JP2001512135A - Ｖｌａ−４によって媒介された白血球接着を阻害するジペプチドおよび関連化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４によって媒介された白血球接着を阻害するジペプチドおよび関連化合物

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JP2001512135A JP2000505187A JP2000505187A JP2001512135A JP 2001512135 A JP2001512135 A JP 2001512135A JP 2000505187 A JP2000505187 A JP 2000505187A JP 2000505187 A JP2000505187 A JP 2000505187A JP 2001512135 A JP2001512135 A JP 2001512135A
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Abstract

(57)【要約】 ＶＬＡ−４に結合する化合物が記載されている。これらの一部の化合物は、白血球接着、特にＶＬＡ−４によって媒介された白血球接着も阻害する。これらの化合物は、ヒトのような哺乳動物の、ぜん息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織片移植、腫瘍転移および心筋虚血のような炎症性疾患の治療に使用することができる。この化合物は、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の治療のために投与することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
関連出願のクロス・リファレンス 本出願は、そのまま出典明示することにより本明細書の一部とされる、１９９
７年７月３１日に出願された米国特許出願第０８/９０４,４１７号から３７C.F.
R.§１.５３(c)(２)(i)によって転用される米国仮出願第６０/ , の 利益を主張するものである。 本発明は、白血球の付着、特にＶＬＡ−４により媒介される白血球の付着を阻
害する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
参照文献 以下の刊行物、特許および特許出願は、本出願中に上付の数字で引用される。 １ Hemler および Takada, １９８９年８月３０日公開の欧州特許出願公報第３
３０５０６号 ２ Elicesら, Cell, ６０:５７７-５８４ (１９９０) ３ Springer, Nature, ３４６:４２５-４３４ (１９９０) ４ Osborn, Cell, ６２:３-６ (１９９０) ５ Vedderら, Surgery, １０６:５０９ (１９８９) ６ Pretolaniら, J. Exp. Med., １８０:７９５ (１９９４) ７ Abrahamら, J. Clin. Invest., ９３:７７６ (１９９４) ８ Mulliganら, J. Immunology, １５０:２４０７ (１９９３) ９ Cybulskyら, Science, ２５１:７８８ (１９９１) １０ Liら, Arterioscler, Thromb., １３:１９７ (１９９３) １１ Sassevilleら, Am. J. Path., １４４:２７ (１９９４) １２ Yangら, Proc. Nat. Acad. Science (USA), ９０:１０４９４ (１９９３) １３ Burklyら, Diabetes, ４３:５２９ (１９９４) １４ Baronら, J. Clin. Invest., ９３:１７００ (１９９４) １５ Hamannら, J. Immunology, １５２:３２３８ (１９９４) １６ Yednockら, Nature, ３５６:６３ (１９９２) １７ Baronら, J. Exp. Med., １７７:５７ (１９９３) １８ van Dinther-Janssenら, J. Immunology, １４７:４２０７ (１９９１) １９ van Dinther-Janssenら, Annals. Rheumatic Dis., ５２:６７２ (１９９ ３) ２０ Elicesら, J. Clin. Invest., ９３:４０５ (１９９４) ２１ Postigoら, J. Clin. Invest., ８９:１４４５ (１９９１) ２２ Paulら, Transpl. Proceed., ２５:８１３ (１９９３) ２３ Okarharaら., Can. Res., ５４:３２３３ (１９９４) ２４ Paavonenら, Int. J. Can., ５８:２９８ (１９９４) ２５ Schadendorfら, J. Path., １７０:４２９ (１９９３) ２６ Baoら, Diff., ５２:２３９ (１９９３) ２７ Lauriら, British J. Cancer, ６８:８６２ (１９９３) ２８ Kawaguchiら, Japanese J. Cancer Res., ８３:１３０４ (１９９２) ２９ Koganら, １９９６年４月２３日発表の米国特許第５,５１０,３３２号 ３０ 国際特許出願公報第WO ９６/０１６４４号 前記の刊行物、特許および特許出願はすべて、これらが特別かつ個別にそのま
ま参照として組み入れられることが示されているかのように、同程度に本明細書
の一部とされる。
【０００３】 最初にHemlerおよびTakada1によって同定されたＶＬＡ−４(α４β１インテグ
リンおよびＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれる)は、細胞表面受容体のβ１イン テグリンファミリーのメンバーであり、その各々は２つのサブユニット、α鎖と
β鎖を含んでなっている。ＶＬＡ−４はα４鎖とβ１鎖を含んでいる。少なくと
も９つのβ１インテグリンがあり、すべて同じβ１鎖を共有し、各々異なるα鎖
を有している。これら９つのレセプターはすべて、フィブロネクチン、ラミニン
、およびコラーゲンなどの種々の細胞マトリックス分子の補体と結合する。ＶＬ
Ａ−４は例えば、フィブロネクチンと結合する。ＶＬＡ−４はまた、内皮および
その他の細胞によって発現される非マトリックス分子とも結合する。これらの非
マトリックス分子としては、サイトカインによって活性化されるヒト臍帯血管内
皮培養細胞で発現されるＶＣＡＭ−１が挙げられる。異なるＶＬＡ−４のエピト
ープがフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１結合活性にあずかっており、各々の
活性は独立して阻害されることが示されている2。
【０００４】 ＶＬＡ−４およびその他の細胞表面受容体によって媒介される細胞間付着はい
くつかの炎症応答が伴う。損傷部位またはその他の炎症刺激部位では、活性化さ
れた血管の内皮細胞が白血球に付着性がある分子を発現する。白血球の内皮細胞
への付着機構は、ある部分、白血球上の細胞表面受容体の、対応する内皮細胞の
細胞表面分子での認識およびそれへの結合を伴う。ひとたび結合すれば、白血球
は血管壁を通って損傷部位へと進入し、化学伝達物質を放出して感染と闘う。免
疫系の付着性受容体の概論は、例えば、Springer3およびOsborn4を参照。
【０００５】 実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)、多発性硬化症(MS)および髄膜炎などの炎症性 脳障害は、中枢神経系障害の例であり、そこでは内皮／白血球付着機構により、
健常な脳組織が破壊されてしまう。これらの炎症性疾患患者では、多数の白血球
が血液脳関門(BBB)を通り抜けて移動する。この白血球は、広範な組織の損傷を 引き起こす有毒な伝達物質を放出し、その結果、神経の伝導が損なわれ、麻痺が
起こる。
【０００６】 他の器官系では、組織の損傷はまた付着機構を介して起こり、その結果、白血
球の移動または活性化される。例えば、心組織に対する心筋性虚血の後の最初の
発作は、なおさらなる発作を引き起こす損傷組織への白血球の流入によってさら
に悪化される可能性があることが示されている(Vedderら5)。付着機構によって 媒介されるその他の炎症症状の例としては、喘息6-8、アルツハイマー病、アテ ローム性動脈硬化症9-10、エイズ性痴呆症11、糖尿病12-14(急性若年性糖尿病を
含む)、炎症性内蔵疾患15(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化 症16-17、リウマチ性関節炎、組織移植22、腫瘍転移23-28、髄膜炎、脳炎、発作
、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚
血および成人性呼吸障害症候群で起こるものなど急性白血球介在性肺損傷が挙げ
られる。
【０００７】 前記の概論では、ＶＬＡ−４を含有する生物学的サンプルにおいてＶＬＡ−４
レベルを測定するアッセイが、ＶＬＡ−４介在性の症状を診断するために有用で
ある。さらに、このように白血球の付着についての理解に有利であるにもかかわ
らず、この技術は最近になってやっと炎症性脳疾患およびその他の炎症性症状の
治療における付着阻害剤の使用に取り組んだ29,30。本発明はこれらの、またそ の他の要求に取り組むものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明は、ＶＬＡ−４と結合する化合物を提供する。かかる化合物は、例えば
、サンプル中におけるＶＬＡ−４の存在をアッセイするため、および、ＶＬＡ−
４によって媒介される細胞付着、例えばVCAM-１とＶＬＡ−４との結合を阻害す るための医薬組成物において使用できる。本発明の化合物は、約１５μM以下のI
C50で示される(下記実施例７９で測定)、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有し ており、この化合物は下記の式Ｉ：
【化４】 [式中、 Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群から選択され； Ｒ2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択
され、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合したＳＯ2と共にＲ1とＲ2は複素 環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ3は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2がＲ1と複素環基を形成しない場合
には、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3に結合した炭素原子と共にＲ2およびＲ3 が複素環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ5は、-ＡＬＫ-Ｘまたは＝ＣＨ-Ｙであり、ＡＬＫはそれが取り付けられてい
る炭素原子にメチレン基(-ＣＨ2-)を介して付着された１から１０の炭素原子か らなるアルキル基であり；Ｘは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニル
カルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミ
ノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル
オキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボ
ニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロ
アリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、複素環式オ
キシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、
置換アルキノキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、置換チオアルキ
ル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
ノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アル
キル、-ＯＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ
)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ( Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ
(Ｏ)2-ＮＲＲ(Ｒは水素原子またはアルキル)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ
(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換シクロ
アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換シク
ロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(Ｒは水素原子また はアルキル)、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アリール
、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、モノ-およびジ-(置換ア ルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置
換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテ
ロアリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換へテロアリール、置換アルキル
)アミノ、Ｎ,Ｎ-(複素環、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-Ｎ,Ｎ-(置換複素環、置
換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(複素環)アミノ、モノ-およびジ-(置換複素
環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換複素環) アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、複素環)アミ
ノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換複素環)
アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、置 換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘ
テロアリール、置換複素環)アミノ；Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、 置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され； Ｑは-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素およびアルキルからなる群から選択さ
れ；かつＸは酸素および硫黄からなる群から選択され； および、薬学的に許容できる上記化合物の塩 ただし、 Ａ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、かつＱが-Ｃ( Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブチルまたは-ＣＨ2ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブチルではなく；かつ Ｂ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が水素原子であり
、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2(Ｎ-ベンジルピペリン-４
-イル)ではない]で定義される。
【０００９】 その他の実施態様では、本発明の化合物はまた、in vivoで前記式Ｉの化合物 へと変換する(例えば、加水分解、代謝など)プロドラッグとして提供することも
できる。かかる実施態様の好ましい例では、式Ｉの化合物のカルボン酸が、in v
ivoでカルボン酸へと変わる基に改変される(その塩を含む)。特に好ましい実施 態様では、かかるプロドラッグは式ＩＡの化合物：
【化５】 [式中、 Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群から選択され； Ｒ2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択
され、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合したＳＯ2と共にＲ1とＲ2は複素 環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ3は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2がＲ1と複素環基を形成しない場合
には、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3に結合した炭素原子と共にＲ2およびＲ3 が複素環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ5は、-ＡＬＫ-Ｘまたは＝ＣＨ-Ｙであり、ＡＬＫはそれが取り付けられてい
る炭素原子にメチレン基(-ＣＨ2-)を介して付着された１から１０の炭素原子か らなるアルキル基であり；Ｘは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニル
カルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミ
ノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル
オキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボ
ニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロ
アリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、複素環式オ
キシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、
置換アルキノキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、置換チオアルキ
ル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
ノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アル
キル、-ＯＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ
)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ( Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ
(Ｏ)2-ＮＲＲ(Ｒは水素原子またはアルキル)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ
(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換シクロ
アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換シク
ロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(Ｒは水素原子また はアルキル)、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アリール
、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、モノ-およびジ-(置換ア ルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置
換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテ
ロアリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換へテロアリール、置換アルキル
)アミノ、Ｎ,Ｎ-(複素環、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-Ｎ,Ｎ-(置換複素環、置
換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(複素環)アミノ、モノ-およびジ-(置換複素
環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換複素環) アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、複素環)アミ
ノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換複素環)
アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、置 換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘ
テロアリール、置換複素環)アミノ；Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、 置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され； Ｒ6は、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,４-エノール)、アミ
ノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
-Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-ＮＨ-アダマンチル、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-
イル、-ＮＨＯＹ(Ｙは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
アリール)、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹ(ｐは１から８の整数であり、Ｙは前述の通 り)、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9は-Ｃ(Ｏ)-アリールおよび-Ｃ(Ｏ)-置換アリールか
らなる群から選択され、Ｒ10は水素原子および-ＣＨ2ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキ ル)、および-ＮＨＳＯ2Ｚ(Ｚはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
ル、複素環および置換複素環)からなる群から選択され； Ｑは-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素およびアルキルからなる群から選択さ
れ；かつＸは酸素および硫黄からなる群から選択され； および、薬学的に許容できる上記化合物の塩 ただし、 Ａ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、Ｒ6がメトキシ
であり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブ
チルまたは-ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブチルではない]で示される。
【００１０】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡにおいて、Ｒ1が、アルキル、置換アルキル 、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へ
テロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ1が、４-メチル
フェニル、メチル、ベンジル、ｎ-ブチル、４-クロロフェニル、１-ナフチル、 ２-ナフチル、４-メトキシフェニル、フェニル、２,４,６-トリメチルフェニル 、２-(メトキシカルボニル)フェニル、２-カルボキシフェニル、３,５-ジクロロ
フェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３,４- ジメトキシフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)フェニル、４-トリフルオロメトキ
シフェニル、４-シアノフェニル、イソプロピル、３,５-ジ-(トリフルオロメチ ル)フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-ｔ-ブトキシフェニル、４-ニトロフェ
ニル、２-チエニル、１-Ｎ-メチル-３-メチル-５-クロロピラゾール-４-イル、 フェネチル、１-Ｎ-メチルイミダゾール-４-イル、４-ブロモフェニル、４-アミ
ジノフェニル、４-メチルアミジノフェニル、４-[ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)]フェニル 、５-クロロ-２-チエニル、２,５-ジクロロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチル-４-ピ ラゾリル、２-チアゾリル、５-メチル-１,３,４-チアジアゾル-２-イル、４-[Ｈ 2 ＮＣ(Ｓ)]フェニル、４-アミノフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロ フェニル、３-フルオロフェニル、３,５-ジフルオロフェニル、ピリジン-３-イ ル、ピリミジン-２-イル、４-(３'-ジメチルアミノ-ｎ-プロポキシ)-フェニルお
よび１-メチルピラゾール-４-イルからなる群から選択される。
【００１１】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡにおいて、Ｒ2が、水素原子、メチル、フェ ニル、ベンジル、-(ＣＨ2)2-２-チエニルおよび-(ＣＨ2)2-φである。
【００１２】 好ましい実施態様では、Ｒ1およびＲ2が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に
結合したＳＯ2基と共に結合して、複素環基または置換複素環基を形成する。好 ましい複素環および置換複素環式基としては、窒素、酸素、および硫黄から選択
される２ないし３個のへテロ原子を環に有する、５ないし７個の環原子を有する
ものが挙げられ、この環は所望によりフェニルまたはシクロヘキシル環などのも
う１つの環と縮合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される２ないし４個の
ヘテロ原子を環に有する、１０ないし１４個の環原子からなる縮合複素環を呈し
ていてもよい。特に好ましいＲ1／Ｒ2結合基の例としては、ベンズイソチアゾロ
ニル(サッカリン-２-イル)が挙げられる。
【００１３】 好ましい実施態様では、Ｒ2およびＲ3が、Ｒ2置換基に結合した窒素原子およ びＲ3置換基に結合した炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択され る１ないし２個のヘテロ原子を環に有する、４ないし６個の環原子からなる複素
環式基または置換複素環式基を形成しており、この環は所望によりフルオロ、メ
チル、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、チオフェニル、チオベンジル、オキソか
ら選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、またはフェニルま
たはシクロアルキル環などのもう１つの環と縮合して、窒素、酸素、および硫黄
から選択される１ないし２個のヘテロ原子を環に有する、１０ないし１４個の環
原子からなる縮合複素環を呈していてもよい。かかる複素環としては、アゼチジ
ニル(例えば、Ｌ-アゼチジニル)、 チアゾリジニル(例えば、Ｌ-チアゾリジニル
)、ピペリジニル(例えば、 Ｌ-ピペリジニル)、ピペリジニル(例えば、 Ｌ-ピペリ
ジニル)、ジヒドロインドリル(例えば、 Ｌ-２,３,-ジヒドロインドール-２-イ ル)、テトラヒドロキノリニル(例えば、Ｌ-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-
２-イル)、チオモルホリニル(例えば、Ｌ-チオモルホリン-３-イル)、ピロリジ ニル(例えば、Ｌ-ピロリジニル)、４-ヒドロキシピロリジニル(例えば、４-α-(
またはβ-)ヒドロキシ-Ｌ-ピロリジニル)、４-フルオロピロリジニル(例えば、 ４-α-(またはβ-)フルオロ-Ｌ-ピロリジニル)、３-フェニルピロリジニル(例え
ば、３-α-(またはβ-)フェニル-Ｌ-ピロリジニル)、３-チオフェニルピロリジ ニル(例えば、３-α-(またはβ-)チオフェニル-Ｌ-ピロリジニル)、４-アミノピ
ロリジニル(例えば、４-α-(またはβ-)アミノ-Ｌ-ピロリジニル)、３-メトキシ
ピロリジニル(例えば、３-α-(またはβ-)メトキシ-Ｌ-ピロリジニル)、４,４- ジメチルピロリジニルのような置換ピロリジニル、４-Ｎ-Ｃｂｚ-ピペリジニル のような置換ピペリジニル、５-オキソピロリジニル(例えば、５-オキソ-Ｌ-ピ ロリニル)、５,５-ジメチルチアゾリンジン-４-イル、１,１-ジオキソ-チアゾリ
ジニル(例えば、Ｌ-１,１-ジオキソ-チアゾリジン-２-イル)のような置換チアゾ
リジニル、Ｌ-１,１-ジオキソ-５,５-ジメチルチアゾリジン-２-イル、１,１-ジ
オキソチオモルホリニル(例えば、Ｌ-１,１-ジオキソ-チオモルホリン-３-イル)
などのような置換１,１-ジオキソ-チアゾリジニル等が挙げられる。
【００１４】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡの化合物において、Ｒ3が、メチル、フェニ ル、ベンジル、ジフェニルメチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、 ２-アミドエチル、イソ-ブチル、ｔ-ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジルおよびヒドロキ
シメチルで置換することによって生じる全ての異性体を含む。さらに、別の好ま
しい実施態様では、Ｒ3とＲ2は、Ｒ2に結合した窒素原子と共に、複素環基また は置換複素環基を形成することができる。
【００１５】 Ｑは、好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-または-Ｃ(Ｓ)ＮＨ-である。
【００１６】 Ｒ5は、好ましくは、ｔ-ブチル-ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＣＨ2 ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｔ-ブチル-ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2-、ＢｏｃＮＨ-(ＣＨ2)4-、(
φ-ＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ2)4-、ベンジルオキシ-ＣＨ2-、シクロヘキシル- ＣＨ2-、Ｎ-ベンジルピペリド-４-イル-ＣＨ2-、Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン-４-イル
-ＣＨ2-、Ｎ-(フェニルカルボニル)ピペリジン-４-イル-ＣＨ2-、アリルオキシ-
Ｃ(Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ2)4-、アリルオキシ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3-、アリルオキシ-Ｃ(
Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2-、φ-ＣＨ＝、４-メチルフェニル-ＳＯ2-Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ(Ｏ
)ＮＨ(ＣＨ2)4-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)4φ、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2-３-
インドリル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2-３-インドリル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ
(Ｏ)ＣＨ2Ｏ-４-フルオロフェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)φ、-ＣＨ2Ｃ
(Ｏ)ＮＨＣＨ2-(４-ジメチルアミノ)-φ、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-４-ニトロフ ェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2-φ、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2- φ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-(Ｎ-メチル)-２-ピロリル、-ＣＨ2ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-３-イン ドリル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2フェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2-(Ｎ
-メチル)-２-ピロリル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)
ＮＨＣＨ2ＣＨ2-３-インドリル、-(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)φ、-(ＣＨ2) 2 Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-４-ジメチルアミノフェニル、-(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-４-
ニトロフェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-[-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3-フェニル]、-ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-ピリジル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-[ジメチルアミノフェニル]、- ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-３-メトキシフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-クロロフェ
ニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-２-ピリジル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-メトキ
シフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-３-ピリジル、-(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ
-ＳＯ2-４-メトキシフェニル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3、-(ＣＨ2)4 ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-フェニル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-４-メトキシフェニル、- ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、[ＢｏｃＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]ブチル 、２-[４-ヒドロキシ-４-(３-メトキシチエン-２-イル)ピペリジン-１-イル]エ チル、４-[(１-Ｃｂｚ-ピペリジン-４-イル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]ブチル、４-[(Ｎ-トル
エンスルホニルピロリジン-２'-イル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]ブチル、４-[-ＮＨＣ(Ｏ)-４
'-ピペリジニル]ブチル、Ｎ-Ｃｂｚ-ＮＨＣＨ2-、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2-、お よびＮ-Ｂｏｃ-２-アミノエチル基で置換することによって生じ得る全ての異性 体から選択される。
【００１７】 式ＩＡの化合物では、Ｒ6は、好ましくは、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラ
ン-３-イル(３,４-エノール)、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブト
キシ、ｔ-ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、２-α-イソ-プロピ ル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘ
キソキシ、-ＮＨ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ ＣＯＯＨ、-ＮＨ-アダマンチル、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ 2 -ｐ-ＣＨ3-φ、-ＮＨＯＲ8(Ｒ8は水素原子、メチル、イソ-プロピルまたはベン
ジル)、Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2 -ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗ(ｚは１または２であり、Ｗは ピリド-３-イル、Ｎ-メチルピリジル、およびＮ-メチル-１,４-ジヒドロ-ピリド
-３-イルからなる群から選択される)、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)-Ｒ'(Ｒ'はアリール、ヘテ
ロアリールまたは複素環およびＲ''は水素原子または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3 )である。
【００１８】 上記式ＩおよびＩＡの範囲内の好ましい化合物は、例えば： Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-アスパラギン酸４-tert-ブチル エステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(tert-ブトキシカルボニル)- Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-グルタミン酸５-tert-ブチルエ ステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(カルボベンジルオキシ)-Ｌ- リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｏ-ベンジル-Ｌ-セリン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-β-シクロヘキシル-Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニルピペ
リジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-ベンゾピペリジン-４-イル)- Ｄ,Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｌ-リ
ジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｄ-
リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ
-リジン Ｎ-(３,５-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリ
ルオキシカルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ- リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-５-(アリルオキシカルボニルアミノ) ペンタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-(アリルオキシカルボニルアミノ) ブタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ
-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(アリルオキシカルボニルアミノ
)ブタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-グルタミニル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[Ｎ-(トルエン-４-スルホニル
)サルコシル]-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-(２,３-デヒドロ)フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-フェニル)ブチル-Ｌ-アス
パラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(インドール-３-イルアセチル
)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[３-(インドール-３-イル)プ ロピオニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(５-メトキシインドール-３- カルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(４-フルオロフェノキシアセ チル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-Ｒ-(１-フェニル)エチル-Ｌ- アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-Ｓ-(１-フェニル)エチル-Ｌ- アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-ニトロフェニル)メチル- Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-ベンジル-Ｎδ-メチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-２-(１-メチルピロール-２-イ
ル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-ｎ-ブチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-２-(インドール-３-イル)エチ
ル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-ベンジル-Ｎγ-メチル-Ｌ-アス パラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-２-(１-メチルピロール-２-イル
)エチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-ｎ-ブチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-２-(インドール-３-イル)エチル
-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-Ｒ-(１-フェニル)エチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-Ｓ-(１-フェニル)エチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフェ
ニル)メチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-(４-ニトロフェニル)メチル-Ｌ-
グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-Ｓ-(１
-フェニル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-(４-Ｎ
，Ｎ-ジメチルアミノフェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-(４-ニ
トロフェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-ベンジ
ル-Ｎγ-メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-２-(１
-メチルピロール-２-イル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-ｎ-ブ チル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-２-(イ
ンドール-３-イル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-Ｒ-(１
-フェニル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-アセトアミドフェニル)- Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(ピリド-４-イル)-Ｌ-アスパ ラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
ェニル)-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(３-メトキシフェニル)-Ｌ-ア
スパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(４-クロロフェニル)-Ｌ-グル
タミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(ピリド-２-イル)-Ｌ-グルタ ミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(４-メトキシフェニル)-Ｌ-グ
ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(ピリド-３-イル)-Ｌ-グルタ ミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎω-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ
-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(エチルアミノカルボニル)-Ｌ
-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(フェニルアミノカルボニル)-
Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(４-メトキシフェニルアミノ-
カルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｎε-(tert- ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｎε-(tert- ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-アスパラ ギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
ェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
ェニル)メチル-Ｌ-アスパラギンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-２-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ) エチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(エチルアミノカルボニル)-Ｌ
-リジン４６８ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニル
グリシニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[Ｎ-(カルボベンジルオキシ) イソ-ニペコトイル]-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(Ｎ-トルエン-４-スルホニル-
Ｌ-プロリル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(イソニペコトイル)-Ｌ-リジ ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-３-[Ｎ-(カルボベンジル-オキシ)ア
ミノ]プロピオン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ,Ｎγ-ジメチル-Ｌ-アスパラギ
ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-３-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]-２Ｓ-プロピオン酸メチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５-オキソ)プロリル-Ｌ-アスパラギン および医薬上許容されるこれらの塩、ならびに１つのエステルが、メチルエス
テル、エチルエステル、ｎ-プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、sec-ブチルエステルおよびtert-ブチルエス テルからなる群から選択される別のエステルで置換された、上記いずれかのエス
テル化合物を含む。
【００１９】 本発明はまた、生物学的サンプルにおいてＶＬＡ−４を結合させる方法であっ
て、前記式ＩまたはＩＡの化合物がＶＬＡ−４に結合する条件下で、生物学的サ
ンプルを式ＩまたはＩＡの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２０】 一部の前記式ＩまたはＩＡの化合物は、in vivoにおいてＶＬＡ−４介在性の 炎症を軽減させるのに有用である。
【００２１】 本発明はまた、医薬上許容されるキャリアーと、治療上有効な量の１以上の前
記式ＩまたはＩＡの化合物(ただし、Ｒ3とＲ5はL-アミノ酸または他の類似の配 置の出発物質から誘導されることは除く)を含む薬学的組成物を提供する。別法 として、ラセミ混合物が使用できる。
【００２２】 この薬学的組成物は、ＶＬＡ−４介在性の病状を治療するのに使用することが
できる。かかる病状の例としては、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈
硬化症、エイズ性痴呆症、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、炎症性腸疾患(潰 瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、組織 移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎
、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血および成人性呼吸障害症候群で起こるも
のなどの急性白血球介在性肺損傷が挙げられる。
【００２３】 従って本発明はまた、ＶＬＡ−４によって媒介される患者における炎症性疾患
の治療法であって、前記の薬学的組成物を患者に投与することを含む方法を提供
する。
【００２４】 上記式ＩおよびＩＡの好ましい化合物は、以下の表Ｉに記載するものを含む：
【化６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００２５】 前記のように、本発明は、白血球の付着、特にＶＬＡ−４によって媒介される
白血球の付着を阻害する化合物に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に
記載するに先立ち、まず以下の用語を定義する。
【００２６】 定義 本明細書で使用される「アルキル」とは、好ましくは１ないし１０個の炭素原
子、さらに好ましくは１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この
用語はメチル、t-ブチル、n-ヘプチル、オクチルなどのような基で例示される。
【００２７】 「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ
、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ
、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニ
ルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ
、置換アリールオキシ、アリールオキシルアリール、置換アリールオキシアリー
ル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキ シル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、
カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル
複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環
、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、
シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカ
ルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ( Ｏ)2-置換アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ( Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-
ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素またはアルキルで
ある)、-ＮＲＳ(Ｏ)2- アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2- アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＮＲ Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環
、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ
)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテ
ロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素
環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素またはアルキルである)、
モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ- およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ
-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およ
びジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換ア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環および置換複素環から選択される種々の置換基と、Boc、Cbz、ホルミルなどの
ような通常のブロッキング基でブロッキングされたアミノ基を有する置換アルキ
ル基を有する非対称ジ-置換アミンなどからなる群から選択される１ないし５個 の置換基を有する、好ましくは１ないし１０個の炭素原子のアルキル基、または
-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アル
ケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリー ル、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリー ル、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環、および-ＳＯ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水 素原子またはアルキルである)で置換されたアルキル／置換アルキル基をいう。
【００２８】 「アルコキシ」とは、基「アルキル-Ｏ-」をいい、その例としては、メトキシ
、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec- ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、１,２-ジメシルブトキシなどが挙げら
れる。
【００２９】 「置換アルコキシ」とは、基「置換アルキル-Ｏ-」をいう。
【００３０】 「アシル」とは、基Ｈ-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、置換アルキル-Ｃ(Ｏ)-、
アルケニル-Ｃ(Ｏ)-、置換アルケニル-Ｃ(Ｏ)-、アルキニル-Ｃ(Ｏ)-、置換アル
キニル-Ｃ(Ｏ)-、シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-、置換シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-、アリ
ール-Ｃ(Ｏ)-、置換アリール-Ｃ(Ｏ)-、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-、置換ヘテロア
リール-Ｃ(Ｏ)、さらに、複素環および置換複素環の窒素原子が-Ｃ(Ｏ)-基に結 合してないという条件下で複素環-Ｃ(Ｏ)-および置換複素環-Ｃ(Ｏ)-(ここで、 アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義し
た通り)をいう。
【００３１】 「アシルアミノ」とは、基-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ｛ここで、Ｒは水素原子、アルキル 、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群からそれぞれ選択され
、各Ｒは結合して窒素原子とともに複素環または置換複素環を形成する(ここで 、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義
した通り)｝をいう。
【００３２】 「置換アルキルカルボニルアミノ」とは、アシルアミノ基-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ(ここ
で、少なくとも一つのＲが置換アルキルであるという条件で、Ｒは水素原子、ア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換
アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から
それぞれ選択される)のみを指す。
【００３３】 「置換アルケニルカルボニルアミノ」とは、アシルアミノ基-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ(こ
こで、少なくとも一つのＲが置換アルケニルであるという条件で、Ｒは水素原子
、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環お
よび置換複素環からそれぞれ選択される)のみを指す。
【００３４】 「置換アルキニルカルボニルアミノ」とは、アシルアミノ基-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ(こ
こで、少なくとも一つのＲが置換アルキニルであるという条件で、Ｒは水素原子
、アルキル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環お
よび置換複素環からそれぞれ選択される)のみを指す。
【００３５】 「複素環式(ヘテロシクリル)カルボニルアミノ」とは、アシルアミノ基-Ｃ(Ｏ
)ＮＲＲ(ここで、少なくとも一つのＲが複素環であるという条件で、Ｒは水素原
子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からそれぞれ選
択される)のみを指す。
【００３６】 「チオカルボニルアミノ」とは、基-Ｃ(Ｓ)ＮＲＲ｛ここで、Ｒは水素原子、 アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群からそれぞれ
選択され、各Ｒは結合して窒素原子とともに複素環または置換複素環を形成する
(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細
書で定義した通り)｝をいう。
【００３７】 「アシルオキシ」とは、基アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、置換アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ア
ルケニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、置換アルケニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、アルキニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、置換
アルキニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、アリール-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、置換アリール-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、シクロ
アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、置換シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ) Ｏ-、置換ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、複素環-Ｃ(Ｏ)Ｏ-および置換複素環-Ｃ( Ｏ)Ｏ-(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は
本明細書で定義した通り)をいう。
【００３８】 「アルケニル」とは、好ましくは２ないし１０個の炭素原子、さらに好ましく
は２ないし６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つ、好ましくは１ないし
２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。
【００３９】 「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジ
ノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリー
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシ
ル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カ
ルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ
ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ
、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、
オキシチオカルボニルアミノ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル
、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリー ル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複 素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、-ＮＲＳ
(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲ Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテ
ロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2- ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリー ル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、- ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ( Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、モノ-お よびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ
-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロ アリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複
素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換
複素環から選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような
通常のブロッキング基でブロッキングされたアミノ基を有する置換アルケニル基
を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択される１ないし５個の置換基 を有するアルケニル基、または-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2 -アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シ
クロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリー ル、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環および-Ｓ
Ｏ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)で置換されたアルケニ ル／置換アルケニル基をいう。
【００４０】 「アルキニル」とは、好ましくは２ないし１０個の炭素原子、さらに好ましく
は３ないし６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つ、好ましくは１ないし
２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。
【００４１】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジ
ノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリー
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシ
ル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カ
ルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ
ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ
、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、
オキシチオカルボニルアミノ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル
、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリー ル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複 素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、-ＮＲＳ
(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲ Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテ
ロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2- ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリー ル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、- ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ( Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、モノ-お よびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ
-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロ アリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複
素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換
複素環から選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような
通常のブロッキング基でブロッキングされたアミノ基を有する置換アルキニル基
を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択される１ないし５個の置換基 を有するアルキニル基、または-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2 -アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シ
クロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリー ル、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環および-Ｓ
Ｏ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)で置換されたアルキニ ル／置換アルキニル基をいう。
【００４２】 「アミジノ」とは、基Ｈ2ＮＣ(=ＮＨ)-をいい、「アルキルアミジノ」とは、 １ないし３個のアルキル基(例えば、アルキルＨＮＣ(=ＮＨ)-)を有する化合物を
いう。
【００４３】 「チオアミジノ」とは、基ＲＳＣ(=ＮＨ)-(ここで、Ｒは水素原子またはアル キルである)をいう。
【００４４】 「アミノアシル」とは、基-ＮＲＣ(Ｏ)アルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキル、
-ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)ア ルケニル、-ＮＲＣ(Ｏ)置換アルケニル、-ＮＲＣ(Ｏ)アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ) 置換アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ)アリール、-ＮＲＣ(Ｏ)置換アリール、-ＮＲＣ(Ｏ
)ヘテロアリール、-ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロアリール、-ＮＲＣ(Ｏ)複素環および-
ＮＲＣ(Ｏ)置換複素環(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルであり、かつ、ア ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義した
通り)をいう。
【００４５】 「アミノカルボニルオキシ」とは、基-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-アルキル、-ＮＲＣ(Ｏ) Ｏ-置換アルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-アルケニル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-置換アルケニル 、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-置換アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-
シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-置換シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-アリール
、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-置換アリール、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-ヘテロアリール、-ＮＲＣ(Ｏ) Ｏ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-複素環および-ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ-置換複素 環(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルであり、かつ、アルキル、置換アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義した通り)をいう。
【００４６】 「オキシカルボニルアミノ」とは、基-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲＲ、-Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＲ-アルキル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アルキル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-アルケニ ル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アルケニル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-アルキニル、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ-置換アルキニル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-シクロアルキル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換シク ロアルキル、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-アリール、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アリール、-ＯＣ(Ｏ
)ＮＲ-ヘテロアリール、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-複
素環、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子、アルキルであるか、 あるいはＲは各々窒素原子とともに結合して複素環または置換複素環を形成し、
かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で
定義した通り)をいう。
【００４７】 「オキシチオカルボニルアミノ」とは、基-ＯＣ(Ｓ)ＮＨ2、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲＲ 、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-アルキル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アルキル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-アル
ケニル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アルケニル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-アルキニル、-ＯＣ(Ｓ
)ＮＲ-置換アルキニル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-シクロアルキル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換シ
クロアルキル、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-アリール、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アリール、-ＯＣ(
Ｓ)ＮＲ-ヘテロアリール、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-
複素環および-ＯＣ(Ｓ)ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子、アルキルであ るか、あるいはＲは各々窒素原子とともに結合して複素環または置換複素環を形
成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明
細書で定義した通り)をいう。
【００４８】 「アミノカルボニルアミノ」とは、基-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲＲ、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ- アルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-アルケニル、-Ｎ ＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アルケニル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ
-置換アルキニル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-アリール、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換アリール 、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換シクロアルキル、- ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-ヘテロアリールおよび-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換ヘテロアリール、-
ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-複素環および-ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ-置換複素環(ここで、各Ｒはそれ
ぞれ水素原子、アルキルであるか、あるいはＲは各々窒素原子とともに結合して
複素環または置換複素環を形成し、同時に、アミノ基の１つがＢｏｃ、Ｃｂｚ、
ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされており、かつ、
アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義し
た通り)をいう。
【００４９】 「アミノチオカルボニルアミノ」とは、基-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲＲ、-ＮＲＣ(Ｓ)Ｎ
Ｒ-アルキル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-アルケニル、-
ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アルケニル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-アルキニル、-ＮＲＣ(Ｓ)Ｎ
Ｒ-置換アルキニル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-アリール、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換アリー ル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換シクロアルキル、
-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-ヘテロアリールおよび-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換ヘテロアリール、
-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-複素環および-ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ-置換複素環(ここで、各Ｒはそ れぞれ水素原子、アルキルであるか、あるいはＲは各々窒素原子とともに結合し
て複素環または置換複素環を形成し、同時に、アミノ基の１つがＢｏｃ、Ｃｂｚ
、ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされており、かつ
、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義
した通り)をいう。
【００５０】 「アリール」または「Ａｒ」とは、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合
環(例えば、ナフチルまたはアントリル)｛なお、この縮合環は芳香族であっても
なくてもよい(例えば、２-ベンゾキサゾリノン、２Ｈ-１,４-ベンゾキサジン-３
(４Ｈ)-オン-７イルなど)｝を有する６ないし１４個の炭素原子の不飽和芳香族 炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げ
られる。
【００５１】 置換アリールとは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミ
ノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキル
アミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール
、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキ
シ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボ
キシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル置換シクロ アルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘ
テロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボ
キシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置
換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換
チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素
環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グア
ニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキ
シ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオ
キシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｓ(Ｏ)2-アル キル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換シク ロアルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アルケニル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルケニル、-Ｓ(Ｏ)2-アリ ール、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-
ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、- ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素
環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子または アルキルである)、ＮＲＳ(Ｏ)2- アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲ
Ｓ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール
、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置 換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル、- ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-
ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-
ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子またはアル
キルである)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル) アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、
モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミ
ノ、モノ-およびジ-複素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、アルキル
、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、複素環および置換複素環から選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、
ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされた置換アリール
のアミノ基を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択される１ないし３ 個の置換基で置換された、または-ＳＯ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはア ルキルである)で置換されたアリール基をいう。
【００５２】 「アリールオキシ」とは、基アリール-Ｏ-をいい、例としては、フェノキシ、
ナフトキシなどが挙げられる。
【００５３】 「置換アリールオキシ」とは、置換アリール-Ｏ-基をいう。
【００５４】 「アリールオキシアリール」とは、基-アリール-Ｏ-アリールをいう。
【００５５】 「置換アリールオキシアリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、
チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカ
ルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ
、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシ
ルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カル ボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリー
ル、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキ
シル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール
、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘ
テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロ
アルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置
換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミ
ノ、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-シクロアルキル、-
Ｓ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アルケニル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルケニル
、-Ｓ(Ｏ)2-アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-Ｓ
(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ
)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置
換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、- ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは 水素原子またはアルキルである)、ＮＲＳ(Ｏ)2- アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換 アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素 原子またはアルキルである)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(
置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換ア リールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテ
ロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環ア
ミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される種々の置換基と、Ｂ
ｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされ
た置換アリールのアミノ基を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択さ れるいずれかまたは双方のアリール環の１ないし３個の置換基で置換された、ま
たは-ＳＯ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)で置換されたア
リールオキシアリール基をいう。
【００５６】 「シクロアルキル」とは、単環を有する、３ないし８個の炭素原子の環状アル
キル基をいい、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロオクチルなどが挙げられる。この定義から除外されるものとしてはアダマ
ンタニルなどのような多環アルキル基がある。
【００５７】 「シクロアルケニル」とは、芳香族を除く、１つまたは複数の不飽和を有する
３ないし８個の炭素原子の環状アルケニル基をいう。
【００５８】 「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、オキソ(=Ｏ)
、チオキソ(=Ｓ)、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ カルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオ
アミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換
アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル置換 シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキ
シルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、
カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換
シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシ
チオカルボニルアミノ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｏ Ｓ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、- ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、
-ＯＳＯ2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-
アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリ ール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ア
ルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-Ｎ ＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ( Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-Ｎ Ｒ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子またはアルキルである)、モノ-およびジ- アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリー
ルアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリール
アミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環アミ
ノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環か
ら選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような通常のブ
ロッキング基でブロッキングされたアミノ基を有する置換アルキニル基を有する
非対称ジ-置換アミンからなる群から選択される１ないし５個の置換基を有する 、好ましくは３ないし８個の炭素原子のシクロアルキルおよびシクロアルケニル
基、または-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ 2 -置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-Ｓ Ｏ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘ テロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環、および-ＳＯ2-ＮＲＲ(ここ
で、Ｒは水素原子またはアルキルである)で置換されたアルキニル／置換アルキ ニル基をいう。
【００５９】 「シクロアルコキシ」とは、-Ｏ-シクロアルキル基をいう。
【００６０】 「置換シクロアルコキシ」とは、-Ｏ-置換シクロアルキル基をいう。
【００６１】 「グアニジノ」とは、基-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＲ、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-アルキ ル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-アルケニル、-Ｎ ＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-置換アルケニル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-アルキニル、-ＮＲＣ(=
ＮＲ)ＮＲ-置換アルキニル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-アリール、-ＮＲＣ(=ＮＲ)Ｎ Ｒ-置換アリール、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ- ヘテロアリール、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＣ(=ＮＲ)Ｎ Ｒ-複素環、および-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ-置換複素環(ここで、各Ｒはそれぞれ水 素原子およびアルキルであり、同時に、アミノ基の１つがＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホル
ミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされており、かつ、アル
キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義した通
り)をいう。
【００６２】 「グアニジノスルホン」とは、基-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-アルキル、-ＮＲ Ｃ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換アルキル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-アルケニル、-Ｎ
ＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換アルケニル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-アルキニル 、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換アルキニル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-アリー
ル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換アリール、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-シクロ
アルキル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲ
ＳＯ2-ヘテロアリール、および-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換ヘテロアリール、
-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-複素環、および-ＮＲＣ(=ＮＲ)ＮＲＳＯ2-置換複素環
(ここで、各Ｒはそれぞれ水素原子およびアルキルであり、かつ、アルキル、置 換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義した通り)をい う。
【００６３】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
をいい、クロロまたはブロモのいずれかが好ましい。
【００６４】 「ヘテロアリール」とは、環内が２ないし１０個の炭素原子および酸素、窒素
および硫黄から選択される１ないし４個のへテロ原子からなる芳香族炭素環式基
をいう。かかるヘテロアリール基は単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または
複数の縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することがで
きる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、お
よびフリルが挙げられる。
【００６５】 「置換ヘテロアリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカル
ボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アル
コキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ
、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル
オキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置
換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シ
クロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシ
クリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキ
ル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル 置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カル
ボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素
環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオア
ルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリ
ール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ
ジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロ
シクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｓ(
Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)2-
置換シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アルケニル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルケニル、-Ｓ(Ｏ
)2-アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置
換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-アル キル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリ ール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ
)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子
またはアルキルである)、ＮＲＳ(Ｏ)2- アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル 、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロ アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(
Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アル キル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲ Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲ
Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子ま
たはアルキルである)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換ア
ルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリール アミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリ
ールアミノ、モノ-およびジ-複素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、
アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、複素環および置換複素環から選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、
Ｃｂｚ、ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされた置換
アリールのアミノ基を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択される１ ないし３個の置換基で置換された、または-ＳＯ2ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子 またはアルキルである)で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００６６】 「ヘテロアリールオキシ」とは、基-Ｏ-ヘテロアリールをいい、「置換ヘテロ
アリールオキシ」とは、基-Ｏ-置換ヘテロアリールをいう。
【００６７】 「複素環」または「複素環式」とは、環内に、１ないし１０個の炭素原子、お
よび窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる単
環、または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基をいい、この縮合環系にお
いては、１以上の環がアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【００６８】 「飽和複素環」とは、環に不飽和を含まない単環または複数の縮合環の複素環
を指す(例えば、炭素−炭素不飽和、炭素−窒素不飽和、窒素−窒素不飽和など)
。
【００６９】 「不飽和複素環」とは、環に不飽和を含む単環または複数の縮合環の非芳香族
複素環を指す(例えば、炭素−炭素不飽和、炭素−窒素不飽和、窒素−窒素不飽 和など)。
【００７０】 「置換複素環」とは、オキソ(=Ｏ) 、チオキソ(=Ｓ)、アルコキシ、置換アル コキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ
、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニ
ルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、
置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール
、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル
-シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、 カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘ
テロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアル
キル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキ
ル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、
チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、
置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ
、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキ
シ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-ＯＳ(Ｏ)2-アル キル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリ ール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ
)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子ま
たはアルキルである)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アルキル、-
ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ヘテロアリ
ール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アルキル 、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ
)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ
)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(ここで、Ｒは水素原子または アルキルである)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキ
ル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミ ノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリール
アミノ、モノ-およびジ-複素環アミノ、モノ-およびジ-置換複素環アミノ、アル
キル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、複素環および置換複素環から選択される種々の置換基と、Ｂｏｃ、Ｃｂ
ｚ、ホルミルなどのような通常のブロッキング基でブロッキングされたアミノ基
を有する置換アルキニル基を有する非対称ジ-置換アミンからなる群から選択さ れる１ないし３個の置換基で置換された複素環基、または-ＳＯ2-アルキル、-Ｓ
Ｏ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シク ロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリ ール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-
ＳＯ2-置換複素環、および-ＳＯ2-ＮＲＲ(ここで、Ｒは水素原子またはアルキル
である)で置換されたアルキニル／置換アルキニル基を指す。
【００７１】 複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼ
チジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインド
ール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジ
ン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、
カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン
、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチア
ジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、
フタルイミド、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７-テトラヒ
ドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ ｂ]チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テ トラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００７２】 「飽和置換複素環」とは、環に不飽和を含まない単環または複数の縮合環の置
換複素環を指す(例えば、炭素−炭素不飽和、炭素−窒素不飽和、窒素−窒素不 飽和など)。
【００７３】 「不飽和置換複素環」とは、環に不飽和を含む単環または複数の縮合環の非芳
香族置換複素環を指す(例えば、炭素−炭素不飽和、炭素−窒素不飽和、窒素− 窒素不飽和など)。
【００７４】 「ヘテロシクリルオキシ」とは、基-Ｏ-複素環をいい、「置換ヘテロシクリル
オキシ」とは、基-Ｏ-置換複素環をいう。
【００７５】 「チオール」とは、基-ＳＨをいう。
【００７６】 「チオアルキル」とは、基-Ｓ-アルキルをいう。
【００７７】 「置換チオアルキル」とは、基-Ｓ-置換アルキルをいう。
【００７８】 「チオシクロアルキル」とは、基-Ｓ-シクロアルキルをいう。
【００７９】 「置換チオシクロアルキル」とは、基-Ｓ-置換シクロアルキルをいう。
【００８０】 「チオアリール」とは、基-Ｓ-アリールをいい、「置換チオアリール」とは、
基-Ｓ-置換アリールをいう。
【００８１】 「チオへテロアリール」とは、基-Ｓ-ヘテロアリールをいい、「置換チオへテ
ロアリール」とは、基-Ｓ-置換ヘテロアリールをいう。
【００８２】 「チオヘテロ複素環」とは、基-Ｓ-複素環をいい、「置換チオへテロ複素環」
とは、基-Ｓ-置換複素環をいう。
【００８３】 「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の薬学上許容される塩をいい、
これらの塩は当技術で周知の種々の有機および無機の対イオンから誘導され、単
に例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウ
ム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、その分子が塩基性官能基を含
むとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、シュウ酸塩などのような有機または無機酸の塩である。
【００８４】 化合物の調製 本発明の化合物は、以下の一般法および手順を用いて、容易に入手可能な出発
物質から製造することができる。典型的な、または好ましい工程条件(すなわち 、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されるが、特に記載 のない限り、他の工程条件も使用できることが理解されよう。最適反応条件は使
用する特定の反応物または溶媒により変わるが、かかる条件は当業者により通常
の最適化手順で決定できる。
【００８５】 さらに当業者には明らかであるように、ある官能基が望ましくない反応を受け
るのを防ぐために通常の保護基が必要であろう。種々の官能基の好適な保護基、
並びに、特定の官能基の保護および脱保護に適した条件は、当技術分野で周知で
ある。例えば、非常に多くの保護基が、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,Protecting
Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991および
そこに引用された参考文献に記載されている。
【００８６】 さらに本発明の化合物は、概して１以上のキラル中心を含んでいる。従って、
所望であれば、かかる化合物を純粋な立体異性体、すなわち個々のエナンチオマ
ーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として製造ま
たは単離することができる。かかるすべての立体異性体(および豊富な混合物)は
、特に記載のない限り、本発明の範囲内である。純粋な立体異性体(または豊富 な混合物)は、例えば当技術分野で周知の光学的に活性な出発物質または立体選 択性試薬を用いて製造してもよい。別法として、かかる化合物のラセミ混合物を
、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離して
もよい。
【００８７】 好ましい合成法では、式ＩおよびＩＡの化合物(式中、Ｑは-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7-であ
る)は、まず式ＩＩ：
【化７】 (式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ)のアミノ酸を、 式IIIのスルホニルクロリド：
【化８】 (式中、Ｒ1は前記定義の同じ)とカップリングさせ、式IVのＮ-スルホニルアミノ
酸：
【化９】 (式中、Ｒ1〜Ｒ3は前記定義に同じ)を得ることにより、調製される。
【００８８】 概して、この反応は式ＩＩのアミノ酸を、ジクロロメタンなどのような不活性
希釈剤中で、少なくとも１当量、好ましくは約１．１ないし約２当量のスルホニ
ルクロリドＩＩＩと反応させることにより行われる。一般に、この反応は約−７
０℃ないし約４０℃の範囲の温度で、約１ないし約２４時間行われる。この反応
は、反応中に生じる酸を掃去する好適な塩基の存在下で行うことが好ましい。好
適な塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ- メチルモルホリンなどのような第三アミンが挙げられる。別法としては、この反
応をSchotten-Baumann型条件下で、塩基として、水酸化ナトリウムなどのアルカ
リ水溶液を用いて行ってもよい。反応の完了時に、得られたＮ-スルホニルアミ ノ酸ＩＶを、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む常法によ
り回収する。
【００８９】 前記反応で使用される式ＩＩのアミノ酸は、公知の化合物、または通常の合成
手法により公知の化合物から製造できる化合物のいずれかである。この反応に使
用するための好適なアミノ酸の例としては、限定されるものではないが、Ｌ-プ ロリン、トランス-４-ヒドロキシル-Ｌ-プロリン、シス-４-ヒドロキシル-Ｌ-プ
ロリン、トランス-３-フェニル-Ｌ-プロリン、シス-３-フェニル-Ｌ-プロリン、
Ｌ-(２-メチル)プロリン、Ｌ-ピペコリン酸、Ｌ-アゼチジン-２-カルボン酸、Ｌ
-インドリン-２-カルボン酸、Ｌ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カ
ルボン酸、Ｌ-チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-(５,５-ジメチル)チアゾリジン
-４-カルボン酸、Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸、グリシン、２-tert-ブチ ルグリシン、Ｄ,Ｌ-フェニルグリシン、Ｌ-アラニン、α-メチルアラニン、Ｎ- メチル-Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-ジフェニルアラニン、サルコシン、Ｄ,Ｌ-フ ェニルサルコシン、Ｌ-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル、Ｌ-グルタミン
酸γ-tert-ブチルエステル、Ｌ-(Ｏ-ベンジル)セリン、１-アミノシクロプロパ ンカルボン酸、１-アミノシクロブタンカルボン酸、１-アミノシクロペンタンカ
ルボン酸(シクロロイシン)１-アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｌ-セリンなど
が挙げられる。所望であれば、メチルエステル、エチルエステルなどのような式
ＩＩのアミノ酸の対応するカルボン酸エステルを、スルホニルクロリドＩＩＩと
ともに前記反応で使用してもよい。次いで、通常の試薬および条件を用いるエス
テル基のカルボン酸への一連の加水分解、すなわちメタノール／水のような不活
性希釈剤中でのアルカリ金属水酸化物による処理により、Ｎ-スルホニルアミノ 酸ＩＶを得る。
【００９０】 同様に、前記反応で使用される式ＩＩＩのスルホニルクロリドは、公知の化合
物、または通常の合成手法により公知の化合物から製造できる化合物のいずれか
である。典型的には、かかる化合物は三塩化リンおよび五塩化リンを用いて、そ
の対応するスルホン酸、すなわち式Ｒ1-ＳＯ3Ｈ(式中、Ｒ1は前記定義に同じ)の
化合物から製造できる。一般にこの反応は、約０℃ないし約８０℃の範囲の温度
にて、約１ないし約４８時間、スルホン酸をそのまま、またはジクロロメタンの
ような不活性溶媒中のいずれかで、約２ないし５モル当量の三塩化リンおよび五
塩化リンと接触させることにより行い、スルホニルクロリドを得る。別法として
は、式ＩＩＩのスルホニルクロリドは、通常の反応条件下でチオールを塩素(Ｃ ｌ2)および水で処理することにより、その対応するチオール化合物、すなわち式
Ｒ1-ＳＨ(式中、Ｒ1は前記定義に同じ)の化合物から製造してもよい。
【００９１】 本発明での使用に好適なスルホニルクロリドの例としては、限定されるもので
はないが、メタンスルホニルクロリド、２-プロパンスルホニルクロリド、１-ブ
タンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、１-ナフタレンスルホ ニルクロリド、２-ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロ
リド、α-トルエンスルホニルクロリド、４-アセトアミドベンゼンスルホニルク
ロリド、４-アミジノベンゼンスルホニルクロリド、４-tert-ブチルベンゼンス ルホニルクロリド、４-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２-カルボキシベン
ゼンスルホニルクロリド、４-シアノベンゼンスルホニルクロリド、３,４-ジク ロロベンゼンスルホニルクロリド、３,５-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
、３,４-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３,５-ジトリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルクロリド、４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４-メ
トキシベンゼンスルホニルクロリド、２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニ ルクロリド、４-メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、４-ニトロベンゼン
スルホニルクロリド、４-チオアミドベンゼンスルホニルクロリド、４-トリフル
オロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４-トリフルオロメトキシベンゼンス ルホニルクロリド、２,４,６-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、２-フェ
ニルエタンスルホニルクロリド、２-チオフェンスルホニルクロリド、５-クロロ
-２-チオフェンスルホニルクロリド、２,５-ジクロロ-４-チオフェンスルホニル
クロリド、２-チアゾールスルホニルクロリド、２-メチル-４-チアゾールスルホ
ニルクロリド、１-メチル-４-イミダゾールスルホニルクロリド、１-メチル-４-
ピラゾールスルホニルクロリド、５-クロロ-１,３-ジメチル-４-ピラゾールスル
ホニルクロリド、３-ピリジンスルホニルクロリド、２-ピリミジンスルホニルク
ロリドなどが挙げられる。所望であれば、前記反応でスルホニルクロリドの代わ
りに、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物を使
用して、式ＩＶのＮ-スルホニルアミノ酸を製造してもよい。
【００９２】 式ＩＶの中間体Ｎ-スルホニルアミノ酸は、式Ｖ：
【化１０】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ)のスルホンアミドを、 式Ｌ(Ｒ3)ＣＨＯＯＲ(式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレ
ートなどのような脱離基であり、Ｒ3は前述の通りであり、Ｒは水素原子または アルキル基である)のカルボン酸誘導体と反応させることによっても製造できる 。典型的にはこの反応は、ＤＭＦのような不活性希釈剤中、トリエチルアミンの
ような好適な塩基の存在下で、約２４℃から約３７℃の範囲の温度で、約０．５
ないし約４時間、スルホンアミドＶを、少なくとも１当量、好ましくは１．１な
いし２当量のカルボン酸誘導体と接触させることにより行う。この反応はさらに
、Zuckermannら.,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,10646-10647に記載される。この反 応に使用するための好ましいカルボン酸誘導体は、tert-ブチルブロモアセテー トなどのようなα-クロロおよびα-ブロモカルボン酸エステルである。この反応
でカルボン酸エステルを使用する場合、続いてエステル基を常法により加水分解
して、式ＩＶのＮ-スルホニルアミノ酸を得る。
【００９３】 次いで、式Ｉの化合物は、式ＩＶの中間体Ｎ-スルホニルアミノ酸を、式ＶＩ ：
【化１１】 (式中、Ｒ5〜Ｒ7は前記定義に同じ、さらにＲ6はヒドロキシルであってもよい) のアミノ酸誘導体とカップリングさせることにより調製される。典型的には、こ
のカップリング反応は、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬(ベンゾトリアゾール-１- イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホスホナ ート)などのような、周知のカップリング試薬を用いて行う。好適なカルボジイ ミドの例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１-(３-ジメチ ルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)などが挙げられる。所望 であれば、例えばTetrahedron Letters,34(48),7685(1993)に記載のものをはじ めとするポリマー支持型のカルボジイミドカップリング試薬を用いてもよい。さ
らに、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの
ような、周知のカップリング促進剤を用いてカップリング反応を促進させてもよ
い。
【００９４】 典型的には、このカップリング反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどのような不
活性希釈剤中、Ｎ-スルホニルアミノ酸ＩＶを、約１ないし約２当量のカップリ ング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１ないし約１．２当量のアミノ
酸誘導体ＶＩと接触させることにより行う。一般にこの反応は、約０℃ないし約
３７℃の範囲の温度で、約１２ないし約２４時間行う。反応の完了時に、式Ｉの
化合物を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む常法により
回収する。
【００９５】 別法として、Ｎ-スルホニルアミノ酸ＩＶを酸ハロゲン化物に変換し、この酸 ハロゲン化物をアミノ酸誘導体ＶＩと結合させて、式Ｉの化合物を得てもよい。
ＶＩの酸ハロゲン化物は、ＶＩを塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは
五塩化リンのような無機酸ハロゲン化物と、または好ましくは通常の条件下で塩
化オキサリルと接触させることにより製造できる。一般にこの反応は、そのまま
、またはジクロロメタンまたは四塩化炭素のような不活性溶媒中のいずれかで、
約１ないし５モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを用いて、約
０℃ないし約８０℃の範囲の温度で、約１ないし約４８時間行う。この反応には
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような触媒を用いてもよい。
【００９６】 次いで、Ｎ-スルホニルアミノ酸ＩＶの酸ハロゲン化物を、ジクロロメタンの ような不活性希釈剤中で、約−７０℃ないし約４０℃の範囲の温度にて約１ない
し約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１ないし約１．５当量のア
ミノ酸誘導体ＶＩと接触させる。この反応は、反応中に生じる酸を掃去する好適
な塩基の存在下で行うことが好ましい。好適な塩基の例としては、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリンなどのような第三ア ミンが挙げられる。別法としては、この反応をSchotten-Baumann型条件下で、水
酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いて行ってもよい。反応の完了時に、
式Ｉの化合物を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む常法
により回収する。
【００９７】 別法として、式Ｉの化合物は、まず式ＶＩＩ：
【化１２】 (式中、Ｒ2ないしＲ7は前記定義に同じ) のジアミノ酸誘導体を形成することにより製造してもよい。式ＶＩＩのジアミノ
酸誘導体は、式ＩＩのアミノ酸を、前記の通常のアミノ酸カップリング技術およ
びカルボジイミド、ＢＯＰ試薬などの試薬を用いて、式ＶＩのアミノ酸誘導体と
カップリングさせることにより容易に製造できる。次いで、ジアミノ酸ＶＩＩを
、式ＩＩＩのスルホニルクロリドを用い、前記の合成手法を用いてスルホン化し
、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９８】 前記反応で使用される式ＶＩのアミノ酸誘導体は、公知の化合物または通常の
合成手法により公知の化合物から製造できる化合物のいずれかである。例えば、
式ＶＩのアミノ酸誘導体は、市販のジエチル２-アセトアミドマロネート(Aldric
h,Milwaukee,Wisconsin,USA)をハロゲン化アルキルまたは置換アルキルとＣ-ア ルキル化することにより製造できる。典型的には、この反応は、ジエチル２-ア セトアミドマロネートを、還流エタノール中で、少なくとも１当量のナトリウム
エトキシドおよび少なくとも１当量のハロゲン化アルキルまたは置換アルキルと
、約６ないし約１２時間処理することにより行う。次いで、得られたＣ-アルキ ル化マロネートを還流させながら塩酸水溶液中で、約６ないし約１２時間加熱し
て、脱アセチル化、加水分解および脱カルボキシル化し、典型的には塩酸塩とし
てアミノ酸を得る。
【００９９】 前記反応での使用に好適な式ＶＩのアミノ酸誘導体の例としては、限定される
ものではないが、β-tert-ブチル-Ｌ-アスパラギン酸メチルエステル、Ｌ-アス パラギンtert-ブチルエステル、ε-Ｂｏｃ-Ｌ-リジンメチルエステル、ε-Ｃｂ ｚ-Ｌ-リジンメチルエステル、γ-tert-ブチル-Ｌ-グルタミン酸メチルエステル
、Ｌ-グルタミンtert-ブチルエステル等が含まれる。所望であれば、もちろん、
前記化合物の他のエステルまたはアミドを使用してもよい。
【０１００】 典型的には、合成を容易にするため、式Ｉの化合物をエステル(ここで、Ｒ6は
アルコキシまたは置換アルコキシ基などである)として製造する。所望であれば 、エステル基を通常の条件および試薬を用いて加水分解し、その対応するカルボ
ン酸を得てもよい。典型的には、この反応は、エステルを、メタノールまたはメ
タノールと水の混合物のような不活性希釈剤中、少なくとも１当量の水酸化リチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物と、約０℃ない
し約２４℃の範囲の温度で、約１ないし約１２時間処理することにより行う。別
法としては、ベンジルエステルをカーボン上のパラジウムのようなパラジウム触
媒を用いる水素化分解により除去してもよい。得られたカルボン酸を、所望であ
れば、前記の通常のカップリング試薬および条件を用いて、β-アラニンエチル エステルのようなアミン、ヒドロキシルアミンおよびＮ-ヒドロキシスクシンイ ミドのようなヒドロキシアミン、Ｏ-メチルヒドロキシルアミンおよびＯ-ベンジ
ルヒドロキシルアミンのようなアルコキシアミンおよび置換アルコキシアミンな
どに結合させてもよい。
【０１０１】 当業者には明らかであるように、式Ｉの化合物の置換基のいずかに存在する他
の官能基を、前記カップリング反応前または後のいずれかで、周知の合成手法を
用いて容易に修飾または誘導することができる。例えば、式Ｉの化合物またはそ
の中間体の置換基に存在するニトロ基は、カーボン上のパラジウムのようなパラ
ジウム触媒の存在下での水素化により容易に還元され、その対応するアミノ基を
得ることができる。典型的には、この反応は、メタノールのような不活性希釈剤
中、約２０℃から約５０℃の範囲の温度で、約６ないし約２４時間行う。Ｒ3置 換基にニトロ基を有する化合物は、例えば前記カップリング反応で４-ニトロフ ェニルアラニン誘導体などを用いることにより製造できる。
【０１０２】 同様に、ピリジル基は酸性希釈剤中、酸化プラチナのようなプラチナ触媒の存
在で水素化し、その対応するピペリジニル類似体を得ることができる。一般に、
この反応は、ピリジン化合物を、メタノールと塩酸水溶液の混合物のような酸性
希釈剤中、触媒の存在下で、水素により約２０ｐｓｉから約６０ｐｓｉの範囲、
好ましくは約４０ｐｓｉの圧力、約２０℃ないし約５０℃の温度で、約２ないし
約２４時間処理することにより行う。ピリジル基を有する化合物は、例えば前記
カップリング反応でβ-(２-ピリジル)-、β-(３-ピリジル)-またはβ-(４-ピリ ジル)-Ｌ-アラニン誘導体を用いることにより容易に製造できる。
【０１０３】 さらに、式Ｉの化合物またはその中間体のＲ5置換基が第１または第２アミノ 基を含む場合、かかるアミノ基をさらに前記カップリング反応前または後のいず
れかで誘導し、例えば、アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメー
ト、第二または第三アミンなどを得ることができる。Ｒ5置換基に第１アミノ基 を有する化合物は、例えば前記の対応するニトロ化合物の還元により製造してよ
い。別法として、かかる化合物は、前記カップリング反応でリジンから誘導され
る式ＶＩのアミノ酸誘導体などを用いることにより製造してもよい。
【０１０４】 例として、Ｒ5が４-アミノブチル基であるような第１または第２アミノ基を含
む置換基を備える式Ｉの化合物またはその中間体の化合物は、通常のアシル化試
薬および条件を用いて容易にＮ-アシル化され、その対応するアミドを得ること ができる。典型的には、このアシル化反応は、アミノ化合物を、ジクロロメタン
、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルム
アミドなどのような不活性希釈剤中、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬(ベンゾトリ アゾール-１-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ ホスホナート)などのようなカップリング試薬の存在下で、少なくとも１当量、 好ましくは約１．１ないし約１．２当量のカルボン酸と、約０℃から約３７℃の
範囲の温度で、約４ないし約２４時間処理することにより行う。Ｎ-ヒドロキシ スクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのような促進剤を用い てアシル化反応を促進することが好ましい。この反応で使用するのに好適なカル
ボン酸の例としては、限定されるものではないが、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボ
ニルグリシン、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-Ｌ-フェニルアラニン、Ｎ-ter
t-ブチルオキシカルボニル-Ｌ-アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ
-tert-ブチルオキシカルボニルイソニコペチン酸、Ｎ-メチルイソニペコチン酸 、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニルニペコチン酸、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-Ｌ-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｎ-(トルエン-４-スルホニ
ル)-Ｌ-プロリンなどが挙げられる。
【０１０５】 別法としては、第１または第２アミノ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体
を、ハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物を用いてＮ-アシル化し、その対 応するアミドを形成させてもよい。典型的には、この反応は、アミノ化合物をジ
クロロメタンのような不活性希釈剤中で、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度
にて約１ないし約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１ないし約１
．２当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と接触させることにより行
う。所望であれば、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジンのようなアシル化触媒 を用いて、アシル化反応を促進させてもよい。アシル化反応は、反応中に生じる
酸を掃去する好適な塩基の存在下で行うことが好ましい。好適な塩基の例として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリンな どのような第三アミンが挙げられる。別法として、この反応は、Schotten-Bauma
nn型条件下で、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いて行ってもよい。
【０１０６】 この反応で使用するのに好適なハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例
としては、限定されるものではないが、２-メチルプロピオニルクロリド、トリ メチルアセチルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、２
-ブロモベンゾイルクロリド、２-メチルベンゾイルクロリド、２-トリフルオロ メチルベンゾイルクロリド、イソニコチノイルクロリド、ニコチノイルクロリド
、ピコリノイルクロリド、無水酢酸、無水琥珀酸などが挙げられる。この反応で
、Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバミルクロリド、Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバミルクロリドなど
のようなカルバミルクロリドを用いて尿素を得てもよい。同様に、ジ-tert-ブチ
ルジカーボネートのようなジカーボネートを使用してカルバメートを得てもよい
。
【０１０７】 同様に、第１または第２アミノ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体を、ハ
ロゲン化スルホニルまたは無水スルホン酸を用いてＮ-スルホン化し、スルホン アミドを形成させてもよい。この反応で使用するのに好適なハロゲン化スルホニ
ルおよび無水スルホン酸としては、限定されるものではないが、メタンスルホニ
ルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリ ド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。同様に、ジメチル
スルファモイルクロリドのようなスルファモイルクロリドを用いてスルファミド
(例えば、＞Ｎ-ＳＯ2-Ｎ＜)を得てもよい。
【０１０８】 さらに、式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体の置換基に存在する第１または
第２アミノ基を、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させて、それ
ぞれ尿素またはチオ尿素を得ることができる。典型的には、この反応は、アミノ
化合物をトルエンなどのような不活性希釈剤中で、約２４℃から約３７℃の範囲
の温度にて約１２ないし約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１な
いし約１．２当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートと接触させること
により行う。この反応で使用するイソシアネートまたはチオイソシアネートは、
市販されているか、または市販の化合物から周知の合成手法を用いて製造できる
。例えば、イソシアネートまたはチオイソシアネートは、適当なアミンをホスゲ
ンまたはチオホスゲンと反応させて容易に製造できる。この反応で使用するのに
好適なイソシアネートまたはチオイソシアネートの例としては、限定されるもの
ではないが、エチルイソシアネート、ｎ-プロピルイソシアネート、４-シアノフ
ェニルイソシアネート、３-メトキシフェニルイソシアネート、２-フェニルエチ
ルイソシアネート、メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、２
-フェニルエチルチオイソシアネート、３-フェニルプロピルチオイソシアネート
、３-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)プロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソ シアネート、ベンジルチオイソシアネート、３-ピリジルチオイソシアネート、 フルオレセインイソチオシアネート(異性体Ｉ)などが挙げられる。
【０１０９】 さらに、式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体が第１または第２アミノ基を含
む場合、アミノ基をアルデヒドまたはケトンを用いて還元的にアルキル化し、第
二または第三アミノ基を形成させてもよい。典型的には、この反応は、アミノ化
合物を、メタノール、テトラヒドロフラン、その混合物などのような不活性希釈
剤中、約０℃から約５０℃の範囲の温度にて約１ないし約７２時間、少なくとも
１当量、好ましくは約１．１ないし約１．５当量のアルデヒドまたはケトンおよ
びアミノ化合物に対し少なくとも１当量の、シアン化水素化ホウ素ナトリウムの
ような金属水素化物還元剤と、接触させることにより行う。この反応で使用する
のに好適なアルデヒドまたはケトンの例としては、ベンズアルデヒド、４-クロ ロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが挙げられる。
【０１１０】 同様に、式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体がヒドロキシル基を含む置換基
を有する場合、そのヒドロキシル基をさらに、前記カップリング反応の前または
後のいずれかで修飾または誘導し、例えば、エーテル、カルバメートなどを得る
ことができる。Ｒ3置換基にヒドロキシル基を有する化合物は、例えば前記反応 でチロシンから誘導される式ＶＩのアミノ酸誘導体などを用いて製造してもよい
。
【０１１１】 例としては、Ｒ3が(４-ヒドロキシフェニル)メチル基であるような、ヒドロキ
シル基を含む置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体は、容易にＯ
-アルキル化され、エーテルを形成することができる。典型的には、このＯ-アル
キル化反応は、ヒドロキシ化合物を、アセトン、２-ブタノンなどのような不活 性希釈剤中、炭酸カリウムのような好適なアルカリまたはアルカリ土類金属塩基
と接触させることにより行い、ヒドロキシル基のアルカリまたはアルカリ土類金
属塩を形成させる。一般に、この塩は単離されず、in situで少なくとも１当量 の、アルキルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレートのよ
うなアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物またはスルホネートと反応させて
エーテルを得る。一般に、この反応は約６０℃から約１５０℃の範囲の温度にて
約２４ないし約７２時間行う。この反応でアルキルクロリドまたはブロミドを使
用する場合、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはカリウムを反応混合液に添加する
ことが好ましい。
【０１１２】 この反応で使用するのに好適なアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物また
はスルホネートの例としては、限定されるものではないが、tert-ブチルブロモ アセテート、Ｎ-tert-ブチルクロロアセトアミド、１-ブロモエチルベンゼン、 エチルα-ブロモフェニルアセテート、２-(Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルアミノ)エチ ルクロリド、２-(Ｎ,Ｎ-エチルアミノ)エチルクロリド、２-(Ｎ,Ｎ-ジイソプロ ピルアミノ)エチルクロリド、２-(Ｎ,Ｎ-ジベンジルアミノ)エチルクロリド、３
-(Ｎ,Ｎ-エチルアミノ)プロピルクロリド、３-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルアミノ) プロピルクロリド、Ｎ-(２-クロロエチル)モルホリン、２-(ヘキサメチレンイミ
ノ)エチルクロリド、３-(Ｎ-メチルピペラジン)プロピルクロリド、１-(３-クロ
ロフェニル)-４-(３-クロロプロピル)ピペラジン、２-(４-ヒドロキシ-４-フェ ニルピペリジン)エチルクロリド、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-ピペリ ジンメチルトシレートなどが挙げられる。
【０１１３】 別法としては、式Ｉの化合物またはその中間体の置換基に存在するヒドロキシ
ル基を、Mitsunobu反応を用いてＯ-アルキル化してもよい。この反応では、３-(
Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-１-プロパノールなどのようなアルコールを、テトラヒ ドロフランのような不活性希釈剤中、約１．０ないし約１．３当量のトリフェニ
ルホスフィンおよび約１．０ないし約１．３当量のジエチルアゾジカルボキシレ
ートと、約−１０℃から約５℃の範囲の温度で、約０.２５ないし約１時間反応 させる。次いで、Ｎ-tert-ブチルチロシンメチルエステルのようなヒドロキシ化
合物を約１．０ないし約１．３当量添加し、この反応混合液を約０℃ないし約３
０℃の温度で、約２ないし約４８時間攪拌して、Ｏ-アルキル化生成物を得る。
【０１１４】 同様に、アリールヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体を、アリ
ールヨージドと反応させてジアリールエーテルを得てもよい。一般に、この反応
はキシレンのような不活性希釈剤中、水素化ナトリウムのような好適な塩基を用
いて、ヒドロキシル基のアルカリ金属塩を、約−２５℃ないし約１０℃の温度で
形成させることにより行う。次いで、この塩を約１．１ないし約１．５当量の臭
化第一銅ジメチルスルフィド複合体で、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で、
約０．５ないし約２．０時間処理し、次いで２-ヨード安息香酸ナトリウムなど のようなアリールヨージド約１．１ないし約１．５当量で処理する。さらにこの
反応物を約２ないし約２４時間、約７０℃ないし約１５０℃の温度まで加熱して
ジアリールエーテルを得る。
【０１１５】 さらに、ヒドロキシ含有化合物を容易に誘導体化し、カルバメートを形成させ
ることができる。かかるカルバメートを製造する１つの方法では、式Ｉのヒドロ
キシ化合物またはその中間体を、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約−
２５℃から約０℃の範囲の温度にて約０．５ないし約２．０時間、約１．０ない
し約１．２当量の４-ニトロフェニルクロロホルメートと接触させる。得られた カーボネートを過剰の、好ましくは約２ないし約５当量の、トリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミンで約０．５ないし約２時間処理し、次いで約１．０な
いし約１．５当量の第１または第２アミンで処理してカルバメートを得る。この
反応で使用するのに好適なアミンの例としては、限定されるものではないが、ピ
ペラジン、１-メチルピペラジン、１-アセチルピペラジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる。
【０１１６】 別法として、カルバメートを製造するもう１つの方法では、ヒドロキシ含有化
合物を、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約２５℃から約７０℃の範囲
の温度で約２ないし約７２時間、約１．０ないし約１．５当量のカルバミルクロ
リドと接触させる。典型的には、この反応は、反応中に生じる酸を掃去する好適
な塩基の存在下で行う。好適な塩基は例として、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリンなどのような第三アミンが挙げられる 。さらに、少なくとも１当量(ヒドロキシ化合物に対して)の４-(Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノ)ピリジンをこの反応混合液に添加し、反応を促進させることが好ましい 。この反応で使用するのに好適なカルバミルクロリドの例としては、ジメチルカ
ルバミルクロリド、ジエチルカルバミルクロリドなどが挙げられる。
【０１１７】 同様に、式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体が第１または第２ヒドロキシル
基を含む場合、かかるヒドロキシル基は脱離基へと容易に変換され、置換されて
、例えばアミン、スルフィドおよびフルオリドを形成することができる。例えば
４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン誘導体を誘導体化されたヒドロキシル基の求核置換 により、その対応する４-アミノ、４-チオまたは４-フルオロ-Ｌ-プロリン誘導 体へ変換させることができる。一般に、これらの反応でキラル化合物を使用する
場合、誘導体化されたヒドロキシル基と結合した炭素原子の立体化学は概して転
化する。
【０１１８】 典型的には、これらの反応は、ヒドロキシ化合物をピリジン中、ｐ-トルエン スルホニルクロリドなどのような、少なくとも１当量のハロゲン化スルホニルで
処理することにより、ヒドロキシル基をまずトシレートのような脱離基へ変換す
ることにより行う。一般に、この反応は、約０℃から約７０℃の温度にて約１な
いし約４８時間行う。次いで、例えばトシレートをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
および水の混合物のような不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度に
て約１ないし約１２時間、少なくとも１当量のアジ化ナトリウムと接触させるこ
とにより、得られたトシレートは容易にアジ化ナトリウムで置換され、対応する
アジド化合物を得ることができる。さらに、例えばカーボン上のパラジウム触媒
を用いる水素化によってアジド基を還元し、アミノ(-ＮＨ2)化合物を得てもよい
。
【０１１９】 同様に、トシレート基はチオールで容易に置換され、スルフィドを得ることが
できる。典型的には、この反応は、トシレートを、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
のような不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度にて約１ないし約１
２時間、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ)のような好
適な塩基の存在において、チオフェノールのようなチオールの少なくとも１当量
と接触させることにより行ってスルフィドを得る。さらにトシレートを、ジクロ
ロメタンのような不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度にて約１２
ないし約２４時間、モルホリノサルファトリフルオリドで処理することにより、
対応するフルオロ化合物を得る。
【０１２０】 さらに、ヨードアリール基を含む置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物またはそ
の中間体は、例えばＲ3が(４-ヨードフェニル)メチル基である場合、前記カップ
リング反応の前または後のいずれかでバイアリール化合物へ容易に変換させるこ
とができる。典型的には、この反応は、反応完了までにヨードアリール化合物を
、テトラヒドロフランのような不活性希釈剤中、テトラ(トリフェニルホスフィ ン)パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、約２４℃から約３０℃の範囲 の温度にて、２-(メトキシカルボニル)フェニル亜鉛ヨージドのようなアリール 亜鉛ヨージド約１．１ないし約２当量で処理することにより行う。この反応はさ
らに、例えばRieke,J.Org.Chem.1991,56,1445に記載されている。
【０１２１】 ある場合には、式Ｉ／ＩＡの化合物またはその中間体は１以上の硫黄原子を有
する置換基を含む。かかる硫黄原子は、例えば前記反応で使用される式ＩＩのア
ミノ酸がＬ-チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-(５,５-ジメチル)チアゾリジン- ４-カルボン酸、Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸などから誘導される場合に存
在する。かかる硫黄原子が存在する場合には、これを前記カップリング反応前ま
たは後のいずれかで酸化し、通常の試薬および反応条件を用いてスルフォキシド
またはスルホン化合物を得ることができる。スルフィド化合物のスルフォキシド
への酸化に好適な試薬の例としては、過酸化水素、３-クロロペルオキシ安息香 酸(ＭＣＰＢＡ)、過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。典型的には、酸化反
応は、スルフィド化合物を、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約−５０
℃から約７５℃の範囲の温度にて約１ないし約２４時間、約０．９５ないし約１
．１当量の酸化剤と接触させることにより行う。次いで、得られたスルフォキシ
ドは、さらに、スルフォキシドを、少なくともさらなる１当量の、過酸化水素、
ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウムなどのような酸化剤と接触させることにより
、対応するスルホンへと酸化させてもよい。別法として、スルホンは、スルフィ
ドを、少なくとも２当量の、好ましくは過剰量の酸化剤と接触させることにより
直接製造してもよい。かかる反応はさらに、March,“Advanced Organic Chemist
ry”,4th Ed.,pp.1201-1202,Wiley Publisher,1992に記載されている。
【０１２２】 前記のように、Ｒ2置換基、他に水素原子を有する式Ｉの化合物は、前記カッ プリング反応でサルコシン、Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニンなどのような式Ｉ ＩのＮ-置換アミノ酸を用いて製造できる。別法として、かかる化合物は、通常 の合成手法を用いて式ＩまたはＩＶのスルホンアミド(式中、Ｒ2は水素原子であ
る)のＮ-アルキル化によって製造してもよい。典型的には、このＮ-アルキル化 反応は、スルホンアミドを、アセトン、２-ブタノンなどのような不活性希釈剤 中、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、約２５℃から約７０℃の範囲
の温度にて約２ないし約４８時間、少なくとも１当量、好ましくは１．１ないし
２当量のハロゲン化アルキルまたは置換アルキルと接触させることにより行う。
この反応で使用するのに好適なハロゲン化アルキルまたは置換アルキルの例とし
ては、限定されるものではないが、ヨウ化メチルなどが挙げられる。
【０１２３】 さらに、式ＩまたはＩＶのスルホンアミド(式中、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ1 は２-アルコキシカルボニルアリール基である)を分子内で環化して、１,２-ベン
ズイソチアゾール-３-オン誘導体またはその類似体を形成させてもよい。典型的
には、この反応は、Ｎ-(２-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)グリシン- Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステルのようなスルホンアミドを、テトラヒド ロフランのような不活性希釈剤中、約０℃から約３０℃の範囲の温度にて約２な
いし約４８時間、アルカリ金属水素化物のような好適な塩基約１．０ないし１．
５当量で処理することにより行い、環化１,２-ベンズイソチアゾール-３-オン誘
導体を得る。
【０１２４】 最後に、前記合成手法でアミノ酸ＩＩの代わりに、アミノチオノ酸誘導体を用
いることにより、式Ｉの化合物(式中、Ｑは-Ｃ(Ｓ)ＮＲ7-である)を製造しても よい。かかるアミノチオノ酸誘導体は、Shalakyら.,J.Org.Chem.,61:9045-9048(
1996)およびBrainら.,J.Org.Chem.,62:3808-3809(1997)および本明細書で引用す
る参考文献に記載の手法により製造してもよい。
【０１２５】 医薬製剤 医薬として使用する場合、式ＩおよびＩＡの化合物は、通常、医薬組成物の形
で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内およ
び鼻腔内をはじめとする種々の経路で投与してもよい。これらの化合物は注射用
組成物および経口用組成物の双方として有効である。かかる組成物は製薬技術分
野で周知の方法で調製され、少なくとも１つの有効な化合物を含む。
【０１２６】 本発明はまた、有効成分として、薬学的に許容される担体と組み合わせて１以
上の前記式ＩおよびＩＡの化合物を含む薬学的組成物も包含する。本発明の組成
物の製造では、通常、有効成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、ま
たはカプセル、サッシェ、ペーパー、または他の容器の形態であってもよい担体
内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは有効成分のビヒクル
、担体または媒質として機能する固体、半固体または液体物質であってよい。よ
って、この組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エ
リキシル剤、懸濁液、乳剤、水剤、シロップ剤、エアゾル剤(固体としてまたは 液体媒質中)、例えば１０重量％までの有効な化合物を含む軟膏、軟および硬ゼ ラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液および滅菌封入散剤の形であってよい。
【０１２７】 製剤の調製においては、他の成分と組み合わせるのに先立ち、適当な粒子サイ
ズにするために有効な化合物を粉砕する必要がある。有効な化合物が実質上不溶
性であれば、通常、粒子サイズを２００メッシュ未満まで粉砕する。有効な化合
物が実質上水溶性であれば、通常、その製剤中に実質的に均質な分布が提供され
るよう粉砕して粒子サイズを調節する(例えば約４００メッシュ)。
【０１２８】 好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが
挙げられる。これらの製剤はさらに：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および沈殿防止剤；安息香酸メチルおよびプ
ロピルヒドロキシルのような防腐剤；甘味剤；および香味剤を包含してもよい。
当技術分野で公知な手法を使用して、患者に投与した後の有効成分の速放性、徐
放性または遅放性を提供するように本発明の組成物を処方できる。
【０１２９】 この組成物は単位投与形態で処方することが好ましく、その各用量は約５ない
し約１００ｍｇ、より通常には約１０ないし約３０ｍｇの有効成分を含む。用語
「単位投与形態」とは、ヒト被験者および他の哺乳類の単位用量として適当な、
物理的に個別の単位をいい、その各単位は所望の治療的効果をもたらすよう算出
された所定量の有効物質を好適な医薬賦形剤と組み合わせて含む。
【０１３０】 有効な化合物は広い用量範囲にわたり有効であり、一般に薬学的に有効な量で
投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療しようとする
病状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、および個々
の患者の応答、患者の症状の重危篤度などをはじめとする関連する情況に照らし
て、医師により決定されるということが理解されよう。
【０１３１】 錠剤のような固体組成物を調製するには、主な有効成分を医薬賦形剤と混合し
、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固形状の処方前組成物を形成する。
これらの処方前組成物を均質であるという場合、その有効成分が組成物中に一様
に分散され、その結果、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同程度に
有効な単位投与形態へ容易に分割され得ることを意味する。次いで、この固形状
処方前物を、本発明の有効成分を、例えば０．１から約５００ｍｇの本発明の有
効成分を含む前記タイプの単位投与形態へ分割する。
【０１３２】 本発明の錠剤または丸剤は、被覆するか、そうでなければ混合して、長時間の
作用という利点を与える投与形を提供できる。例えば、錠剤または丸剤は内側の
投薬成分と外側の投薬成分とを含むことができ、後者は前者を覆う外包である。
この２つの成分は、胃での分解に耐えるように作用し、内側の成分をそのまま十
二指腸へと通過させることもできるし、または放出を遅らせることもできる腸溶
層で分離することができる。かかる腸溶層または被覆剤には種々の物質を使用で
き、かかる物質には、多数の高分子酸およびセラック、セチルアルコールおよび
酢酸セルロースのような物質と高分子酸との混合物が挙げられる。
【０１３３】 本発明の新規な組成物を経口または注射による投与のために組み込み得る液体
形態としては、シロップ適宜矯味した水剤、水性または油性懸濁剤、および綿実
油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油のような食用油を含む矯味乳剤、ならび
にエリキシル剤、類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１３４】 吸入および通気用の組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶剤ま
たはその混合物中の水剤および懸濁液、および散剤が挙げられる。液体または固
体組成物は、医薬上許容される好適な前記賦形剤を含んでもよい。この組成物は
局所または全身作用のための経口または鼻腔呼吸経路により投与することが好ま
しい。好ましくは、医薬上許容される溶剤中の組成物を不活性ガスの使用により
霧状にしてもよい。霧状にした溶液は直接噴霧器から吸い込んでよいし、または
噴霧器をフェースマスクテントまたは間欠的正圧呼吸器に取り付けてもよい。水
剤、懸濁剤または散剤組成物は、適当な方法で製剤を輸送する装置から、好まし
くは経口または鼻腔投与してもよい。
【０１３５】 以下の処方例で本発明の医薬組成物を示す。
【０１３６】 処方例１ 下記成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造する： 成分 量(ｍｇ／カプセル) 有効成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇ量で充填する。
【０１３７】 処方例２ 下記成分を用いて、錠剤を製造する： 成分 量(ｍｇ／錠) 有効成分 ２５.０ セルロース、微晶質 ２００.０ コロイド状二酸化珪素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ これらの成分を混合し、各２４０ｍｇに打錠する。
【０１３８】 処方例３ 下記成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する： 成分 重量％ 有効成分 ５ ラクトース ９５ 有効な混合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉末吸入器に添加する
。
【０１３９】 処方例４ 各々３０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を下記のように製造する： 成分 量(ｍｇ／錠) 有効成分 ３０.０ｍｇ デンプン ４５.０ｍｇ セルロース、微晶質 ３５.０ｍｇ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４.０ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １.０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ 有効成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通し、
十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いでそ
れを１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。このようにして得られた顆粒を５０℃
ないし６０℃で乾燥させ、１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。次いで、予め３
０番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加える。混合した後、打錠機で
打錠して、各々１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１４０】 処方例５ 各々４０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を下記のように製造する： 成分 量(ｍｇ／カプセル) 有効成分 ４０.０ｍｇ デンプン １０９.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 有効成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、２０
番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通して、硬ゼラチンカプセルに１５０ｍｇ量で充填す
る。
【０１４１】 処方例６ 各々２５ｍｇの有効成分を含有する坐剤を下記のように製造する： 成分 量 有効成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇとする 有効成分を６０番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、最小限の熱で溶かした飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁させる。次いでこの混合物を公称容量２.０ｇの坐剤型に 注いで放冷する。
【０１４２】 処方例７ ５.０ｍｌ用量につき各々５０ｍｇの医薬を含有する懸濁剤を下記のように製 造する： 成分 量 有効成分 ５０.０ｍｇ キサンタンガム ４.０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム(１１％) 微晶質セルロース(８９％) ５０.０ｍｇ スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香味剤および着色剤 適量 精製水 ５.０ｍｌとする 医薬、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュＵ.Ｓ.シー
ブに通し、次いでに予め製造した微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセル
ロースナトリウム水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤、および着色
剤を少量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで水を加えて、必要な容量に
する。
【０１４３】 処方例８ 成分 量(ｍｇ／カプセル) 有効成分 １５.０ｍｇ デンプン ４０７.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３.０ｍｇ 合計 ４２５.０ｍｇ 有効成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、２０
番メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、硬ゼラチンカプセルに５６０ｍｇ量で充填する
。
【０１４４】 処方例９ 静脈製剤は下記のように製造する： 成分 量 有効成分 ２５０.０ｍｇ 生理食塩水 １０００ｍｌ
【０１４５】 処方例１０ 局所製剤を下記のように製造する： 成分 量 有効成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇとする 白色軟パラフィンを加熱融解する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを混合
して溶解するまで攪拌する。有効成分を加えて分散するまで攪拌を続ける。次い
でこの混合物を冷却し固体とする。
【０１４６】 本発明の方法で使用されるもう１つの好ましい製剤では、経皮輸送手段(「パ ッチ」)を使用する。かかる経皮パッチを用いて、本発明の化合物の規制量で連 続的または断続的に注入するようにしてもよい。薬剤輸送用の経皮パッチの構成
および使用は当技術分野では周知である。例えば、参照としてここに含める、１
９９１年６月１１日発行の米国特許第５,０２３,２５２号を参照。かかるパッチ
は薬剤の連続的、脈動的、または要求に応じた輸送のために構成されてもよい。
【０１４７】 医薬組成物を脳に導入することが望ましいか、または必要である場合、直接的
または間接的に行うことができる。直接的技術として、通常血液脳関門をバイパ
スするために、宿主の脳室に薬剤輸送カテーテルを移植することを含む。生物学
的因子を身体の特定の解剖学的領域へ輸送するのに用いる、かかる移植可能な輸
送系の１つが、参照としてここに含める米国特許第５,０１１,４７２号に記載さ
れている。
【０１４８】 一般に好ましい間接的技術としては、通常、親水性薬剤を脂溶性薬剤へ変換さ
せることにより薬剤潜伏性を与える組成物を処方することを含む。一般に潜伏性
は、薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸、および第１アミン基のブロ
ッキングを介して、薬剤の脂溶性を高め、血液脳関門を通る輸送に従わせること
により達成される。別法としては、血液脳関門を一時的に開くことができる高張
溶液を動脈内注入することにより親水性薬剤の輸送を高めてもよい。
【０１４９】 有用性 本発明の化合物は、生物学的サンプルのＶＬＡ-４(α4β1インテグリン)を結 合させるために使用でき、ゆえに例えばＶＬＡ-４に対するかかるサンプルをア ッセイするのに有用である。かかるアッセイでは、化合物は固相支持体およびそ
れに加えるＶＬＡ-４サンプルと結合することができる。サンプルのＶＬＡ-４量
はサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイの使用など常法により決定できる。別法とし
て、標識したＶＬＡ-４を競合アッセイで用い、サンプル中のＶＬＡ-４の存在を
測定してもよい。他の好適なアッセイは当技術分野で周知である。
【０１５０】 さらに、本発明の一部の化合物は、in vivoで、ＶＬＡ-４によって媒介される
内皮細胞への白血球の付着を妨げ、ゆえにＶＬＡ-４によって媒介される疾患の 治療に用いることができる。かかる疾患としては、喘息、アルツハイマー病、ア
テローム性動脈硬化症、エイズ性痴呆、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、炎症
性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、慢性関節リウ
マチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の脳の損傷などの哺
乳類患者の炎症性疾患、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血お
よび成人性呼吸障害症候群で起こるものなど急性白血球介在性肺損傷が挙げられ
る。
【０１５１】 上記化合物の生物学的活性は、種々の系でアッセイされ得る。例えば、化合物
を固体表面に固定化し、ＶＬＡ-４を発現する細胞の付着を測定することができ る。かかる形式を用いて、多くの化合物をスクリーンすることができる。このア
ッセイに好適な細胞としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、好酸球および好塩基球な
どのＶＬＡ-４を発現することが知られている白血球が挙げられる。また、多数 の白血球細胞系も用いることができる。例としては、JurkatおよびU937が挙げら
れる。
【０１５２】 また、これらの試験化合物を、ＶＬＡ-４とＶＣＡＭ-１間、またはＶＬＡ-４ と本発明の化合物のようなＶＬＡ-４を結合することが知られているラベルされ た化合物、またはＶＬＡ-４に対する抗体間の結合を競合的に阻害する能力につ いて試験することもできる。これらのアッセイでは、ＶＣＡＭ-１を固体表面に 固定化することができる。またＶＣＡＭ-１をＩｇテール(例えばＩｇＧ)を有す る組換え融合タンパク質として発現させ、ＶＬＡ-４との結合をイムノアッセイ で検出してもよい。別法として、活性内皮細胞またはＶＣＡＭ-１トランスフェ クト繊維芽細胞などのＶＣＡＭ-１発現細胞を用いてもよい。脳内皮細胞への付 着をブロックする能力を測定するアッセイには、国際特許出願公報第ＷＯ９１／
０５０３８号に記載のアッセイが特に好ましい。この出願は、参照としてそのす
べてが本明細書の一部とみなされる。
【０１５３】 多くのアッセイ形式では、標識したアッセイ成分を使用する。標識系は種々の
形であってよい。標識は、当技術分野で周知の方法に従い、アッセイの所望の成
分へ直接的または間接的に結合させればよい。多様な標識が使用できる。いくつ
かの方法のうちのいずれかによって成分を標識してもよい。最も一般的な検出法
は、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐ標識化合物などを用いるオートラジオ
グラフィーの使用である。非放射性標識としては、標識した抗体に結合するリガ
ンド、蛍光団、化学発光剤、酵素および標識リガンドの特異的結合対の要素とし
て働き得る抗体が挙げられる。標識の選択は、要求される感度、化合物との結合
の容易さ、安定性要求条件および利用できる装置に依存する。
【０１５４】 炎症性応答の治療の効力を実証するのに適当なin vivoモデルとしては、マウ ス、ラット、モルモットまたは霊長類のＥＡＥ(実験的自己免疫脳脊髄炎)、なら
びにα４インテグリンに依存する他の炎症性モデルが挙げられる。
【０１５５】 所望の生物学的活性を有する化合物は必要に応じて修飾し、改良された薬理学
的特性(例えばin vivo安定性、生物学的利用能)などの所望の特性、または診断 適用で検出されるべき能力を得てもよい。例えば本発明のスルホンアミド内への
１以上のＤ-アミノ酸の包摂により、典型的にin vivo安定性が高まる。安定性は
、ペプチダーゼまたはヒト血漿もしくは血清とのインキュベーション中のタンパ
ク質の半減期を測定することによるなど種々の方法でアッセイできる。かかる多
くのタンパク質安定性アッセイが記載されている(例えば、Verhoefら,Eur.J.Dru
g Meteb,Pharmacokinet.,1990,15(2):83-93を参照)。
【０１５６】 診断目的で種々の標識を化合物に付加してもよく、それは直接的または間接的
に検出可能なシグナルを提供する。かくして、主題の発明の化合物は生物学的活
性をなお保持しながら、種々の最終目的のために種々の方法で修飾してもよい。
さらに、種々の反応部位を粒子、固体基質、高分子などに結合する末端に導入し
てもよい。
【０１５７】 標識した化合物は、種々のin vivoまたはin vitro適用に使用できる。放射性 核種(例えば、テクネチウム-９９またはインジウム-１１１などのγ放射放射性 同位体)、蛍光剤(例えば、フルオレセイン)、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵 素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化合物などのような種々の標識を使用して
もよい。当業者ならば複合体に結合させるための他の好適な標識に関して知って
いるであろうし、また通常の試験法を用いて、それを確かめることもできよう。
これらの標識の結合は当業者に公知の標準技術を用いて達成される。
【０１５８】 in vitroでの使用には、ＶＬＡ-４を発現する白血球の存在を検出することに より炎症性応答をモニターするなどの診断適用が挙げられる。本発明の化合物は
、かかる細胞の単離または標識用にも使用できる。さらに、前記のように本発明
の化合物は、ＶＬＡ-４／ＶＣＡＭ-１相互作用の可能性のある阻害剤のアッセイ
に使用できる。
【０１５９】 例えば炎症部位を確認するin vivo診断イメージング用の放射性同位体は、典 型的には周知の技術に従い使用される。放射性同位体は中間官能基を用いて、直
接的または間接的にペプチドへ結合させればよい。タンパク質を金属イオン放射
性同位体へ結合させるには、例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰ Ａ)およびエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)のようなキレート剤および類似分 子が使用されてきた。
【０１６０】 またin vivo診断のためには、これらの複合体を、例えば周知の磁気共鳴映像 法(ＭＲＩ)または電子スピン共鳴(ＥＳＲ)で、常磁性同位体により標識すること
もできる。一般に、診断イメージングを視覚化する常法のいずれを用いてもよい
。通常、γおよび陽電子放射放射性同位体をカメライメージングに用い、常磁性
同位体をＭＲＩに用いる。このようにこれらの化合物を用いて、個々の炎症性応
答の改善の経過がモニターできる。ＶＬＡ-４を発現するリンパ球の増加または 減少を測定することにより、疾患の改善を目指す特定の治療的計画が有効である
かどうかを決定することができる。
【０１６１】 本発明の医薬組成物を用いて、多くの疾病および疾患に関連する細胞付着をブ
ロックまたは阻害することができる。例えば、多くの炎症性疾患にはインテグリ
ンまたは白血球が関与している。治療できる疾患としては、例えば移植拒絶(例 えば同種移植片拒絶)、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ性 痴呆、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、網膜炎、腫瘍転移、慢性関節リウマチ
、急性白血球介在性肺損傷(例えば成人呼吸障害候群)、喘息、腎炎、およびアト
ピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血、および炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍 性大腸炎を含む)をはじめとする急性および慢性炎症が挙げられる。好ましい具 体例では、本医薬組成物は多発性硬化症(ＭＳ)、ウイルス性髄膜炎および脳炎な
どの炎症性脳障害の治療に用いられる。
【０１６２】 炎症性腸疾患とは、クローン病および潰瘍性大腸炎と呼ばれる類似した２つの
疾病の総称的な用語である。クローン病は、肉芽腫炎症反応による腸壁全層の、
明確に限定された範囲の局所的な壁の通り抜けの関与を特徴とする、特発性、慢
性潰瘍収縮炎症性疾患である。この疾病は最も一般には末端回腸および／または
結腸を侵すが、口から肛門までの胃腸管のいずれの部分も含まれると考えられる
。潰瘍性大腸炎は、主として結腸粘膜および粘膜下組織に限定された炎症性応答
である。炎症性腸疾患の病巣にはリンパ球およびマクロファージが非常に多く存
在し、炎症性損傷を与えると考えられる。
【０１６３】 喘息は、気管支の痙攣収縮を増す種々の刺激に対する気管気管支の分岐の応答
性の増大を特徴とする疾病である。この刺激が、ヒスタミン、好酸球および好中
球走化性因子、ロイコトリン、プロスタグランジン、および血小板活性化因子を
はじめとするＩｇＥ被覆肥満細胞からの炎症の種々の伝達物質の放出を引き起こ
す。これらの因子の放出により、炎症性損傷を引き起こす好塩基球、好酸球およ
び好中球が補充される。
【０１６４】 アテローム性動脈硬化症は、動脈(例えば冠動脈、頸動脈、大動脈および腸骨)
の疾病である。基本となる損傷部、アテロームは、脂質のコアおよび繊維状の被
覆キャップを有し、脈管内膜内に生じた病巣プラークからなる。アテロームは動
脈血流に障害を起こし、侵された動脈を脆弱にする。心筋および脳梗塞はこの疾
患の主な結果である。マクロファージおよび白血球がアテロームに補充され、炎
症性損傷の一因となる。
【０１６５】 慢性関節リウマチは、主として関節障害および破壊を引き起こす、慢性再発性
炎症性疾患である。慢性関節リウマチは、通常、最初に手足の小関節に作用する
、さらに手首、肘、足首および膝が関与する。関節炎は 滑液細胞の、循環から 関節の滑液内へと浸透する白血球との相互作用に起因する。例えば、Paul,Immun
ology(3d ed.,Raven Press,1993)を参照。
【０１６６】 本発明の化合物に関するもう１つの指摘は、ＶＬＡ-４によって媒介される器 官または移植片拒絶の治療である。近年にわたり、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺
、膵臓または骨髄などの組織および器官を移植するための手術用技術の有効性に
は、かなりの改善がなされてきた。おそらく、主要な問題は、移植した同種移植
片または器官に対する受容者の免疫寛容を誘導するのに十分な薬剤がないという
ことである。同種の細胞または器官を宿主へ移植する場合(すなわち提供者およ び被提供者は同一種の異なる個体である)、宿主免疫系は、移植組織の破壊を導 く移植の異質抗原に対する免疫応答を高めるらしい(対移植片宿主患疾)。ＣＤ８ + 細胞、ＣＤ４細胞および単球はすべて、移植組織の拒絶に関連している。α-４
インテグリンに結合する本発明の化合物は、とりわけ、受容者のアロ抗原誘導免
疫応答をブロックし、それによって、かかる細胞の移植組織または器官の破壊へ
の参与を妨げるのに有用である。例えば、Paulら,Transplant International 9,
420-425(1996);Georczynskiら,Immunology 87,573-580(1996);Georczynskiら,Tr
ansplant.Immunol.3,55-61(1995);Yangら,Transplantation 60,71-76(1995);And
ersonら,APMIS 102,23-27(1994)を参照。
【０１６７】 ＶＬＡ-４に結合する本発明の化合物の関連用途としては、「対宿主移植片」 疾患(ＧＶＨＤ)に関連する免疫応答の変調がある。例えば、Schlegelら,J.Immun
ol.155,3856-3865(1995)を参照。ＧＶＨＤは、コンピテント細胞を同種受容体へ
免疫学的に転移させる際に起こる、死に至る可能性のある疾病である。この場合
、提供者の免疫コンピテント細胞は受容者の組織を攻撃し得る。皮膚、腸管上皮
および肝臓の組織が通常の標的であり、ＧＶＨＤ進行中に破壊される。骨髄移植
など、免疫組織が移植される場合には、この疾患には特に重大な問題があるが、
重症でないＧＶＨＤについても、心臓および肝臓移植をはじめとする他の場合で
同様に報告されている。本発明の治療薬は、とりわけ、提供者のＴ細胞の活性化
をブロックし、それによって、それらの宿主の標的細胞を溶解する能力を妨げる
ために使用される。
【０１６８】 本発明の化合物のさらなる用途は、腫瘍転移の阻害である。数種の腫瘍細胞が
、ＶＬＡ-４およびかかる細胞のＶＬＡ-４遮断性付着物を内皮細胞へ結合させる
化合物を発現することが報告されている。Steinbackら,Urol.Res.23,175-83(199
5);Oroszら,Int.J.Cancer 60,867-71(1995);Freedmanら,Leuk.Lymphoma.13,47-5
2(1994);Okaharaら,Cancer Res.54,3233-6(1994)。
【０１６９】 本発明の化合物のさらなる用途は、多発性硬化症の治療である。多発性硬化症
は、米国で推定２５００００ないし３５００００人を侵す、進行性神経自己免疫
疾患である。多発性硬化症は、特定の白血球が攻撃し、ミエリン、すなわち有鞘
神経繊維の破壊を開始する、特異な自己免疫反応の結果であると考えられる。多
発性硬化症の動物モデルでは、ＶＬＡ-４に向けられたハツカネズミモノクロナ ール抗体が、白血球の内皮細胞への付着をブロックし、かくして動物16の中枢神
経系の炎症および付随して起こる麻痺を妨げることが示されている。
【０１７０】 本発明の医薬組成物は、種々の薬剤輸送系における使用に好適である。本発明
の使用に好適な処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishin
g Company,Philadelphia,PA,17th ed.(1985)に見られる。
【０１７１】 血清半減期を延ばすために、化合物をカプセルに包み、リポソーム内腔へ導入
し、コロイドとして調製してもよいし、また他の常法を使用して、化合物の血清
半減期を延長させてもよい。例えば、参照としてここに含める、Szokaら,米国特
許第４２３５８７１号、同第４５０１７２８号および同第４８３７０２８号に記
載されるものなど、リポソームの調製のための多くの方法が利用できる。
【０１７２】 患者へ投与される量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与の目的
、患者の状態、投与の方法、などにより変わる。治療適用では、組成物を、疾患
の症状およびその合併症を治療する、または少なくとも一部抑えるのに十分な量
で、すでに罹病している患者へ投与する。これを達成するのに十分な量を「治療
的有効な用量」と定義する。この使用に有効な量は、治療される病状にもよるで
あろうし、患者の炎症の重篤度、年齢、体重および通常の健康状態などの要因に
より、主治医の判断にもよるであろう。
【０１７３】 患者に投与される組成物は、前記の医薬組成物の形態である。これらの組成物
は、通常の滅菌技術により滅菌してよく、また濾過除菌してもよい。得られた水
溶液はそのまま使用するため封入してもよく、また凍結乾燥してもよく、凍結乾
燥した調製物は投与に先立ち、無菌水性担体と合わせる。化合調製物のｐＨは、
典型的には３ないし１１の間、さらに好ましくは５ないし９、最も好ましくは７
ないし８であろう。前記賦形剤、担体または安定剤の特定のものを使用すること
により、治療薬の塩が形成される。
【０１７４】 本発明の化合物の治療上の用量は、例えば治療がなされる特定の用途、化合物
の投与方法、患者の健康状態および病状、および処方医の判断により変わるであ
ろう。例えば、静脈内投与では、用量は、典型的には、体重キログラム当たり約
２０μｇないし約５００μｇの範囲、好ましくは体重キログラム当たり約１００
μｇないし約３００μｇである。鼻腔内投与に好適な用量範囲は、一般に、体重
キログラム当たり約０.１ｐｇないし１ｍｇである。有効な用量はin vitroまた は動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から推定できる。
【０１７５】 次の合成例および生物学的実施例は、本発明を例示するために示されるもので
あって、本発明の範囲を限定するものではない。特に記載のない限り、すべての
温度はセ氏度である。
【０１７６】
【実施例】
下記実施例では、次の略語は次の意味を有する。略語を定義しない場合、一般
に認められる意味を示す。 ａｑまたはａｑ. = 水性 ＡｃＯＨ = 酢酸 ｂｄ = 幅広の二重線 ｂｍ = 幅広の多重線 ｂｓ = 幅広の一重線 Ｂｎ = ベンジル Ｂｏｃ = Ｎ-tert-ブトキシルカルボニル Ｂｏｃ2Ｏ = ジ-tert-ブチルジカーボネート ＢＯＰ = ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ- トリス(ジメチルアミノ)ホスホニム ヘキサフルオロホスフェート Ｃｂｚ = カルボベンジルオキシ ＣＨＣｌ3 = クロロホルム ＣＨ2Ｃｌ2 = ジクロロメタン (ＣＯＣｌ)2 = 塩化オキザリル ｄ = 二重線 ｄｄ = 二組の二重線 ｄｔ = 三組の二重線 ＤＢＵ = １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウン デカ-７-エン ＤＣＣ = １,３-ジシクロヘキシルカルボジイド ＤＭＡＰ = ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ = エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ = Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ = ジメチルスルフォキシド ＥＤＣ = １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３- エチルカルボジイミドヒドロクロリド Ｅｔ3Ｎ = トリエチルアミン Ｅｔ2Ｏ = ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ = 酢酸エチル ＥｔＯＨ = エタノール ｅｑまたはｅｑ = 当量 Ｆｍｏｃ = Ｎ-(９-フルオレニルメトキシカルボ ル) ＦｍｏｃＯＮＳｕ = Ｎ-(９-フルオレニルメトキシカルニ ル)−スクシンイミド ｇ = グラム ｈ = 時間 Ｈ2Ｏ = 水 ＨＢｒ = 臭化水素酸 ＨＣｌ = 塩酸 ＨＯＢＴ = １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 ｈｒ = 時間 Ｋ2ＣＯ3 = 炭酸カリウム Ｌ = リットル ｍ = 多重線 ＭｅＯＨ = メタノール ｍｇ = ミリグラム ＭｇＳＯ4 = 硫酸マグネシウム ｍＬ = ミリリットル ｍｍ = ミリメートル ｍＭ = ミリモーラー ｍｍｏｌ = ミリモル ｍｐ = 融点 Ｎ = 規定 ＮａＣｌ = 塩化ナトリウム Ｎａ2ＣＯ3 = 炭酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3 = 重炭酸ナトリウム ＮａＯＥｔ = ナトリウムエトキシド ＮａＯＨ = 水酸化ナトリウム ＮＨ4Ｃｌ = 塩化アンモニウム ＮＭＭ = Ｎ-メチルモルホリン Ｐｈｅ = Ｌ-フェニルアラニン Ｐｒｏ = Ｌ-プロリン ｐｓｉ = 平方インチ当たりポンド ＰｔＯ2 = 酸化プラチナ ｑ = 四重線 ｑｕｉｎｔ. = 五重線 ｒｔ = 室温 ｓ = 一重線 ｓａｔ = 飽和 ｔ = 三重線 ｔ-ＢｕＯＨ = tert-ブタノール ＴＦＡ = トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ = テトラヒドロフラン ＴＬＣまたはｔｌｃ = 薄層クロマトグラフィー Ｔｓ = トシル ＴｓＣｌ = 塩化トシル ＴｓＯＨ = トシレート μＬ = マイクロリットル
【０１７７】 下記実施例では、すべての温度はセ氏度である(特に記載のない限り)。次の方
法を用いて、下記で述べる化合物を製造した。
【０１７８】 方法１ Ｎ-トシル化法 Cupps,Boutin and Rapoport,J.Org.Chem.1985,50,3972の方法により、適当な アミノ酸のＮ-トシル化を行った。
【０１７９】 方法２ メチルエステル製造法 アミノ酸メチルエステルはBrenner and Huber Helv.Chim.Acta.1953,36,1109 の方法を用いて製造した。
【０１８０】 方法３ ＢＯＰカップリング法 所望のジペプチドエステルを、好適なＮ-保護アミノ酸(１当量)の、適当なア ミノ酸エステルまたは塩酸アミノ酸エステル(１当量)、ベンゾトリアゾール-１-
イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[
ＢＯＰ](２.０当量)、トリエチルアミン(１.１当量)およびＤＭＦとの反応によ り製造した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製するとジペプチドエステルが得られる。
【０１８１】 方法４ 水素化法Ｉ 水素化は、メタノール中、１０％のカーボン上パラジウム(１０重量％)を用い
て３０ｐｓｉで一晩行った。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮
して所望のアミノ化合物を得た。
【０１８２】 方法５ 加水分解法Ｉ 適当なエステルの冷却した(０℃)ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液(２:１,５〜１０ｍＬ)に 、ＬｉＯＨ(またはＮａＯＨ)(０.９５当量)を添加した。温度を０℃に維持し、 反応は１〜３時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水性相
を凍結乾燥して所望のカルボン酸塩を得た。
【０１８３】 方法６ エステル加水分解法ＩＩ 適当なエステルの冷却した(０℃)ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液(２:１,５〜１０ｍＬ)に 、ＬｉＯＨ(１.１当量)を添加した。温度を０℃に維持し、反応は１〜３時間内 に完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに採り、ｐＨをＨＣｌ水溶 液で２〜３に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合した有機相をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮して所望の酸を得た。
【０１８４】 方法７ エステル加水分解法ＩＩＩ 適当なエステルをジオキサン／Ｈ2Ｏ(１:１)に溶解し、０.９当量の０.５Ｎ ＮａＯＨを添加した。この反応物を３〜１６時間攪拌し、次いで濃縮した。得ら
れた残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水性相を凍結乾燥して所望 のカルボン酸ナトリウム塩を得た。
【０１８５】 方法８ スルホニル化法Ｉ 塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解し、−７８℃まで冷却した、適当に保護された
アミノフェニルアラニン類似体(１１.２ｍｍｏｌ)に、所望のスルホニルクロリ ド(１２ｍｍｏｌ)を添加し、次いでピリジン(２ｍＬ)を滴下した。この溶液を室
温まで温め、４８時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン(１００ｍＬ)とともに
２５０ｍＬ分液漏斗へ移し、１Ｎ ＨＣｌ(５０ｍＬｘ３)、ブライン(５０ｍＬ) および水(１００ｍＬ)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を濃縮
して所望の生成物を得た。
【０１８６】 方法９ 還元的アミノ化法 適当なアルデヒドをもつＴｏｓ-Ｐｒｏ-ｐ-ＮＨ２-Ｐｈｅの還元的アミノ化を
酢酸、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム、塩化メチレンを用いて行い
、合した混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。
【０１８７】 方法１０ ＢＯＣ除去法 無水塩酸(ＨＣｌ)ガスを、適当なＢｏｃアミノ酸エステルのメタノール溶液に
、０℃で１５分間バブリングさせ、この反応混合物を３時間攪拌した。溶液をシ
ロップ状になるまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏに溶解し、再び濃縮した。この方法を繰り 返し、得られた固体を高真空下で一晩置いた。
【０１８８】 方法１１ tert-ブチルエステル加水分解法Ｉ tert-ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡで処理した。反応は１〜 ３時間内に完了した。その間に、この反応物を濃縮し、その残渣をＨ2Ｏに溶解 し、凍結乾燥して所望の酸を得た。
【０１８９】 方法１２ ＥＤＣカップリング法Ｉ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン(１当量)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(５〜２
０ｍＬ)に、適当な塩酸アミノ酸エステル(１当量)、Ｎ-メチルモルホリン(１.１
〜２.２当量)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(２当量)を合わせ、氷浴 に入れ、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(１.１当量
)を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏに注
ぎ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4または Ｎａ2ＳＯ4)、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し た。
【０１９０】 方法１３ ＥＤＣカップリング法ＩＩ 適当なＮ-保護アミノ酸(１当量)のＤＭＦ溶液(５〜２０ｍＬ)に、適当な塩酸 アミノ酸エステル(１当量)、Ｅｔ3Ｎ(１.１当量)および１-ヒドロキシベンゾト リアゾール(２当量)を合わせ、氷浴に入れ、１-(３-ジメチルアミノプロピル)- ３-エチルカルボジイミド(１.１当量)を加えた。この反応物を室温まで上げ、一
晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏで分液し、有機相を０.２Ｎクエン
酸、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4またはＮ
ａ2ＳＯ4)、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは調製 用ＴＬＣで精製した。
【０１９１】 方法１４ スルホニル化法ＩＩ 適当なスルホニルクロリドをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、氷浴に入れた。Ｌ-Ｐｒｏ-
Ｌ-Ｐｈｅ-ＯＭｅ・ＨＣｌ(１当量)およびＥｔ3Ｎ(１.１当量)を加え、反応物を
室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残
渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏで分液し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し
、乾燥させ(ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4)、濾過、濃縮した。粗生成物をカラム クロマトグラフィーまたは調製用ＴＬＣで精製した。
【０１９２】 方法１５ スルホニル化法ＩＩＩ ＣＨ2Ｃｌ2中のＬ-Ｐｒｏ-Ｌ-４-(３-ジメチルアミノプロピルオキシ)-Ｐｈｅ
-ＯＭｅ[方法１０で記載の手法を用いて製造した](１当量)の溶液に、Ｅｔ3Ｎ( ５当量)、次いで適当なスルホニルクロリド(１.１当量)を加えた。この反応物を
室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ
に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3および０.２Ｎクエン酸で洗浄した。水性相を固形Ｎ
ａＨＣＯ3で塩基性とし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライ ンで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4)、濾過、濃縮した。粗メチ ルエステルを調製用ＴＬＣで精製した。対応する酸は、方法７で記載の手法を用
いて製造した。
【０１９３】 方法１６ 水素化法ＩＩ アズラクトンのメタノール(１０−１５ｍＬ)溶液に、ＮａＯＡｃ(１等量)およ
び１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を、４０ｐｓｉＨ2で水素化器に移し た。８−１６時間後、この反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を
濃縮して、デヒドロジペプチドメチルエステルを得た。このエステルをジオキサ
ン／Ｈ2Ｏ(５−１０ｍＬ)に溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ(１．０５等量)を添加し
た。この反応物を１−３時間攪拌し、この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を
Ｈ2Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を０．２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性
とし、得られた産物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄
し(１ｘ５ｍＬ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4)、濾過および濃縮して 、ジアステレオマーの約１：１混合物として酸を得た。
【０１９４】 方法１７ tert−ブチルエステル加水分解法ＩＩ tert-ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、ＴＦＡ(５ｍＬ)で処理 した。反応は１〜３時間内に完了した。その間に、この反応物を濃縮し、その残
渣をＨ2Ｏに溶解し濃縮した。この残渣をＨ2Ｏに再度溶解し、凍結乾燥して所望
の産物を得た。
【０１９５】 実施例１ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ- アスパラギン酸４-tert-ブチルエステルの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、β-tert-ブチル-Ｌ-アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩に結合さ
せた。ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介
して、ｍｐ＝１５３−１５５℃の固体として、表題の化合物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４４１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９６】 実施例２ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-アスパラギンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、Ｌ-アスパラギン tert-ブチルエステル塩酸塩に結合させた。ＣＨ2 Ｃｌ2中のトリフルオロ酢酸を用いてtert-ブチルエステルを切断することを介し
て、表題の化合物を調製し、ｍｐ＝１７８−１８０℃の固体を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数２】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ３８４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９７】 実施例３ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε- (tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、Ｎε-Boc-リジンメチルエステル塩酸塩に結合させた。ＴＨＦ／水 中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介して、表題の化合
物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数３】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４９８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９８】 実施例４ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ- グルタミン酸γ-tert-ブチルエステルの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、γ-tert-ブチル-Ｌ-グルタミン酸メチルエステル塩酸塩に結合させ
た。ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介し
て、ｍｐ＝１６４−１６６℃の固体として、表題の化合物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数４】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９９】 実施例５ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-グルタミンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、Ｌ-グルタミン tert-ブチルエステル塩酸塩に結合させた。ＣＨ2Ｃ
ｌ2中のトリフルオロ酢酸を用いてtert-ブチルエステルを切断することを介して
、表題の化合物を調製し、ｍｐ＝４５−５５℃の固体として回収した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数５】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ３９８(Ｍ＋Ｈ)。
【０２００】 実施例６ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε- (カルボベンジルオキシ)-Ｌ-リジンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、Ｎε-Ｃｂｚ-Ｌ-リジンメチルエステル塩酸塩に結合させた。ＴＨ Ｆ／水中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介して、表題
の化合物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数６】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ５３２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０１】 実施例７ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｏ- ベンジル-Ｌ-セリンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、Ｏ-ベンジルセリンメチルエステル塩酸塩に結合させた。ＴＨＦ／ 水中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介して、表題の化
合物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数７】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４４７(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０２】 実施例８ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-β- シクロヘキシル-Ｌ-アラニンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法３に記載された方 法を用いて、β-シクロヘキシルアラニンメチルエステル塩酸塩に結合させた。 ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いてメチルエステルを加水分解することを介して、
表題の化合物を調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数８】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４２３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０３】 調製例Ａ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｄ- グルタミン酸γ-tert-ブチルエステルの合成 Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-グルタミン酸５-tert-ブチルエステルを、 方法２に記載された方法を用いてメチルエステルに変換した。γ-tert-ブチル- Ｄ-グルタミン酸メチルエステルを、方法４に記載の方法を用いて、先の工程の 産物から調製した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方法 ３に記載された方法を用いて、得られたγ-tert-ブチル-Ｄ-グルタミン酸メチル
エステルに結合させた。表題の化合物を、方法６に記載された方法を用いてメチ
ルエステルの加水分解を介して調製した。得られた産物は、白色の、ｍｐ＝５０
℃の固体として単離された。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数９】 質量分析：(ＰＩ-ＦＡＢ) ４５５、(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０４】 調製例Ｂ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｄ- アスパラギン酸β-tert-ブチルエステルの合成 Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-アスパラギン酸４-tert-ブチルエステルを 、方法２に記載された方法を用いてメチルエステルに変換した。β-tert-ブチル
-Ｄ-アスパラギン酸メチルエステルを、方法４に記載の方法を用いて、先の工程
の産物から調製した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン水和物を、方 法３に記載された方法を用いて、得られたβ-tert-ブチル-Ｄ-アスパラギン酸メ
チルエステルに結合させた。表題の化合物を、方法６に記載された方法を用いて
メチルエステルの加水分解を介して調製した。得られた産物は、白色の、ｍｐ＝
５５℃の固体として単離された。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１０】 質量分析：(ＰＩ-ＦＡＢ) ４４１、(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０５】 調製例Ｃ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル- β-(Ｎ-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(ピリド-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニ
ンメチルエステルを、この反応で使用し、以下のように調製した。金属ナトリウ
ム(２ｅｑ．)をジエチルアセトアミドマロネート(１ｅｑ．)と４-ピコリルクロ リド塩酸塩(１ｅｑ．)を含有するＥｔＯＨに溶解させた。この混合物を加熱して
６時間還流させ、冷却し、濾過してＮａＣｌを除去した(ＥｔＯＨで洗浄)。この
溶媒を真空で除去し、この混合物を飽和したＮａＨＣＯ3水溶液に取り込み、Ｅ ｔＯＡｃで抽出した。この溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー(９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製して、ジエチル２-(４-ピリ
ジルメチル)-２-アセトアミドマロネートを得た。
【０２０６】 ジエチル２-(４-ピリジルメチル)-２-アセトアミドマロネートを、６Ｎ ＨＣ ｌに溶解させ、加熱して約１９時間還流させ、その後室温まで冷却して、ＨＣｌ
溶液を真空下で蒸発させることによって除去した。中間体アミノ酸二塩酸塩の塩
を気体ＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに取り込み、３．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ
／ＨＣｌを真空下で蒸発させて、β-(３-ピリジル)アラニンメチルエステル二塩
酸塩(２．２３５ｇ、１００％)を得た。
【０２０７】 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシンを、方法３に記載された方法を用い て、３-(４-ピリジル)アラニンメチルエステル二塩酸塩に結合させ、Ｎ-(トルエ
ン-４-スルホニル)サルコシル-β-(４-ピリジル)アラニンを得た。
【０２０８】 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ,Ｌ-β-(４-ピリジル)アラニンメ
チルエステル(２６６ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ)を、メタノール(６ｍＬ)に溶解
させ、１２Ｎ ＨＣｌ(２７３μＬ)およびＰｔＯ2(２５ｍｇ)を添加した。この混
合物を、４０ｐｓｉのＨ2で４時間水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を真 空で除去して、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ,Ｌ-β-(４-ピペリ ジニル)アラニンメチルエステル塩酸塩(２６０ｍｇ、８８％)を得た。
【０２０９】 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(ピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-ア
ラニンメチルエステル塩酸塩(１８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(３ ｍＬ)に溶解させた。トリエチルアミン(５６μＬ)、ベンズアルデヒド(５３ｍｇ
、０．５０２ｍｍｏｌ)および１．０ＭのＴＨＦ中のＮａＢＨ3ＣＮを添加し、こ
の混合物を５時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ(３ｍＬ)を添加し、この混合物を５分
間攪拌した後に、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液(３０ｍＬ)で希釈した。この混合物 を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２５ｍＬ)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ 4 )、濾過して、真空下で蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー(９５：５：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ)で
精製して、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-ベンジルピペリジ ン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニンメチルエステル(１０５ｍｇ、５２％)を得た。表題
の化合物を、ＴＨＦ／水中の０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いたメチルエステル の加水分解を介して、非常に吸湿性の固体として調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１１】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４８８(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１０】 実施例９ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル- β-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(４-ピペリジニル)-Ｄ,Ｌ-アラ ニンメチルエステル塩酸塩(上記調製例Ｃ(１０９)参照)(０．２５７ｍｍｏｌ)を
ＣＨＣｌ3(３ｍＬ)に溶解させた。トリエチルアミン(４３μＬ)およびジ-tert- ブチルジカーボネート(６７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を
１時間攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液(２０ｍＬ)で希釈し 、ＣＨＣｌ3(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。この抽出物を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、 濾過して、真空下で蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー(９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製して、Ｎ-(トルエン-
４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-４-イ ル)-Ｄ,Ｌ-アラニンメチルエステル(１２１ｍｇ、９２％)を得た。表題の化合物
を、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ(７０ｍｇ、９９％)を用いたメチルエステルの加水
分解を介して調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１２】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ５０４(Ｍ＋Ｌｉ)。
【０２１１】 実施例１０ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル- β-(Ｎ-ベンゾイルピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(ピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-ア
ラニンメチルエステル塩酸塩(調製例Ｃ(１０９)参照)(６５ｍｇ、０．１５ｍｍ ｏｌ)をＣＨＣｌ3(３ｍＬ)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン(６ １μＬ)およびベンゾイルクロリド(２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)を添加し、こ の混合物を１時間攪拌した。この混合物を、１Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)で希釈し、 ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で抽出した。この抽出物を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、濾
過して、真空下で蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製して、Ｎ-(トルエン-４
-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニン
メチルエステル(６７ｍｇ、８９％)を得た。表題の化合物を、ＴＨＦ／水中のＬ
ｉＯＨ(７１ｍｇ、１００％)を用いたメチルエステルの加水分解を介して調製し
た。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１３】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ５０２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１２】 実施例１１ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル- Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｌ-リジンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシンを、方法３に記載された方法を用い てＮε-Ｂｏｃ-Ｌ-リジンメチルエステル塩酸塩に結合させ、Ｎ-(トルエン-４- スルホニル)サルコシル-Ｎε-Ｂｏｃ-Ｌ-リジンメチルエステルを得た。表題の 化合物を、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いたメチルエステルの加水分解を介して
調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１４】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４７８(Ｍ＋Ｌｉ)。
【０２１３】 実施例１２ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル- Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｄ-リジンの合成 Ｎα-Ｃｂｚ-Ｎε-Ｂｏｃ-Ｄ-リジンのＣＨ2Ｃｌ2溶液を−１５℃に冷却(ドラ
イアイス／ＣＨ3ＣＮ浴槽)し、これに、ジエチルイソプロピルアミン(１．５ｅ ｑ．)、メタノール(３．０ｅｑ．)およびＢＯＰ(１．１ｅｑ)を添加してメチル エステルを形成した。この反応を温めて、一晩攪拌した。この反応混合物を０．
１Ｍ ＨＣｌに注ぎ、有機相をＨ２Ｏ、飽和したＮａＨＣＯ3、およびブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製のメチルエステルを、 カラムクロマトグラフィーで精製した。４０ｐｓｉのＨ2においてＭｅＯＨ中の １０％Ｐｄ(Ｃ)で脱保護することにより、遊離アミンを生じ、これを方法３記載
の方法を用いてＴｏｓ-Ｐｒｏ-ＯＨに結合させた。このエステルを、方法６記載
の方法を用いて加水分解した。この産物は、白色の固体として単離された。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１５】 質量分析：(ＰＩ-ＦＡＢ)４９８、(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１４】 実施例１３ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル- (２,３-デヒドロ)フェニルアラニンの合成 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-β-ヒドロキシ-Ｄ,Ｌ-フェニルア
ラニンメチルエステル(５０１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)
に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン(１９５μＬ)を添加し、次いで
メタンスルホニルクロリド(１３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ)を添加した。この混
合物を４５分間攪拌した後、さらにトリエチルアミン(３１３μＬ)を添加した。
この混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈
し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液(２ｘ３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＮａＳＯ4)、
濾過して、真空下で蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー(９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製して、デヒドロエス テル(４５３ｍｇ、９４％)を得た。表題の化合物を、メタノール中のＮａＯＨを
用いてメチルエステルの加水分解を介して調製し、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(９／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製して、白色固体(１２０ｍｇ
、６２％)として化合物を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１６】 質量分析：ＦＡＢ ｍ／ｅ ４３９(Ｍ＋Ｌｉ)。
【０２１５】 実施例１４ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル- Ｎε-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジンメチルエステルの合成 表題の化合物を、適切な開始材料を用いて、方法１３に記載された方法を用い
て調製し、ｍｐ＝５１−５３℃の固体を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１７】 質量分析：(ＦＡＢ＋) ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１６】 実施例１５ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル- Ｎε-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジンの合成 表題の化合物を、方法７に記載された方法を用いて、実施例１４(３４８)の産
物からｍｐ＝＞１５０℃の固体として調製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１８】 質量分析：(ＦＡＢ＋) ５４４(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１７】 実施例１６ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)- チアプロリル-Ｌ-アスパラギンの合成 方法３および方法１１を介して適切な出発材料からこの産物を調製し、固体と
して単離した。 ＮＭＲデータは以下の通りである：
【数１９】 質量分析：(ＰＩ−ＦＡＢ) ４３０、(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１８】 上記方法によって調製されたその他の化合物は、以下の表IIに記載のものを含
む。
【化１３】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【０２１９】 実施例７９ 候補化合物のＶＬＡ-４への結合を調べるためのin vitroアッセイ in vitroアッセイを用いて、候補化合物のα4β1インテグリンへの結合を評価
した。このアッセイで結合する化合物を用いて、生物学的サンプルのＶＣＡＭ- １レベルを通常のアッセイ(例えば競合アッセイ)により評価した。このアッセイ
は約１ｎＭ程度に低いＩＣ50値に対し敏感である。
【０２２０】 α4β1インテグリンの活性は、可溶性ＶＣＡＭ-１のJurkat細胞(例えば、アメ
リカン・タイプ・カルチャー・コレクション番号ＴＩＢ１５２、ＴＩＢ１５３お
よびＣＲＬ８１６３)、すなわち高レベルのα4β1インテグリンを発現するヒト Ｔ細胞系との相互作用により測定した。ＶＣＡＭ-１は、α4β1インテグリンに 依存して細胞表面と相互作用する(Yednock,ら J.Biol.Chem.,1995,270:28740)。
【０２２１】 可溶性組換えＶＣＡＭ-１は、Ｎ末端にＶＣＡＭ-１の７つの細胞外ドメインを
含み、かつＣ末端にヒトＩｇＧ1 重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質とし
て発現された。ＶＣＡＭ-１融合タンパク質を製造し、前記Yednockにより記載さ
れた方法により精製した。
【０２２２】 Jurkat細胞を、前記Yednockにより記載されたように、１０％ウシ胎児血清、 ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０
で増殖させた。
【０２２３】 Jurkat細胞を、１．５ｍＭ ＭｎＣｌ2および５μｇ／ｍＬ １５／７抗体とと もに氷上で３０分間インキュベートした。Ｍｎ2+は受容体を活性化してリガンド
結合を高め、１５／７はα4β1インテグリンにおける活性化／リガンドが占めた
コンホーメーションを認識し、かつ分子をこのコンホーメーションに固定し、そ
れよってＶＣＡＭ-１／α4β1インテグリン相互作用を安定化させる、モノクロ ナール抗体である。前記Yednock,ら。１５／７抗体類似の抗体が他の研究者によ
り製造されているが(Luque,ら,1996,J.Biol.Chem.271:11067)、それらをこのア ッセイに使用してもよい。
【０２２４】 次いで細胞を６６μＭから０.０１μＭの範囲の種々の濃度で、標準的な５点 連続希釈を用い、候補化合物とともに室温で３０分間インキュベートした。さら
に１５μＬ可溶性組換えＶＣＡＭ-１融合タンパク質をJurkat細胞に添加し、氷 上で３０分間インキュベートした(前記Yednock,ら)。
【０２２５】 次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＥ結合ヤギＦ(ａｂ’)2抗マウスＩｇＧ Ｆｃ(I
mmunotech,Westbrook,ME)に１:２００で再懸濁させ、氷上、暗闇で３０分間イン
キュベートした。細胞を２回洗浄し、前記Yednock,らに記載されたように、標準
蛍光活性化セルソータ("ＦＡＣＳ")解析により解析した。
【０２２６】 約１５μＭ以下のＩＣ50を有する化合物は、α4β1 に対する結合親和性を有 する。 このアッセイで試験する場合、実施例１〜７８の各々の化合物は１５μＭ以下
のＩＣ50を有する。
【０２２７】 実施例８０ 候補化合物のα4β1への結合を調べるためのin vitro飽和アッセイ 下記は、次の実施例または他のin vivoモデルで記載される、実験的自己免疫 脳脊髄炎("ＥＡＥ")モデルで有効である化合物に必要な血漿レベルを決定するた
めのin vitroアッセイを記載する。
【０２２８】 対数増殖Jurkat細胞を洗浄し、１５／７抗体(前記実施例に記載)２０μｇ／ｍ
ｌを含む正常動物血漿に再懸濁させる。
【０２２９】 Jurkat細胞を、標準曲線に対し標準的な１２点連続希釈を用い、６６μＭから
０.０１μＭの範囲の種々の濃度で、公知の候補化合物量を含む正常血漿サンプ ルへ、または候補化合物治療動物の末梢血から得られる血漿サンプルへのいずれ
かに２倍希釈する。
【０２３０】 次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、２％ウシ胎児血清および塩
化カルシウムおよび塩化マグネシウム各々１ｍＭを含むリン酸緩衝溶液("ＰＢＳ
")(アッセイ培地)で２回洗浄して、結合していない１５／７抗体を除去する。
【０２３１】 さらに細胞を、研究される動物種の５％血清との共インキュベーションにより
、いずれかの非特異的交差反応で吸着したフィコエリトリン結合ヤギＦ(ａｂ’) 2 抗マウスＩｇＧ Ｆｃ(Immunotech,Westbrook,ME)に１:２００で曝し、暗闇で４
℃で３０分間インキュベートする。
【０２３２】 細胞をアッセイ培地で２回洗浄し、同じものに再懸濁させる。それらをYednoc
k,ら J.Biol.Chem.,1995,270:28740に記載されたように、標準蛍光活性化セルソ
ーター("ＦＡＣＳ")解析により解析する。
【０２３３】 次いで、このデータを蛍光対用量として、例えば正規用量応答形式でグラフ化
する。曲線の上部定常となる用量レベルは、in vivoモデルで効力を得るために 必要とされるレベルを示す。
【０２３４】 このアッセイを用いて、α4β1に最も密接に関連したインテグリンである、α 9 β1インテグリン などの他のインテグリンの結合部位を飽和するために必要な 血漿レベルを決定するために使用してもよい(Palmerら,1993,J.Cell Bio.,123:1
289)。かかる結合がα9β1インテグリンが介在する炎症性疾患に対するin vivo 使用の徴候である例としては、慢性喘息により起こる気道過剰応答および閉塞、
アテローム性動脈硬化症の平滑筋細胞増殖、血管形成後の血管収縮、腎疾患の結
果としての繊維症および腎糸球体損傷、大動脈弁狭窄症、慢性関節リウマチの滑
膜肥大、および潰瘍性大腸炎およびクローン病の進行により起こる炎症および損
傷が挙げられる。
【０２３５】 従って、前記アッセイはJurkat細胞の代わりに、α9インテグリンをコードす るｃＤＮＡ(Yokosakiら,1994,J.Biol.Chem.,269:26691)でトランスフェクトした
ヒト結腸癌細胞系ＳＷ４８０(ＡＴＴＣ#ＣＣＬ２２８)を用いて行い、α9β1イ ンテグリン結合を測定してもよい。対照としては、他のαおよびβ1サブユニッ トを発現するＳＷ４８０細胞を用いてよい。
【０２３６】 従って、本発明のもう１つの態様は、α9β1によって媒介される、哺乳類患者
の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を患者に投与
することを含んでなる方法に向けられる。かかる化合物は本明細書で前記した医
薬組成物に投じられることが好ましい。有効な１日当たりの投与は、年齢、体重
、患者の病状(その要因は主治医により容易に確かめられる)により決定されるで
あろう。しかしながら、好ましい具体例では、化合物を１日当たり約２０から５
００μｇ／ｋｇが投与される。
【０２３７】 実施例８１ in vivo評価 標準的な多発性硬化症モデル、実験的自己免疫(またはアレルギー性)脳脊髄炎
("ＥＡＥ")を用いて、ラットまたはモルモットの運動障害を軽減する候補化合物
の効果を調べた。運動障害の軽減は、白血球および内皮細胞間の付着をブロック
することに基づいており、候補化合物の抗炎症性活性と相関する。このモデルは
Keszthelyiら,Neurology,1996,47:1053-1059により従前に記載されており、疾病
の兆候の遅延を測定するものである。
【０２３８】 成人ハートリー(Hartley)モルモットの脳および脊髄を、同容量のリン酸緩衝 溶液でホモジネートした。同容量のフロイントの完全アジュバント(フロイント の不完全アジュバントを１０ｍＬ加えたマイコバクテリウム・ツベルキュロシス
(mycobacterium tuberculosis)１００ｍｇ)をこのホモジェネートに加えた。こ の混合物を２０ｍｌシリンジを通し、蠕動ポンプで２０分間、繰り返し循環させ
ることにより乳化させた。
【０２３９】 雌ルイスラット(２〜３ヶ月齢、１７０〜２２０ｇ)またはハートリーモルモッ
ト(２０日齢、１８０〜２００ｇ)にイソフルランで麻酔をかけ、乳剤各０.１ｍ ｌを、それぞれの脇腹に３回注入した。運動障害の兆候は約９日で見られた。
【０２４０】 ８日目、すわわち症状の兆候の直前に、候補化合物による処置を開始した。化
合物は皮下("ＳＣ")、経口("ＰＯ")または腹膜内("ＩＰ")投与した。用量は１０
ｍｇ／ｋｇないし２００ｍｇ／ｋｇの範囲で５日間とし、典型的な用量は１０な
いし１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１０ないし５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ、および１０ない
し１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰであった。
【０２４１】 症状の開始を遅延させるα4β1インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３(Keszthe
lyiら,Neurology,1996,47:1053-1059)を正の対照として用い、８および１１日目
に３ｍｇ／ｋｇで皮下注入した。
【０２４２】 体重および運動障害を毎日測定する。運動障害は下記臨床評点により等級に分
けた； ０ 変化無し １ 尾の機能低下または麻痺 ２ 後肢の機能低下 ３ 後肢麻痺 ４ 瀕死または致死 症状の開始を遅延させた場合、例えば得られた臨床評点が２より小さいか、ま
たは対照と比較して体重減少が遅延した場合に、候補化合物が有効であると見な
した。
【０２４３】 実施例８２ 喘息モデル α9β1インテグリンが介在する炎症性疾患として、例えば慢性喘息により起こ
る気道過剰応答および閉塞が挙げられる。下記では、喘息治療で使用するための
本発明の化合物のin vivo作用を研究するのに使用できる喘息モデルを記載する 。
【０２４４】 参照としてそのすべてを本明細書の一部とみなす、Abrahamら,J.Clin.Invest,
93:776-787(1994)およびAbrahamら,Am J.Respir Crit Care Med,156:696-703(19
97)により記載される手法に続き、本発明の化合物を処方してエアゾルとし、ア スカリス・スウム(Ascaris Suum)抗原に過敏なヒツジに投与する。早期抗原誘導
気管支応答を低下させる、および／または晩期の気道応答をブロックする、例え
ば抗原誘導遅延型応答および気道過剰応答("ＡＨＲ")に対して防御効果を有する
化合物が、このモデルに有効であると考えられる。
【０２４５】 吸入されたアスカリス・スウム抗原に対して早期および晩期型の双方の気管支
応答を引き起こすことが知られるアレルギー型ヒツジを用いて、候補化合物の気
道効果を研究する。鼻腔を通じた２％リンドカインでの局所麻酔の後、バルーン
カテーテルを１つの鼻腔に通し、下部の食道に挿入する。次いで動物に、ガイド
として軟質光ファイバー気管支鏡を用いて、もう一方の鼻腔から、カフを有する
気管内チューブを挿管する。
【０２４６】 胸腔内圧をAbraham(1994)に従い評価する。エアゾル(下記処方参照)は、エア ゾルにアンデルセンカスケードインパクターで測定したマスメジアン空力直径３
.２μｍを与える使い捨て医療用噴霧器を用いて発生させる。噴霧器は電磁弁お よび圧縮空気源(２０ｐｓｉ)からなる線量計システムに接続する。噴霧器の出力
はプラスチックＴ部分に向けられ、その一端は、ピストン呼吸マスクの吸気口に
連結される。呼吸マスクの呼吸サイクルの始めに電磁弁を１秒間稼動させる。エ
アゾルは５００ｍｌのＶTおよび２０呼吸／分の速度で輸送される。０.５％重炭
酸ナトリウム溶液単独を対照として用いる。
【０２４７】 気管支応答を評価するため、カルバコールに対する累積濃度−応答曲線を、Ab
raham(1994)に従い作製することができる。気管支生検は治療開始前後、および 抗原投与後２４時間で行うことができる。気管支生検はAbraham(1994)に従い、 行うことができる。
【０２４８】 また、肺胞マクロファージのin vitro付着研究もAbraham(1994)に従い行うこ とができ、付着細胞のパーセンテージを算出する。
【０２４９】 エアゾル製剤 ０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水(ｗ／ｖ)中の３０.０ｍｇ／ｍＬの濃
度の候補化合物の溶液を下記手法を用いて製造する：
【０２５０】 Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液：１００ｍＬの製造
【表２３】 手法： １.重炭酸ナトリウム０.５ｇを１００ｍＬメスフラスコへ加える。 ２.生理的食塩水約９０.０ｍＬを加え、溶解するまで超音波処理する。 ３.生理的食塩水で適宜加えて１００.０ｍＬにし、十分混合する。
【０２５１】 Ｂ:３０.０ｍｇ／ｍＬ候補化合物：１０.０ｍＬの製造
【表２４】 １.候補化合物０.３００ｇを１０.０ｍＬメスフラスコへ加える。 ２.０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液約９.７ｍＬを加える。 ３.候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。 ４.０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液で適宜１０.０ｍＬにし、十 分混合する。
【０２５２】 通常の経口製剤を用いる場合、本発明の化合物はこのモデルで有効であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ユージン・ディ・ソーセット アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94038・モス・ビーチ・ブエナ・ヴィス タ・571 (72)発明者 クリストファー・エム・セムコ アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94539・フリーモント・カーペンター・コ ート・2361 (72)発明者 マイケル・エー・プレイス アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94087・サニーヴェール・ステラ・コー ト・848 (72)発明者 ルイス・ジョン・ロンバルド アメリカ合衆国・ニュージャージー・ 08502・ベル・ミード・サウスウッズ・ロ ード・412 (72)発明者 フランシーヌ・エス・グラント アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94118・サン・フランシスコ・サクラメン ト・ストリート・3735 (72)発明者 ダレン・ビー・ドレッセン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94403・サン・マテオ・カーサ・デ・カン ポ・＃２・3110 (72)発明者 マイケル・エス・ダッペン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94061・レッドウッド・シティ・トパー ズ・ストリート・640 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA08 BA14 CA59 DC50 MA13 MA17 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA022 ZA162 ZA332 ZA362 ZA452 ZA592 ZA662 ZA812 ZA892 ZB112 ZB132 ZB152 ZB212 ZC352 ZC552 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 EA22 HA02

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉの化合物： 【化１】 [式中、 Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択
    され、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合したＳＯ2と共にＲ1とＲ2は複素 環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ3は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2がＲ1と複素環基を形成しない場合
    には、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3に結合した炭素原子と共にＲ2およびＲ3 が複素環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ5は、-ＡＬＫ-Ｘまたは＝ＣＨ-Ｙであり、ＡＬＫはそれが取り付けられてい
    る炭素原子にメチレン基(-ＣＨ2-)を介して付着された１から１０の炭素原子か らなるアルキル基であり；Ｘは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニル
    カルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミ
    ノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル
    オキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換
    アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボ
    ニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロ
    アリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、複素環式オ
    キシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、
    置換アルキノキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、置換チオアルキ
    ル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
    ノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
    ジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アル
    キル、-ＯＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ
    )2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ( Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ
    (Ｏ)2-ＮＲＲ(Ｒは水素原子またはアルキル)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ
    (Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換シクロ
    アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
    ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
    換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換シク
    ロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(Ｒは水素原子また はアルキル)、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アリール
    、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、モノ-およびジ-(置換ア ルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置
    換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテ
    ロアリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換へテロアリール、置換アルキル
    )アミノ、Ｎ,Ｎ-(複素環、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-Ｎ,Ｎ-(置換複素環、置
    換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(複素環)アミノ、モノ-およびジ-(置換複素
    環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換複素環) アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、複素環)アミ
    ノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換複素環)
    アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、置 換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘ
    テロアリール、置換複素環)アミノ；Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、 置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
    テロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され； Ｑは-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素およびアルキルからなる群から選択さ
    れ；かつＸは酸素および硫黄からなる群から選択され； および、薬学的に許容できる上記化合物の塩 ただし、 Ａ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、かつＱが-Ｃ( Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブチルまたは-ＣＨ2ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブチルではなく；かつ Ｂ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が水素原子であり
    、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2(Ｎ-ベンジルピペリン-４
    -イル)ではない]。
  2. 【請求項２】 以下の式ＩＡの化合物： 【化２】 [式中、 Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択
    され、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合したＳＯ2と共にＲ1とＲ2は複素 環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ3は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2がＲ1と複素環基を形成しない場合
    には、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3に結合した炭素原子と共にＲ2およびＲ3 が複素環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ5は、-ＡＬＫ-Ｘまたは＝ＣＨ-Ｙであり、ＡＬＫはそれが取り付けられてい
    る炭素原子にメチレン基(-ＣＨ2-)を介して付着された１から１０の炭素原子か らなるアルキル基であり；Ｘは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニル
    カルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミ
    ノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル
    オキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換
    アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボ
    ニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロ
    アリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、複素環式オ
    キシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、
    置換アルキノキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、置換チオアルキ
    ル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
    ノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
    ジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アル
    キル、-ＯＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ
    )2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ( Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ
    (Ｏ)2-ＮＲＲ(Ｒは水素原子またはアルキル)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ
    (Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換シクロ
    アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
    ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
    換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換シク
    ロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(Ｒは水素原子また はアルキル)、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アリール
    、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、モノ-およびジ-(置換ア ルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置
    換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテ
    ロアリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換へテロアリール、置換アルキル
    )アミノ、Ｎ,Ｎ-(複素環、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-Ｎ,Ｎ-(置換複素環、置
    換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(複素環)アミノ、モノ-およびジ-(置換複素
    環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換複素環) アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、複素環)アミ
    ノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換複素環)
    アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、置 換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘ
    テロアリール、置換複素環)アミノ；Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、 置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
    テロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され； Ｒ6は、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,４-エノール)、アミ
    ノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
    -Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-ＮＨ-アダマンチル、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-
    イル、-ＮＨＯＹ(Ｙは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
    アリール)、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹ(ｐは１から８の整数であり、Ｙは前述の通 り)、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9は-Ｃ(Ｏ)-アリールおよび-Ｃ(Ｏ)-置換アリールか
    らなる群から選択され、Ｒ10は水素原子および-ＣＨ2ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキ ル)、および-ＮＨＳＯ2Ｚ(Ｚはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環および置換複素環)からなる群から選択され； Ｑは-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素およびアルキルからなる群から選択さ
    れ；かつＸは酸素および硫黄からなる群から選択され； および、薬学的に許容できる上記化合物の塩 ただし、 Ａ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、Ｒ6がメトキシ
    であり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブ
    チルまたは-ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブチルではない]。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール 、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群か
    ら選択される、請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、４-メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ-ブチル 、４-クロロフェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-メトキシフェニル、フェ
    ニル、２,４,６-トリメチルフェニル、２-(メトキシカルボニル)フェニル、２- カルボキシフェニル、３,５-ジクロロフェニル、４-トリフルオロメチルフェニ ル、３,４-ジクロロフェニル、３,４-ジメトキシフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｈ-)フェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-シアノフェニル、イソプ
    ロピル、３,５-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-
    ｔ-ブトキシフェニル、４-ニトロフェニル、２-チエニル、１-Ｎ-メチル-３-メ チル-５-クロロピラゾール-４-イル、フェネチル、１-Ｎ-メチルイミダゾール- ４-イル、４-ブロモフェニル、４-アミジノフェニル、４-メチルアミジノフェニ
    ル、４-[ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)]フェニル、５-クロロ-２-チエニル、２,５-ジクロ ロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチル-４-ピラゾリル、２-チアゾリル、５-メチル-１,
    ３,４-チアジアゾル-２-イル、４-[Ｈ2ＮＣ(Ｓ)]フェニル、４-アミノフェニル 、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、３,５- ジフルオロフェニル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、４-(３'-ジメチ
    ルアミノ-ｎ-プロポキシ)-フェニルおよび１-メチルピラゾール-４-イルからな る群から選択される、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、水素原子、メチル、フェニル、ベンジル、-(ＣＨ2)2 -２-チエニルおよび-(ＣＨ2)2-φからなる群から選択される、請求項１または２
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合し
    たＳＯ2基と共に結合して、複素環基または置換複素環基を形成する、請求項１ または２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2およびＲ3が、Ｒ2置換基に結合した窒素原子およびＲ3置
    換基に結合した炭素原子と共に、複素環基または置換複素環基を形成する、請求
    項１または２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、メチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、-
    ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、２-アミドエチル、イソ-ブチル、ｔ- ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される 、請求項１または２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5が、ｔ-ブチル-ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、- ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｔ-ブチル-ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2-、ＢｏｃＮＨ-(ＣＨ2) 4 -、(φ-ＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ2)4-、ベンジルオキシ-ＣＨ2-、シクロヘキ シル-ＣＨ2-、Ｎ-ベンジルピペリド-４-イル-ＣＨ2-、Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン-４
    -イル-ＣＨ2-、Ｎ-(フェニルカルボニル)ピペリジン-４-イル-ＣＨ2-、アリルオ
    キシ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ2)4-、アリルオキシ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3-、アリルオキ シ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2-、φ-ＣＨ＝、４-メチルフェニル-ＳＯ2-Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ 2 Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)4-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)4φ、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ Ｈ2-３-インドリル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2-３-インドリル、-(ＣＨ2) 4 ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｏ-４-フルオロフェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)φ、-
    ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-(４-ジメチルアミノ)-φ、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-４-ニ
    トロフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2-φ、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3) ＣＨ2-φ、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-(Ｎ-メチル)-２-ピロリル、-ＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-３
    -インドリル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2フェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2) 2 -(Ｎ-メチル)-２-ピロリル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-３-インドリル、-(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)φ、-(
    ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2-４-ジメチルアミノフェニル、-(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ Ｈ2-４-ニトロフェニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-[-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3-フェニル]、
    -ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-ピリジル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-[ジメチルアミノフェニ ル]、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-３-メトキシフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-クロ
    ロフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-２-ピリジル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-４-
    メトキシフェニル、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-３-ピリジル、-(ＣＨ2)3ＮＨＣ(Ｎ Ｈ)ＮＨ-ＳＯ2-４-メトキシフェニル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3、-(
    ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-フェニル、-(ＣＨ2)4ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-４-メトキシフェ ニル、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、[ＢｏｃＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]
    ブチル、２-[４-ヒドロキシ-４-(３-メトキシチエン-２-イル)ピペリジン-１-イ
    ル]エチル、４-[(１-Ｃｂｚ-ピペリジン-４-イル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]ブチル、４-[(Ｎ
    -トルエンスルホニルピロリジン-２'-イル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-]ブチル、４-[-ＮＨＣ( Ｏ)-４'-ピペリジニル]ブチル、Ｎ-Ｃｂｚ-ＮＨＣＨ2-、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2 -、およびＮ-Ｂｏｃ-２-アミノエチルからなる群から選択される、請求項１また
    は２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6が、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,
    ４-エノール)、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブト キシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、２-α-イソ-プロピル-４-β-メチ ルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、-Ｎ
    Ｈ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＣＯＯＨ、-Ｎ Ｈ-アダマンチル、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2-ｐ-ＣＨ3-φ
    、-ＮＨＯＲ8(Ｒ8は水素原子、メチル、イソ-プロピルまたはベンジル)、Ｏ-(Ｎ
    -スクシニミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)Ｃ( ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗ(ｚは１または２であり、Ｗはピリド-３-イ ル、Ｎ-メチルピリジル、およびＮ-メチル-１,４-ジヒドロ-ピリド-３-イルから
    なる群から選択される)、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)-Ｒ'(Ｒ'はアリール、ヘテロアリールま
    たは複素環およびＲ''は水素原子または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3)からなる群 から選択される、請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｑが、好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-または-Ｃ(Ｓ)ＮＨ-である
    、請求項１または２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-アスパラ ギン酸４-tert-ブチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(tert-ブトキシカルボニル)- Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-グルタミン酸５-tert-ブチルエ ステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(カルボベンジルオキシ)-Ｌ- リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｏ-ベンジル-Ｌ-セリン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-β-シクロヘキシル-Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニルピペ
    リジン-４-イル)-Ｄ,Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-β-(Ｎ-ベンゾピペリジン-４-イル)- Ｄ,Ｌ-アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｌ-リ
    ジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-tert-ブトキシカルボニル-Ｄ-
    リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ
    -リジン Ｎ-(３,５-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリ
    ルオキシカルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ- リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-５-(アリルオキシカルボニルアミノ) ペンタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-(アリルオキシカルボニルアミノ) ブタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(アリルオキシカルボニル)-Ｌ
    -リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(アリルオキシカルボニルアミノ
    )ブタン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-グルタミニル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[Ｎ-(トルエン-４-スルホニル
    )サルコシル]-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-(２,３-デヒドロ)フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-フェニル)ブチル-Ｌ-アス
    パラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(インドール-３-イルアセチル
    )-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[３-(インドール-３-イル)プ ロピオニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(５-メトキシインドール-３- カルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(４-フルオロフェノキシアセ チル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-Ｒ-(１-フェニル)エチル-Ｌ- アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-Ｓ-(１-フェニル)エチル-Ｌ- アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-ニトロフェニル)メチル- Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-ベンジル-Ｎδ-メチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-２-(１-メチルピロール-２-イ
    ル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-ｎ-ブチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-２-(インドール-３-イル)エチ
    ル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-ベンジル-Ｎγ-メチル-Ｌ-アス パラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-２-(１-メチルピロール-２-イル
    )エチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-ｎ-ブチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎγ-２-(インドール-３-イル)エチル
    -Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-Ｒ-(１-フェニル)エチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-Ｓ-(１-フェニル)エチル-Ｌ-グ ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフェ
    ニル)メチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｎδ-(４-ニトロフェニル)メチル-Ｌ-
    グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-Ｓ-(１
    -フェニル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-(４-Ｎ
    ，Ｎ-ジメチルアミノフェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-(４-ニ
    トロフェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎγ-ベンジ
    ル-Ｎγ-メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-２-(１
    -メチルピロール-２-イル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-ｎ-ブ チル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-２-(イ
    ンドール-３-イル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-２-(チエン-２-イル)グリシニル-Ｎδ-Ｒ-(１
    -フェニル)エチル-Ｌ-グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-アセトアミドフェニル)- Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(ピリド-４-イル)-Ｌ-アスパ ラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
    ェニル)-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(３-メトキシフェニル)-Ｌ-ア
    スパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(４-クロロフェニル)-Ｌ-グル
    タミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(ピリド-２-イル)-Ｌ-グルタ ミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(４-メトキシフェニル)-Ｌ-グ
    ルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎδ-(ピリド-３-イル)-Ｌ-グルタ ミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎω-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ
    -グルタミン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(エチルアミノカルボニル)-Ｌ
    -リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(フェニルアミノカルボニル)-
    Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(４-メトキシフェニルアミノ-
    カルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｎε-(tert- ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｎε-(tert- ブトキシカルボニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５,５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-アスパラ ギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
    ェニル)メチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノフ
    ェニル)メチル-Ｌ-アスパラギンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ-２-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ) エチル-Ｌ-アスパラギン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(エチルアミノカルボニル)-Ｌ
    -リジン４６８ Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニル
    グリシニル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-[Ｎ-(カルボベンジルオキシ) イソ-ニペコトイル]-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(Ｎ-トルエン-４-スルホニル-
    Ｌ-プロリル)-Ｌ-リジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎε-(イソニペコトイル)-Ｌ-リジ ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-３-[Ｎ-(カルボベンジル-オキシ)ア
    ミノ]プロピオン酸 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｎγ,Ｎγ-ジメチル-Ｌ-アスパラギ
    ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-３-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)
    アミノ]-２Ｓ-プロピオン酸メチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５-オキソ)プロリル-Ｌ-アスパラギン および医薬上許容されるこれらの塩、ならびに１つのエステルが、メチルエス
    テル、エチルエステル、ｎ-プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチ
    ルエステル、イソブチルエステル、sec-ブチルエステルおよびtert-ブチルエス テルからなる群から選択される別のエステルで置換された、上記いずれかのエス
    テル化合物からなる群から選択された化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式Ａの化合物： 【化３】 [式中、 Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択
    され、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合したＳＯ2と共にＲ1とＲ2は複素 環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ3は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2がＲ1と複素環基を形成しない場合
    には、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3に結合した炭素原子と共にＲ2およびＲ3 が複素環または置換複素環基を形成しうる； Ｒ5は、-ＡＬＫ-Ｘまたは＝ＣＨ-Ｙであり、ＡＬＫはそれが取り付けられてい
    る炭素原子にメチレン基(-ＣＨ2-)を介して付着された１から１０の炭素原子か らなるアルキル基であり；Ｘは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニル
    カルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミ
    ノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル
    オキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換
    アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボ
    ニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロ
    アリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、複素環式オ
    キシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、
    置換アルキノキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、置換チオアルキ
    ル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
    ノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
    ジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アル
    キル、-ＯＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ)2-置換シクロアルキル、-ＯＳ(Ｏ
    )2-アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＯＳ(Ｏ)2-ヘテロアリール、-ＯＳ( Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ(Ｏ)2-複素環、-ＯＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＯＳ
    (Ｏ)2-ＮＲＲ(Ｒは水素原子またはアルキル)、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アルキル、-ＮＲＳ
    (Ｏ)2-置換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換シクロ
    アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2 -ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-複素環、-
    ＮＲＳ(Ｏ)2-置換複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置
    換アルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換シク
    ロアルキル、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換アリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、
    -ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ(Ｏ)2-ＮＲ-置換複素環(Ｒは水素原子また はアルキル)、-Ｓ(Ｏ)2-アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-置換アルキル、-Ｓ(Ｏ)2-アリール
    、-Ｓ(Ｏ)2-置換アリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-置換ヘテ ロアリール、-Ｓ(Ｏ)2-複素環、-Ｓ(Ｏ)2-置換複素環、モノ-およびジ-(置換ア ルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置
    換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテ
    ロアリール、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換へテロアリール、置換アルキル
    )アミノ、Ｎ,Ｎ-(複素環、置換アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ-Ｎ,Ｎ-(置換複素環、置
    換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(複素環)アミノ、モノ-およびジ-(置換複素
    環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(アルキル、置換複素環) アミノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、複素環)アミ
    ノ、Ｎ,Ｎ-(アリール、置換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換アリール、置換複素環)
    アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(ヘテロアリール、置 換複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘテロアリール、複素環)アミノ、Ｎ,Ｎ-(置換ヘ
    テロアリール、置換複素環)アミノ；Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、 置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
    テロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、ただしＲ5が ＝ＣＨ−Ｙである場合に、(Ｈ)は式から除かれ； Ｒ6は、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,４-エノール)、ヒド
    ロキシル、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シク
    ロアルコキシ、-Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-ＮＨ-アダマンチル、-Ｏ-コレスト-
    ５-エン-３-β-イル、-ＮＨＯＹ(Ｙは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリ
    ールおよび置換アリール)、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹ(ｐは１から８の整数であり 、Ｙは前述の通り)、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9は-Ｃ(Ｏ)-アリールおよび-Ｃ(Ｏ)-
    置換アリールからなる群から選択され、Ｒ10は水素原子および-ＣＨ2ＣＯＯＲ11 (Ｒ11はアルキル)、および-ＮＨＳＯ2Ｚ(Ｚはアルキル、置換アルキル、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
    換へテロアリール、複素環および置換複素環)からなる群から選択され； Ｑは-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素およびアルキルからなる群から選択さ
    れ；かつＸは酸素および硫黄からなる群から選択され； および、薬学的に許容できる上記化合物の塩 ただし、 Ａ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、Ｒ6がヒドロキ
    シであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブ
    チルまたは-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ｔ-ブチルではない； Ｂ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が水素原子であり
    、Ｒ6がヒドロキシルであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-Ｃ Ｈ2(Ｎ-ベンジルピペリン-４-イル)ではない；並びに、 Ｃ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＲ2に結合した窒素原子と Ｒ3に結合した炭素原子と共に結合してピロリジニル環を形成し、Ｒ6がメトキシ
    であり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合には、Ｒ5は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブ
    チルまたは-ＣＨ2ＣＯＯ-ｔ-ブチルではない] がＶＬＡ−４に結合する条件下で、式Ａの化合物と生物学的サンプルとを接触さ
    せることを含む、生物学的サンプルにおけるＶＬＡ−４の結合方法。
  14. 【請求項１４】 薬学的に許容できるキャリアーと治療に有効な量の請求項
    １３記載の一つ以上の化合物とを含む薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 治療に有効な量の請求項１４記載の薬学的組成物を患者に
    投与することを含む、ＶＬＡ−４によって媒介される哺乳動物患者における炎症
    疾患を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 炎症状態が、ぜん息、アルツハイマー病、アテローム性動
    脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、炎症性腸疾患(潰瘍 性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、組織移 植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎、
    アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血および成人性呼吸障害症候群で起こるもの
    などの急性白血球介在性肺損傷からなる群から選択される、請求項１５記載の方
    法。
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