% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un aceite casi incoloro (0,87 g, 62%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,77 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,10 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,80-3,70 (1H, m eclipsado), 3,15 (1H, dd, J 13,6, 5,1 Hz), 2,88 (1H, dd, J 13,6, 8,0 Hz), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz) y 0,78 (2H, br s); m/z (ES^{+}, 70V) 324 (MH^{+}).
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Producto intermedio 15
4-acetonil-3-cianopiridina
Una solución de 4-metil-3-cianopiridina (4 g, 33,9 mmol) y N,N-dimetil-acetamida-dimetilacetil (5,4 g, 40,6 mmol) en DMF deshidratada (20 ml) se agitó a 130ºC durante 7 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío para dar un aceite oscuro que solidificó al dejarlo en reposo. Este material se cromatografió (sílice; 50% EtOAc/Hexano-100% EtOAc) dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (3,73 g, 69%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,87 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 5,2 Hz), 7,28 (1H, d, J 5,2 Hz), 4,00 (2H, s) y 2,36 (3H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 161 (MH^{+}).
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Producto intermedio 16
Hidrocloruro de 1-hidroxi-3-metil-2,7-naftiridina
Se burbujeó HCl gaseoso a través de una solución agitada de producto intermedio 15 (3,73 g, 23,3 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) durante varios minutos. El matraz fue tapado y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se separaron en vacío dando un sólido de color pajizo. Este se trató dos veces con agua (porciones de 30 ml) y se volvió a evaporar en vacío hasta sequedad, dando el compuesto del título (contaminado con \sim25% de subproducto no identificado) en forma de un sólido de color pajizo oscuro (4,1 g). \deltaH (DMSO-d^{6}), 12,46 (1H, br s), 9,32 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 6,5 Hz), 7,98 (1H, d, J 6,5 Hz), 6,67 (1H, s) y 2,38 (3H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 161 (MH^{+}). Se usó sin purificación adicional.
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Producto intermedio 17
1-cloro-3-metil-2,7-naftiridina
El producto intermedio 16 (4,1 g) se trató con oxicloruro de fósforo (50 ml) a 130ºC durante 3 h, dando una solución oscura. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el aceite oscuro obtenido se extrajo con Et_{2}O (100 ml). Solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (helada; conteniendo 10 g adicionales de NaHCO_{3} sólido) se vertió (con CUIDADO!) sobre el producto en crudo con agitación y enfriamiento en baño de hielo. Después de agitar vigorosamente, se añadió más Et_{2}O (80 ml), la mezcla se volvió a agitar y se separaron las fases. La capa acuosa se volvió a extraer con Et_{2}O (2 x 80 ml) y los extractos en éter combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar un sólido de color naranja (3,6 g). La cromatografía (sílice; 70% EtOAc/Hexano-100% EtOAc) dio un subproducto más polar (3-metil-1H-pirano[3-4-C]piridin-1-ona (0,7 g) y el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,82 g, 79% del producto intermedio 7). \deltaH (CDCl_{3}), 9,66 (1H, s), 8,73 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,40 (1H, s) y 2,69 (3H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 179 y 181 (MH^{+}).
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Producto intermedio 18
Hidrocloruro de propanoato de etil-(S)-3-[4-(3-metil-2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-[N-(terbutiloxicarbonil)amino]
Se añadió cloruro de acetilo (55 mg, 50 \mul, 0,70 mmol) a etanol absoluto (25 ml) y se agitó durante un minuto. Se añadieron producto intermedio 17 (2,50 g, 14,0 mmol) y propanoato de etil-(S)-3-[4-aminofenil]-2-[ter-butil-oxicarbonilo] (4,31 g, 14,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2,75 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío para dar un sólido amarillo-naranja. Éste se trató con EtOAc (\sim25 ml), se calentó, se volvió a enfriar y el precipitado se recogió por filtración, lavando con Et_{2}O, dando el compuesto del título en forma de sólido amarillo (4,96 g, 73%). \deltaH (CDCl_{3}) 10,44 (1H, br s), 10,33 (1H, br s), 8,60 (1H, d, J 6,5 Hz), 8,00 (1H, d, J 6,5 Hz), 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,16 (1H, s), 4,19-4,01 (1H, m), 4,08 (2H, q, J 7,0 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,8, 5,4 Hz), 2,86 (1H, dd, J 13,8, 10,0 Hz), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s) y 1,15 (3H, t, J 7,0 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 451 (MH^{+}).
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Producto intermedio 19
Propanoato de etil-(S)-3-[4-(3-metil-2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-amino]
Se burbujeó HCl gaseoso a través de una solución agitada de producto intermedio 18 (4,95 g, 10,2 mmol) durante 1-2 min. Después de 30 min en agitación a temperatura ambiente los compuestos volátiles se separaron en vacío dando un polvo amarillo. Este se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), luego se extrajo con EtOAc (100 ml, y 3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,56, 100%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,25 (1H, s), 8,50 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,34 (1H, s enmascarado), 7,14 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 4,12 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,65 (1H, dd, J 7,8, 5,2 Hz), 3,02 (1H, dd, J 13,7, 5,2 Hz), 2,80 (1H, dd, J 13,7, 7,8 Hz), 2,48 (3H, s), 1,56 (2H, br s) y 1,21 (3H, t, J 7,2 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 351 (MH^{+}).
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Producto intermedio 20
Propanoato de etil-(S)-3-[4-(3-metil-2,7-naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-(N-t-butil-oxi-carbonilamino)
Una mezcla de éster etílico de N-t-butil-oxi-carbonil-(S)-tirosina (14,5 g, 46,9 mmol), carbonato de cesio (14,05 g, 43,1 mmol) y producto intermedio 17 (7,0 g, 39,2 mmol) en DMF deshidratado (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se diluyó Et_{2}O (150 ml) y se separó por filtración. El filtrado se evaporó con alto vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; 40%-60% de EtOAc/Hexano) lo que dio el compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color pajizo (16,2 g, 77%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,56 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,15-7,10 (4H, m), 7,00 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,54-4,46 (1H, m), 4,09 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10-2,99 (2H, m), 2,36 (3H, s), 1,34 (9H, s) y 1,15 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 452 (MH^{+}).
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Producto intermedio 21
Propanoato de etil-(S)-3-[4-(3-metil-2,7-naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-amino]
Se burbujeó HCl gaseoso a través de una solución agitada de producto intermedio 20 (16 g) en EtOAc (300 ml) hasta que se formó un precipitado blanco fino persistente (\sim2 minutos). Después de agitar durante 0,5 h, los compuestos volátiles se separaron en vacío. El sólido obtenido se repartió entre EtOAc (250 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (80 ml mas 5 g sólidos de NaHCO_{3}). Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío dando un aceite. La cromatografía (SiO_{2}; 100% EtOAc-10% EtOH/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (11,1 g, 89%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,71 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,31-7,28 (4H, m), 7,11 (1H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,79-3,72 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J 14,1 5,4 Hz), 2,94 (1H, dd, J 14,1, 7,8 Hz), 2,47 (3H, s), 1,75-1,50 (2H, br s) y 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 352
(MH^{+}).
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Producto intermedio 22
Propanoato de metil-(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-(4-{[trifluorometil-sulfonil]oxi}-fenilo)
Se añadió anhidrido tríflico (5,05 ml, 30 mmol) a una mezcla de éster metílico de N-BOC-tirosina (7,38 g, 25 mmol) y piridina (10 ml, 125 mmol) en DCM (40 ml) a 0ºC. Después de 45 min a 0ºC se añadieron agua (80 ml) y DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso (0,5 M, 60 ml), agua (60 ml), ácido cítrico (10%, 2 x 80 ml) y agua (60 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que solidificó en reposo (10,6 g). \deltaH (CDCl_{3}) 7,26-7,18 (4H, m), 5,05 (1H, v br d), 4,59 (1H, v br q), 3,70 (3H, s), 3,16 (1H, dd, J 13,7, 5,7 Hz), 3,02 (1H, dd, J 13,8, 6,5 Hz), 1,40 (9H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 450
(M^{+} + Na).
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Producto intermedio 23
Propanoato de metil-(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenil-ilo)
Una mezcla de producto intermedio 22 (4,27 g, 10 mmol), ácido 2,6-dimetoxibencen-bórico (4,55 g, 25 mmol), carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,31 g) en DME (45 ml) y agua (5 ml) se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3} (ac.), agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc/hexano, 20:80-30:70) dio el compuesto del título (2,27 g). \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,33 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,0 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,2 (1H, m), 3,63 (9H, s), 3,01 (1H, dd, J 13,9, 4,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J 13,7, 10,3 Hz), 1,34 (9H, s); m/z (ES^{+}, 70V) 438 (M^{+} + Na).
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Producto intermedio 24
Hidrocloruro de propionato de metil-(2S)-2-amino-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenil-ilo)
Se burbujeó HCl anhidro a través de una solución de producto intermedio 23 (1,30 g, 3,13 mmol) en EtOAc (30 ml) durante unos pocos segundos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó en vacío algo de disolvente hasta que el material comenzó a precipitar. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de cristales amarillo pálido (888 mg, 81%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,7 (2H, br s), 7,28 (1H, t, J 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,30 (1H, t, J 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 3,64 (6H, s), 3,18 (1H, dd, J 14,1, 6,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 14,1, 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 316 (MH^{+}).
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Producto intermedio 25
Propionato de etil-N-(difenilmetilen)-2-amino-3-(5-bencensulfoniloxi-pirid-2-ilo)
Una solución de glicinato de etil-N-(difenilmetileno) (1,71 g, 6,40 mmol) en THF en seco (10 ml) se añadió a una solución agitada de LDA (2 M en heptano/TNF/etilbenceno, 320 ml, 6,40 mmol) en THF en seco (910 ml) a -70ºC en nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 0,75 h, se añadió una solución de 5-bencenosulfoniloxi-2-bromometilpiridina (2,00 g, 6,01 mmol) [preparada como es descrita por Myers et al., J.O.C. 61, 813 (1996)] en THF en seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (910 ml), luego se repartió entre EtOAc (70 ml) y salmuera (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar el producto crudo en forma de un aceite oscuro. La cromatografía (sílice: 60-75% Et_{2}O/Hexano) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (2,25 g, 72%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,02 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,72 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,59 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,50 (2H, dd, J 8,4 Hz), 7,40-7,27 (8H, m), 7,19 (1H, dd, J 8,5, 2,8 Hz), 7,11 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,67 (2H, br d, J 8,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J 9,0, 4,6 Hz), 4,25-4,10 (2H, m), 3,50-3,33 (2H, m) y 1,24 (3H, t, J 7,2 Hz), m/z (ES^{+}, 70V) 515
(MH^{+}).
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Producto intermedio 26
Propionato de etil-2-amino-3-(5-bencensulfoniloxi-pirid-2-ilo)
Una solución de producto intermedio 25 (1,9 g, 3,7 mmol) en HCl acuoso al 10% (5 ml) y etanol (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mayor parte del disolvente se separó en vacío y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso con saturación media (50 ml) y EtOAc (80 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. El aceite amarillo obtenido se cromatografió (sílice; EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,15 g, 78%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,04 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,65 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,51 (2H, dd, J 8,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8,5, 2,8 Hz), 7,12 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J 7,9, 4,9 Hz), 3,19 (1H, dd, J 14,4, 4,9 Hz), 2,99 (1H, dd, J 14,4, 7,9 Hz), 1,66 (2H, br s) y 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES^{+}, 70V) 351 (MH^{+}).
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Producto intermedio 27
Propionato de etil-2-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-(5-hidroxipirid-2-ilo)
Una solución de producto intermedio 26 (3,50 g, 10 mmol) y LiOH/H_{2}O (920 mg, 22 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el residuo se trató con etanol (50 ml). A través de la mezcla se burbujeó gas HCl durante unos pocos minutos y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante la noche. Los compuestos volátiles se separaron en vacío y el residuo se trató con una mezcla de dicarbonato de di-ter-butilo (1,53 g, 7,0 mmol) y NaHCO_{3} (3,36 g, 40 mmol) en THF (10 ml) y agua (20 ml), Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (150 mg, 0,7 mmol) adicional, la mezcla de reacción se agitó durante unas 2 h adicionales. Los compuestos volátiles orgánicos se separaron en vacío y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. El producto crudo se cromatografió (sílice, 50% EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,81 g, 58%). \deltaH (CDCl_{3}; relación de rotámeros 8:3) 8,14 (0,73H, br s), 8,01 (0,27H, br s), 7,18-7,08 (1H, m), 7,08-6,90 (1H, m), 6,24 (0,27H, br dm J 8,5 Hz), 5,77 (0,73H, br d J 8,5 Hz), 4,64 (0,73H, m), 4,43 (0,27H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,27-3,14 (2H, m), 1,41 (9H, s) y 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES^{+}, 70V) 311 (MH^{+}).
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Producto intermedio 28
Propionato de etil-2-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-[5-(3-metil-2,7-naftiridin-1-il-oxi)pirid-2-ilo)]
Una mezcla de producto intermedio 27 (1,814 g, 5,85 mmol), producto intermedio 17 (0,87 g, 4,87 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,73 g, 5,31 mmol) en DMF en seco (12 ml) se agitó a 40ºC durante la noche. Las sustancias inorgánicas se separaron por filtración con DCM, se lavaron y el filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite oscuro. La cromatografía (sílice; 50% EtOAc/Hexano-100% EtOAc) dio el compuesto del título en forma de espuma blanca (1,69 g, 77%)). \deltaH (CDCl_{3}) 9,71 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,56 (1H, t, J 2,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J 5,8, 0,8 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 5,86 (1H, br d, J 9,2 Hz), 4,71 (1H, m), 4,81 (2H, m), 3,45-3,29 (2H, m), 1,46 (9H, s) y 1,27 (3H, t, J 7,2 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 453 (MH^{+}).
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Producto intermedio 29
Propionato de etil-2-amino-3-[5-(3-metil-2,7-naftiridin-1-iloxi)pirid-2-ilo)]
El producto intermedio 28 se disolvió en EtOAc y a su través se burbujeó gas HCl durante 10 min. La solución se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso y se extrajo en EtOAc para dar cuantitativamente el compuesto del título usado crudo sin purificación.
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Producto intermedio 30
1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ona
Tetrahidrotiofen-3-ona (2 g, 19,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (9 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de 3 h, la reacción había terminado y el sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía (SiO_{2}; EtOAc/hexano 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (340 mg, 2,5 mmol; 13%). \deltaH (CDCl_{3}) 3,72 (2H, s), 3,60 (2H, t, J 7,8 Hz), 3,10 (2H, t, J 7,8 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 135 (MH^{+}).
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Ejemplo 1 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-2-[(3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Una solución de propionato de (S)-etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-il carboxamido)fenil]-2-amino [preparada a partir de cloruro de 3,5-dicloroisonicotinoilo y éster etílico de N-BOC-L-4-aminofenilalanina (128 mg, 0,34 mmol), y 1,3-ciclopentanodiona (49 mg, 0,50 mmol) en cloroformo (5 ml)] se trató con tamices moleculares de 4 \ring{A} (\sim1 g) y se calentó a reflujo durante 24 h. Los tamices se separaron por filtración, la solución se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución 98:2-96:4 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (120 mg, 77%). \deltaH (CD_{3}OD) 8,61 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,98 (1H, s), 4,33 (1H, t), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,29-3,03 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,32 (2H, t, J 5,1 Hz), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 462 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 1 se prepararon los Ejemplos 2 a 4.
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Ejemplo 2 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-2-[(3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Preparado a partir de 1,3-ciclohexanodiona. \deltaH (CD_{3}OD) 8,62 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,04 (1H, s), 4,35 (1H, t), 4,14 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21-3,03 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,23 (2H, t, J 6,3 Hz), 1,89 (2H, m), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 476 (MH^{+}).
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Ejemplo 3 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de 2-etil-1,3-ciclopentanodiona. Calentado a reflujo en 1,2-dicloroetano durante 5 días. \deltaH (CD_{3}OD) 8,62 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,48 (1H, m), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,32 (1H, dd, J 13,7, 4,6 Hz), 3,06 (1H, dd, J 13,7, 9,8 Hz), 2,5-2,0 (6H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,91 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 490 (MH^{+}).
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Ejemplo 4 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-2-[(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Usando 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona. Se calentó a reflujo en 1,2-dicloroetano durante 5 días (SiO_{2}, gradiente 75:25-100:0 EtOAc/hexano). \deltaH (CD_{3}OD) 8,64 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,03 (1H, s), 4,36 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,22 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,29-2,11 (4H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s). m/z (ESI, 70V) 504 (MH^{+}).
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Ejemplo 5 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-metil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Una solución de propionato de (S)-etil-3-[4-(2,6-naftirid-1-il)amino)fenil]-2-amino [preparada a partir de 1-cloro-2,6-naftiridina y éster etílico de N-BOC-L-4-aminofenilalanina como se describe en la solicitud de patente internacional WO 00/73260) (512 mg, 1,52 mmol) y 2-metil-1,3-ciclopentanodiona (179 mg, 1,60 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml)] se trató con tamices moleculares de 4 \ring{A} (0,5 g) y se calentó a 90ºC durante 3 días. La solución se filtró, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 98,2:96,4 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (388 mg, 59%). \deltaH (CD_{3}OD) 9,13 (1H, s), 8,56 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,22 (1H, dt, J 6,0, 0,9 Hz), 8,08 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J 5,9 Hz), 4,50 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J 13,7, 9,7 Hz), 2,44 (1H, m), 2,30-2,05 (3H, m), 1,60 (3H, s), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 431 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 5 se prepararon los Ejemplos 6 a 16 a partir de propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-amino y la apropiada diona.
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Ejemplo 6 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de 2-etil-1,3-ciclopentanodiona. \deltaH (CD_{3}OD) 9,13 (1H, s), 8,57 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,22 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,08 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (22H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,0 Hz), 4,48 (1H, m), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,31 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,25-2,05 (5H, m), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J 6,5 Hz). m/z (ESI, 70V) 445 (MH^{+}).
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Ejemplo 7 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Preparado a partir de 2-alil-1,3-ciclohexanodiona. \deltaH (CDCl_{3}) 9,16 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,20 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,88 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,68 (1H, m), 4,98 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,25-2,95 (4H, m), 2,40-1,70 (6H, 3 x m), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 471 (MH^{+}).
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Ejemplo 8 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(5-fenil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Preparado a partir de 5-fenil-1,3-ciclohexanodiona. \deltaH (CDCl_{3}) 9,19 (1H, s), 8,70 (1H, 2 x d, J 5,8 Hz), 8,16-8,15 (1H, 2 x d, J 5,1 Hz), 8,01 (1H, br), 7,66-7,61 (2H, 2 x d, J 8,4 Hz), 7,35-7,05 (9H, m), 5,20 (1H, br), 4,24-4,22 (2H, 2 x q, J 7,1 Hz), 3,34 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,80-2,40 (4H, m), 1,32-1,30 (3H, 2 x t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 507 (MH^{+}).
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Ejemplo 9 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(5-propil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Preparado a partir de 5-propil-1,3-ciclohexanodiona, los tamices de 4 \ring{A} se reemplazaron por Na_{2}SO_{4} (\sim1 g) y ácido acético (1 gota). \deltaH (CD_{3}OD) 9,13 (1H, s), 8,57 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,23 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,24 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,60-1,90 (3H, m), 1,35 (4H, br), 1,23-1,22 (3H, 2 x t, J 7,1 Hz), 0,91 (3H, t). m/z (ESI, 70V) 473 (MH^{+}).
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Ejemplo 10 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-bencil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 1. \deltaH (CD_{3}OD) 9,15 (1H, s), 8,59 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,24 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,12 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,30-7,00 (8H, m), 4,48 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,0Hz), 3,52 (2H, m), 3,25 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,30-2,05 (3H, m), 1,27 (3H, t, J 7,0 Hz). m/z (ESI, 70V) 507 (MH^{+}).
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Ejemplo 11 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 2. \deltaH (CD_{3}OD) 9,14 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,23 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,74 (1H, m), 5,00 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 2,89 (2H, d, J 5,9 Hz), 2,52 (1H, m), 2,30-2,05 (3H, m), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 457 (MH^{+}).
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Ejemplo 12 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-butil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 3, los tamices de 4 \ring{A} se reemplazaron con Na_{2}SO_{4} (\sim1 g) y ácido acético (1 gota). \deltaH (CD_{3}OD) 9,14 (1H, s), 8,57 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,23 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d), 4,50 (1H, dd), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,31 (1H, m), 3,05 (1H, dd), 2,45 (1H, m), 2,25-2,05 (5H, m), 1,30 (7H, m), 0,89 (3H, t). m/z (ESI, 70V) 473 (MH^{+}).
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Ejemplo 13 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-fenil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 4. \deltaH (CD_{3}OD) 9,14 (1H, d, J 0,9 Hz), 8,58 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,24 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,11 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,68 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,26 (5H, m), 4,52 (1H, m), 4,24 (2H, q), 3,30 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,45-2,20 (3H, m), 1,30 (3H, t). m/z (ESI, 70V) 493 (MH^{+}).
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Ejemplo 14 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 5. \deltaH (CD_{3}OD) 9,10 (1H, d, J 0,8 Hz), 8,55 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,20 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,07 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,21 (1H, d), 4,47 (1H, dd, J 9,8, 4,6 Hz), 4,24 (2H, 1, J 7,1 Hz), 3,29 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J 13,8, 9,8 Hz), 2,45 (1H, m), 2,25-2,07 (5H, m), 1,36 (2H, m, J 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,87 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 459 (MH^{+}).
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Ejemplo 15 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-isopropil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 6, los tamices de 4 \ring{A} se reemplazaron con Na_{2}SO_{4} (\sim1 g) y ácido acético (1 gota) (240 mg, 41%). \deltaH (CD_{3}OD) 9,13 (1H, br), 8,55 (1H, br), 8,20 (1H, d), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,24 (3H, d), 4,47 (1H, dd, J 9,3, 4,6 Hz), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J 13,7, 9,3 Hz), 2,70 (1H, sept, J 7,1 Hz), 2,40 (1H, m), 2,25-2,05 (3H, m), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,16 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (3H, d, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 459 (MH^{+}).
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Ejemplo 16 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de producto intermedio 7, los tamices de 4 \ring{A} se reemplazaron con tamices de Na_{2}SO_{4} (\sim1 g) y ácido acético (1 gota) (50 mg, 20%). \deltaH (CD_{3}OD) 9,12 (1H, d, J 0,8 Hz), 8,57 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,22 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,08 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (3H, d), 4,50 (1H, dd, J 9,6, 4,5 Hz)), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz)), 3,30 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J 13,8, 9,7 Hz), m), 2,43 (1H, m), 2,25-2,05 (3H, m), 1,98 (2H, d, J 14,6 Hz), 1,74 (1H, sept), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 473 (MH^{+}).
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Ejemplo 17 Propionato de (2S)-etil-3-[4-(3-etil-isoquinolin-1-ilamino)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Una solución de propionato de (S)-etil-3-[4-(3-etil-isoquinol-1-il-amino)fenil]-2-amino [preparada a partir de 1-cloro,3-etil-isoquinolina (a partir de la reacción de ácido o-toluídico con propionitrilo y posterior tratamiento con oxicloruro de fósforo) y éster etílico de N-BOC-L-4-aminofenilalanina] (750 mg, 2,07 mmol) y 2-etil-1,3-ciclopentanodiona (273 mg, 2,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con tamices moleculares de 4 \ring{A} (\sim1 g) y se calentó a 90ºC durante 3 días. La solución se filtró, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 100:1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (511 mg, 52%). \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,05 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,91 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,64 (1H, t, J 7,0 Hz), 7,51 (1H, t, J 7,0 Hz), 7,23 (2H, t, J 8,6 Hz), 6,99 (1H, s), 4,32 (1H, m), 4,15 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J 13,5, 3,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,5, 9,6 Hz), 2,69 (2H, 1, J 7,5 Hz), 2,29 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,06 (4H, m), 1,28 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,91 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ESI, 70V) 472 (MH^{+}).
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Ejemplo 18 Ácido (2S)-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-il-carboxamido)fenil]-2-[(3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Una solución del Ejemplo 1 (170 mg, 0,37 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (23 mg, 0,55 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, DCM:MeOH:AcOH:H_{2}O 200:20:3:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (134 mg, 84%). \deltaH (d^{6}-DMSO) 10,72 (1H, br s), 8,65 (2H, s), 7,55 (1H, br s), 7,42 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,64 (1H, s), 3,92 (1H, br s), 2,94-2,81 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,97 (2H, t, J 5,5 Hz); m/z (ESI, 70V) 434 (MH^{+}).
De forma similar al Ejemplo 18 se prepararon los Ejemplos 19-34.
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Ejemplo 19 Ácido (2S)-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-il-carboxamido)fenil]-2-[(3-oxo-1-ciclohexenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 2. \deltaH (d^{6}-DMSO) 10,95 (1H, br s), 8,90 (2H, s), 7,64 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,0 (1H, br s), 4,90 (1H, s), 3,97 (1H, br s), 3,15 (1H, dd, J 13,6, 5,5 Hz), 3,06 (1H, dd, J 13,6, 6,8 Hz), 2,43-2,17 (4H, m), 1,89 (2H, m). m/z (ESI, 70V) 448 (MH^{+}).
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Ejemplo 20 Ácido (2S)-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-il-carboxamido)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 3. \deltaH (d^{6}-DMSO) 10,86 (1H, s), 8,79 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J 9,1 Hz), 4,26 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 13,5, 4,2 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,5, 9,9 Hz), 2,31 (1H, dd, J 13,1, 5,0 Hz), 2,10-1,90 (5H, m), 0,81 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 462 (MH^{+}).
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Ejemplo 21 Ácido (2S)-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-il-carboxamido)fenil]-2-[(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 4. \deltaH (d^{6}-DMSO) 10,48 (1H, s), 8,70 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,26 (2H, d, J 7,7 Hz), 4,87 (1H, s), 4,12 (1H, s), 3,13 (1H, dd, J 13,9, 5,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,9, 7,6 Hz), 2,21 (2H, m), 1,97 (2H, s), 0,99 (3H, s), 0,96 (3H, s). m/z (ESI, 70V) 476 (MH^{+}).
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Ejemplo 22 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-metil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 5. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J 6,0, 0,8 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,78 (1H, m), 3,11 (1H, d), 2,85 (1H, dd, J 13,3, 8,0 Hz), 2,31 (1H, m), 2,00-1,75 (3H, m), 1,44 (3H, s). m/z (ESI, 70V) 403 (MH^{+}).
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Ejemplo 23 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 6. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,30 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,14 (1H , d), 7,78 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,10 (1H, d), 4,28 (1H, m), 3,18 ((1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,6, 10,0 Hz), 2,40-1,90 (6H, m), 0,83 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 417 (MH^{+}).
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Ejemplo 24 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclohexenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 7. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,31 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,41 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,80 (2H, m), 7,28 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,57 (1H, m), 4,93 (1H, dd, J 17,2, 1,8 Hz), 4,85 (1H, dd, J 10,0, 1,8 Hz), 4,42 (1H, br), 3,11 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 3,07 (1H, dd, J 13,7, 8,0 Hz), 2,95 (2H, d, J 5,6 Hz), 2,31 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,06 (2H, m), 1,69 (2H, m). m/z (ESI, 70V) 443 (MH^{+}).
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Ejemplo 25 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(5-fenil-3-oxo-1-ciclohexenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 8. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,33 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,41 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,32-7,20 (9H, m), 4,89 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J 13,7, 5,2 Hz), 2,99 (1H, m), 2,72-2,23 (4H, m). m/z (ESI, 70V) 479 (MH^{+}).
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Ejemplo 26 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(5-propil-3-oxo-1-ciclohexenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 9. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,40 (1H, d, J 0,7 Hz), 9,30 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,56 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,35 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,99 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (3H, m), 6,95 (1H, d, J 7,4 Hz), 4,31 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,16 (1H, m), 2,64 (1H, dt, J 15,5, 3,7 Hz), 2,37-2,0 (4H, m), 1,51 (4H, m), 1,08 (3H, dt, J 6,8-1,9 Hz). m/z (ESI, 70V) 445 (MH^{+}).
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Ejemplo 27 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-bencil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 10. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,30 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,41 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,76 (2H, d), 7,29 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,23-7,10 (6H, m), 7,09 (1H, m), 4,17 (1H, br), 3,39 (2H, m), 3,16 (1H, br d), 2,94 (1H, br d), 2,39 (1H, dd, J 16,3, 7,0 Hz), 2,15-1,92 (3H, m). m/z (ESI, 70V) 479 (MH^{+}).
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Ejemplo 28 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 11. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,29 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,39 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,76 (2H, m), 7,27 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,93 (1H, br), 5,69 (1H, m), 4,93 (1H, d, J 16,8 Hz), 4,86 (1H, dd, J 10,0, 2,0Hz), 4,22 (1H, br), 3,14 (1H, dd, J 13,8, 4,3 Hz), 2,96 (1H, m), 2,78 (2H, d, J 4,3 Hz), 2,36 (1H, dd, J 16,8, 7,1 Hz), 2,10-1,90 (3H, m). m/z (ESI, 70V) 429 (MH^{+}).
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Ejemplo 29 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-butil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 12. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,29 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,40 (1H, d, J 5,9, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dd, J 5,7, 1,3 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (3H, m), 6, 97 (1H, br), 4,25 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 3,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,0, 10,0 Hz), 2,32 (1H, m), 2,20-1,95 (5H, m), 1,21 (4H, m), 0,85 (3H, t, J 6,9 Hz). m/z (ESI, 70V) 445 (MH^{+}).
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Ejemplo 30 Ácido (2S)-3-[4-((2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-fenil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 13. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,30 (1H, br), 9,23 (1H, d, J 0,6 Hz), 8,68 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,39 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,38-7,18 (8H, m), 6,70 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,49 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,25 (1H, m). m/z (ESI, 70V) 465 (MH^{+}).
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Ejemplo 31 Ácido (2S)-3-[4-((2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 14. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,29 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,39 (1H, dd, J 5,9, 0,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J 5,6, 1,3 Hz), 7,78 (2H, m), 7,27 (3H, m), 7,05 (1H, d, J 9,4 Hz), 4,28 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,6, 9,9 Hz), 2,33 (1H, m), 2,15-2,05 (5H, m), 1,26 (2H, hex, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 431 (MH^{+}).
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Ejemplo 32 Ácido (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-isopropil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 15. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,30 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,68 (1H, br), 8,40 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,79 (2H, m), 7,25 (3H, m), 6,79 (1H, d, J 9,4 Hz), 4,29 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,5, 9,6 Hz), 2,69 (1H, sept, J 7,0 Hz), 2,27 (1H, m), 2,05-1,85 (3H, m), 1,09 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,06 (3H, d, J 7,1 Hz). m/z (ESI, 70V) 431 (MH^{+}).
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Ejemplo 33 Ácido (2S)-3-[4-((2,6-naftiridin-1-il)amino)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 16. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,29 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,40 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (3H, m), 6,89 (1H, d, J 9,2 Hz), 4,22 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 4,2 Hz), 2,99 (1H, dd, J 13,4, 9,6 Hz), 2,33 (1H, m), 2,07-1,88 (5H, m), 1,67 (1H, sept, J 6,6 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 445 (MH^{+}).
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Ejemplo 34 Ácido (2S)-3-[4-(3-etilisoquinolin-1-il-amino)fenil]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 17. \deltaH (d^{6}-DMSO) 9,04 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,71 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,64 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,51 (1H, t, J 7,1 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,07 (1H, q, J 9,2 Hz), 6,98 (1H, s), 4,28 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,6, 9,9 Hz), 2,69 (2H, q, J 7,5 Hz), 2,33 (1H, m), 2,06 (5H, m), 1,28 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,84 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 444 (MH^{+}).
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Ejemplo 35 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,7-naftiridin-1-il)oxi]fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Una solución de producto intermedio 21 (355 mg, 1,01 mmol) y producto intermedio 5 (156 mg, 1,11 mmol) en nitrometano (5 ml) con Na_{2}SO_{4} (\sim0,5 g) y ácido acético (2 gotas) se calentó durnate 2 días a 90ºC. La solución se filtró, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (SiO_{2}; 0,4% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (222 mg, 46%). \deltaH (DMSO) 9,43 (1H, s), 8,56 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,59 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,20 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,05 (1H, d), 4,28 (1H, m), 3,99 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,07 (1H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,94 (1H, dd, J 13,5, 9,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,20-1,84 (6H, m), 1,09 (2H, m), 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,64 (3H, t, J 4,7 Hz). m/z (ESI, 70V) 474 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 35 se prepararon los Ejemplos 36 a 48.
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Ejemplo 36 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(1-etilpropil)-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,6-naftirid-1-il)amino]fenil]-2-amino y producto intermedio 8. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,30-9,20 (2H, m), 8,70 (1H, m), 8,40 (1H, br), 8,10 (1H, br m), 7,80 (2H, m), 7,20 (3H, m), 4,50 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,30-2,00 (5H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,20 (3H, m), 0,80 (6H, t, J 7,5 Hz). m/z (ESI, 70V) 487 (MH^{+}).
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Ejemplo 37 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 21 y 7. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,60 (1H, s), 8,73 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (2H, d), 7,37 (1H, s), 7,22 (2H, d), 7,13 (1H, d), 4,47 (1H, m), 4,15 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,24 (1H, dd), 3,09 (1H, dd, J 13,7, 10,0 Hz), 2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,20-2,00 (3H, m), 1,91 (2H, d), 1,68 (1H, seq t), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 488 (MH^{+}).
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Ejemplo 38 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,7-naftiridin-1-il)oxi]fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 14 y 5. \deltaH (DMSO-d^{6})9,71 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,91 (1H, d), 7,56 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (3H, d), 4,46 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,25 (1H, dd, J 13,6, 5,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J 13,5, 9,8 Hz), 2,34 (1H, m), 2,17-2,00 (5H, m), 1,27 (2H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 460 (MH^{+}).
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Ejemplo 39 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,7-naftiridin-1-il)oxi]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 14 y 7. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,74 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,17 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,95 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,59 (1H, t, J 5,8 Hz), 7,44 (2H, t, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J 9,6 Hz), 4,52 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, dd, J 13,6, 5,0 Hz), 3,15 (1H, dd, J 13,6, 9,9 Hz), 2,56 (1H, m), 2,39-2,04 (3H, m), 1,97 (2H, d), 1,73 (1H, sept J 6,7 Hz), 1,26 (2H, t, J 7,1 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 474 (MH^{+}).
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Ejemplo 40 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 13 y 7. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,84 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,17 (1H, d), 7,78 (2H, m), 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,09 (1H, d, J 9,4 Hz), 4,42 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,18 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J 13,6, 4,9 Hz), 3,05 (1H, dd, J 13,6, 9,7 Hz), 2,36 (1H, m), 2,17-1,97 (5H, m), 1,69 (1H, m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,80 (6H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 473 (MH^{+}).
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Ejemplo 41 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 18 y 7 en forma de un sólido naranja. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,57 (1H, d), 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,57 (1H, d), 7,25 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1H, d), 6,97 (1H, s), 4,45 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,2, 4,9 Hz), 3,05 (1H, dd, J 14,2, 10,2 Hz), 2,44 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,92 (2H, d), 1,70 (1H, m), 1,21 (3H, t), 0,79 (6H, d); m/z (ESI, 70V) 487 (MH^{+}).
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Ejemplo 42 Propionato de (S)-metil-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenil-il)-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de Producto Intermedio 24 y Producto Intermedio 7 libre de aminas. \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,26 (3H, m), 7,14 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,75 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,48 (1H, m), 3,73 (1H, s), 3,65 (1H, s), 3,25 (1H, dd, J 13,7, 5,0 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,7, 9,3 Hz), 2,35 (1H, m), 2,13-1,99 (3H, m), 1,95 (2H, d, J 7,2 Hz), 1,77 (1H, seq, J 6,81 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 452 (MH^{+}).
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Ejemplo 43 Propionato de etil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-3-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-amino y 2-etil-ciclopentano-1,3-diona. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,81 (2H, s), 7,64 (2H, d), 7,51 (1H, d), 7,45 (2H, d), 5,00 (1H, m), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,05 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,64 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,09 (4H, m), 1,17 (3H, t, J 7,09 Hz), 0,86 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 491 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 44 Propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-amino y producto intermedio 5. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,89 (2H, s), 7,66 (2H, d), 7,47 (2H, d), 5,03 (1H, m), 4,11 (2H, q, J 7,3 Hz), 3,08 (1H, dd), 2,88 (1H, dd), 2,73 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,09 (4H, m), 1,35 (2H, quin., J 7,13, 4,73 Hz), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,88 (3H, t, J 7,2 Hz). m/z (ES+, 70V) 505 (MH^{+}).
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Ejemplo 45 Propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-amino (preparado según los métodos de la solicitud de patente internacional WO 00/32575) y producto intermedio 7. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,83 (2H, s), 7,65 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,40 (1H, d), 5,01 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,14 Hz), 2,98 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,17 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,85 (6H, d, J 6,55 Hz). m/z (ES+, 70V) 519 (MH^{+}).
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Ejemplo 46 Propionato de metil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-[(2-butil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de metil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-amino (preparado según los métodos de la solicitud de patente internacional WO 00/18759) y producto intermedio 3. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,38 (1H, d), 4,98 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,05 (1H, dd), 2,87 (1H, dd), 2,38-1,95 (6H, m), 1,21 (4H, m), 0,42 (3H, t). m/z (ESI, 70V) 504 (MH^{+}).
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Ejemplo 47 Propionato de metil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-3-[(2-fenil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de metil-3-[4-(3,5-dicloropirid-4-ilcarboxamido)fenil]-3-amino y producto intermedio 4. \deltaH (CD_{3}OD) 8,66 (2H, s), 7,73-7,17 (9H, 3 x m), 5,22 (1H, br), 3,77 (3H, s), 3,10-2,90 (2H, m), 2,57-2,45 (4H, m). m/z (ESI, 70V) 523 (MH^{+}).
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Ejemplo 48 Propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-[(5-propil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]
Preparado a partir de propionato de etil-3-[4-({3,5-dicloropirid-4-il}carboxamido)fenil]-3-amino y 5-propil-1,3-ciclohexanodiona. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,80 (2H, s), 7,56 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,36 (2H, d), 4,71 (1H, m), 4,08 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,86 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,09 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,32 (4H, m), 1,18 (3H, t), 0,88 (3H, t). m/z (ES^{+}, 70V) 519 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 48 se prepararon los Ejemplos 49-62
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Ejemplo 49 Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridinil)oxi]fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 35. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,34 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,45 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,18 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,15 (1H, br), 3,17 (1H, dd, J 13,5, 4,1 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,2, 8,5 Hz), 2,38 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,75-1,60 (2H, m), 1,60-1,40 (2H, m), 0,78 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,77 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ESI, 70V) 459 (MH^{+}).
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Ejemplo 50 Ácido (S)-3-[4-[(2,6-naftiridinil)amino]fenil]-2-[(2-(1-etilpropil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 36. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,82 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,98 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,43 (3H, d), 7,30 (1H, d), 4,56 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz), 3,29 (1H, dd, J 13,6, 10,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,30-2,20 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz). m/z (ESI, 70V) 446 (MH^{+}).
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Ejemplo 51 Ácido (S)-3-[(4-[3-metil-2,7-naftiridinil]oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 37. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,61 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,39 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,22 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J 9,7 Hz), 4,38 (1H, m), 3,26 (1H, dd ???), 3,09 (1H, dd, J 13,4, 10,3 Hz), 2,33 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,10-1,85 (5H, m), 1,68 (1H, m), 0,78 (6H, m). m/z (ESI, 70V) 460 (MH^{+}).
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Ejemplo 52 Ácido (S)-3-[(4-(2,7-naftiridin-1-il)oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 38. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,71 (1H, s), 9,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,91 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,41 (2H, d, J 8 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,05 (1H, d), 4,36 (1H, m), 3,26 (1H, dd), 3,08 (1H, dd, J 13,5, 19,2 Hz), 2,33 (1H, m), 2,01 (5H, m), 1,27 (2H, m), 0,82 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ESI, 70V) 432 (MH^{+}).
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Ejemplo 53 Ácido (S)-3-[(4-(2,7-naftiridin-1-il)oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 39. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,70 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,90 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,40 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,05 (1H, d), 4,38 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J 13,5, 10,1 Hz), 2,36 (1H, m), 2,06 (3H, m), 1,91 (2H, d), 1,69 (1H, m), 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ESI, 70V) 446 (MH^{+}).
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Ejemplo 54 Ácido (S)-3-[4-[(2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 40. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J 5 Hz), 4,13 (1H, br), 3,15 (1H, dd, J 13,6, 3,7 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,2, 9,2 Hz), 2,36 (1H, m), 2,10-1,88 (5H, m), 1,69 (1H, m), 0,80 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz). m/z (ESI, 70V) 445 (MH^{+}).
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Ejemplo 55 Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 41. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,55 (1H, d), 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,56 (1H, d), 7,24 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,15 (1H, d), 6,96 (1H, s), 4,43 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 14,1, 5,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14,1, 10,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,91 (2H, d), 1,71 (1H, m), 1,22 (3H, t), 0,78 (6H, d). m/z (ESI, 70V) 459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Ácido (S)-3-[4-(2',6'-dimetoxi)bifenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]-propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 42. \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,27 (3H, m), 7,09 (3H, d), 6,72 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,36 (1H, m), 3,64 (6H, s), 3,24 (1H, dd, J 13,6, 4,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,6, 10,2 Hz), 2,32 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,97-1,91 (4H, m), 1,72 (1H, m), 0,79 (6H, d, J 6,5 Hz). m/z (ESI, 70V) 438 (MH^{+}).
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Ejemplo 57 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 43. \deltaH NMR (DMSO-d^{6}) 8,79 (2H, s), 7,62 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,42 (2H, d), 4,97 (1H, m), 3,03 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 2,62 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,07 (4H, m), 0,85 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 463 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 44. \deltaH NMR (DMSO-d^{6}) 8,85 (2H, s), 7,63 (2H, d), 7,45 (2H, d), 4,98 (1H, m), 3,04 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,71 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,05 (4H, m), 1,33 (2H, quin., J 7,13, 4,73 Hz), 0,89 (3H, t, J 7,2 Hz). m/z (ES+, 70V) 477 (MH^{+}).
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Ejemplo 59 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 45. \deltaH NMR (DMSO-d^{6}) 8,81 (2H, s), 7,63 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,38 (1H, d), 4,97 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,79 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,75 (1H, m), 0,82 (6H, d, J 6,54 Hz). m/z (ES+, 70V) 491 (MH^{+}).
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Ejemplo 60 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(2-butil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 46. \deltaH (DMSO-d^{6}) 10,89 (1H, s), 8,76 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,38 (3H, d), 4,90 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J 15,9, 4,9 Hz), 2,63 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,10-2,00 (4H, m), 1,20 (4H, br), 0,82 (3H, t, J 6,9 Hz). m/z (ESI, 70V) 489 (MH^{+}).
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Ejemplo 61 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(2-fenil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 47. \deltaH (DMSO-d^{6}) 11,00 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,98 (1H, br), 7,70 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,41 (4H, m), 7,27 (1H, m), 5,12 (1H, br), 3,08 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,32 (2H, m). m/z (ESI, 70V) 510 (MH^{+}).
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Ejemplo 62 Ácido 3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-3-[(5-propil-3-oxo-1-ciclohexenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 48. \deltaH NMR (DMSO-d^{6}) 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,35 (2H, d), 4,71 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,29 (4H, m), 0,88 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 491 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 35 se prepararon los Ejemplos 63-66:
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Ejemplo 63 Propionato de etil-3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]piridin-2-il]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 29 y 5. \deltaH (CDCl_{3}) 9,72 (1H, s), 8,73 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,59 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,54 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 6,51 (1H, d, J 9,3 Hz), 4,67-4,61 (1H, simétr. m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,45-3,37 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,52-2,31 (4H, m), 2,14 (2H, qd, J 14,6, 7,5 Hz), 1,46 (2H, hextet, J 7,4 Hz), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz) y 0,92 (3H, t, J 7,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 475 (MH^{+}).
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Ejemplo 64 Propionato de etil-3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]piridin-2-il]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de los productos intermedios 29 y 7. \deltaH (CDCl_{3}) 9,63 (1H, s), 8,64 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,51 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,45 (1H, d, J 5,8, 0,7 Hz), 7,17 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,49 (1H, d, J 9,2 Hz), 4,59-4,52 (1H, m), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,34-3,32 (2H, m), 2,45-2,27 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,95 (2H, qd, J 13,9, 7,2 Hz), 1,75 (1H, m), 1,14 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,2 Hz) y 0,80 (3H, d, J 6,2 Hz), m/z (ES^{+}, 70V) 489 (MH^{+}).
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Ejemplo 65 Propionato de etil-3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]piridin-2-il]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir del producto intermedio 29 y 2-etil-1,3-ciclopentadiona. \deltaH (CDCl_{3}) 9,63 (1H, s), 8,64 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,51 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J 5,8, 0,8 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,34 (1H, d, J 9,3 Hz), 4,59-4,52 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,39-3,29 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,38-2,25 (4H, m), 2,17-2,03 (2H, m), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz) y 0,93 (3H, t, J 7,5 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 461 (MH^{+}).
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Ejemplo 66 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir de propionato de (S)-etil-3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido]fenil]-2-amino y producto intermedio 7. \deltaH (MeOD) 8,55 (2H, s), 7,50 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,41 (1H, dd, J 9,8, 4,7 Hz), 4,16 (1H, q, J 7,2 Hz), 4,13 (1H, q, J 7,2 Hz), 3,23 (1H, dd, J 13,9, 4,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,9, 9,9 Hz), 2,38 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,88 (2H, d, J 7,3 Hz), 1,58 (1H, septet., J 6,9 Hz), 1,19 (3H, J 7,2 Hz), 0,72 (6H, dd, J 6,9, 1,5 Hz); m/z (ES^{+}, 70V) 518 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18 se prepararon los Ejemplos 67-70.
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Ejemplo 67 Ácido 3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]-piridin-2-il]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 63. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,65 (1H, s), 8,76 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,55 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,43 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,22 (1H, d, J 9,6 Hz), 4,65 (1H, estrecho, m), 3,40 (1H, dd, J 14,1, 4,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,43-2,37 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,27-2,22 (1H, m), 2,09-2,05 (2H, m), 2,04-1,97 (2H, m), 1,24 (2H, hexteto, J 7,4 Hz) y 0,79 (3H, t, J 7,3 Hz);. m/z (ES^{+}, 70V) 447 (MH^{+}).
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Ejemplo 68 Ácido 3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]piridin-2-il]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 64. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,65 (1H, s), 8,76 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,57 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,4, 2,7 Hz), 7,41 (1H, s), 7,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,11 (1H, d, J 9,3 Hz), 4,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,45-2,40 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,27-2,22 (1H, m), 2,15-2,00 (2H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,65 (1H, m), 0,77 (3H, d, J 6,6 Hz) y 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), m/z (ES^{+}, 70V) 461 (MH^{+}).
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Ejemplo 69 Ácido 3-[5-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)oxi]piridin-2-il]-2-[(2-etil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 65. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,65 (1H, s), 8,76 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,58 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,80-7,76 (2H, señales solapadas), 7,44 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,24 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,65 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J 14,1, 4,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J 14,1, 9,5 Hz), 2,43-2,39 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,26-2,20 (1H, m), 2,08-2,00 (4H, m) y 0,82 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ES^{+}, 70V) 433 (MH^{+}).
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Ejemplo 70 Ácido (S)-3-[4-[(3,5-dicloropirid-4-il)carboxamido)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 66. \deltaH (MeOD) 8,67 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J 9,8, 4,2 Hz), 3,37 (1H, dd, J 13,9, 10,0 Hz), 2,50 (1H, dd, J 14,2, 4,9 Hz), 2,22 (3H, m), 1,99 (2H, d, J 5,2 Hz), 1,69 (1H, septeto, J 6,6 Hz), 0,82 (6H, d, J 6,6 Hz). m/z (ES^{+}, 70V) 491 (MH^{+}).
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Ejemplo 71 Propionato de (S)-etil-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-ciclohexil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]
Preparado a partir del producto intermedio 9 y del producto intermedio 19 de manera similar al Ejemplo 35. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,77 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,59 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,88 (2H, d, J 4,0 Hz), 7,85 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,84 (2H, d, J 3,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,24 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,40 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J 14,0, 5,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J 14,0, 9,0 Hz), 2,44 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,29 (1H, m), 1,83 (3H, s), 1,80 (2H, m), 1,70 (5H, m), 1,63 (5H, m), 1,30 (3H, m). m/z (ES^{+}, 70V) 512 (MH^{+}).
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Ejemplo 72 Ácido (S)-3-[4-{(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino}fenil]-2-[(2-ciclohexil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Preparado a partir del Ejemplo 71 de manera similar al Ejemplo 18. \deltaH (DMSO-d^{6}) 9,75 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,31 (1H, br s), 4,27 (1H, m), 3,21 (1H, d, J 14,0 4,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J 14,0, 8,0 Hz), 2,47 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,08 (2H, m), 1,75 (5H, m), 1,39 (5H, m). m/z (ESI, 70V) 485 (MH^{+}).
Los siguientes ensayos pueden usarse para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos según la invención. En cada uno de estos ensayos se determinó un valor de IC_{50} para cada compuesto de ensayo y representa la concentración de compuesto necesaria para lograr una inhibición del 50% de la adherencia de la célula en donde 100% = la adherencia evaluada en ausencia de compuesto de ensayo y 0% = la absorbancia en los pocillos que no recibían células.
La adherencia de células Jurkat, dependiente de integrina \alpha4\beta1, a VCAM-Ig
Placas NUNC con 96 pocillos se recubrieron con el fragmento F(ab)_{2}, anticuerpo específico de Fc\gamma de la IgG anti-humano de cabra [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 \mul a 2 \mug/ml en NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,4] durante la noche a 4ºC. Las placas se lavaron (3x) en solución salina tamponada con fosfato (PBS, en inglés) y luego se bloquearon durante 1 h en PBS/1% BSA a temperatura ambiente en una plataforma basculante. Después del lavado (3x en PBS) se añadieron 9 ng/ml de VCAM-Ig purificado 2 d diluidos en PBS/1% de BSA y las placas se dejaron durante 60 minutos a temperatura ambiente en una plataforma basculante. Las placas se lavaron (3x en PBS) y el ensayo se realizó luego a 37ºC durante 30 minutos en un volumen total de 200 \mul que contienen 2,5 x 10^{5} células Jurkat en presencia o ausencia de compuestos de ensayo valorados.
Cada placa se lavó (2x) con el agente y las células adherentes se fijaron con 100 \mul de metanol durante 10 minutos seguido de otro lavado. Se añadieron 100 \mul al 0,25% Rose Bengal (Sigma R4507) en PBS durante 5 minutos a temperatura ambiente y las placas se lavaron (3x) en PBS. Se añadieron 100 \mul de etanol al 50% (v/v) en PBS y las placas se dejaron durante 60 min después de lo cual se midió la absorbancia (570 nm).
La adherencia de células JY, dependiente de integrina \alpha4\beta7, a la MAdCAM-Ig
Este ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo \alpha4\beta1 excepto que se usó MAdCAM-Ig (150 ng/ml) en lugar de VCAM-Ig 2d y se usó una sub-estirpe de la estirpe JY de células blastoides \beta-linfo en lugar de células Jurkat. El valor IC_{50} para cada compuesto de ensayo se determinó como se describe en el ensayo de integrina \alpha4\beta1.
La adherencia de células Jurkat, dependiente de integrina \alpha4\beta1, a la VCAM-Ig
Placas de cultivo de tejido en 96 pocillos se recubrieron con fibronectina de plasma humano (Sigma F0895) a 5 \mug/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 2 h a 37ºC. Las placas se lavaron (3x en PBS) y luego se bloquearon durante 1 h en 100 \mul PBS/1% BSA a temperatura ambiente en una plataforma basculante. Las placas bloqueadas se lavaron (3x en PBS) y el ensayo se realizó luego a 37ºC en un volumen total de 200 \mul que contienen 2,5 x 10^{5} células K562, phorbol-12-miristato-13-acetato a 10 ng/ml, y en presencia o ausencia de compuestos de ensayo valorados. El tiempo de incubación fue de 30 minutos. Cada placa se fijó y manchó como se describe en el ensayo para la \alpha4\beta1 anterior.
Adherencia de neutrófilos polimorfonucleares humanos, dependientes de \alpha_{m}\beta2, al plástico
Placas de cultivo de tejido de 96 pocillos se recubrieron con RPMI 1640/FCS 10% durante 2 h a 37ºC. Se añadieron 2 x 10^{5} neutrófilos polimorfonucleares (PMN) venosos humanos, recién aislados, a los pocillos en un volumen total de 200 \mul en presencia de 10 ng/ml de phorbol-12-miristato-13-acetato, y en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, y se incubaron durante 20 min a 37ºC seguido de 37 min a temperatura ambiente. Las placas se lavaron en el agente y a cada pocillo se añadieron 100 \mul 0,1% (w/v) de HMB (bromuro de hexadecil-trimetil-amonio, Sigma H5882) en tampón de fosfato potásico 0,05 M, pH 6,0. Las placas se dejaron luego en un balancín a temperatura ambiente durante 60 min. Luego, se evaluó la actividad endógena de la peroxidasa usando tetrametil-bencidina (TMB) como sigue: muestras del lisado de PMN mezcladas con H_{2}O_{2} 0,22% (Sigma) y 50 \mug/ml de TMB (Boeringer Mannheim) en tampón de acetato/citrato de sodio 0,1 M, pH 6,0 y la absorbancia se midió a 630 nm.
Agregación plaquetaria humana dependiente de \alphaIIb/\beta_{3}
La agregación plaquetaria humana se evaluó usando agregación de impedancia en el Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. El plasma rico en plaquetas (PRP) humano se obtuvo mediante el giro de sangre venosa humana recién preparada anticoagulada con citrato trisódico al 0,38% (v/v) a 220xg durante 10 min y se diluyó a una densidad celular de 6 x 10^{8} /ml en plasma autólogo. Cubetas que contenían volúmenes iguales de PRP y filtradas con tampón de Tyrode (g/litro: NaCl 8,0; MgCl_{2}\cdotH_{2}O 0,427; CaCl_{2} 0,2; KCl 0,2; D-glucosa 1,0; NaHCO_{3} 1,0; NaHPO_{4}\cdot2H_{2}O 0,065). La agregación se controló siguiendo la adición de 2,5 \muM ADP (Sigma) en presencia o ausencia de inhibidores.
En los anteriores ensayos, los compuestos preferidos de la invención en el que R^{1} es un grupo enlazante de integrina \alpha4, como los compuestos de los Ejemplos, generalmente tienen valores IC_{50} en los ensayos \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7} de 1 \muM y por debajo. En los otros ensayos que caracterizan integrinas \alpha de otros subgrupos los mismos compuestos tenían valores IC_{50} de 50 \muM y superiores demostrando así la potencia y selectividad de su acción contra las integrinas \alpha_{4}.

Claims (17)

1. Un compuesto según la fórmula (1)
12
en el que
R^{1} es un grupo Ar^{1}L^{2}Ar^{2}Alq- en la que Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido, L^{2} es un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador L^{2a} o un enlazador -(Alq^{a})L^{2a}-, donde Alq^{a} es una cadena alifática o heteroalifática, y L^{2a} es un átomo o grupo enlazador seleccionado de átomos -O- o -S- o grupos -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-6}), lineal o ramificado], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8})-, N(R^{8})CON(R^{8})-, N(R^{8})CSN(R^{8})-, o -N(R^{8}SO_{2}N(R^{8})-, Ar^{2} es un grupo arileno o heteroarileno, opcionalmente sustituido, y Alq es una cadena -CH_{2}-CH(R)-, en la que R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un grupo -CO_{2}Alq^{7};
Alq^{7} es un grupo alquilo(C_{1-8}), lineal o ramificado, o un alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{1-8}), heterocicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxialquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})tioalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilalquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})oxialquilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})-tioalquilo(C_{1-6}), cicloalquinil(C_{3-8})sulfinilalquilo(C_{1-6}), cicloalquinil(C_{3-8})sulfonilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})
oxicarbonilalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquenilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})oxicarboniloxialquenilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-8})-oxicarboniloxialquilo(C_{1-6}), N-di-[alquil(C_{1-8})aminoalquilo(C_{1-8})],
N-aril(C_{6-12})-N-[alquil(C_{1-6})aminoalquilo(C_{1-6})], N-di-[alquil(C_{1-8})carbamoilalquilo(C_{1-8})], aril(C_{6-10})alquilo(C_{1-6}), arilo(C_{6-10}), aril(C_{6-10})oxialquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})tioalquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})sulfinilalquilo(C_{1-8}), aril(C_{6-12})sulfonilalquilo(C_{1-8}), alcanoil(C_{1-8})oxialquilo(C_{1-8}), imido(C_{4-8})alquilo(C_{1-8}), aroil(C_{6-12})oxialquilo(C_{1-8}) o un grupo triglicérido;
R^{2} es un átomo de hidrógeno;
el anillo C_{y} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático insaturado que contiene X, en el que X es un átromo de N o un grupo C(R^{w});
R^{w} es un grupo R^{z};
R^{x} que puede estar presente en cualquier átomo de carbono disponible del anillo C_{y} es un grupo oxo (=O);
m es el número entero 1;
R^{z} que puede estar presente en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo C_{y} es seleccionado de un átomo de halógeno o -(Alq^{4})_{v}L^{1}(Alq^{1})_{n}R^{3} en el que Alq^{4} es una cadena alquileno (C_{1-3}), lineal o ramificada, v es cero o el número entero 1, L^{1} es un enlace covalente o un átomo o grupo enlazador definido para L^{2a}, n es cero o el número entero 1, Alq^{1} es una cadena alifática, opcionalmente sustituida, y R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CN, -NO_{2} o heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido;
p es cero o el número entero 1, 2, 3 ó 4;
con tal de que C_{y} no sea un grupo ciclobutenodiona; y el compuesto de fórmula (1) no sea el éster o-bencilmetilo de dimedonil-(S)-tirosina;
y las sales, sus solvatos, hidratos y N-óxidos..
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R es un grupo ácido carboxílico (-CO_{2}H).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un grupo carboxilo esterificado de fórmula -CO_{2}Alq^{7}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar^{2} es un grupo fenileno opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar^{1} es un fenilo, opcionalmente sustituido, o un grupo heteroaromático de cinco, seis o diez miembros, opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar^{1} es un grupo piridilo, pirimidinilo, naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que C_{y} es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, dihidropirimidinilo, dihidropiridinilo o imidazolinilo, opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es un átomo de N.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que C_{y} es un anillo 2-aminopiridin-4-ona [en el que amino se refiere al grupo -N(R^{2})-], 4-aminopirimidin-2-ona, 2-aminopiridin-4-ona, 6-amino-piridin-2-ona o 2-aminoimidazolin-4-ona, opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es un grupo C(R^{w}).
11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que C_{y} es un anillo 3-amino-2-ciclopenten-1-ona [en el que amino se refiere al grupo -N(R^{2})-] o 3-amino-2-ciclohexen-1-ona, opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que p es cero o los números enteros 1 ó 2.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que v en el grupo R^{z} es cero, Alq^{1} es una cadena alifática y R^{3} es un átomo de hidrógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que -Alq^{1}R^{3} es un grupo alquilo C_{1-6}, alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}) o propargilo (-CH_{2}CCH), opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que L^{1} es un enlace covalente.
16. Un compuesto que es:
Ácido (S)-3-[4-[(2,6-naftiridinil)amino]fenil]-2-[(2-(1-etilpropil)-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridinil)oxi]fenil]-2-[(2-propil)-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[(4-[3-metil-2,7-naftiridiniloxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[(4-(2,7-naftiridin-1-il)oxi)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3,5-dicloropirid-4il)carboxamido)fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-[(3-metil-2,7-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)amino]propiónico
Ácido (S)-3-[4-(2',6'-dimetoxi)bifenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Propionato de (2S)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isobutil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]
Ácido (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-isopropil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]propiónico
Propionato de (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-alil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]
Propionato de (2S)-3-[4-[(2,6-naftiridin-1-il)amino]fenil]-2-[(2-propil-3-oxo-1-ciclopentenil)-amino]
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos y éster de ácido carboxílico, particularmente ésteres de metilo, etilo, propilo e i-propilo de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
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