KR20010022406A - Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩타이드 및 관련 화합물 - Google Patents

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그랜트프랜신에스.
드레슨다렌비.
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진 엠. 듀발
엘란 파마슈티칼스, 인크.
이곤 이 버그
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Abstract

본원에는 VLA-4에 결합하는 화합물이 기술되어 있다. 이들 화합물 중의 몇가지는 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제한다. 이러한 화합물은 포유 동물, 예를 들면 사람의 염증 질환, 예를 들면, 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS성 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈을 치료하는데 유용하다. 당해 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌질환 치료용으로 투여할 수도 있다.

Description

ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 디펩타이드 및 관련 화합물{Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 37 C.F.R.1.53(c)(2)(i)에 따라 미국 특허원 제08/904,417호(1997년 7월 31일자로 출원)로 변형된 미국 가특허원 제60/＿, ＿의 잇점을 청구하는 것으로서 이의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
관련 문헌
본원에서 하기의 공보, 특허 및 특허원은 위첨자 숫자로서 인용되어 있다.
1Hemler and Takada, 유럽 공개특허공보 제330,506호, 1989. 8. 30,
2Elices et al., Cell 60: 577-584(1990),
3Springer, Nature, 346: 425-434(1990),
4Osborn, Cell, 62:3-6(1990),
5Vedder et al., Surgery, 106:509(1989),
6Pretolani et al., J. Exp. Med., 180: 795(1994),
7Abraham et al., J. Clin. Invest., 93:776(1994),
8Mulligan et al., J. Immunology, 150:2407(1993),
9Cybulsky et al., Science, 251: 788(1991),
10Li et al., Arterioscler. Thromb., 13: 197(1993),
11Sasseville et al., Am, J. Path., 144: 27(1994),
12Yang et al., Proc. Nat. Acad. Science(USA), 90: 10494(1993),
13Burkly et al., Diabetes, 43: 529(1994),
14Baron et al., J. Clin. Invest., 93: 1700(1994),
15Hamann et al., J. Immunology, 152: 3238(1994),
16Yednock et al., Nature, 356: 63(1992),
17Baron et al., J. Exp. Med., 177: 57(1993),
18van Dinther-Janssen et al., J. Immunology, 147:4207(1991),
19van Dinther-Janssen et al., Annals. Rheumatic Dis., 52: 672(1993),
20Elices et al., J. Clin. Invest., 93: 405(1994),
21Postigo et al., J. Clin. Invest., 89: 1445(1991),
22Paul et al., Transpl. Proceed., 25: 813(1993),
23Okarhara et al., Can. Res., 54: 3233(1994),
24Paavonen et al., Int. J. Can. 58:298(1994),
25Schadendorf et al., J. Path., 170: 429(1993),
26Bao et al., Diff., 52:239(1993),
27Lauri et al., British J. Cancer, 68:862(1993),
28Kawaguchi et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304(1992),
29Kogan et al., 미국 특허 제5,510,332호(1996년 4월 23일자로 특허 허여됨),
30국제 특허공개공보 제WO 96/01644호.
상기한 모든 공보, 특허 및 특허원은 이들의 전문이 본원에 참고로 각각 구체적으로 기술되어 있는 것으로 간주될 정도로 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
기술분야의 현황
헤믈러 및 다카다(Hemler and Takada1)에 의해 처음 동정된 VLA-4(α4β1 인테그린 및 CD49d/CD29라고도 칭함)는 각각 2개의 아단위(즉, α쇄와 β쇄)를 포함하는 세포 표면 수용체의 β1 인테그린 계열 중의 하나이다. VLA-4는 α4쇄와 β1쇄를 함유한다. 모두 동일한 β1쇄를 공유하고 각각 독특한 α쇄를 갖는, 9개 이상의 β1인테그린이 존재한다. 이러한 9가지 수용체는 모두 다양한 세포 매트릭스 분자로 이루어진 상이한 보체(예를 들면, 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐)와 결합한다. VLA-4는 예를 들면, 피브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 내피 세포 및 기타 세포에 의해 발현되는 비-매트릭스 분자와도 결합한다는 점에서 β1 인테그린 중에서 특이적하다. 이러한 비-매트릭스 분자에는 VCAM-1이 포함되며, 이는 배양물 중에서 사이토킨-활성화된 사람의 제대 정맥 내피 세포에서 발현된다. VLA-4의 독특한 에피토프가 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성을 주관하며, 이들 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 보인다2.
VLA-4 및 다른 세포 표면 수용체에 의해 매개되는 세포간 유착은 수많은 염증 반응과 연관된다. 손상 또는 다른 염증 자극 부위에서, 활성화된 혈관 내피 세포가 백혈구에 대해 유착성이 있는 분자를 발현한다. 백혈구가 내피 세포에 유착되는 기전은 부분적으로 백혈구 상의 세포 표면 수용체가 내피 세포 상의 상응하는 세포 표면 분자를 인지하여 이와 결합함을 포함한다. 일단 결합되면, 백혈구는 혈관벽을 따라 이동하여 손상 부위로 들어가 화학 매개체를 방출하여 감염에 대응하게 된다. 면역 시스템의 수용체 유착에 관해서는 스프링거(Springer3) 및 오스본(Osborn4)의 문헌을 참고한다.
염증성 뇌 질환, 예를 들면, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 수막염은 내피/백혈구 유착 기전으로 인해 건강한 뇌세포가 파괴되는 중추 신경계 질환의 예이다. 다수의 백혈구는 염증 질환을 앓고 있는 피검자의 혈뇌 관문(BBB)을 통해 이동한다. 백혈구는 광범위한 조직 손상을 야기시키는 독성 매개체를 방출함으로써 신경 전달을 손상시키고 마비 상태를 초래한다.
다른 기관계에서는, 또한 백혈구의 이동 또는 활성화를 야기하는 유착 메커니즘을 통해 조직 손상이 일어난다. 예를 들면, 심근 허혈에 따른 심조직의 초기 손상은 손상된 조직으로의 백혁구 유입에 의해 더욱 복잡해져 추가의 손상을 야기시킬 수 있다(참조; Vedder et al.5). 유착 메카니즘에 의해 매개되는 다른 염증 질환의 예로는, 천식6-8, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증9-10, AIDS성 치매11, 당뇨병12-14(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환15(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 다발성 경화증16-17, 류마티스성 관절염18-21, 조직 이식22, 종양 전이23-28, 수막염, 뇌염, 발작 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 나타나는 바와 같은 급성 백혈구-매개된 폐 손상이 포함된다.
상기한 측면에서, VLA-4를 함유하는 생물학적 샘플 중의 VLA-4 농도를 측정하기 위한 분석이 예를 들면, VLA-4 매개된 질환을 진단하는데 유용하다. 또한, 백혈구 유착을 이해하는데 있어서의 이러한 잇점에도 불구하고, 당해 기술분야에서 최근에 와서야 염증성 뇌질환 및 다른 염증 질환29-30의 치료에 있어서의 유착 억제제의 용도가 언급되었다. 본 발명은 이러한 요구 및 그외의 요구 사항에 관한 것이다.
발명의 요지
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들면, 샘플 및 VLA-4, 예를 들면, VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합에 의해 매개되는 세포 유착을 억제시키는 약제학적 조성물 중의 VLA-4의 존재 유무를 분석하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 IC50이 약 15μM(하기 실시예 79에서 측정한 바와 같음)이라는 사실에서 나타나는 바와 같이 VLA-4에 대한 결합 친화성를 가지는, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 화학식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
R5는 -ALK-X 또는 =CH-Y[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 통해 탄소원자에 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알케녹시, 치환된 알키녹시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며,
Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
단, A. R1이 p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2C(O)-O-t-부틸 또는 -CH2CH2C(O)-O-t-부틸이 아니며,
B. R1이 p-메틸페닐이고 R2가 메틸이며 R3이 수소이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2(N-벤질피페린-4-일)이 아니다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환(예를 들면, 가수분해, 대사 등)되는 프로드럭으로서 제공될 수 있다. 이러한 양태에 대한 바람직한 예로서, 화학식 I의 화합물의 카복실산이 생체내에서 카복실산(이의 염 포함)으로 전환되는 그룹으로 개질된다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 프로드럭은 화학식 IA의 화합물로 나타낸다.
상기 화학식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
R5는 -ALK-X 또는 =CH-Y[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 통해 탄소원자에 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알케녹시, 치환된 알키녹시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며,
R6은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 앞서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,
단, A. R1이 p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 R6이 메톡시이며 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2CH2COO-t-부틸 또는 -CH2COO-t-부틸이 아니다.
바람직하게는, 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R2는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 또는 -(CH2)2-Φ이다.
한가지 양태에 있어서, R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹에는, 페닐 또는 사이클로헥실 환과 같은 다른 환에 임의로 융합되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 10 내지 14개의 환 원자로 이루어진 융합된 헤테로사이클 환을 제공하는 환 상에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 환 그룹이 포함된다. 특히 바람직한 R1/R2결합 그룹의 예로는 벤즈이소티아졸로닐(사카린-2-일)이 포함된다.
한가지 바람직한 양태에서, R2와 R3은 R2치환체에 결합된 질소원자 및 R3치환체에 결합된 탄소원자와 함께, 플루오로, 메틸, 하이드록시, 아미노, 페닐, 티오페닐, 티오벤질 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나 페닐 또는 사이클로알킬 환과 같은 다른 환에 융합되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 10 내지 14개의 환 원자로 이루어진 융합된 환을 제공하는 환 상에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6개의 환 원자로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 이러한 헤테로사이클릭 환에는 아제티디닐(예를 들면, L-아제티디닐), 티아졸리디닐(예를 들면, L-티아졸리디닐), 피페리디닐(예를 들면, L-피페리디닐), 피페리지닐(예를 들면, L-피페리지닐), 디하이드로인돌릴(예를 들면, L-2,3-디하이드로인돌-2-일), 테트라하이드로퀴놀리닐(예를 들면, L-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일), 티오모르폴리닐(예를 들면, L-티오모르폴린-3-일), 피롤리디닐(예를 들면, L-피롤리디닐), 치환된 피롤리디닐, 예를 들면, 4-하이드록시피롤리디닐(예를 들면, 4-α-(또는 β-)하이드록시-L-피롤리디닐), 4-플루오로피롤리디닐(예를 들면, 4-α-(또는 β-)플루오로-L-피롤리디닐), 3-페닐피롤리디닐(예를 들면, 3-α-(또는 β-)페닐-L-피롤리디닐), 3-티오페닐피롤리디닐(예를 들면, 3-α-(또는 β-)티오페닐-L-피롤리디닐), 4-아미노피롤리디닐(예를 들면, 4-α-(또는 β-)아미노-L-피롤리디닐), 3-메톡시피롤리디닐(예를 들면, 3-α-(또는 β-)메톡시-L-피롤리디닐), 4,4-디메틸피롤리디닐, 치환된 피페리지닐, 예를 들면, 4-N-Cbz-피페리지닐, 5-옥소피롤리디닐(예를 들면, 5-옥소-L-피롤리닐), 치환된 티아졸리디닐, 예를 들면, 5,5-디메틸티아졸린딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예를 들면, L-1,1-디옥소-티아졸리딘-2-일), 치환된 1,1-디옥소-티아졸리디닐, 예를 들면, L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥소티오모르폴리닐(예를 들면, L-1,1-디옥소-티오모르폴린-3-일) 등이 포함된다.
바람직하게는, 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R3은 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소부틸, t-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸에 의해 치환됨으로써 생성되는 모든 이성체를 포함한다. 부가적으로, 다른 바람직한 양태에서, R3과 R2는 R2에 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.
Q는 바람직하게는 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이다.
R5는 바람직하게는 t-부틸-OC(O)CH2-, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, t-부틸-OC(O)CH2CH2-, BocNH-(CH2)4-, (Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-, 벤질옥시-CH2-, 사이클로헥실-CH2-, N-벤질피페리드-4-일-CH2-, N-Boc-피페리딘-4-일-CH2-, N-(페닐카보닐)피페리딘-4-일-CH2-, 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)4-, 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)3-, 알릴옥시-C(O)NH(CH2)2-, Φ-CH=, 4-메틸페닐-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH-(CH2)4-, -CH2C(O)NH-(CH2)4Φ, -(CH2)4NHC(O)CH2-3-인돌릴, -(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-인돌릴, -(CH2)4NHC(O)CH2O-4-플루오로페닐, -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ, -CH2C(O)NHCH2-(4-디메틸아미노)-Φ, -CH2C(O)NHCH2-4-니트로페닐, -CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ, -CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴, -CH2C(O)N(CH3)CH2페닐, -CH2C(O)NH(CH2)2-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴, -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ, -(CH2)2C(O)NHCH2-4-디메틸아미노페닐, -(CH2)2C(O)NHCH2-4-니트로페닐, -CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-페닐], -CH2C(O)NH-4-피리딜, -CH2C(O)NH-4-[디메틸아미노페닐], -CH2C(O)NH-3-메톡시페닐, -CH2CH2C(O)NH-4-클로로페닐, -CH2CH2C(O)NH-2-피리딜, -CH2CH2C(O)NH-4-메톡시페닐, -CH2CH2C(O)NH-3-피리딜, -(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-메틸페닐, -(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3, -(CH2)4NHC(O)NH-페닐, -(CH2)4NHC(O)NH-메톡시페닐, -(CH2)C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, [BocNHCH2C(O)NH-]부틸, 2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-1-일]에틸, 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸, 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]부틸, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]부틸, N-Cbz-NHCH2-, (CH3)2NC(O)CH2- 및 N-Boc-2-아미노에틸에 의해 치환됨으로써 생성되는 모든 가능한 이성체로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에서, R6은 바람직하게는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오펜톡시, 2-α-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는 -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)이다.
화학식 I 및 IA의 범위 내에 포함되는 바람직한 화합물의 예로는 하기의 화합물들이 포함된다:
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파르트산-4-3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루탐산-5-3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(카보벤질옥시)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Ο-벤질-L-세린,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-사이클로헥실-L-알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-D,L-알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤조일피페리딘-4-일)-D,L-알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-3급-부톡시카보닐-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-3급-부톡시카보닐-D-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
N-(3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-5-(알릴옥시카보닐아미노)펜타노산,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-4-(알릴옥시카보닐아미노)부타노산,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(알릴옥시카보닐아미노)부타노산,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-글루타미닐-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[(N-(톨루엔-4-설포닐)사코실]-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(2,3-데하이드로)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-페닐)부틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(인돌-3-일아세틸)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[3-(인돌-3-일)프로피오닐]-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(5-메톡시인돌-3-카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(4-플루오로페녹시아세틸)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-R-(1-페닐)에틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-S-(1-페닐)에틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-니트로페닐)메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-벤질-Nδ-메틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-n-부틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-2-(인돌-3-일)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-벤질-Nγ-메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-n-부틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-2-(인돌-3-일)에틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-R-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-S-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-(4-니트로페닐)메틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-S-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-(4-니트로페닐)메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-벤질-Nγ-메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-n-부틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-2-(인돌-3-일)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-R-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-아세트아미도페닐)-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(피리드-4-일)-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(3-메톡시페닐)-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(4-클로로페닐)-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(피리드-2-일)-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(4-메톡시페닐)-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(피리드-3-일)-L-글루타민,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nω-(톨루엔-4-설포닐)-L-아르기닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(에틸아미노카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(페닐아미노카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(4-메톡시페닐아미노카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴 메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(에틸아미노카보닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(N-3급-부톡시카보닐글리시닐)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[N-(카보벤질옥시)이소니페코토일]-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(N-톨루엔-4-설포닐-L-프롤릴)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(이소니페코토일)-L-리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[N-(카보벤질옥시)아미노]프로피온산,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ,Nγ-디메틸-L-아스파라긴,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[N-(3급-부톡시카보닐)아미노]-2S-프로피온산 메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-아스파라긴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급 부틸 에스테르 및 3급 부틸 에스테르로부터 선택된 다른 에스테르로 대체된 이의 모든 에스테르 화합물.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 IA의 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에서 생물학적 샘플을 당해 화합물에 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에 VLA-4를 결합시키는 방법을 제공한다.
특정한 화학식 I 및 IA의 화합물은 또한 생체내에서 VLA-4 매기된 염증을 감소시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 IA의 화합물(단, 여기서 R3및 R5는 L-아미노산 또는 유사하게 배위된 다른 출발 물질로부터 유도된다)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또는, 라세미체 혼합물을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 VLA-4 매개된 질환 상태를 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 질환 상태의 예로는 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS성 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 나타나는 바와 같은 급성 백혈구-매개된 폐 손상이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 VLA-4에 의해 매개되는 염증 질환을 앓고 있는 환자에게 상기한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 화학식 I 및 IA의 화합물로는 하기 표 1에 제시된 화합물이 있다.
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) t-부톡시C(O)-CH2- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H N-벤질피페리딘-4-일-CH2- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H N-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일-CH2- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H N-페닐카보닐피페리딘-4-일-CH2- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H t-부톡시C(O)NH-(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) t-부톡시C(O)NH-(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H 알릴옥시C(O)-CH3- -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ -CH3 H 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)2- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)3- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)2- -OH H
p-CH3-Φ H H2NC(O)CH2CH2-(L-이성체) H2NC(O)CH2- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) (p-메틸페닐-SO2-N(CH3)-CH2C(O)NH(CH2)4- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) =CH-Φ -OH H
p-CH3-Φ H -CH2CH2C(O)NH2 -CH2C(O)NH2 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH(CH2)4Φ -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2-3-인돌릴 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-인돌릴 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)-3-(5-메톡시인돌릴) -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2O-p-플루오로페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제1 이성체) -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제2 이성체) -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)N(CH3)CH2페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) CH2-CH2C(O)NHCH2-CH2CH2CH -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -CH2C(O)N(CH3)CH2페닐 -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -CH2C(O)NH(CH2)2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3 -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제1 이성체) -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제2 이성체) -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H
p-CH3-Φ -CH3 H -CH2CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3 -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H
p-CH3-Φ -(CH2)2-2-티에닐 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-p-[-NHC(O)CH3-페닐] -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-4-피리딜 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-p-[디메틸아미노페닐] -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-m-메톡시페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-p-클로로페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-2-피리딜 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-p-메톡시페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-3-피리딜 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-(p-메틸)페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NH-페닐 -OH H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NH-p-메톡시페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭-CH2S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) -(CH2)4NH-Boc -OCH3 H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭-CH2S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) -(CH2)4NH-Boc -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭-CH2S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) -CH2C(O)NH2 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-(p-디메틸아미노)페닐 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-(p-디메틸아미노)페닐 -OCH3 H
R1 R2 R3 R5 R6' Q=-C(O)NR7-R7
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-(CH3CH2NHC(O)NH)부틸- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-(Boc-NHCH2C(O)NH)부틸- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2-일)C(O)NH-]부틸- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) N-Cbz-NHCH2- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) (CH3)2NC(O)CH2- -OH H
p-CH3-Φ R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) N-Boc-2-아미노에틸 -OCH3 H
발명의 상세한 설명
상기한 바와 같이, 본 발명은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기에 앞서, 먼저 하기의 용어들을 정의한다.
정의
본원에서, "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다. 이의 예로는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등이 있다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되는 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타낸다.
"알콕시"는 "알킬-O-" 그룹을 나타내며, 이의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
"치환된 알콕시"는 치환된 알킬-O-" 그룹을 나타낸다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭의 질소원자는 -C(O)- 그룹에 결합되지 않으며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다) 그룹을 나타낸다.
"아실아미노"는 -C(O)NRR 그룹[여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되며, 각각의 R이 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다]을 나타낸다.
"치환된 알킬카보닐아미노"는 -C(O)NRR의 아실아미노 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되며, 단 R 중 적어도 하나는 치환된 알킬이다) 만을 나타낸다.
"치환된 알케닐카보닐아미노"는 -C(O)NRR의 아실아미노 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되며, 단 R 중 적어도 하나는 치환된 알케닐이다) 만을 나타낸다.
"치환된 알키닐카보닐아미노"는 -C(O)NRR의 아실아미노 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되며, 단 R 중 적어도 하나는 치환된 알키닐이다) 만을 나타낸다.
"헤테로사이클릴카보닐아미노"는 -C(O)NRR의 아실아미노 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되며, 단 R 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이다) 만을 나타낸다.
"티오카보닐아미노"는 -C(S)NRR 그룹[여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되며, 각각의 R이 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다]을 나타낸다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O- 그룹(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되는 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.
"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자 및 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되는 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹, 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다.
"아미디노"는 H2NC(=NH)- 그룹을 나타내고, "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹(예를 들면, 알킬HNC(=NH)-)을 갖는 화합물을 나타낸다.
"티오아미디노"는 RSC(=NH)- 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)을 나타낸다.
"아미노아실"은 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"아미노카보닐옥시"는 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐, -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"옥시카보닐아미노"는 -OC(O)NH2, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"옥시티오카보닐아미노"는 -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, -OC(S)NR-알케닐, -OC(S)NR-치환된 알케닐, -OC(S)NR-알키닐, -OC(S)NR-치환된 알키닐, -OC(S)NR-사이클로알킬, -OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(S)NR-아릴, -OC(S)NR-치환된 아릴, -OC(S)NR-헤테로아릴, -OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"아미노카보닐아미노"는 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"아미노티오카보닐아미노"는 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합된 환(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)[여기서, 축합 환은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다(예를 들면, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등)]을 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포화 방향족 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직한 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 치환된 아릴 상에서 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴 그룹을 나타낸다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 나타내며, 이의 예로는 페녹시, 나프톡시 등이 포함된다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O-그룹을 나타낸다.
"아릴옥시아릴"은 -아릴-O-아릴 그룹을 나타낸다.
"치환된 아릴옥시아릴"은 아릴 환 중의 어느 하나 또는 둘다에서, 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 치환된 아릴 상에서 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴옥시아릴 그룹을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹을 나타내며, 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등이 있다. 아다만타닐 등과 같은 다중 환 알킬 그룹은 이러한 정의에서 제외된다.
"사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 불포화를 갖지만 방향성은 아닌, 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알케닐을 나타낸다.
"치환된 사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 아릴아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실-헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다.
"사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
"구아니디노"는 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"구아니디노설폰"은 -NRC(=NR)NRSO2-알킬, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO2-알케닐, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO2-알키닐, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO2-아릴, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO2-사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2-헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NRSO2-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 앞서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
"헤테로아릴"은 환 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 2 내지 10의 방향족 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴이 포함된다.
"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 치환된 아릴 상에서 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 그룹을 나타내고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 환(여기서, 융합된 환 시스템에서, 하나 이상의 환이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다) 내에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 10의 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖는 포화 또는 불포화 그룹을 나타낸다.
"포화 헤테로사이클릭"은 모든 환에 불포화(예를 들면, 탄소-탄소 불포화, 탄소-질소 불포화, 질소-질소 불포화 등)가 결여되어 있는 단일 또는 다중 축합 환 형태의 헤테로사이클을 나타낸다.
"불포화 헤테로사이클릭"은 모든 환에 불포화(예를 들면, 탄소-탄소 불포화, 탄소-질소 불포화, 질소-질소 불포화 등)를 갖는 단일 또는 다중 축합 환 형태의 비-방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
"치환된 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 아릴아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실-헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클 그룹을 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀸옥살린, 퀸아졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜아트롤린, 이소티아졸, 펜아진, 이속사졸, 펜옥사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐 등이 포함된지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 포화 헤테로사이클릭"은 모든 환에 불포화(예를 들면, 탄소-탄소 불포화, 탄소-질소 불포화, 질소-질소 불포화 등)가 결여되어 있는 단일 또는 다중 축합 환 형태의 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
"치환된 불포화 헤테로사이클릭"은 모든 환에 불포화(예를 들면, 탄소-탄소 불포화, 탄소-질소 불포화, 질소-질소 불포화 등)를 갖는 단일 또는 다중 축합 환 형태의 치환된 비-방향족 헤테로사이클릭을 나타낸다.
"헤테로사이클릴옥시"는 -O-헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, "치환된 헤테로사이클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
"티올"은 -SH 그룹을 나타낸다.
"티오알킬"은 -S-알킬 그룹을 나타낸다.
"치환된 티오알킬"은 -S-치환된 알킬 그룹을 나타낸다.
"티오사이클로알킬"은 -S-사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
"치환된 티오사이클로알킬"은 -S-치환된 사이클로알킬을 나타낸다.
"티오아릴"은 -S-아릴 그룹을 나타내고, "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴 그룹을 나타낸다.
"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 그룹을 나타내고, "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
"티오헤테로사이클릭"은 -S-헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 -S-치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있는 다양한 유기 및 무기 짝이온으로부터 유도되는 염(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등) 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기산의 염(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등)을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
화합물의 제조방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 바람직한 가공 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우에도, 달리 언급하지 않는 한 다른 가공 조건을 사용할 수 있는 것으로 사료된다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 일반적인 최적 과정으로 결정될 수 있다.
추가로, 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 특정의 작용 그룹이 바람직하지 못한 반응에 착수하는 것을 막기 위해 통상의 보호 그룹이 필요할 수 있다. 다양한 작용 그룹에 적합한 보호 그룹 및 특정 작용 그룹을 보호 및 탈보호하는데 적합한 조건이 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호 그룹이 문헌(참조; T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991) 및 본원에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 것이다. 따라서, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체(즉, 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체) 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 이러한 모든 입체이성체(및 입체 이성체가 풍부한 혼합물)가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성체(및 입체이성체가 풍부한 혼합물)는 예를 들면, 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있는 입체선택 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 또는, 키랄성 컬럼 크로마토그래피, 키랄성 분해 시약 등을 사용하여 이러한 화합물의 라세미 혼합물을 분리할 수 있다.
바람직한 합성 방법에서, Q가 -C(O)NR7-인 화학식 I 및 IA의 화합물은 화학식 II의 아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득함으로써 제조한다.
상기 화학식 II 내지 IV에서,
R1내지 R3은 앞서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 통상적으로 화학식 II의 아미노산을 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄 등) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 반응은 약 -70 내지 약 40℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 당해 반응은 반응 동안 생성된 산을 제거시킬 수 있는 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기의 예로는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 또는, 반응을 염기로서 수성 알칼리, 예를 들면, 수산화 나트륨 등을 사용하여 쇼텐-바우만 형 조건(Schotten-Baumann-type condition)하에서 수행할 수 있다. 반응이 완료되면, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상의 방법에 의해, 생성된 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 회수한다.
상기한 반응에서 사용되는 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 통상의 합성 과정에 의해 제조할 수 있는 화합물이다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 아미노산의 예로는 L-프롤린, 트랜스-4-하이드록실-L-프롤린, 시스-4-하이드록실-L-프롤린, 트랜스-3-페닐-L-프롤린, 시스-3-페닐-L-프롤린, L-(2-메틸)프롤린, L-피페콜린산, L-아제티딘-2-카복실산, L-인돌린-2-카복실산, L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산, 글리신, 2-3급-부틸글리신, D,L-페닐글리신, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사코신, D,L-페닐사코신, L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르, L-글루탐산 γ-3급-부틸 에스테르, L-(Ο-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로루신), 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 경우에 따라, 화학식 II의 아미노산의 상응하는 카복실산 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등이 화학식 III의 설포닐 클로라이드와의 반응에 사용될 수 있다. 그후, 통상의 시약 및 조건을 사용하여 에스테르 그룹을 카복실산으로 가수분해(즉, 메탄올/물과 같은 불활성 희석제 중의 알칼리 금속 수산화물로 처리함)함으로써 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산이 수득된다.
이와 유사하게, 상기한 반응에서 사용되는 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나, 통상의 합성 과정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 통상적으로 삼염화인 및 오염화인을 사용하여, 상응하는 설폰산, 즉 화학식 R1-SO3H의 화합물(여기서, R1은 앞서 정의한 바와 같다)으로부터 제조된다. 이러한 반응은 설포닐 클로라이드를 수득하기 위해, 일반적으로 설폰산을 순수하거나 불활성인 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 약 0 내지 80℃의 온도에서 약 1 내지 48시간 동안 약 2 내지 5몰 당량의 삼염화인 및 오염화인과 접촉시켜 수행한다. 또는, 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 티올을 통상의 반응 조건하에서 염소(Cl2) 및 물로 처리함으로써 상응하는 티올 화합물, 즉 화학식 R1-SH의 화합물(여기서, R1은 앞서 정의한 바와 같다)로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 설포닐 클로라이드의 예로는 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 경우에 따라, 상기 반응에 설포닐 클로라이드 대신 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성할 수 있다.
화학식 IV의 N-설포닐 아미노산 중간체는 또한 화학식 V의 설폰아미드를 화학식 L(R3)CHCOOR의 카복실산 유도체(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 이탈 그룹이고, R3은 앞서 정의한 바와 같으며, R은 수소 또는 알킬 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 화학식 V의 설폰아미드를 적합한 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 약 24 내지 37℃의 온도에서 약 0.5 내지 4시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, DMF) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 카복실산 유도체와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 추가로 문헌(참조; Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647)에 기술되어 있다. 당해 반응에 사용하기에 바람직한 카복실산 유도체는 α-클로로 및 α-브로모카복실산 에스테르, 예를 들면, 3급-부틸 브로모아세테이트 등이다. 카복실산 에스테르를 당해 반응에 사용할 경우, 그후 통상의 과정을 사용하여 에스테르 그룹을 가수분해함으로써 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.
상기 화학식에서,
R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
그후, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산 중간체를 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시킴으로써 제조한다.
상기 화학식에서,
R5내지 R7은 앞서 정의한 바와 같고,
추가로, R6은 하이드록실일 수 있다.
이러한 커플링 반응은 통상적으로 잘 공지된 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등을 사용하여 수행한다. 적합한 카보디이미드의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등이 포함된다. 경우에 따라, 문헌(참조; Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993))에 기술된 바와 같은 중합체-지지된 형태의 카보디이미드 커플링제를 사용할 수도 있다. 또한, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 잘 공지된 커플링 촉진제를 사용하여 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다.
이러한 커플링 반응은 통상적으로 화학식 IV의 N-설포닐아미노산을 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 커플링제 약 1 내지 2당량 및 화학식 VI의 아미노산 유도체 1당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량과 접촉시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 완료되면, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상의 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 회수한다.
또는, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 산 할라이드 및 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링된 산 할라이드로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 산 할라이드는 화학식 VI의 화합물을 통상의 조건하에서 무기 산 할라이드, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인, 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 접촉시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 순수하거나 불활성인 용매(예를 들면, 디클로로메탄 또는 삼염화탄소) 중에서 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 약 1 내지 약 5몰 당량의 무기 산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한다. 이들 반응에는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매를 사용할 수도 있다.
그후, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산의 산 할라이드를 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 약 -70 내지 약 40℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 화학식 VI의 아미노산 유도체 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량과 접촉시킨다. 바람직하게는, 이들 반응은 반응 도중에 생성되는 산을 제거시키는 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기의 예로는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 또는, 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 슈텐-바우만형 조건하에서 수행할 수 있다. 반응이 완료되면, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상의 방법으로 화학식 I의 화합물을 회수한다.
또는, 화학식 I의 화합물은 먼저 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 형성함으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
R2내지 R7은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 디아미노산 유도체는 화학식 II의 아미노산을 앞서 기술한 바와 같은 통상의 아미노산 커플링 기법 및 시약(예를 들면, 카보디이미드, BOP 시약 등)을 사용하여 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 그후, 화학식 VII의 디아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드 및 앞서 언급한 바와 같은 합성 과정을 사용하여 설폰화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 반응에 사용되는 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나 통상의 합성 과정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 시판되는 디에틸-2-아세트아미도말로네이트(제조원; Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA)를 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 C-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 디에틸-2-아세트아미도말로네이트를 환류성 에탄올 중에서 약 6 내지 12시간 동안 1당량 이상의 에톡사이드 나트륨 또는 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 처리함으로써 수행한다. 그후, 생성된 C-알킬화 말로네이트를 수성 염산 중에서 약 6 내지 약 12시간 동안 환류하에 가열함으로써 탈아세틸화, 가수분해 및 탈카복실화하여 아미노산을 통상적으로 염산염으로서 수득한다.
상기한 반응에 사용하기에 적합한 화학식 VI의 아미노산 유도체의 예로는 β-3급-부틸-L-아스파르트산 메틸 에스테르, L-아스파라긴 3급-부틸 에스테르, ε-Boc-L-리신 메틸 에스테르, ε-Cbz-L-리신 메틸 에스테르, γ-3급-부틸-L-글루탐산 메틸 에스테르, L-글루타민 3급-부틸 에스테르 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 물론, 경우에 따라, 상기한 화합물의 다른 에스테르 또는 아미드가 사용될 수도 있다.
합성을 용이하게 하기 위해, 화학식 I의 화합물을 통상적으로 에스테르, 즉 R6이 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹인 에스테르로서 제조한다. 경우에 따라, 에스테르 그룹을 통상의 조건 및 시약을 사용하여 가수분해함으로써 상응하는 카복실산을 제공할 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 에스테르를 불활성 희석제(예를 들면, 메탄올, 또는 메탄올과 물의 혼합물) 중에서 약 0 내지 약 24℃에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리함으로써 수행한다. 또는, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소분해시킴으로써 벤질 에스테르를 제조할 수 있다. 생성된 카복실산은, 경우에 따라, 상기한 바와 같은 통상의 커플링 시약 및 커플링 조건을 사용하여 아민, 예를 들면, β-알라닌 에틸 에스테르, 하이드록시아민, 예를 들면, 하이드록실아민 및 N-하이드록시숙신이미드, 알콕시아민 및 치환된 알콕시아민, 예를 들면, O-메틸하이드록시아민 및 O-벤질하이드록실아민 등에 커플링시킬 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 어떠한 치환체 상에 존재하는 다른 작용 그룹은 상기한 커플링 반응을 수행하기 전 또는 수행한 후에 잘 공지된 합성 과정을 사용하여 용이하게 개질시키거나 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체 상에 존재하는 니트로 그룹은 팔라듐 촉매(예를 들면, 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 수소화에 의해 용이하게 환원되어 상응하는 아미노 그룹을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 메탄올과 같은 불활성 희석제 중에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 수행한다. R3치환체 상에 니트로 그룹을 갖는 화합물은 예를 들면, 상기한 커플링 반응에 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용함으로써 제조할 수 있다.
유사하게도, 피리딜 그룹을 산성 희석제 중에서 백금 촉매, 예를 들면, 산화백금의 존재하에 수소화시킴으로써 상응하는 피페리디닐 동족제를 제공할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 피리딘 화합물을 촉매의 존재하에 약 20 내지 약 60psi, 바람직하게는 약 40psi의 압력, 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 24시간 동안 산성 희석제, 예를 들면, 메탄올과 수성 염산의 혼합물 중에서 수소로 처리함으로써 수행한다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은 상기한 커플링 반응에 예를 들면, β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체를 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 R5치환체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이러한 아미노 그룹을 상기한 커플링 반응을 수행하기 전 또는 수행한 후에 추가로 유도체화시켜, 예를 들면, 아미드, 설폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 2급 또는 3급 아민 등을 제공할 수 있다. R5치환체 상에 1급 아미노 그룹을 갖는 화합물은 예를 들면, 상기한 바와 같은 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 또는, 이러한 화합물은 상기한 커플링 반응에 리신 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용함으로써 제조할 수 있다.
예시하자면, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체(예를 들면, R5가 4-아미노부틸 그룹)는 통상의 아실화 시약 및 아실화 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화시킴으로써 상응하는 아미드를 제공할 수 있다. 이러한 아실화 반응은 통상적으로 아미노 화합물을 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 카보디이미드, BPO 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 커플링제의 존재하에 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 카복실산으로 처리함으로써 수행한다. 바람직하게는, 아실화 반응을 촉진시키기 위해, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 촉진제를 사용한다. 이들 반응에 사용하기에 적합한 카복실산의 예로는 N-3급 부틸옥시카보닐글리신, N-3급 부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-3급 부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-3급 부틸옥시카보닐이소니페코트산, N-메틸이소니페코트산, N-3급 부틸옥시카보닐니페코트산, N-3급 부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또는, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 형성할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 아미노 화합물을 약 -70 내지 약 40℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물과 접촉시킴으로써 수행한다. 경우에 따라, 아실화 반응을 촉진시키기 위해 아실화 촉매(예를 들면, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘)을 사용할 수 있다. 아실화 반응은 바람직하게는 반응 도중에 생성된 산을 제거시키는 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기의 예로는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸포르폴린 등이 포함된다. 또는, 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 쇼텐-바우만형 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
이들 반응에 사용하기에 적합한 아실 할라이드 및 카복실산 무수물의 예로는 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물, 숙신산 무수물 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. N,N-디메틸카바밀 클로라이드, N,N-디에틸카바밀 클로라이드 등과 같은 카바밀 클로라이드를 또한 당해 반응에 사용하여 우레아를 수득할 수 있다. 유사하게도, 디-3급 부틸 디카보네이트와 같은 디카보네이트를 사용하여 카바메이트를 수득할 수 있다.
동일한 방법으로, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 N-설폰화시킴으로써 설폰아미드를 형성할 수 있다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물에는 메탄설포닐 클로라이드 , 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 유사하게도, 디메틸설파모일 클로라이드와 같은 설파모일 클로라이드를 사용하여 설파미드(예를 들면, >N-SO2-N<)를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체 상에 존재하는 1급 및 2급 아미노 그룹을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 아미노 화합물을 불활성 희석제(예를 들면, 톨루엔 등) 중에서 약 24 내지 약 37℃의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응에 사용되는 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 시판되는 것이거나, 잘 공지된 합성 과정을 사용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 적합한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트의 예로는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트, 플루오레세인 이소티오시아네이트(이성체 I) 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
추가로, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 알데히드 또는 케톤을 사용하여 아미노 그룹을 환원적으로 알킬화하여 2급 또는 3급 아미노 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 72시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물 등) 중에서 아미노 화합물을 기준으로 하여 1당량 이상의 수소화붕소시안나트륨과 같은 금속 수소화물 환원제 및 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 알데히드 또는 케톤을 아미노 화합물과 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 알데히드 및 케톤의 예로는 벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 발레르알데히드 등이 포함된다.
유사한 방법으로, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 하이드록실 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 경우, 상기한 커플링 반응을 수행하기 전 또는 수행한 후에 하이드록실 그룹을 추가로 개질시키거나 유도체화시켜 예를 들면, 에테르, 카바메이트 등을 수득할 수 있다. 예를 들면, R3치환체 상에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 상기한 반응에 티로신 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 하이드록실 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체(예를 들면, R3이 (4-하이드록시페닐)메틸 그룹인 경우)를 용이하게 O-알킬화시켜 에테르를 형성할 수 있다. 이러한 O-알킬화 반응은 통상적으로 하이드록시 화합물을 불활성 희석제(예를 들면, 아세톤, 2-부타논 등) 중에서 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기(예를 들면, 탄산칼륨)와 접촉시켜 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 형성함으로써 수행한다. 이러한 염은 일반적으로 분리되지 않고, 동일 반응계 내에서 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트, 예를 들면, 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 반응하여 에테르를 제공한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 60 내지 약 150℃에서 약 24 내지 약 72시간 동안 수행한다. 알킬 클로라이드 또는 브로마이드가 반응에 사용될 경우에는 촉매량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하다.
이들 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예로는 3급-부틸 브로모아세테이트, N-3급-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸-α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-3급-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸 토실레이트 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체 상에 존재하는 하이드록실 그룹을 미쓰노부 반응을 사용하여 O-알킬화시킬 수 있다. 이들 반응에서, 알콜(예를 들면, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등)은 약 -10 내지 약 5℃의 온도에서 약 0.25 내지 약 1시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 테트라하이드로푸란) 중에서 약 1.0 내지 약 1.3당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3당량의 디에틸 아조디카복실레이트와 반응시킨다. 그후, 약 1.0 내지 약 1.3당량의 하이드록시 화합물(예를 들면, N-3급-부틸티로신 메틸 에스테르)를 가하고, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 30℃에서 약 2 내지 약 48시간 동안 교반하여 O-알킬화 생성물을 수득한다.
유사한 방법으로, 아릴 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 아릴 요오다이드와 반응시켜 디아릴 에테르를 수득할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 -25 내지 약 10℃의 온도에서 크실렌과 같은 불활성 희석제 중의 적합한 염기(예를 들면, 수소화나트륨)를 사용하여 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 염을 형성함으로써 수행한다. 그후, 염을 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.1 내지 약 1.5당량의 브롬화구리 디메틸 설파이드 착물로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아릴 요오다이드(예를 들면, 나트륨 2-요오도벤조에이트 등)로 처리한다. 그후, 반응물을 약 70 내지 약 150℃에서 약 2 내지 약 24시간 동안 가열하여 디아릴 에테르를 수득한다.
추가로, 하이드록시-함유 화합물을 용이하게 유도체화하여 카바메이트를 형성할 수 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 한가지 방법에서, 화학식 I의 하이드록시 화합물 또는 이의 중간체를 약 -25 내지 약 0℃에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 약 1.0 내지 약 1.2당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 생성된 카보네이트를 약 0.5 내지 2시간 동안 과량, 바람직하게는 약 2 내지 약 5당량의 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)으로 처리한 다음 약 1.0 내지 약 1.5당량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 카바메이트를 수득한다. 이들 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예로는 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또다른 카바메이트의 제조방법에서는, 하이드록시-함유 화합물을 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 약 25 내지 약 70℃에서 약 2 내지 약 72시간 동안 약 1.0 내지 약 1.5당량의 카바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 통상적으로, 이러한 반응은 반응 도중에 생성되는 산을 제거시키는 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기의 예로는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 있다. 추가로, 반응을 촉진시키기 위해서는 (하이드록시 화합물을 기준으로 하여) 1당량 이상의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 카바밀 클로라이드의 예로는 디메틸카바밀 클로라이드, 디에틸카바밀 클로라이드 등이 포함된다.
또한, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 함유하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹을 이탈 그룹으로 용이하게 전환시켜 치환함으로써 예를 들면, 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성할 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체를 유도체화된 하이드록실 그룹의 친핵성 치환을 통해 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린 유도체로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응에 키랄성 화합물이 사용되는 경우, 유도체화된 하이드록실 그룹에 결합된 탄소원자의 입체화학은 통상적으로 변한다.
이러한 반응은 통상적으로 하이드록시 화합물을 피리딘 중에서 1당량 이상의 설포닐 할라이드, 예를 들면, p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 하이드록실 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 토실레이트로 전환시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. 그후, 생성된 토실레이트를 불활성 희석제, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물 중에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 아지드 나트륨과 접촉시켜 토실레이트를 아지드 나트륨으로 용이하게 치환함으로써 상응하는 아지도 화합물을 수득할 수 있다. 그후, 아지도 그룹을 예를 들면, 탄소상 팔라듐 촉매를 사용한 수소화 반응에 의해 환원하여 아미도(-NH2) 화합물을 수득할 수 있다.
유사하게는, 토실레이트 그룹을 티올로 용이하게 치환하여 설파이드를 형성할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 토실레이트를 불활성 희석제, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 적합한 염기, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU)의 존재하에 1당량 이상의 티올, 예를 들면, 티오페놀과 접촉시켜 설파이드를 수득함으로써 수행한다. 또한, 토실레이트를 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 모르폴리노삼불화황으로 처리하면 상응하는 플루오로 화합물이 수득된다.
추가로, 요오도아릴 그룹을 함유하는 치환체를 갖는(예를 들면, R3이 (4-요오도페닐)메틸 그룹인) 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체는 상기한 커플링 반응을 수행하기 전 또는 수행한 후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 요오도아릴 화합물을 약 24 내지 약 30℃의 온도에서 반응이 완료될 때까지 불활성 희석제(예를 들면, 테트라하이드로푸란) 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)의 존재하에 아릴아연 요오다이드, 예를 들면, 2-(메톡시카보닐)페닐아연 요오다이드 약 1.1 내지 약 2당량으로 처리함으로써 수행한다. 이러한 반응은 문헌(참조; Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445)에 추가로 기술되어 있다.
몇가지 경우에서, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체는 하나 이상의 황 원자를 갖는 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 황원자는 예를 들면, 상기 반응에 사용되는 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산 등으로부터 유도되는 경우에 존재한다. 황원자가 존재하는 경우, 황원자를 상기한 커플링 반응을 수행하기 전 또는 수행한 후에 통상의 시약 및 반응 조건을 사용하여 산화시킴으로써 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 제공할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키기에 적합한 시약의 예로는 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 과요오드산나트륨 등이 포함된다. 산화 반응은 통상적으로 설파이드 화합물을 약 -50 내지 약 75℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 약 0.95 내지 약 1.1당량의 산화제와 접촉시킴으로써 수행한다. 그후, 생성된 설폭사이드를 추가의 1당량 이상의 산화제(예를 들면, 과산화수소, MCPBA, 과망간산칼륨 등)와 접촉시킴으로써 이를 상응하는 설폰으로 더욱 산화시킬 수 있다. 또는, 설파이드를 2당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 접촉시킴으로써 직접 설폰을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 문헌(참조; March. "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1201-1202, Wiley publisher, 1992)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
상기한 바와 같이, R2치환체가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 상기한 커플링 반응에 화학식 II의 N-치환된 아미노산(예를 들면, 사코신, L-메틸-L-페닐알라닌 등)을 사용하여 제조할 수 있다. 또는, 이러한 화합물은 통상의 합성 과정을 사용하여 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드(여기서, R2는 수소이다)를 N-알킬화함으로써 제조할 수 있다. 통상적으로, 이러한 N-알킬화 반응은 설폰아미드를 적합한 염기(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재하에 약 25 내지 약 70℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 불활성 희석제(예를 들면, 아세톤, 2-부타논 등) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 알킬 또는 치환된 할라이드와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드의 예로는 메틸 요오다이드 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
부가적으로, R2가 수소이고, R1이 2-알콕시카보닐아릴 그룹인 화학식 I 또는 IV의 화합물을 분자내 폐환반응시켜 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체 또는 이의 동족체를 형성할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 설폰아미드, 예를 들면, N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르를 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 불활성 희석제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 1.0 내지 1.5당량의 적합한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물로 처리하여 폐환된 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체를 수득함으로써 수행한다.
최종적으로, Q가 -C(S)NR7-인 화학식 I의 화합물은 상기한 합성 과정에서 화학식 II의 아미노산 대신에 아미노 티오노산 유도체를 사용함으로써 제조할 수 있다. 이러한 아미노 티오노산 유도체는 문헌(참조; Shalaky et al., J. Org. Chem., 61:9045-9048, 1996 및 Brain et al., J. Org. Chem., 62:3808-3809, 1997)과 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌에 기술된 과정에 의해 제조할 수 있다.
약제학적 제형
약제로서 사용되는 경우, 화학식 I 및 IA의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 이들 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함한 각종 경로를 통해 투여할 수 있다. 이들 화합물은 주사용 조성물 및 경구 조성물 둘다로서 유효하다. 이러한 화합물은 제약 분야에 잘 공지된 방법으로 제조되며 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로서 상기한 하나 이상의 화학식 I 및 IA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나, 캡슐, 샤쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 함입된다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 보조제, 담체 또는 활성 성분용 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 샤쉐제, 카세제, 일릭서제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질에서), 예를 들면 10중량% 이하의 활성 성분을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
제형을 제조하는데 있어서, 다른 성분과 배합하기 전에 적합한 입기 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄할 필요가 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 통상적으로 입자 크기가 200메쉬 미만으로 되도록 분쇄한다. 활성 성분이 실질적으로 수용성인 경우, 통상적으로 활성 성분이 제형 중에 실질적으로 균일하게 분포되도록 분쇄함으로써 입자 크기를 조절한다(예를 들면, 약 40메쉬).
적합한 부형제의 몇가지 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로즈가 포함된다. 제형은 또한 윤활제(예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유); 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제(예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트); 감미제; 및 방향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여한 후 활성 성분이 속방출, 서방출 또는 지연방출될 수 있도록 제형화할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 용량 형태로 제형화되며, 각각의 용량은 약 5 내지 약 100㎎, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30㎎의 활성 성분을 포함한다. "단위 용량 형태"라는 용어는 사람 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 나타내는 것으로서, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 용량에 걸쳐 유효하며, 일반적으로 약제학적 유효랑으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 선택된 투여경로, 실제 투여되는 화합물, 각 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등과 같은 관련 환경에 비추어 주치의에 의해 결정된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질한 것으로 간주된다는 것은, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 유효한 단위 용량 형태로 용이하게 하위분류되도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 그후, 이들 고체 예비제형을 예를 들면, 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기한 유형의 단위 용량 형태로 하위분류한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복하거나 배합함으로써 작용을 연장시킬 수 있는 잇점을 부여하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 용량 성분 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 용량 성분은 내부 용량 성분 바깥을 싸고 있는 형태로 존재한다. 2가지 성분은 위에서의 붕해를 막아주고 내부 성분이 손상되지 않은 채로 십이지장을 통과하거나 지연방출되도록 하는 작용을 하는 장층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 피막으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 중합체성 산, 및 이와 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 신규한 조성물을 경구투여 또는 주사용으로 혼입시킬 수 있는 액체 형태에는 일릭서제 및 유사한 약제학적 보조제 뿐만 아니라 면실유, 피마자유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용유를 포함하는 수용액, 적절한 향미를 갖는 시럽제, 수성 또는 오일성 현탁제, 및 향미를 갖는 유제가 포함된다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 액제 및 현탁제 또는 이들의 혼합물 및 산제가 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 앞서 기술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 통로에 의해 투여된다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물을 불활성 가스를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무된 용액은 분무장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐성 부정압 호흡기에 연결시킬 수 있다. 액제, 현탁제 또는 산제 조성물은 적절한 방법으로 제형을 운반하는 장치로부터 바람직하게는 경구투여 또는 비강투여할 수 있다.
하기의 제형 실시예에서는 본 발명의 약제학적 조성물이 예시되어 있다.
제형 실시예 1
하기의 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다;
성분 함량(㎎/캡슐제)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기한 성분들을 혼합하여 340㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형 실시예 2
정제는 하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조한다.
성분 함량(㎎/정제)
활성 성분 25.0
미세결정성 셀룰로즈 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기한 성분들을 블렌딩한 다음 압축하여 각각 240㎎ 중량의 정제를 형성한다.
제형 실시예 3
무수 분말형 흡입용 제형은 하기의 성분들을 사용하여 제조한다.
성분 중량%
활성 성분 5.0
락토즈 95.0
활성 혼합물을 락토즈와 혼합한 다음 이들 혼합물을 무수 분말형 흡입 장치에 가한다.
제형 실시예 4
30㎎의 활성 성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조한다.
성분 함량(㎎/정제)
활성 성분 30.0
전분 45.0
미세결정성 셀룰로즈 35.0
폴리비닐피롤리돈(물 중의 10% 용액) 4.0
나트륨 카복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1.0
총 120.0
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 20메쉬 U.S. 체에 통과시켜 완전히 혼합한다. 수득한 분말을 폴리비닐피롤리돈 용액과 혼합한 다음, 16메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시켜 16메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 30메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 상기 과립에 가하여 혼합한 후, 정제화기에서 압축하여 150㎎ 중량의 정제를 수득한다.
제형 실시예 5
약제 40㎎을 함유하는 캡슐제는 다음과 같이 제조한다.
성분 함량(㎎/캡슐제)
활성 성분 40.0
전분 109.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
총 150.0
활성 성분, 셀룰로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하여 20메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 150㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형 실시예 6
25㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조한다.
성분 함량
활성 성분 25.0㎎
포화 지방산 글리세라이드 2000.0㎎까지
활성 성분을 60메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 필요한 최소열을 사용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 그후, 이들 혼합물을 2.0g 용량의 좌제용 금형에 부어 냉각시킨다.
제형 실시예 7
5.0㎖ 용량당 약제 50㎎을 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다.
성분 함량(㎎)
활성 성분 50.0
크산탄 검 4.0
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(11%)
미세결정성 셀룰로즈(89%) 50.0
수크로즈 1.75
나트륨 벤조에이트 10.0
방향제 및 착색제 적당량
정제수 5.0㎖까지
약제, 수크로즈 및 크산탄 검을 블렝딩하여 10메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 사전에 만들어둔 물 중의 미세결정성 셀룰로즈와 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 방향제 및 착색제를 약간의 물로 희석한 다음 교반하면서 가한다. 그후, 필요한 용량이 되도록 충분한 물을 가한다.
제형 실시예 8
성분 함량(㎎/캡슐제)
활성 성분 15.0
전분 407.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
총 425.0
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하여 20메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 560㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형 실시예 9
정맥내 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 함량
활성 성분 250.0㎎
등장 염수 1000㎖로 되도록
제형 실시예 10
국소용 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 함량
활성 성분 1 - 10g
유화용 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀 100g으로 되도록
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화용 왁스를 혼입하여 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하여 분산될 때까지 교반한다. 그후, 이들 혼합물을 고화될 때까지 냉각시킨다.
본 발명의 방법에 사용되는 또다른 바람직한 제형화 단계에는 경피 운반 장치("패치")가 사용된다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 불연속적으로 주입하는데 사용할 수 있다. 경피 패치의 구조 및 약제를 운반하기 위한 이의 용도는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다(문헌 참조 ; 1991년 6월 11일자로 허여된 미국 특허 제5,023,252호, 본원에 참조로 인용되어 있음). 이러한 패치는 연속적으로 또는 반동적으로 구성되거나 약제의 전달 요구에 따라 구성될 수 있다.
약제학적 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입시키는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 직접 기법은 통상적으로 혈뇌관문을 통과하도록 약제 운반 카테터를 숙주의 심실계에 삽입시킴을 포함한다. 체내의 특정한 해부영역으로 생물학적 인자를 운반하는데 사용되는 이러한 이식가능한 운반 시스템 중의 하나가 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,0111,472호에 기술되어 있다.
일반적으로 바람직한, 간접 기법은 통상적으로 친수성 약제를 지용성 약제로 전환시킴으로써 약제 잠복성(latentiation)을 제공하기 위해 조성물을 제형화시킴을 포함한다. 잠복성은 일반적으로 약제 상에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트 및 1급 아민 그룹을 차단함으로써 성취되며, 이로서 약제의 지용성 및 혈뇌 관문을 통한 운반이 더욱 촉진된다. 또는, 친수성 약제의 운반은 일시적으로 혈뇌 관문을 개방할 수 있는 고장성 용액을 동맥내 주입함으로써 강화될 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 생물학적 샘플에서 VLA-4(α4β1인테그린)에 결합시키는데 사용할 수 있으며, 따라서, 예를 들면 상기 샘플에서 VLA-4에 대해 검정하는데 사용할 수 있다. 이러한 분석법에서, 화합물을 고형 지지체 및 이에 부가되어 있는 VLA-4 샘플에 결합시킬 수 있다. 샘플 중의 VLA-4의 양은 샌드위치형 ELlSA 분석의 사용과 같은 통상의 방법에 의해 측정할 수 있다. 또는, 표지된 VLA-4를 경쟁 분석에 사용하여 샘플 중의 VLA-4의 존재 유무를 측정할 수 있다. 다른 적합한 분석들이 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중의 몇가지는 생체내에서 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구의 내피세포에의 유착을 억제하기 때문에, VLA-4에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 질환으로는 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS성 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 나타나는 바와 같은 급성 백혈구-매개된 폐 손상과 같은 포유동물의 염증 질환이 포함된다.
앞서 정의한 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 분석할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 고체 표면 상에 고정할 수 있으므로 VLA-4를 발현하는 세포의 유착을 측정할 수 있다. 이러한 형식을 사용하여, 다수의 화합물을 선별할 수 있다. 이러한 분석에 적합한 세포에는 T세포, B세포, 단핵구, 호산구 및 호염구와 같이 VLA-4를 발현하는 것으로 공지된 모든 백혈구가 포함된다. 다수의 백혈구 세포주가 또한 사용될 수 있다. 이의 예로는 유르캇(Jurkat) 및 U937이 포함된다.
또한, 시험 화합물을 대상으로 VLA-4와 VCAM-1 간의 결합, 또는 본 발명의 화합물과 같이 VLA-4를 결합시키는 것으로 공지되어 있는 표지된 화합물 또는 항체와 VLA-4 간의 결합을 경쟁적으로 억제하는 능력을 시험할 수 있다. 이들 분석에서, VCAM-1을 고체 표면 상에 고정시킬 수 있다. VCAM-1은 또한 VLA-4에 대한 결합도를 면역분석법으로 검지할 수 있도록 Ig 말단을 갖는 재조합 융합 단백질(예를 들면, IgG)로서 나타낼 수 있다. 또는, VCAM-1을 발현하는 세포, 예를 들면, 활성화된 내피 세포 또는 VCAM-1에 의해 형질전환된 섬유아세포가 사용될 수 있다. 뇌의 내피세포에 대한 유착을 차단하는 능력을 측정하는 분석의 경우, 국제 특허공보 제WO 91/05038호에 기술된 분석법이 특히 바람직하다. 이들 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
다수의 분석 포맷에서는 표지된 분석 성분을 사용한다. 표지화 시스템은 여러가지 형태일 수 있다. 표지는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있는 방법에 따라 목적하는 분석 성분에 대해 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 각종 표지가 사용될 수 있다. 성분은 다수 방법 중의 어느 하나에 의해 표지화시킬 수 있다. 가장 통상적인 검지 방법은3H,125I,35S,14C 또는32P 표지된 화합물 등을 사용한 방사능사진법을 이용하는 것이다. 비-방사능 표지로는 표지된 항체에 결합하는 리간드, 발색단, 화학발광제, 효소, 및 표지된 리간드에 대한 특이 결합쌍으로서 작용할 수 있는 항체가 포함된다. 표지는 요구되는 민감도, 화합물과의 결합 용이성, 안정성 필요조건 및 이용가능한 기구에 따라 선택된다.
염증 반응을 치료하는데 있어서의 효능을 입증하는데 적합한 생체내 모델로는 마우스, 랫트, 귀니피그 또는 영장류에서의 EAE(실험용 자가면역 뇌척수염) 및 α4 인데그린에 따라 좌우되는 다른 염증 모델이 포함된다.
목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 필요에 따라 개질하여, 향상된 약리학적 특성(예를 들면, 생체내 안정성, 생체이용률) 또는 진단 분야에서의 검지 능력과 같은 목적하는 특성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 설폰아미드에 하나 이상의 D-아미노산을 혼입시킬 경우 통상적으로 생체내 안정성이 증가한다. 안정성은 펩티다아제 또는 사람 혈장 또는 혈청과 함께 항온처리하는 동안 단백질의 반감기를 측정하는 방법과 같은 각종 방법으로 분석할 수 있다. 이러한 다수의 단백질 안정성 분석법이 문헌에 기술되어 있다(문헌 참조; Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 19990, 15(2): 83-93).
진단 목적을 위해, 직접 또는 간접적으로 검지가능한 시그널을 제공할 수 있는 다양한 표지를 화합물에 결합시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 생물학적 활성은 그대로 유지하면서 다양한 최종 목적을 위하여 다수의 방법으로 개질시킬 수 있다. 또한, 입자, 고체 지지체, 거대분자 등에 결합시키기 위해 다양한 반응 부위를 말단에 도입시킬 수 있다.
표지된 화합물은 다수의 생체내 또는 시험관내 적용 분야에 사용할 수 있다. 방사핵종[예를 들면, γ선-방출성 방사선 동위원소, 예를 들면, 테크네튬(technetium)-99 또는 인듐-111], 형광제(예를 들면, 플루오레세인), 효소, 효소 지지체, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광성 화합물, 생물발광성 화합물 등과 같은 각종 표지를 사용할 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 복합체에 결합시키기에 적합한 다른 표지를 알고 있거나, 통상의 실험을 사용함으로써 이를 확인할 수 있을 것이다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 일반화되어 있는 표준 기법을 사용하여 이들 표지를 결합시킬 수 있다.
시험관내 용도로는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검지함으로써 염증 반응을 모니터링하는 것과 같은 진단 용도가 표함된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 분리하거나 표지화하는데 사용할 수도 있다. 또한, 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 잠재적인 억제제를 분석하는데 사용할 수도 있다.
예를 들면, 염증 부위를 확인하기 위한 시험관내 진단 영상화를 위해서는, 잘 공지된 기법에 따라 방사선 동위원소가 통상적으로 사용된다. 방사선 동위원소는 중간체 작용 그룹을 사용하여 직접 또는 간접적으로 펩타이드에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA)과 같은 킬레이트화제 및 유사한 분자를 사용하여 단백질을 금속 이온 방사선 동위원소에 결합시킬 수 있다.
복합체는 또한 잘 공지되어 있는 자기 공명 영상(MRI) 또는 전자 스핀 공명(ESR)에서와 같이, 생체내 진단을 목적으로 상자성 동위원소로 표지화할 수 있다. 일반적으로, 진단 영상을 가시화하기 위한 통상의 방법을 사용할 수 있다. 통상적으로, 카메라 영상의 경우에는 γ선 및 양전자를 방출하는 방사선 동위원소가 사용되고 MRI의 경우에는 상자성 동위원소가 사용된다. 따라서, 화합물은 개별적으로 염증 반응의 완화 과정을 모니터링하는데 사용할 수 있다. VLA-4를 발현하는 백혈구의 증감을 측정함으로써, 질환의 완화를 목표로 하는 특정의 치료 섭생이 효과적인지의 유무를 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다수의 질환 및 장애와 연관되는 세포유착을 차단 또는 억제하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 다수의 염증 질환은 인테그린 또는 백혈구와 관련이 있다. 치료할 수 있는 질환의 예로는, 이식 거부(예를 들면, 타가 이식), 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS성 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 망막염, 종양 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구-매개된 폐 손상(예를 들면, 성인 호흡곤란 증후군 포함), 천식, 신염, 급성 및 만성 염증, 예를 들면, 아피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함)이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 염증성 뇌 질환, 예를 들면, 다발성 경화증(MS), 바이러스성 수막염 및 뇌염을 치료하는데 사용된다.
염증성 장 질환은 크론병 및 궤양성 대장염으로 언급되는 2가지 유사한 질환에 대한 총칭이다. 크론병은 육아종성 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 뚜렷한 경계형성 및 통상적인 경벽의 침습을 특징으로 하는, 특발성의 만성 궤양협착성 염증 질환이다. 질환이 대부분 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지의 어떠한 위장관 단편이라도 연관될 수 있다. 궤양성 대장염은 결장의 점막 및 점막하조직으로 크게 제한되는 염증 반응이다. 임파구 및 대식세포가 염증성 장 질환의 병변시 다수 존재하는데, 이는 염증성 손상에 기여할 수 있다.
천식은 기관지 기도의 발작성 협착을 증가시키는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수상구조의 증가된 반응성을 특징으로 한다. 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하여, IgE 피복된 마스트 세포로부터 다양한 염증 매개체들을 방출시킨다. 이러한 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 보충하여 염증성 손상을 유발시킨다.
아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상 동맥, 경동맥, 대동맥 및 장골)의 질환이다. 기본 병변인 아테롬은 지질 핵과 이를 덮는 섬유상 캡을 갖는, 맥관내막 내의 비후한 병소 플라크로 이루어져 있다. 아테롬은 동맥 혈류를 손상시켜 병에 걸린 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌 경색이 상기 질환의 주 결과이다. 대식 세포 및 백혈구가 아테롬에 보충되어 염증성 손상에 기여한다.
류마티스성 관절염은 주로 관절의 손상 및 골절을 유발시키는 만성 재발성 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로 손 및 발의 소 관절에 먼저 영향을 미치지만, 그 다음에 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎이 연관될 수 있다. 관절염은 순환계로부터 관절의 활액선으로 침투하는 백혈구와 활액 세포의 상호작용으로부터 야기된다[참조 문헌: Paul, Immunology 3d ed., Raven Press, 1993].
본 발명의 화합물의 또다른 용도는 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부를 치료하는 것이다. 최근 수년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하는 외과적 기술의 효능이 상당히 개선되었다. 아마도, 두드러지는 주요 문제점은 수혜자에서, 이식된 동종이식편 또는 기관에 대한 면역내성을 유발시키는 만족스러운 약제가 없다는 점이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에게 이식되는 경우(즉, 공여자 및 수혜자가 동종의 상이한 개체인 경우), 숙주의 면역계는 이식된 외부 항원에 대한 면역 반응(숙주대이식편 질환)을 조장하여 이식된 조직을 파괴하기 쉽다. CD8+세포, CD4 세포 및 단핵 세포가 모두 이식 조직의 거부반응에 관여한다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수혜자에서 동종항원 유발된 면역 반응을 차단시켜 상기한 세포가 이식된 조직 및 기관 파괴에 관여하는 것을 방지하는데 유용하다[문헌 참조: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., AMPIS 102, 23-27 (1994)].
VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식편대숙주" 질환(graft versus host disease;GVHD)에서 연관된 면역 반응을 조절하는 것이다[문헌 참조: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865(1995)]. GVHD는 면역학적 경쟁 세포가 동종이식 수혜자에게 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에서, 공여자의 면역경쟁 세포는 수혜자의 조직을 공격하게 된다. 피부, 장 표피 및 간의 조직이 빈번하게 표적이 되어, GVHD가 진행되는 동안에 파괴될 수 있다. 질환은 면역 조직이 이식되는 경우(예: 골수 이식)에 특히 심각한 문제가 되지만, 심장 또는 간 이식을 포함하는 다른 경우에서는 GVHD가 보다 덜 심각한 것으로 보고되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단시켜 숙주에서 표적 세포를 용해시키는 이의 능력을 억제시키는데 사용된다.
본 발명의 화합물의 추가 용도는 종양 전이를 억제시키는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 보고되어 있으며, VLA-4와 결합하는 화합물은 상기한 세포가 내피 세포에 유착하는 것을 차단시킨다[문헌 참조: Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].
본 발명의 화합물의 또다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000 내지 350,000명으로 추정되는 사람들이 걸린, 진행성 신경병적 자가면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 신경 섬유를 덮고 있는 절연초인 미엘린을 공격하여 파괴하기 시작하는 특별한 자가면역 반응의 결과로서 여겨진다. 다발성 경화증 동물 모델에서, VLA-4에 대해 작용하는 뮤린의 모노클로날 항체는, 백혈구가 내피에 유착하는 것을 차단시켜 동물에서 중추 신경계의 염증을 억제하여 후속적인 마비를 억제시키는 것으로 나타났다16.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌에서 찾아볼 수 있다[문헌 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)].
혈청 반감기를 증진시키기 위해, 화합물은 리포좀을 포집시키고 리포좀의 격막내로 도입시키고 콜로이드로서 제조할 수 있거나, 화합물의 혈청 반감기를 연장시키는 다른 통상의 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 각각 참고로 인용되는 스조카 등(Szoka et al.)의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재되어 있는 바와 같이 리포좀을 제조하는데 다양한 기술을 이용할 수 있다.
환자에게 투여되는 양은, 투여 물질, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있다. 치료용도에서는, 조성물을 당해 질환을 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 중지시키는데 충분한 양으로 투여한다. 이를 성취하는데 적합한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 질환의 상태 뿐만 아니라 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 주치의의 판단에 의해 좌우된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다. 생성된 수용액은 상기한 용도로 포장하거나 냉동건조시키고, 냉동건조시킨 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상기한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용하여 약제학적 염의 형태를 제조할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 상태, 주치의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 투여량은 통상적으로 체중 ㎏당 약 20 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 100 내지 약 300㎍의 범위이다. 비강내 투여의 경우, 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 ㎏당 약 0.1pg 내지 1㎎이다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.
하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명할 의도로 제공되며, 본 발명의 범주를 한정하는 것과 같은 방식으로 해석해서는 안된다. 달리 언급하지 없는 한, 모든 온도는 섭씨이다.
실시예
하기 실시예에서, 다음의 약어들은 아래에 기술된 의미를 나타낸다. 약어가 정의되어 있지 않은 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 나타낸다.
aq 또는 aq. = 수성
AcOH = 아세트산
bd = 광역 이중선
bm = 광역 다중선
bs = 광역 일중선
Bn = 벤질
Boc = N-3급-부톡실카보닐
Boc2O = 디-3급-부틸 디카보네이트
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Cbz = 카보벤질옥시
CHCl3= 클로로포름
CH2Cl2= 디클로로메탄
(COCl)2= 옥살릴 클로라이드
d = 이중선
dd = 이중선의 중첩
dt = 삼중선의 중첩
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Et3N = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
eq 또는 eq. = 당량
Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)
FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)숙신이미드
g = 그램
h = 시간
H2O = 물
HBr = 브롬화수소산
HCl = 염산
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
hr = 시간
K2CO3= 탄산칼륨
L = 리터
m = 다중선
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MgSO4= 황산마그네슘
ml = 밀리리터
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰랄
mmol = 밀리몰
mp = 융점
N = 정상
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3= 탄산나트륨
NaHCO3= 중탄산나트륨
NaOEt = 나트륨 에톡사이드
NaOH = 수산화나트륨
NH4Cl = 염화암모늄
NMM = N-메틸모르폴린
Phe = L-페닐알라닌
Pro = L-프롤린
psi = 평방인치당 파운드
PtO2= 산화백금
q = 사중선
quint. = 오중선
rt = 실온
s = 일중선
sat = 포화
t = 삼중선
t-BuOH = 3급-부탄올
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC 또는 tlc = 박층 크로마토그래피
Ts = 토실
TsCl = 토실 클로라이드
TsOH = 토실레이트
㎕ = 마이크로리터
하기의 모든 실시예에서, 모든 온도는 (달리 언급하지 않는 한) 섭씨이다. 하기의 방법을 사용하여 후술되어 있는 화합물을 제조한다.
방법 1
N-토실화 과정
적절한 아미노산의 N-토실화는 문헌(참조; Cupps, Boutin and Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 3972)의 방법을 사용하여 수행한다.
방법 2
메틸 에스테르 제조 과정
아미노산 메틸 에스테르는 문헌(참조; Brenner and Huber, Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109)의 방법을 사용하여 제조한다.
방법 3
BOP 커플링 과정
목적하는 디펩타이드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1당량)을 적절한 아미노산 에스테르 또는 아미노산 하이드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸아민(1.1당량) 및 DMF와 반응시킴으로써 제조한다. 이들 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디펩타이드 에스테르를 수득한다.
방법 4
수소화 과정 I
수소화 반응은 밤새 30psi에서 메탄올 중의 10% 탄소상 팔라듐(10중량%)을 사용하여 수행한다. 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고, 수득된 여액을 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.
방법 5
가수분해 과정 I
적절한 에스테르의 냉각(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)를 가한다. 온도를 0℃로 유지시켜 반응을 1 내지 3시간 내에 완료시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.
방법 6
에스테르 가수분해 과정 II
적절한 에스테르의 냉각(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(1.1당량)를 가한다. 온도를 0℃로 유지시켜, 반응을 1 내지 3시간 내에 완료시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 H2O에 흡수시킨 다음 수성 HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기상을 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.
방법 7
에스테르 가수분해 과정 III
적절한 에스테르를 디옥산/H2O(1:1)에 용해시킨 다음 0.5N NaOH 0.9당량을 가한다. 반응물을 3 내지 16시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 H2O에 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨 염을 수득한다.
방법 8
설포닐화 과정 I
메틸렌 클로라이드(25㎖)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시킨, 적절하게 보호된 아미노페닐알라닌 동족체(11.2mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12mmol)을 가한 다음 피리딘(2㎖)을 적가한다. 이들 용액을 실온으로 가온하여 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드 100㎖가 충전되어 있는 250㎖ 용량의 분리 펀넬로 옮겨 1N HCl(50㎖X3), 염수(50㎖) 및 물(100㎖)로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
방법 9
환원적 아민화 과정
적절한 알데히드를 사용한 Tos-Pro-p-NH2-Phe의 환원적 아민화는 아세트산, 수소화붕소트리아세톡시 나트륨 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행하며, 합한 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
방법 10
Boc 제거 과정
적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올계 용액을 통해 무수 염산염(HCl) 가스를 0℃에서 15분 동안 버블링시킨 다음 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 이들 용액을 농축시켜 시럽을 수득한 다음 이를 Et2O에 용해하여 재농축시킨다. 이러한 과정을 반복하여 생성한 고체를 밤새 고진공하에 방치한다.
방법 11
3급-부틸 에스테르 가수분해 과정 I
3급-부틸 에스테르를 CH2Cl2에 용해시켜 TFA로 처리한다. 반응을 1 내지 3시간 내에 완료시켜, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 H2O에 용해시켜 동결건조함으로써 목적하는 산을 수득한다.
방법 12
EDC 커플링 과정 I
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1당량)의 CH2Cl2용액(5 내지 20㎖)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), N-메틸모르폴린(1.1 내지 2.2당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하여 빙욕에 방치한 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 이들 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 유기상을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)하고 여과한 다음 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
방법 13
EDC 커플링 과정 II
적절한 N-보호된 아미노산(1당량)의 DMF 용액(5 내지 20㎖)에, 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), Et3N(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하여 빙욕에 방치한 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 이들 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기상을 0.2N 시트르산, H2O, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.
방법 14
설포닐 과정 II
적절한 설포닐 클로라이드를 CH2Cl2에 용해시킨 다음 빙욕에 방치한다. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1당량) 및 Et3N(1.1당량)을 가하여 반응물을 실온으로 가온한 다음 질소 대기하에서 밤새 교반한다. 이들 반응 혼합물을 농축시킨 다음 수득한 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기상을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)하고 여과하여 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.
방법 15
설포닐 과정 III
CH2Cl2중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe[방법 10에 기술된 과정을 사용하여 제조함](1당량)의 용액에 Et3N(5당량)을 가한 다음 적절한 설포닐 클로라이드(1.1당량)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 질소 대기하에서 밤새 교반한다. 이들 혼합물을 농축시켜 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3및 0.2N 시트르산으로 세척한다. 고체 NaHCO3를 사용하여 수성상을 염기성화시키고, 생성물을 EtAOc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 수득한 조 메틸 에스테르를 예비 TLC로 정제한다. 상응하는 산을 방법 7에 기술된 과정을 사용하여 제조한다.
방법 16
수소화 과정 II
아즈락톤의 메탄올(10 내지 15㎖) 용액에 NaOAc(1당량) 및 10% Pd/C를 가한다. 이들 혼합물을 40psi H2에서 수소화기에 방치한다. 8 내지 16시간 후, 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 수득한 여액을 농축시켜 데하이드로디펩타이드 메틸 에스테르를 수득한다. 이들 에스테르를 디옥산/H2O(5 내지 10㎖)에 용해시키고, 이에 0.5N NaOH(1.05당량)를 가한다. 1 내지 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이의 잔류물을 H2O에 재용해시켜 EtOAc로 세척한다. 0.2N HCl을 사용하여 수성상을 산성화시키고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 염수(1X5㎖)로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킴으로써 산을 부분입체이성체의 약 1:1 혼합물로서 수득한다.
방법 17
3급-부틸 에스테르 가수분해 과정 II
3급-부틸 에스테르를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시킨 다음 TFA(5㎖)로 처리한다. 반응을 1 내지 3시간 내에 완료하여, 반응 혼합물을 농축시키고, 이의 잔류물을 H2O에 용해시켜 농축시킨다. 수득한 잔류물을 H2O에 재용해시키고 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 1
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파르트산-4-3급-부틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 β-3급-부틸-L-아스파르트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점 153 내지 155℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.76(d, 2H, J=8.2Hz), 7.73(s, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.0Hz), 4.82(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.00(dd, 1H, J=4.8, 16.9Hz), 2.84(dd, 1H, J=5.0, 16.9Hz), 2.45(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.77-1.50(3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 174.5, 172.3, 170.2, 145.0, 133.5, 130.6, 128.5, 82.8, 62.7, 50.3, 49.7, 37.9, 30.7, 28.6, 25.0, 22.2.
질량 분광분석 : FAB m/e 441 (M+H).
실시예 2
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파라긴의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 L-아스파라긴-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산을 사용한 3급-부틸 에스테르의 분해를 통해 표제 화합물을 제조하여 고체를 수득한다. 융점 178 내지 180℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 12.6(s, 1H), 8.15(d, 2H, J=8.0Hz), 7.75(d, 2H, J=8.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(bs, 1H), 6.95(bs, 1H), 4.50(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J=2.8, 8.5Hz), 3.34(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.50(m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 172.8, 171.7, 171.2, 144.0, 134.3, 130.2, 127.9, 61.7, 49.3, 49.1, 36.9, 30.8, 24.2, 21.4.
질량 분광분석 : FAB m/e 384 (M+H).
실시예 3
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 Nε-Boc-리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.77(d, 2H, J=8.2Hz), 7.56(m, 1H), 7.35(d, 2H, J=8.0Hz), 4.77(bs, 1H), 4.57(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.77-1.44(6H), 1.41(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 175.0, 172.3, 156.8, 145.0, 133.5, 128.5, 79.8, 62.9, 53.0, 50.3, 40.8, 32.1, 32.0, 30.6, 29.9, 29.0, 25.1, 23.1, 22.2.
질량 분광분석 : FAB m/e 498 (M+H).
실시예 4
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루탐산 γ-3급-부틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 γ-3급-부틸-L-글루탐산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점 164 내지 166℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.76(d, 2H, J=8.3Hz), 7.71(d, 1H, J=7.4Hz), 7.36(d, 2H, J=8.3Hz), 4.56(dd, 1H, J=1.8, 7.0Hz), 4.12(dd, 1H, J=3.2, 8.5Hz), 3.59(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.43(m, 2H), 2.25-2.07(3H), 1.79(m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.46(s, 9H)
13C NMR (CDCl3): δ = 174.6, 173.1, 172.8, 145.0, 133.4, 130.6, 128.5, 81.7, 62.8, 52.7, 50.4, 32.1, 30.8, 28.6, 27.6, 25.1, 22.2.
질량 분광분석 : FAB m/e 455 (M+H).
실시예 5
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루타민의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 L-글루타민-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산을 사용한 3급-부틸 에스테르의 분해를 통해 제조한 표제 화합물을 고체로서 회수한다. 융점 45 내지 55℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.75(d, 2H, J=8.3Hz), 7.44(d, 2H, J=8.0Hz), 7.27(bs, 1H), 6.81(bs, 1H), 4.15(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.64(m, 4H), 1.47(m, 1H).
13C NMR (CD3OD): δ = 178.3, 175.3, 174.9, 146.3, 135.7, 131.6, 129.5, 63.7, 53.8, 51.2, 33.1, 32.5, 29.0, 26.2, 22.1.
질량 분광분석 : FAB m/e 398 (M+H).
실시예 6
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(카보벤질옥시)-L-리신의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 Nε-Cbz-L-리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.75(d, 2H, J=8.2Hz), 7.60(m, 1H), 7.32(7H), 5.14(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.57(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.18(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.57(m, 4H), 1.41(m, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ = 175.0, 172.4, 157.3, 145.0, 137.2, 133.4, 130.6, 129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 67.2, 62.8, 53.0, 50.4, 41.3, 32.0, 30.6, 29.7, 25.1, 23.0, 22.2.
질량 분광분석 : FAB m/e 532 (M+H).
실시예 7
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Ο-벤질-L-세린의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 Ο-벤질세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.75(m, 3H), 7.32(6H), 4.73(m, 1H), 4.60(d, 1H, J=12.3Hz), 4.51(d, 1H, J=12.3Hz), 4.19(dd, 1H, J=3.0, 8.5Hz), 3.95(dd, 1H, J=3.7, 9.6Hz), 3.78(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.64(3H).
13C NMR (CDCl3): δ = 173.0, 171.8, 144.4, 137.3, 132.9, 130.0, 128.5, 128.4, 127.9, 127.7, 73.2, 69.0, 62.1, 52.8, 49.7, 30.0, 24.4, 21.5.
질량 분광분석 : FAB m/e 447 (M+H).
실시예 8
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-사이클로헥실-L-알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 β-사이클로헥실알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.76(d, 2H, J=8.2Hz), 7.36(d, 2H, J=8.0Hz), 6.95(bs, 1H), 4.60(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=2.5, 8.7Hz), 3.77(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.89-0.90(15H).
13C NMR (CDCl3): δ = 175.8, 171.5, 144.4, 132.8, 130.0, 127.8, 62.2, 50.6, 49.7, 39.1, 34.3, 33.4, 32.3, 29.6, 26.3, 26.1, 26.0, 24.4, 21.6.
질량 분광분석 : FAB m/e 423 (M+H).
제조실시예 A
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D-글루탐산 γ-3급 부틸 에스테르의 합성
N-벤질옥시카보닐-D-글루탐산-5-3급-부틸 에스테르를 방법 2에 기술된 과정을 사용하여 메틸 에스테르로 전환시킨다. γ-3급-부틸-D-글루탐산 메틸 에스테르를 방법 4에 기술된 과정을 사용하여 상기 단계의 생성물로부터 제조한다. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여, 생성된 γ-3급-부틸-D-글루탐산 메틸 에스테르에 커플링시킨다. 방법 6에 기술된 과정을 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체로서 분리한다. 융점 50℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.73(d, 2H, J=10.1Hz), 7.58(d, 1H, J=8.3Hz), 7.35(d, 2H, J=8.2Hz), 6.05(bs, 1H), 4.63(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.44(m, 5H), 2.30(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.45(s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 175.1, 173.1, 172.8, 145.1, 133.1, 130.6, 128.5, 81.7, 62.9, 52.3, 50.6, 31.9, 31.2, 28.6, 27.6, 24.8, 22.2.
질량 분광분석 : (PI-FAB) 455, (M+H)+.
제조실시예 B
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르의 합성
N-벤질옥시카보닐-D-아스파르트산-4-3급-부틸 에스테르를 방법 2에 기술된 과정을 사용하여 메틸 에스테르로 전환시킨다. β-3급-부틸-D-아스파르트산 메틸 에스테르를 방법 4에 기술된 과정을 사용하여 상기 단계의 생성물로부터 제조한다. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 방법 3에 기술된 과정을 사용하여, 생성된 β-3급-부틸-D-아스파르트산 메틸 에스테르에 커플링시킨다. 방법 6에 기술된 과정을 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체로서 분리한다. 융점 55℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.82(d, 1H, J=9.1Hz), 7.72(d, 2H, J=8.2Hz), 7.35(d, 2H, J=7.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.48(s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 144,9, 13175.3, 172.4, 170.4, 0.6, 128.5, 83.14, 63.0, 50.5, 48.9, 37.8, 31.2, 28.6, 24.8, 22.2.
질량 분광분석 : (PI-FAB) 441, (M+H)+.
제조실시예 C
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤질피페리딘-4-일)-D,L-알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(피리드-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르를 당해 반응에 사용하여, 하기와 같이 제조한다. 나트륨 금속(2당량)을 디에틸 아세트아미도말로네이트(1당량) 및 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(1당량)를 함유하는 EtOH에 용해시킨다. 이들 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열한 다음 냉각시키고 여과하여 NaCl을 제거시킨다(EtOH로 세척). 용매를 진공하에서 제거시키고 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 흡수시켜 EtOAc로 추출한다. 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 실리카겔 섬광 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 디에틸 2-(4-피리딜메틸)-2-아세트아미도말로네이트를 수득한다.
디에틸 2-(4-피리딜메틸)-2-아세트아미도말로네이트를 6N HCl에 용해시켜 약 19시간 동안 환류하에 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 진공하에서 증발시킴으로써 HCl 용액을 제거한다. 중간체 아미노산 디하이드로클로라이드 염을 HCl 가스로 포화된 MeOH에 흡수시킨 다음 3.5시간 동안 교반한다. MeOH/HCl을 진공하에서 증발시켜 제거함으로써 β-(3-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(2.235g, 100%)를 수득한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)사코신을 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 3-(4-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드에 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(4-피리딜)알라닌을 수득한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-D,L-β-(4-피리딜)알라닌 메틸 에스테르(266㎎, 0.656mmol)를 메탄올(6㎖)에 용해시킨 다음 12N HCl(273㎕)과 PtO2(25㎎)를 가한다. 이들 혼합물을 40psi H2에서 4시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-D,L-β-(4-피페리디닐)알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(260㎎, 88%)를 수득한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(피페리딘-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(180㎎, 0.402mmol)를 MeOH(3㎖)에 용해시킨다. 트리에틸아민(56㎕), 벤즈알데히드(53㎎, 0.502mmol) 및 THF 중의 1.0M NaBH3CN(400㎕)을 가하여, 이들 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 1N HCl(3㎖)을 가하고, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 희석하기 전에 이들 혼합물을 5분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3X25㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 건조(Na2SO4)하여 여과시키고 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(95:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤질피페리딘-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르(105㎎, 52%)를 수득한다. THF/물 중의 0.5N 수성 NaOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 매우 흡습성이 높은 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CD3OD): δ = 7.73(d, 2H, J=8.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.2Hz), 7.33(m, 5H), 4.34(m, 1H), 3.74(d, 1H, J=16.5Hz), 3.62(s, 2H), 3.58(d, 1H, J=16.5Hz), 2.94(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.90-1.26(8H).
13C NMR (CD3OD): δ = 179.6, 170.0, 146.1, 137.6, 135.7, 131.8, 131.6, 130.0, 129.4, 64.4, 55.0, 54.6, 41.3, 37.8, 34.0, 33.5, 32.4, 22.1.
질량 분광분석 : FAB m/e 488 (M+H)+.
실시예 9
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-D,L-알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(4-피페리디닐)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(상기 제조실시예 C(109) 참조)(0.257mmol)를 CHCl3(3㎖)에 용해시킨다. 트리에틸아민(43㎕) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(67㎎, 0.309mmol)를 가하여 이들 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석하여 CHCl3(2X20㎖)로 추출한다. 수득한 추출물을 건조(Na2SO4)하여 여과시키고 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이를 실리카겔 섬광 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르(121㎎, 92%)를 수득한다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다(70㎎, 99%).
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.69(d, 2H, J=8.2Hz), 7.37(d, 2H, J=8.0Hz), 7.14(d, 1H, J=8.7Hz), 6.60(bs, 1H), 4.69(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.91(d, 1H, J=16.7Hz), 3.42(d, 1H, J=16.5Hz), 2.81(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.89-1.08(7H), 1.45(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 175.1, 168.3, 155.0, 144.5, 132.7, 130.0, 127.6, 79.7, 77.2, 54.0, 49.6, 38.5, 37.0, 32.5, 32.1, 31.1, 28.4, 21.6.
질량 분광분석 : FAB m/e 504 (M+Li).
실시예 10
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤조일피페리딘-4-일)-D,L-알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(4-피페리딘-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(상기 제조실시예 C(109) 참조)(65㎎, 0.15mmol)를 CHCl3(3㎖)에 용해시켜 빙욕에서 냉각시킨다. 트리에틸아민(61㎕) 및 벤조일 클로라이드(21㎎, 0.15mmol)을 가하여 이들 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(20㎖)로 희석하여 EtOAc(2X25㎖)로 추출한다. 수득한 추출물을 건조(Na2SO4)하여 여과시키고 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이를 실리카겔 섬광 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤조일피페리딘-4-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르(67㎎, 89%)를 수득한다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다(71㎎, 100%).
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.68(d, 2H, J=8.3Hz), 7.39(m, 7H), 7.17(d, 1H, J=8.3Hz), 6.55(bs, 1H), 4.68(m, 2H), 3.92(d, 1H, J=16.5Hz), 3.72(m, 1H), 3.37(d, 1H, J=16.7Hz), 3.00(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90-1.60(5H), 1.20(m, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ = 174.4, 170.7, 168.2, 144.5, 135.6, 132.7, 130.0, 129.7, 128.4, 127.6, 126.8, 77.3, 77.2, 54.0, 49.6, 42.5, 37.0, 32.5, 21.6.
질량 분광분석 : FAB m/e 502 (M+Li).
실시예 11
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-3급-부톡시카보닐-L-리신의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사코신을 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 Nε-Boc-L-리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 커플링하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-Boc-L-리신 메틸 에스테르를 수득한다. THF/물 중의 LiOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.21(d, 1H, J=7.7Hz), 7.67(d, 2H, J=7.7Hz), 7.43(d, 2H, J=8.2Hz), 6.76(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.34(bs, 1H), 2.88(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.27(m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 173.7, 167.4, 155.9, 143.7, 134.4, 130.1, 127.7, 77.7, 52.3, 52.2, 39.8, 36.1, 31.0, 29.4, 28.6, 23.1, 21.4.
질량 분광분석 : FAB m/e 478 (M+Li).
실시예 12
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-3급-부톡시카보닐-D-리신의 합성
Nα-Cbz-Nε-Boc-D-리신의 CH2Cl2용액을 -15℃로 냉각(드라이아이스/CH3CN 욕)시킨 다음 이에 디에틸이소프로필아민(1.5당량), 메탄올(3.0당량) 및 BOP(1.1당량)을 가하여 메틸 에스테르를 형성한다. 반응물을 가온하여 밤새 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 0.1M HCl에 붓고, 유기상을 H2O, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조하여 여과시키고 농축시킨다. 조 메틸 에스테르를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 40psi H2에서 MeOH 중의 10% Pb(C)로 탈보호시켜 유리 아민을 수득한 다음, 방법 3에 기술된 과정을 사용하여 Tos-Pro-OH에 커플링시킨다. 방법 6에 기술된 과정을 사용하여 에스테르를 가수분해한다. 생성물이 백색 고체로서 분리된다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.74(d, 2H, J=8.0Hz), 7.40-7.34(m, 3H), 4.91(bs, 1H), 4.60(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.15(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.22-1.90(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.70-1.30(bm, 15H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 175.3, 172.3, 156.9, 145.1, 133.1, 130.6, 128.5, 79.7, 63.1, 52.6, 50.6, 40.7, 32.1, 31.2, 29.7, 28.9, 24.8, 22.9, 22.2.
질량 분광분석 : (PI-FAB) 498, (M+H)+.
실시예 13
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(2,3-데하이드로)페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-하이드록시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르(501㎎ 1.12mmol)를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켜 빙욕에서 냉각시킨다. 트리에틸아민(195㎕)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(135㎎, 1.13mmol)를 가한다. 이들 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(313㎕)을 추가로 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하여 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(2X30㎖)로 세척하고 건조(NaSO4)하여 여과시키고 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이를 실리카겔 섬광 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 데하이드로 에스테르(453㎎, 94%)를 수득한다. 메탄올 중의 NaOH를 사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조하여 이를 실리카겔 섬광 크로마토그래피(9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물(120㎎, 62%)을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CD3OD): δ = 7.92-7.68(m, 4H), 7.52-7.27(m, 6H), 4.28(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.31(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.09-1.46(4H).
13C NMR (CD3OD): δ = 174.6, 146.4, 135.6, 135.3, 132.0, 131.7, 131.1, 130.3, 130.0, 129.9, 129.6, 64.4, 51.5, 32.4, 26.1, 22.2.
질량 분광분석 : FAB m/e 439 (M+Li).
실시예 14
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신 메틸 에스테르의 합성
표제 화합물을 방법 13에 기술된 방법을 사용하여 적합한 출발 물질로부터 고체로서 제조한다. 융점 51 내지 53℃.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.14(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.43(m, 4H), 1.80(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.87(s, 1H), 4.42(d, 1H, J=9.7Hz), 4.57(m, 1H), 4.65(d, 1H, J=9.7Hz), 7.09(d, 1H, J=7.7Hz), 7.35(d, 2H, 8.1Hz), 7.77(d, 2H, J=8.2Hz).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 22.2, 23.0, 24.9, 29.0, 30.0, 32.5, 40.8, 51.7, 52.8, 53.1, 55.2, 74.1, 128.7, 130.6, 133.3, 145.4, 156.5, 169.1, 172.5.
질량 분광분석 : (FAB+) 558 (M+H).
실시예 15
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신의 합성
표제 화합물을 방법 7에 기술된 과정을 사용하여 실시예 14의 생성물로부터 고체로서 제조한다. 융점 150℃ 초과
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.15(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.49(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.10(br s, 2H), 3.92(s, 1H), 4.47-4.73(m, 3H), 7.37(d, 2H, J=8.2Hz), 7.80(d, 2H, J=8.2Hz).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 22.3, 25.1, 28.9, 29.5, 30.0, 30.9, 40.9, 51.1, 54.6, 54.7, 55.3, 74.2, 79.2, 128.5, 128.6, 130.6, 133.3, 145.4, 156.77, 156.81.
질량 분광분석 : (FAB+) 544 (M+H).
실시예 16
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-아스파라긴의 합성
표제 화합물을 방법 3과 11을 통해 적합한 출발 물질로부터 제조하여 고체로서 분리한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 8.39(d, 1H, J=7.6Hz), 7.73(d, 2H, J=8.2Hz), 7.42(d, 2H, J=8.0Hz), 6.96(br s, 1H), 4.60-4.51(br m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.13(s, 1H), 2.56(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 172.8, 171.6, 167.8, 144.2, 134.3, 130.2, 127.9, 72.03, 54.9, 50.5, 48.9, 30.1, 24.9, 21.4.
질량 분광분석 : (PT-FAB) 430 (M+H)+.
상기한 방법에 의해 제조되는 다른 화합물로는 하기의 표 2에 제시된 화합물이 포함된다.
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH(CH2)4Φ -OH H 27
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2-3-인돌릴 -OH H 28
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-인돌릴 -OH H 29
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)CH2O-p-플루오로페닐 -OH H 30
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ *(제1 이성체) -OH H 31
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ *(제2 이성체) -OH H 32
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H 33
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H 34
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-페닐 -OH H 35
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H 36
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-CH2CH3 -OH H 37
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H 38
p-CH3-Φ- -CH3 H -CH2C(O)N(CH3)CH2페닐 -OH H 39
p-CH3-Φ- -CH3 H -CH2C(O)NH(CH2)2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H 40
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- -CH3 H -CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3 -OH H 41
p-CH3-Φ- -CH3 H -CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H 42
p-CH3-Φ- -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제1 이성체) -OH H 43
p-CH3-Φ- -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ*(제2 이성체) -OH H 44
p-CH3-Φ- -CH3 H -(CH2)2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H 45
p-CH3-Φ- -CH3 H -CH2CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H 46
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ -OH H 47
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH2-p-디메틸아미노페닐 -OH H 48
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)NHCH2-p-니트로페닐 -OH H 49
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ -OH H 50
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴 -OH H 51
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3 -OH H 52
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴 -OH H 53
p-CH3-Φ- -(CH2)2-2-티에닐 H -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ -OH H 54
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-p-[-NHC(O)CH3-페닐] -OH H 55
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-4-피리딜 -OH H 56
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-p-[디메틸아미노페닐] -OH H 57
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NH-m-메톡시페닐 -OH H 58
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-p-클로로페닐 -OH H 59
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-2-피리딜 -OH H 60
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-p-메톡시페닐 -OH H 61
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2CH2C(O)NH-3-피리딜 -OH H 62
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-(p-메틸)페닐 -OH H 63
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3 -OH H 64
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NH-페닐 -OH H 65
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH2)4NHC(O)NH-p-메톡시페닐 -OH H 66
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-(p-디메틸아미노)페닐 -OH H 67
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2-(p-디메틸아미노)페닐 -OCH3 H 68
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 -OH H 69
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-(CH3CH2NHC(O)NH)부틸- -OH H 70
R1 R2 R3 R5 R6' R7 실시예 번호
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-(Boc-NHCH2C(O)NH)부틸- -OH H 71
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸- -OH H 72
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2-일)C(O)NH-]부틸- -OH H 73
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) 4-[(피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸- -OH H 74
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) N-Cbz-NHCH2- -OCH3 H 75
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) -(CH3)2NC(O)CH2- -OH H 76
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭탄소수 3(L-피롤리디닐) N-Boc-2-아미노에틸- -OCH3 H 77
p-CH3-Φ- R2/R3=사이클릭L-(5-옥소)피롤리디닐-C(O)CH2CH2- H2NC(O)CH2- -OH H 78
실시예 79
VLA-4에 대한 대상 화합물의 결합도를 측정하기 위한 시험관내 분석
시험관내 분석을 사용하여 α4β1인테그린에 대한 대상 화합물의 결합도를 평가한다. 이러한 분석에서 결합하는 화합물은 통상의 분석법(예를 들면, 경쟁 분석)에 의해 생물학적 샘플 중의 VCAM-1 농도를 평가하는데 사용할 수 있다. 이러한 분석은 약 1nM만큼 낮은 IC50값에 민감하다.
α4β1인테그린의 활성은 수용성 VCAM-1과, 고농도의 α4β1인테그린을 발현하는 사람 T-세포주인 유르캇 세포(예를 들면, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 No. TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163)와의 상호작용에 의해 측정한다. VCAM-1은 α4β1인테그린-의존 방식으로 세포 표면과 상호작용한다(문헌 참조; Yednock et al., J. Biol. Chem., 1995, 270:28740).
재조합 수용성 VCAM-1은 N-말단에는 VCAM-1의 7개의 세포외 영역을 함유하고 C-말단에는 사람 IgG1H쇄 항상부 영역을 함유하는 키메라성 융합 단백질로서 발현된다. VCAM-1 융합 단백질은 그중에서도 예드녹 등(Yednock et al.)에 의해 기술된 방법으로 제조하여 정제한다.
유르캇 세포는 그중에서도 예드녹 등에 의해 기술된 바와 같이 10% 소 태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민으로 보충시킨 RPMI 1640에서 성장시킨다.
우르캇 세포는 1.5mM MnCl2및 5㎍/㎖의 15/7 항체와 함께 빙상에서 30분 동안 항온처리한다. Mn2+는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 강화시키고, 15/7은 α4β1인테그린의 활성화된/리간드가 차지하고 있는 입체배좌를 인지하여 분자를 이들 입체배좌 내에 가둠으로써 VCAM-1/α4β1인테그린 상호작용을 안정화시키는 단일클론성 항체이다. 15/7 항체와 유사한 항체가 다른 연구자(문헌 참조; Luque et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:11067)에 의해 제조되었으며, 이를 당해 분석에 사용할 수 있다.
그후, 세포를 대상 화합물과 표준 5회 연속 희석법을 사용하여 66μM 내지 0.01μM에 달하는 다양한 농도에서 실온에서 30분 동안 항온처리한다. 그후, 수용성 재조합 CVAM-1 융합 단백질 15㎕를 유르캇 세포에 가하여 빙상에서 30분 동안 항온처리한다(문헌 참조; Yednock et al.)
그후, 세포를 2회 세척하여, PE-접합된 염소 F(ab')2항-마우스 IgG Fc(제조원: Immunotech, Westbrook, Me)에 1:200으로 재현탁시킨 다음, 암흑에서 30분 동안 빙상에서 항온처리한다. 세포를 2회 세척하고, 예드녹 등의 문헌에 기술된 바와 같이 표준 형광 활성화 세포 분류기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.
IC50이 약 15μM 미만인 화합물은 α4β1에 대한 결합 친화력을 갖는다.
이러한 분석법으로 시험한 결과, 실시예 1 내지 78의 화합물의 IC50은 각각 15μM 이하였다.
실시예 80
α4β1에 대한 대상 화합물의 결합도를 측정하기 위한 시험관내 포화도 분석
하기에는 다음의 실시예에 기술되어 있는 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 모델 또는 다른 생체 모델에서 화합물이 활성을 나타내는데 필요한 혈장 농도를 결정하기 위한 시험관내 분석법이 기술되어 있다.
로그-성장 유르캇 세포를 세척하여 20㎍/㎖ 15/7 항체(상기한 실시예에 기술되어 있음)를 함유하는 정상 동물의 혈장에 재현탁시킨다.
표준 곡선을 위해, 유르캇 세포를 표준 12회 연속 희석법을 사용하여 66μM 내지 0.01μM에 달하는 다양한 농도의 공지된 대상 화합물을 함유하는 정상 혈장 샘플로 또는 대상 화합물로 처리한 동물의 말초 혈액으로부터 수득된 혈장 샘플로 2배 희석시킨다.
그후, 세포를 실온에서 30분 동안 항온처리하고 2% 소 태아 혈청 및 각각 1mM의 염화칼슘과 염화마그네슘(분석 배지)을 함유하는 인산염-완충 염수("PBS")로 2회 세척하여 결합하지 않은 15/7 항체를 제거시킨다.
그후, 세포를 피코에리트린-접합된 염소 F(ab')2항-마우스 IgG Fc(제조원; Immunotech, Westbrook, ME)에 노출시켜, 비특히 교차-반응성을 위해 이를 당해 시험용 동물 종으로부터의 5% 혈청과 함께 1:200의 비율로 동시 항온처리하여 흡착시키고 4℃에서 30분 동안 암흑속에서 항온처리한다.
세포를 분석 배지로 2회 세척하여 동일한 배지로 재현탁시킨다. 그후, 이를 문헌(참조; Yednock et al., J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740)에 기술된 바와 같은 표준 형광 활성화 세포 분류기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.
그후, 데이타를 예를 들면, 정규 용량-반응 방식으로 형광과 용량을 대비하여 그래프로 도시한다. 곡선의 최대치에 해당하는 용량 수준은 생체 모델에서 효능을 얻는데 필요한 수준을 나타낸다.
당해 분석은 또한 α4β1과 가장 밀접한 관련이 있는 인테그린인 α9β1인테그린과 같은 다른 인테그린의 결합 부위를 포화시키는데 필요한 혈장 농도를 결정하는데 사용할 수 있다(문헌 참조; Palmer et al., 1993, J. Cell Bio., 123: 1289). 이러한 결합도는 기도 과민감증, 만성 천식으로 인한 폐색, 아테롬성 동맥경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형술에 따른 혈관폐색, 섬유증, 신질환의 결과로서 나타나는 사구체 반흔, 대동맥 협착증, 류마티스성 관절염에서의 활액분비막의 비대증, 및 궤양성 대장염과 크론병의 진행으로 인해 나타나는 염증 및 반흔을 포함한, α9β1에 의해 매개되는 염증 질환에 대한 생체내 효능의 전조가 된다.
따라서, 상기한 분석은 α9β1인테그린의 결합도를 측정하기 위해, 유르캇 세포 대신에, α9인테그린을 암호화하는 cDNA로 형질전환된 사람 결장 암종 세포주, SW 480(ATTC #CCL228)를 사용하여 수행할 수 있다(문헌 참조; Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269: 26691). 대조군으로서, 다른 α 및 β1아단위를 발현하는 SW 480세포를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 α9β1에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 앞서 기술한 약제학적 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 일일 유효량은 환자의 연령, 체중 및 담당 주치의에 의해 쉽게 확인할 수 있는 환자의 상태에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 바람직한 양태에서는 화합물을 일일 ㎏당 20 내지 500㎍의 양으로 투여한다.
실시예 81
생체내 평가
표준 다발성 경화증 모델, 실험적 자가면역(또는 알러지성) 뇌척수염("EAE")을 사용하여 랫트 또는 귀니피그에서 운동성 손상을 감소시키는 대상 화합물의 효과를 측정한다. 운동성 손상의 감소는 백혈구와 내피 세포 간의 유착 방지를 기본으로 하며, 대상 화합물의 소염 활성과 상관성이 있다. 이들 모델은 이전에 문헌(참조; Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059)에 기술되었으며, 이들 모델에서 질환 발병의 지연도를 측정한다.
성인 허틀리 귀니피그의 뇌 및 척수를 동량의 인산염-완충 염수에서 균질화시킨다. 동량의 프로인드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)(100㎎ 미코박테리움 결핵균 + 10㎖ 프로인드 불완전 보조제)를 균질물에 가한다. 이들 혼합물을 연동 펌프를 사용하여 20㎖ 실린지를 통해 약 20분 동안 반복해서 순환시킴으로써 유화시킨다.
암컷 루이스 랫트(2-3월령, 170 내지 220g) 또는 허틀리 귀니피그(20일령, 180-200g)를 이소플루란으로 마취하여 각각 0.1㎖씩 3개의 유화액을 각각의 블랭크에 주입한다. 운동성 손상이 약 9일째에 개시되는 것으로 보인다.
증상이 발병하기 직전인 8일째에 대상 화합물로 처리하기 시작한다. 화합물은 피하("SC"), 경구("PO") 또는 복강내("IP") 투여하다. 용량은 5일 동안 일일 2회 10 내지 200㎎/㎏의 양으로 제공하며, 통상적으로 피하 투여시에는 10 내지 100㎎/㎏, 경구 투여시에는 10 내지 50㎎/㎏, 복강내 투여시에는 10 내지 100㎎/㎏의 양을 제공한다.
증상의 발병을 지연시키는, α4β1인테그린에 대항하는 항체 GG5/3(문헌 참조; Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059)를 양성 대조군으로서 사용하여 8일 및 11일 째에 3㎎/㎏의 양으로 피하주사한다.
체중 및 운동성 손상도는 매일 측정한다. 운동성 손상도는 다음과 같은 임상 스코어를 사용하여 평가한다.
0 변화없음
1 꼬리 약화 또는 마비
2 뒷쪽 팔다리 약화
3 뒷쪽 팔다리 마비
4 빈사 또는 사망
대상 화합물이 증상의 발병을 지연시키고, 예를 들면, 대조군과 비교하여 임상 스코어가 2이하이고 체중 감소가 느리다면 활성인 것으로 간주한다.
실시예 82
천식 모델
α4β1인테그린에 의해 매개되는 염증 질환의 예로는 기도 과민감증, 및 만성 천식으로 인한 폐색이 포함된다. 하기에는 천식을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 연구하는데 사용할 수 있는 천식 모델이 기술되어 있다.
본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; Abraham et al., J. Clin. Invest, 93:776-787, 1994 및 Abraham et al., Am. J. Respir Crit Care Med, 156:696-703, 1997)에 기술된 과정에 따라, 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제형화하여 돼지 회충(Ascaris suum) 항원에 매우 민감한 양(Sheep)에게 투여한다. 조기 항원-유도된 기관지 반응을 감소시키고/시키거나 후기 기도 반응을 차단하는(예를 들면, 항원-유도된 후기 반응 및 기도 과민감증("AHR")에 대해 보호 효과를 갖는) 화합물이 당해 모델에 대해 활성을 갖는 것으로 간주된다.
흡입한 돼지 회충 항원에 대한 조기 및 후기 기관지 반응이 둘다 진전되는 것으로 나타나는 알러지 양을 사용하여 대상 화합물의 기도 효과를 연구한다. 2% 리도카인을 비강에 통과시켜 국소 마취한 다음, 발룬 카테터를 콧구멍을 통해 식도 저부로 삽입한다. 그후, 참고로 가요성 광학섬유 기관지경을 사용하여 다른 콧구멍을 통해 커프스형 튜브를 동물의 기관내에 삽입한다.
늑막압은 아브라함의 문헌(Abraham, 1994)에 따라 평가한다. 에어로졸(하기의 제형 참조)은 앤더슨 직렬식 충격기(Anderson cascade impactor)를 사용하여 측정한 에어로졸의 질량 평균 공기역학적 직경을 3.2㎛으로 제공하는 1회용 의료 분무기를 사용하여 제조한다. 분무기를 선륜통 벨브와 압출 공기(20psi) 공급원으로 이루어진 약량계에 연결시킨다. 분무기의 유출구를 플라스틱 T-부로 향하게 하고, 이의 한쪽 말단을 피스톤 호흡기계의 흡기부에 연결시킨다. 호흡기계의 흡기 사이클 초기에 선륜통 벨브를 1초 동안 활성화시킨다. 에어로졸은 500㎖의 VT및 20박동수/분의 속도로 공급한다. 대조군으로서는 0.5% 중탄산나트륨 용액 만을 사용한다.
기관지 반응성을 평가하기 위해, 카바콜에 대한 누적 농도-반응 곡선을 아브라함(1994)의 문헌에 따라 작성할 수 있다. 처리하기 전후 및 항원 시험한지 24시간 후에 기관지를 생체검사한다. 기관지 생체검사는 아브라함(1994)의 문헌에 따라 수행할 수 있다.
치조 대식세포를 대상으로한 시험관내 유착 연구는 아브라함(1994)의 문헌에 따라 수행할 수 있으며, 유착 세포는 %로서 계산한다.
에어로졸 제형
0.5% 중탄산나트륨/염수(w/v) 중의 대상 화합물의 30.0㎎/㎖ 농도의 용액을 하기의 과정을 사용하여 제조한다:
A. 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액의 제조 : 100.0㎖
성분 g/100.0㎖ 최종 농도
중탄산나트륨 0.5g 0.5%
염수 100.0㎖로 되도록 적당량 100%로 되도록 적당량
과정 :
1. 0.5g 중탄산나트륨을 100㎖ 용량의 플라스크에 가한다.
2. 약 90.0㎖의 염수를 가하여 용해될 때까지 초음파 처리한다.
3. 100.0㎖로 될때까지 염수를 적당량 부어 완전히 혼합한다.
B. 30.0㎎/㎖의 대상 화합물 제조: 10.0㎖
성분 g/10.0㎖ 최종 농도
대상 화합물 0.300g 30.0㎎/㎖
0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액 10.0㎖로 되도록 적당량 100%로 되도록 적당량
과정:
1. 대상 화합물 0.300g을 10.0㎖ 용량의 플라스크에 가한다.
2. 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액 약 9.7㎖를 가한다.
3. 대상 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.
4. 10.0㎖로 되도록 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액을 적당량 부어 완전히 혼합한다.
통상의 경구 제형을 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 이들 모델에서 활성을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R5는 -ALK-X 또는 =CH-Y[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 통해 탄소원자에 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알케녹시, 치환된 알키녹시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며,
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    단, A. R1이 p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2C(O)-O-t-부틸 또는 -CH2CH2C(O)-O-t-부틸이 아니며,
    B. R1이 p-메틸페닐이고 R2가 메틸이며 R3이 수소이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2(N-벤질피페린-4-일)이 아니다.
  2. 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IA
    상기 화학식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R5는 -ALK-X 또는 =CH-Y[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 통해 탄소원자에 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알케녹시, 치환된 알키녹시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며,
    R6은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 앞서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,
    단, A. R1이 p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 R6이 메톡시이며 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2CH2COO-t-부틸 또는 -CH2COO-t-부틸이 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2가 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2와 R3이 R2치환체에 결합된 질소원자 및 R3치환체에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소부틸, t-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 t-부틸-OC(O)CH2-, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, t-부틸-OC(O)CH2CH2-, BocNH-(CH2)4-, (Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-, 벤질옥시-CH2-, 사이클로헥실-CH2-, N-벤질피페리드-4-일-CH2-, N-Boc-피페리딘-4-일-CH2-, N-(페닐카보닐)피페리딘-4-일-CH2-, 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)4-, 알릴옥시-C(O)NH-(CH2)3-, 알릴옥시-C(O)NH(CH2)2-, Φ-CH=, 4-메틸페닐-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH-(CH2)4-, -CH2C(O)NH-(CH2)4Φ, -(CH2)4NHC(O)CH2-3-인돌릴, -(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-인돌릴, -(CH2)4NHC(O)CH2O-4-플루오로페닐, -CH2C(O)NHCH(CH3)Φ, -CH2C(O)NHCH2-(4-디메틸아미노)-Φ, -CH2C(O)NHCH2-4-니트로페닐, -CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ, -CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴, -CH2C(O)N(CH3)CH2페닐, -CH2C(O)NH(CH2)2-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴, -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ, -(CH2)2C(O)NHCH2-4-디메틸아미노페닐, -(CH2)2C(O)NHCH2-4-니트로페닐, -CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-페닐], -CH2C(O)NH-4-피리딜, -CH2C(O)NH-4-[디메틸아미노페닐], -CH2C(O)NH-3-메톡시페닐, -CH2CH2C(O)NH-4-클로로페닐, -CH2CH2C(O)NH-2-피리딜, -CH2CH2C(O)NH-4-메톡시페닐, -CH2CH2C(O)NH-3-피리딜, -(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-메틸페닐, -(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3, -(CH2)4NHC(O)NH-페닐, -(CH2)4NHC(O)NH-4-메톡시페닐, -(CH2)C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, [BocNHCH2C(O)NH-]부틸, 2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-1-일]에틸, 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸, 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]부틸, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]부틸, N-Cbz-NHCH2-, (CH3)2NC(O)CH2- 및 N-Boc-2-아미노에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R6이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오펜톡시, 2-α-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 바람직하게는 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 화합물.
  12. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파르트산-4-3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루탐산-5-3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(카보벤질옥시)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Ο-벤질-L-세린,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-사이클로헥실-L-알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-D,L-알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-β-(N-벤조일피페리딘-4-일)-D,L-알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-3급-부톡시카보닐-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-3급-부톡시카보닐-D-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
    N-(3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-5-(알릴옥시카보닐아미노)펜타노산,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-4-(알릴옥시카보닐아미노)부타노산,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(알릴옥시카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(알릴옥시카보닐아미노)부타노산,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-글루타미닐-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[(N-(톨루엔-4-설포닐)사코실]-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(2,3-데하이드로)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-페닐)부틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(인돌-3-일아세틸)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[3-(인돌-3-일)프로피오닐]-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(5-메톡시인돌-3-카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(4-플루오로페녹시아세틸)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-R-(1-페닐)에틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-S-(1-페닐)에틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-니트로페닐)메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-벤질-Nδ-메틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-n-부틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-2-(인돌-3-일)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-벤질-Nγ-메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-n-부틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nγ-2-(인돌-3-일)에틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-R-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-S-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-Nδ-(4-니트로페닐)메틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-S-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-(4-니트로페닐)메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nγ-벤질-Nγ-메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-2-(1-메틸피롤-2-일)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-n-부틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-2-(인돌-3-일)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-2-(티엔-2-일)글리시닐-Nδ-R-(1-페닐)에틸-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-아세트아미도페닐)-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(피리드-4-일)-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(3-메톡시페닐)-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(4-클로로페닐)-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(피리드-2-일)-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(4-메톡시페닐)-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nδ-(피리드-3-일)-L-글루타민,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nω-(톨루엔-4-설포닐)-L-아르기닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(에틸아미노카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(페닐아미노카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(4-메톡시페닐아미노카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-Nε-(3급-부톡시카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)메틸-L-아스파라긴 메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(에틸아미노카보닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(N-3급-부톡시카보닐글리시닐)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-[N-(카보벤질옥시)이소니페코토일]-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(N-톨루엔-4-설포닐-L-프롤릴)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nε-(이소니페코토일)-L-리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[N-(카보벤질옥시)아미노]프로피온산,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-Nγ,Nγ-디메틸-L-아스파라긴,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[N-(3급-부톡시카보닐)아미노]-2S-프로피온산 메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-아스파라긴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급 부틸 에스테르 및 3급 부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 에스테르로 대체된 이의 모든 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 화학식 A의 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에서 생물학적 샘플을 화학식 A의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에 VLA-4를 결합시키는 방법.
    상기 화학식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1과 R2는 R2에 결합된 질소원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    R5는 -ALK-X 또는 =CH-Y[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 통해 탄소원자에 결합된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알케녹시, 치환된 알키녹시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며, 단, R5가 =CH-Y인 경우에 (H)는 당해 화학식으로부터 제외되고,
    R6'는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 하이드록시, 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 앞서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,
    단, A. R1이 p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 R6'가 하이드록실이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2C(O)-O-t-부틸 또는 -CH2CH2C(O)-O-t-부틸이 아니고,
    B. R1이 p-메틸페닐이고 R2가 메틸이며 R3이 수소이고 R6'가 하이드록실이며 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2(N-벤질피페린-4-일)이 아니며,
    C. p-메틸페닐인 경우에 R2와 R3이 R2에 결합된 질소원자 및 R3에 결합된 탄소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 환을 형성하고 R6'가 메톡시이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 -CH2CH2COO-t-부틸 또는 -CH2COO-t-부틸이 아니다.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 제13항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. VLA-4에 의해 매개되는 염증 질환을 앓고 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제14항에 따르는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 포유동물의 VLA-4에 의해 매개되는 염증 질환을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 염증 질환이 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS성 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 나타나는 바와 같은 급성 백혈구-매개된 폐 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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