EA006301B1 - Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств - Google Patents

Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA006301B1
EA006301B1 EA200100797A EA200100797A EA006301B1 EA 006301 B1 EA006301 B1 EA 006301B1 EA 200100797 A EA200100797 A EA 200100797A EA 200100797 A EA200100797 A EA 200100797A EA 006301 B1 EA006301 B1 EA 006301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylalanine
substituted
pyrimidin
dimethylcarbamyloxy
alkyl
Prior art date
Application number
EA200100797A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100797A1 (ru
Inventor
Андрей Конради
Майкл А. Плейсс
Юджин Д. Торсетт
Сюзн Эшвелл
Грегори С. Велмейкер
Энтони Крефт
Димитриос Сарантакис
Даррен Б. Дрессен
Фрэнсин С. Грант
Кристофер Семко
Йинг-зи Ксу
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк., Уайт filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2000/001686 external-priority patent/WO2000043372A1/en
Publication of EA200100797A1 publication Critical patent/EA200100797A1/ru
Publication of EA006301B1 publication Critical patent/EA006301B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Описываются соединения, такие как Ia и Ib, которые присоединяются к VLA-4. Фактически эти соединения также ингибируют лейкоцитарную адгезию и, в частности, лейкоцитарную адгезию, опосредованную VLA-4. Такие соединения используются для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, например человека, таких как астма, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию при СПИДе, диабет, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, трансплантация тканей, метастазирование опухолей и миокардиальную ишемию. Соединения также могут вводиться для лечения воспалительных заболеваний мозга, таких как рассеянный склероз.

Description

Перекрестная ссылка родственных заявок
Приоритет данной заявки соответствует приоритетам заявок ИЗ № 60/116,923, поданной 22 января 1999 г., и ИЗ № 60/160,999, поданной 21 октября 1999 г., описание которых в полном объеме включено здесь в качестве ссылки.
Предпосылки изобретения Область изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим адгезию лейкоцитов, и в частности адгезию лейкоцитов, опосредованную УБА-4.
Литературные ссылки
Следующие публикации, патенты и патентные заявки цитируются в этой заявке в виде номеров, указанных в виде верхних индексов:
1 Нет1ег и Такаба, публикация Европейской патентной заявки № 330506, опубликована в августе 30, 1989 2 Ейсез, е! а1., Се11, 60:577-584 (1990) 3 Зргшдег, №1иге. 346:425-434 (1990) 4 ОзЬот, Се11, 62:3-6 (1990) 5 Уеббег, е! а1., Зигдегу, 106:509 (1989) 6 Рге!о1ат, е! а1., 1. Ехр. Меб., 180:795 (1994) 7 АЬгайат, е! а1., 1. Сйп. 1пуез!., 93:776 (1994) 8 МцШдап, е! а1., 1. 1ттипо1оду, 150:2407 (1993) 9 СуЬи1зку, е! а1., Заепсе, 211:788 (1991) 10 Б1, е! а1., Айегюзс1ег. ТйготЬ., 13:197 (1993) 11 ЗаззеуШе, е! а1., Ат. 1. Ра!й., 144:27 (1994) 12 Уапд, е! а1., Ргос. Ыа!. Асаб. Заепсе (ИЗА), 90: 10494 (1993) 13 Вшк1у, е! а1., ШаЬекз, 43:529 (1994) 14 Вагоп, е! а1., 1. Сйп. 1пуез!., 93:1700 (1994) 15 Натапп, е! а1., 1. 1ттипо1оду, 152:3238 (1994) 16 Уебпоск, е! а1., Иа!иге, 356:63 (1992) 17 Вагоп, е! а1., 1. Ехр. Меб., 177:57 (1993) 18 уап Ц1п1йег-1апззеп, е! а1., 1. 1ттипо1оду, 147:4207 (1991) 19 уап Ц1п1йег-1апззеп, е! а1., Аппа1з. Кйеитайс Шз., 52:672 (1993) 20 Ейсез, е! а1., 1. Сйп. 1пуез!., 93:405 (1994) 21 Розйдо, е! а1., 1. Сйп. 1пуез!., 89:1445 (1991) 22 Раи1, е! а1., Тгапзр1. Ргосееб., 25:813 (1993) 23 Окагйага, е! а1., Сап. гез., 54:3233 (1994) 24 Раауопеп, е! а1., 1п!. 1. Сап., 58:298 (1994) 25 ЗсйабепбогТ, е! а1., 1. Ра!й., 170:429 (1993) 26 Вао, е! а1., ΌίίΕ, 52:239 (1993) 27 Баип, е! а1., ВгШзй 1. Сапсег, 68:862 (1993) 28 КатадисЫ, е! а1., 1арапезе 1. Сапсег гез., 83:1304 (1992) 29 Кодап, е! а1., патент США № 5510332, опубликован 23 апреля, 1996 30 Публикация международной патентной заявки № \¥О 96/01644.
Все вышеуказанные публикации, патенты и патентные заявки включены здесь в их полном объеме в качестве ссылок в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно или отдельно указаны для включения в качестве ссылки в ее полном объеме.
Уровень техники
УБА-4 (также обозначаемый как α4β1 интегрин и СО49Ц/СО29), впервые идентифицированный Нет1ег и Такаба1, является членом β1 интегринового семейства рецепторов поверхности клетки, каждый из которых состоит из двух субъединиц, цепи а и цепи β. Имеется по крайней мере девять β1 интегринов, все содержащие одну и ту же β1 цепь и каждый имеющий различную а цепь. Все эти девять рецепторов связывают различный комплемент разных молекул клеточного матрикса, таких как фибронектин, ламинин и коллаген. УБА-4, например, связывается с фибронектином. УБА-4 также связывается с нематричными молекулами, которые экспрессируются эндотелиальными и другими клетками. Эти нематричные молекулы включают в себя УСАМ-1, который экспрессируется на цитокин-активирующихся эндотелиальных клетках пупочной вены человека в культуре этих клеток. Различные эпитопы УБА-4 ответственны за фибронектин и УСАМ-1 связывающую активность и каждая активность, как было показано, независимо ингибируется.
Межклеточная адгезия, опосредованная УБА-4 и другими рецепторами поверхности клетки, связана с рядом воспалительных реакций. На участке поражения или другого воспалительного влияния активированные эндотелиальные клетки сосудов экспрессируют молекулы, которые являются адгезивными для лейкоцитов. Механизмы лейкоцитарной адгезии к эндотелиальным клеткам включают, в частности,
- 1 006301 распознавание и связывание рецепторов клеточной поверхности лейкоцитов с соответствующими молекулами клеточной поверхности эндотелиальных клеток. При связывании лейкоциты мигрируют сквозь стенку кровеносного сосуда, проникая в поврежденный участок, и высвобождают химические медиаторы для борьбы с инфекцией. В качестве обзоров по рецепторам адгезии иммунной системы см., например, Бртшдет3 и ОкЬот4.
Воспалительные заболевания мозга, такие как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), рассеянный склероз (РС) и менингит, являются примерами расстройств центральной нервной системы, в которых механизм эндотелиальной/лейкоцитарной адгезии приводит к разрушению других здоровых тканей мозга. У больных такими воспалительными заболеваниями большое число лейкоцитов мигрируют через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Лейкоциты высвобождают токсичные медиаторы, что вызывает обширное поражение ткани, приводящее к ослаблению нервной проводимости и параличу.
В других органных системах также встречается поражение ткани посредством механизма адгезии, что приводит к миграции или активации лейкоцитов. Например, было показано, что первичный инсульт, сопровождающий ишемию миокарда сердечной ткани, может быть в дальнейшем осложнен путем проникновения лейкоцитов в пораженную ткань, вызывая еще дальнейший инсульт (Уеббег с1 а1.5). Другие воспалительные состояния, опосредованные механизмом адгезии, включают, например, астму6-8, болезнь Альцгеймера, атеросклероз9-10, деменцию при СПИДе11, диабет12-14 (включая острый юношеский диабет), воспалительные заболевания кишечника15 (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), рассеянный склероз16-17, ревматоидный артрит18-21, воспалительные состояния при пересадке ткани, метастазы опухоли23-28, менингит, энцефалит, инсульт и другие мозговые травмы, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого, такое как встречается при респираторном дистресс-синдроме у взрослых.
С точки зрения вышеизложенного, анализы по определению уровня УЪА-4 в биологических пробах, содержащих УЬА-4, могли бы быть использованы, например, для диагностики состояний, опосредованных УЪА-4. Кроме того, несмотря на эти успехи в понимании лейкоцитарной адгезии, специалистами только недавно было предложено применение ингибиторов адгезии при лечении воспалительных заболеваний мозга и других воспалительных состояний29-30. Настоящее изобретение касается этих и других объектов.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, которые связываются с УЬА-4. Такие соединения могут использоваться, например, для анализа на присутствие УЪА-4 в пробе и в фармацевтических композициях для ингибирования клеточной адгезии, опосредованной УЪА-4, например, связывая УСАМ-1 и УЪА-4. Соединения по данному изобретению имеют связывающую афинность к УЪА-4, как это выражено с помощью 1С50, равной около 15 мкМ или менее (измерено, как описано в примере А, ниже).
Таким образом, изобретение относится к соединению формулы 1а и/или 1Ь
где в формуле 1а К.1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с образованием арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, содержащей по крайней мере пять атомов в арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группе и необязательно содержащей или дополнительно содержащей в случае гетероарильной и гетероциклильной групп 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероарильная или гетероциклильная группа представляет собой моноциклил;
в формуле 1Ь К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с образованием циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группы, содержащей по крайней мере пять атомов в циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группе и необязательно содержащей или дополнительно содержащей в случае гетероциклильной группы 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероциклильная группа представляет собой моноциклил;
и далее, где указанная арильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероарильная или гетероциклильная группа формулы 1а или 1Ь необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил,
- 2 006301 тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-НКК, где каждый К независимо представляет водород или алкил, -ПК8(О)2-алкил, -ΝΚ.8(Ό)ιзамещенный алкил, -ПК8(О)2-арил, -ПК.8(О)2-замещенный арил, -КК8(О)2-гетероарил, -ПК8(О)2замещенный гетероарил, -НК8(О)2-гетероциклил, -ПК.8(О)2-замещенный гетероциклил, -ЛК8(О)2-ПК.алкил, -ПК.8(О)2-ПК.-замещенный алкил, -ЛК8(О)2-ПК.-арил, -ПК.8(О)2-ЛК-замещенный арил, -ЫК8(О)2ΝΚ-гетероарил, -ЛК8(О)2-ЛК-замещенный гетероарил, -ЛК8(О)2-ПК.-гетероциклил, -ЛК8(О)2-ПК.замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, -Ν[8(Θ)2-Κ']2 и -Ν[8(Θ)2-ΝΚ']2, где каждый К' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К3 представляет собой -(СН2)х-Аг-К9, где Аг представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; К9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;
К3' выбран из группы, включающей водород, изопропил, -СН^, где Ζ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, алкил, алкокси, арилокси, арил, арилоксиарил, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилоксиарил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
С) выбран из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, и -ΝΒ4-;
К4 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил или, необязательно, К4 и К1, или К4 и К2 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием гетероарильной, замещенной гетероарильной, гетероциклильной или замещенной гетероциклильной группы;
выбран из группы, включающей азот и углерод; и ^' выбран из группы, включающей азот, углерод, кислород, серу, 8(О) и 8(О)2.
X выбран из группы, включающей гидроксил, алкокси, замещенный алкокси, алкенокси, замещенный алкенокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, циклоалкенокси, замещенный циклоалкенокси, арилокси, замещенный арилокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси и -ИКК, где каждый К независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли;
и далее где соединение формулы 1а и/или 1Ь обладают связывающей афинностью к УЬА-4, как это выражено с помощью 1С50, равной около 15 мкМ или менее.
В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 11а или 11Ь
рил и замещенный гетероарил; К9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоа- 3 006301 цил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;
К3' выбран из группы, включающей водород, изопропил, -0Ή;Ζ. где Ζ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, алкил, алкокси, арилокси, арил, арилоксиарил, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксил-циклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил; карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилоксиарил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
кольцо А и кольцо В независимо образуют гетероарильную или замещенную гетероарильную группу, содержащую два атома азота в гетероарильном кольце;
К5 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил;
К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, и -§О2К10, где К10 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил;
или необязательно, один из К4 и кольца А, К4 и К5, К4 и К6 или К5 и К6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены с образованием гетероциклильного или замещенного гетеро циклильного кольца;
и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям; и при условии, что кольцо В не образует 6-амино или замещенную аминопиримидин-4-ил группу.
В другом предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 111а, 111с, ПМ, Ше или Ш£
- 4 006301 где X такой, как определено здесь;
К3 представляет собой -(СН2)х-Аг-К9, где Аг представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; К9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;
К3' выбран из группы, включающей водород, изопропил, -ΟΗ2Ζ, где Ζ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, алкил, алкокси, арилокси, арил, арилоксиарил, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилоксиарил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К4' выбран из группы, включающей водород и алкил или, необязательно, один из К4 и К5, К4' и К6, 5 6 5 8 6 8
К и К , К и К или К и К вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием гетероциклильной, замещенной гетероциклильной, гетероарильной или замещенной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных атомов гетерокольца, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
К4 выбран из группы, включающей водород и алкил;
К5 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил;
К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, и -8О2К10, где К10 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил;
К7 и К8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
К16 и К17 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
и
К18 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К20 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
К21 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
Ь равно 1 или 2; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы 1Уа
где К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с образованием гетероарильной группы, включающей два атома азота в гетероарильном кольце;
и далее, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино, амидино, алкил амидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещен- 5 006301 ный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8(О)2-ИКК, где каждый К независимо представляет водород или алкил, -ИК8(О)2-алкил, -ИК8(О)2замещенный алкил, -ИК8(О)2-арил, -ИК8(О)2-замещенный арил, -ИК8(О)2-гетероарил, -ИК8(О)2замещенный гетероарил, -ЫК8(О)2-гетероциклил, -ИК8(О)2-замещенный гетероциклил, -КН8(О)2-ККалкил, -ЫК8(О)2-№-замещенный алкил, -КК8(О)2-КК-арил, -ЫК8(О)2-ЫК-замещенный арил, -ИК8(О)2ΝΚ-гетероарил, -№8(О)2-№-замещенный гетероарил, -КК8(О)2-КК-гетероциклил, -КН8(О)2-ККзамещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, -Ы[8(О)2-К']2 и -N[8(О)2-NК']2, где каждый К' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К13 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, Су и С1-10алкил, где алкил необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ка; и Су необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кь;
К14 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Су, Су-С1-10 алкил, Су-С2-10алкенил и Су-С2-10алкинил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из фенила и Кх, и Су необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ку;
или К13, К14 и атомы, к которым они присоединены, образуют моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
К15 выбран из группы, включающей С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, гетероарил-С1-10алкил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кх, и арил и гетероарил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ку;
или К14, К15 и углерод, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное моно- или бициклилильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
Ка выбран из группы, включающей Су и группы, выбранные из Кх, где Су необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кс;
Кь выбран из группы, включающей Ка, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, арил С1-10алкил, гетероарил С1-10алкил, где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил необязательно замещены группой, независимо выбранной из Кс;
Кс выбран из группы, включающей галоген, NО, С(О)ОКГ, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, арил, арил С1С4алкил, арилокси, гетероарил, ΝΡ'Ρμ. КГС(О)К6, ДР'С(О)№Рд и СК
К4 и Ке независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, С2-10алкенила, С2-10алкинил, Су и Су С1-10 алкила, где алкил, алкенил, алкинил и Су необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кс;
или К4 и Ке вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
Кг и Кд независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, Су и Су-С1-10алкила, где Су необязательно замещен С1-10алкилом; или Кг и Кд вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо из 5-7 членов, содержащие 0-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
Кь выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, циано, арил, арил С1-10алкил, гетероарил, гетероарил С1-10алкил, и -8О2К‘; где алкил, алкенил, и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ка; и арил и гетероарил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кь;
К1 выбран из группы, включающей С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил и арил; где алкил, алкенил, алкинил и арил каждый необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кс;
Кх выбран из группы, включающей -ОК4, -ЫО2, галоген, -8(О)тК4, -8К4, -8(О)2ОК4, 8(О)тК4Ке, -ΝΡ4^, -О(СКгК6)пМК4Ке, -С(О)К4, -СО2К4, -СО2(СКгК8)пСОМК4Ке, -ОС(О)К4, -СК -С(О)1МК4Ке, -^№4С(О)Ке, -ОС(О)^№4Ке, -№4С(О)ОКе, -МК4С(О)МК4Ке, -СК4(КОКе), СР3, оксо, кКодкКЗОгК, 41^8(())...1/ -О8(О)2ОК4 и -ОР(О)(ОК4)2;
Ку выбран из группы, включающей Кх, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, арил С1-10алкил, гетероарил С1-10алкил, циклоалкил, гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил и арил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кх;
Су представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;
т представляет собой целое число от 1 до 2;
п представляет собой целое число от 1 до 10;
- 6 006301 выбран из группы, включающей углерод и азот;
выбран из группы, включающей углерод, азот, кислород, серу, 8(0) и 8(О)2;
X' выбран из группы, включающей -С(О)ОКа, -Р(О)(ОКа)(ОКе), -Р(О)(Ка)(ОКе), -8(О)тОКа, -0(0)ΝΚάΚΗ и -5-тетразолил;
и его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям;
и далее, где соединение формулы IV имеет связывающую афинность к УЬЛ-4, как это выражено с помощью 1С50, равной около 15 мкМ или менее;
при условии, что в случае, когда К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением 2-арилпиримидин-4-ильной группы и К14 представляет собой водород, тогда К15 не является алкилом из 1 до 6 углеродных атомов, необязательно замещенным гидроксилом; и в случае, когда К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением 5-арилпиразин-2-ильной группы и К14 представляет собой водород, тогда К15 не является 4-гидроксибензилом.
В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы να, νο, νά, Vе или ν£
где К13, К14, К15 и Х' такие, как определено здесь;
К5 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил;
К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил и -8О2К10, где К10 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный цик
- 7 006301 лоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил;и
К7 и К8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
К16 и К независимо выбраны из группы, вкл^эча^э^цей водород, алкил, замедленный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
и
К18 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К20 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
К21 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
Ь равно 1 или 2; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы У1а и/или У1Ь
а где в формуле У1а, К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, включающей по крайней мере пять атомов в арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группе и необязательно включающей или дополнительно включающей в случае гетероарильной и гетероциклильной групп 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероарильная или гетероциклильная группа представляет собой моноциклил;
в формуле У1Ь К1 и К2 вместе с атомом углерода и к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группы, включающей по крайней мере пять атомов в циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группе и необязательно включающей или дополнительно включающей в случае гетероциклильной группы 13 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероциклильная группа представляет собой моноциклил;
и далее, где указанная арильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероарильная или гетероциклильная группа формулы У1а или У1Ь необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино, амидино, алкил амидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбонил-амино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-ЫКК., где каждый К независимо представляет водород или алкил, -ЫК.8(О)2-алкил, -ЫК.8(О)2замещенный алкил, -ЫК.8(О)2-арил, -ЫК.8(О)2-замещенный арил, -ЫК.8(О)2-гетероарил, -ЫК.8(О)2замещенный гетероарил, -ЫК.8(О)2-гетероциклил, -ЫК.8(О)2-замещенный гетероциклил, -№К8(О)2-ЫКалкил, -ЫК.8(О)2-ЫК.-замещенный алкил, -ЫК.8(О)2-ЫК.-арил, -ЫК.8(О)2-ЫК.-замещенный арил, -ЫК.8(О)2\К-гетероарил, -ЫК.8(О)2-ЫК.-замещенный гетероарил, -ЫК.8(О)2-ЫК.-гетероциклил, -ЫК.8(О)2-ЫКзамещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, -№[8(О)2-К']2 и -№[8(О)2-ЫК.']2,
- 8 006301 где каждый К' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К23 выбран из группы, включающей водород, Сыоалкил необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из К.' и Су, необязательно замещенных от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из К.1’';
К24 выбран из группы, включающей Аг1-Лг2-С1_10алкил, Аг1-Лг2-С2_10алкенил, Аг1-Лг2-С2_10алкинил, где Аг1 и Аг2 независимо представляют арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из КЬ'; алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ка;
К25 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, арил, арил С1-10 алкил, гетероарил, и гетероарил С1-10алкил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, выбранными из Ка', и арил и гетероарил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из КЬ';
Ка' выбран из группы, включающей Су, -ОК4', -ΝΟ2, галоген-8(О)тК4', -8К4', -8(О)2ОК4', -8(О)тЯК4Ке', -ΝΊΤΊΜ -О(СК'К)А'К4Ке. -С(О)К4', -СО2К4', -СО2(СКгК8')пСОЯК4Ке', -ОС(О)К4', -СЯ, -С(О)ЯК4Ке', -ЯК4'С(О)Ке', -ОС(О)ЯК4'Ке', -ЯК4'С(О)ОКе', -ЯК4С(О)ЯК4Ке. -СК4(Я-ОКе), СР3 и -ОСР3;
где Су необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кс;
КЬ' выбран из группы, включающей Ка', С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, арил С1-10алкил, гетероарил С1-10алкил, где алкил, алкенил, арил, гетероарил необязательно замещены группой, независимо выбранной из Кс';
Кс' выбран из группы, включающей галоген, амино, карбокси, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, арил, арил С1-С4алкил, гидрокси, СР3 и арилокси;
К4 и Ке' независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, Су и Су С1-10 алкила, где алкил, алкенил, алкинил и Су необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Кс'; или К4' и Ке' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
Кг' и К6' независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, Су и Су-С1-10алкила; или Кг' и К6' вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
К1' выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, циано, арил, арил С1-10алкил, гетероарил, гетероарил С1-10алкил, или -8О2К‘'; где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ка';
и арил и гетероарил каждый необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из КЬ';
К1' выбран из группы, включающей С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил и арил; где алкил, алкенил, алкинил и арил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из К6;
Су представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -С(О)ОК4', -Р(О)(ОК4')(ОКе'), -Р(О)(К4')(ОКе'), -8(О)тОК4', -С(О)ЯК4КЬ', и -5-тетразолил;
т представляет собой целое число от 1 до 2;
η представляет собой целое число от 1 до 10;
и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям;
и далее, где соединения формулы У1а и/или У1Ь имеют связывающую афинность к УЪА-4, как это выражено с помощью 1С50, равной около 15 мкМ или менее.
В другом предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы УПа, У11с, У114, У11е или УШ
- 9 006301
где К24, К25 и X такие, как определено здесь;
К5 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил;
К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил и -8О2К10, где К10 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; и
К7 и К8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
К16 и К17 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген; и
К18 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
К20 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;
- 10 006301
К21 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;
Ъ равно 1 или 2;
и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Наиболее предпочтительно данное изобретение относится к соединениям формулы А, В, С или I)
где К5 выбран из группы, включающей алкил, арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, аминокарбониламино, галогена, нитро, гидроксила и С1-6алкокси;
К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила и аминокарбониламино;
каждый из К7 и К8 выбран из группы, включающей водород, алкил и галоген;
К9' выбран из группы, включающей водород и -ОС(О)КК11К11';
К9 выбран из группы, включающей водород, -ОС(О)КК11К11', 2,6-диметоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 2-цианофенил, 2,6-дифторфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил и пиридинил;
К9' выбран из группы, включающей -ОН и -ОС(О)КК11К11';
К11 и К11' независимо выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, гидроксизамещенного алкила, циклоалкила, арила, галогена, нитро, циано, гидроксила и алкокси, и где К11 и К11' объединены с образованием гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из алкила;
К16 выбран из группы, включающей водород, галоген, алкокси, арил, амино, алкил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 группами, и аминогруппа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из алкила, циклоалкила, арила и гетероарила, где каждая из этих групп в свою очередь необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила и гидрокси;
К17 выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и галоген;
К18 выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, нитро, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбран ными из алкила, гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, галогена, нитро, циано, алкокси, гидроксила, циклоалкила, арила, амино, арилокси и амино, необязательно замещенного 1 или двумя группами, выбранными из алкила, гетероарилзамещенного алкила, арилзамещенного алкила, цик лоалкила;
- 11 006301
К20 выбран из группы, включающей водород, арил, алкил, гетероарил и галоген, где каждая из групп арил, алкил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси и аминокарбониламино;
Х выбран из группы, включающей гидроксил, С1-6алкокси, и -ΝΚΚ, где каждый К независимо выбран из группы, включающей водород и алкил;
х представляет собой целое число от 0 до 2;
Ь равно 1 или 2;
где алкил определен как алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода;
алкокси определен как О-алкил;
циклоалкил определен как циклическая алкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода, содержащая единственное циклическое кольцо;
гетероцикл определен как насыщенная или ненасыщенная группа, содержащая одно кольцо или поликонденсированные кольца с от 1 до 10 атомами углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранные из группы, включающей азот, серу или кислород, где в конденсированной кольцевой системе одно или несколько колец могут быть арильными или гетероарильными;
арил определен как ароматическая карбоциклической группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода; и гетероарил определен как ароматическая карбоциклическая группа, содержащая от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы,или его оксиды; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Еще более предпочтительно соединение по изобретению представлено формулой В или формулой Ώ.
Также предпочтительными являются соединения, в которых К9' или К9 представляет собой -ОС(ОЖСНз)2.
Кроме этого, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы А, В, С или Ώ.
Фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения болезненных состояний, опосредованных УЬЛ-4 или лейкоцитарной адгезией. Такие болезненные состояния включают, например, астму, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию при СПИДе, диабет (включая острый юношеский диабет), воспалительные заболевания кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные состояния при пересадке ткани, метастазы опухоли, менингит, энцефалит, инсульт и другие мозговые травмы, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого, такое как встречается при респираторном дистресс-синдроме у взрослых.
Другие болезненные состояния включают, но не ограничиваются ими, воспалительные состояния, такие как узелковая эритема, аллергический конъюнктивит, ретробульбарный неврит, увеит, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, артропатический псориаз, васкулит, синдром Рейтера, системная красная волчанка, прогрессивный системный склероз, полимиозит, дерматомиозит, грануломатоз Вегенера, аортит, саркоидоз, лимфоцитопения, временный артериит, перикардит, миокардит, застойная недостаточность сердца, узелковый полиартрит, синдромы гиперчувствительности, аллергия, гиперэозинофильные синдромы, синдром Черджа-Страусса, хроническое абструктивное легочное заболевание, гиперчувствительный пневмонит, хронический активный гепатит, интерстициальный цистит, автоиммунная эндокринная недостаточность, первичный билиарный цирроз печени, автоиммунная апластическая анемия, хронический персистирующий гепатит и тиреоидит.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают такие, как приведены в таблицах далее:
Таблица I
- 12 006301
кь р к' к9 X
4-СНз-РН- Н- Н- н- 4-(СНз) 2ЦС (0) 0- -ОС (СНз) з
4-СНз-РН- Н- н- н- 4-(СНз) 2ЦС (0) 0- -ОН
4-СНз-РИ- СН3- н- н- 4-(СНз) 2ис (0) 0- -ОС (СНз) з
4-СНз-РИ- СН3- н- н- 4-(СН3) 2ИС (0) 0- -ОН
4-СНз-РИ- 4-СНз-РН- н- н- 4-(СН3) 2ЦС (0) 0- -ОН
1-СНз- пиразол-4-ил- СН3- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОН
4-СНз-РН- СН3- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОСН (СНз) 2
3-пиридил- СНз- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОС (СНз) 3
1-(п-С4Н9)- пиразол-4-ил- СНз- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОС (СН3) з
4-СНз-РЬ- СНз- н- н- Н- -ОН
1-(п-С4Н9)- пиразол-4-ил- СНз- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОН
3-пиридил- СН3- н- н- 4- (СН3)2ИС(О)О- -ОН
4-СНз-РН- СНз- (СНз)2М- н- Н- -ОН
1-СНз- пиразол-4-ил- СНз- н- н- 4- (СН3)2ЦС(О)О- -ОСН (СНз) 2
3-пиридил- СНз- н- н- 4-(1-СН3- пиперазин-4- ил)С(0)0- -ОСН (СНз) 2
3-пиридил- СНз- н- н- 4-(1-СН3пиперазин-4ил)С(0)0- -ОС (СНз) 3
й5 в6 н9 X
3-пиридил- СНз- Н- Н- 4-(1-СН3- пиперазин-4- ил) С (0) 0- ОН-
РН = фенил
Таблица II
- 13 006301
κ1ϋ' - к1 к19 X
С1- Η- νο2- 4- (СН3) 2ЫС (О) О- -он
Η- Η- рьсн2о- н- -он
Η- Η- РЬСН2О- 4-(СН3) 2ИС (О) О- -он
Η- Η- РН- 4-(СН3) 2ΝΟ (О) О- -он
Η- Η- 3-ΝΟ2-₽Η- 4-(СН3) 2ЫС (О) О- -он
Η- Η- 3-пиридил- 4-(СН3) 2ЫС (О) О- -он
Η- Η- 2-РкСН2СН2- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -он
Η- Η- 2-СН3-Рк- 4-(СНз) 2МС (0) 0- -он
Η- Η- (СНз)21ГС(О) (СН2) 2- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Η- РЬ- н- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
Η- 2-СЕз-РН- н- 4-(СНз) 2МС (0) 0- -он
Η- 2-НОСН2РЬ- н- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Η- Η- СР3СН2- 4-(СНз) гЫС (0) 0- -он
Η- Η- РНСН2- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Η- Η- 2-СНз-РИ- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -ОСН (СНз) 2
Η- Η“ 2-РЬСН2СН2- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -ОСН (СНз) 2
Η- Η- 2-РЬСН2СН2- н- -ОСН (СНз) 2
к1г' — к1' К19 X
циклогексил- (ΟΗ)3Ν- н- н- 4- (СНз)2ИС(О)О- -он
Н- н- СН3СН2СН2- 4-(СН3) 2»С (0) 0- -он
Н- н- 2-СНзО-РН- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Н- н- 2-Ε-ΡΪ1- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
(СН3)2СН- (СН3)И- н- 2-СН3-Р1з- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
(СН3)2СН-ЫН- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3)2НС(0)0- -он
(СН3) 2СНСН2- (СНз)Ы- н- 2-СН3-РИ- 4-(СН3) 2Ν0 (0) 0- -он
СН3СН2СН2- (СНз)К- н- 2-СН3-РН- 4- (СН3)2ИС(0)0- -он
(СН3)2М- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
циклогексил- (СН3) Ν— н- 3-пиридил- 4- (СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Н- н- 2-РЬСГ2СН2- 4- (СНз) 2ЫС (0) 0- -он
н- С1- 2-РЬСГ2СН2- 4- (СН3) 2Ν0 (0) 0- -он
(НОСН2СН2) 2Ν- н- Н- 4-(СН3) 2Ν0 (0) 0- -он
(НОСН2СН2) 2ν- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
РЬ(СН3)Л- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) гЫС (0) 0- -он
(СНз) 2СНО- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3)2ЫС(О)О- -он
(СН3)2СНСН2- СН2 (СНз) Ν- н- 2-СН3-РЬ- 4-(СН3) гИС (0) 0- -он
2-СН3-РН н- 2-СН3-РН- 4-(СН3)2ЫС(О)О- -он
НОСН2СН2- (СНз)М- н- 2-СНз-РИ- 4-(СНз) 2МС (0) 0- -он
циклогексил- ΝΗ н- 2-СН3-Рк- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -он
1-СНз- пиперидин-4- ил-(СН3)И- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) гИС (0) 0- -он
(СН3)2СН (СН3СН2-)Ь1- н- 2-СН3-РЬ- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
- 14 006301
к16’ Κ2υ' К1а' ' К19 X
Η- н- 2-СНз-РН- 4-(СНз) 2ЫС (О) О- -он
Η- н- 2-СНз-РН- 4- (СНз) 2ΝΟ (О) О- -он
СН3(СН2)з- (СНз)М- н- 2-СНз-РИ- 4-(СН3)2МС(О)О- -он
СН3СН2СН2- (СН3СН2-)Ы- н- 2-СНз-РЬ- 4-(СН3)2ЫС(О)О- -он
(СНзСН2)2М- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) гИС (О) О- -он
СН3СН2- (СНз)Ы- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) 2ЛС (О) О- -он
н- н- циклогексил- 4- (СНз) 2МС (О) О- -он
(фуран-2-ил)- ΟΗ2(ΟΗ3)Ν- н- 2-СНз-РН- 4-(СНз) 2ЫС (О) О- -он
4-С1-РИ- (СНз)Н- н- 2-СНз-РН- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -он
Н- н- тиенил-3-ил 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- тиенил-3-ил 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -он
НОСН2СН2- (ΟΗ3)Ν- н- 2-Е-РН- 4-(СН3) гИС (0) 0- -он
н- н- пиридинил-1ил 4-(СНз) 2МС (0) 0- -он
н- н- (СН3СН2СН2) 2“ сн- 4- (СНз) 2ИС (0) 0- -он
циклобутил- (СН3) Ν— н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) гЛС (0) 0- -он
н- н- 2-НОСН2-РН- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- 2,6-ДИ-Г- РН- 4-(СН3) ЩС (0)0- -он
н- н- 2, 6-ди-СНзОпиримидин-5ил 4- (СНз) 2МС (0) 0- -он
циклогексил- (СНз)И- н- 2-СНз-РН- 4-(СН3) 2ЫС (0) 0- -он
Н- н- 2-СЕз-РН- 4-(СНз) 2ЫС (0) 0- -он
- 15 006301
н16' К2и' к18' к19 X
циклогексил- (СН3) Ν- Н- 2-СНзО-РЬ- 2, 6-ди-СНзО-РЬ- -он
(СН3)2СН- (СНз) Ν- Н- 2-Г-РЬ- 2,6-ди-СНзО-РИ- -он
(СН3)2СН- (СНз)М- н- 2-Г-РН- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
циклогексил- (СН3)Ы- н- 2,6-ди-Е- РЬ- 2,б-ди-Е-РЬ- -он
циклогексил- (СНз)Ы- н- 2-НОСН2-РЬ- 2,6-ди-СНзО-РН- -он
(ОНСН2СН2)2Ы- н- 2,4, б-три- СН3-Р1!- 2,6-ди-СНзО-РН- -он
циклогексил- (СНз)М- н- 2-СГз-РЬ- 2, 6-ΝΟ-ΡΗ- -он
циклогексил- (СН3)К- н- тиенил-3- ил- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
циклогексил- (СН3) Ν- н- тиенил-2- ил- 4-СЕз-РЬ- -он
циклогексил- (СН3) Ν- н- 3-пиридил- 2,6-ди-СНзО-РЪ- -он
циклогексил- (СН3)Н- н- 3-ΝΟ2-ΡΗ- 2,6-ди-СНзО-РН- -он
циклогексют- (СНз)Ы- н- 2,6-ди-С1- РИ- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
циклогексил- (СНз)П- н- 4-пиридил- 3-НОСН2-РН- -он
(СН3)2СН (СН3СН2-)И- н- 2,6-ди-СНзО- РЬ- 2,6-ди-СНзО-РИ- -он
циклогексил- (СНз)Ы- н- 2,3-ди-С1- РЬ- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
СН3СН2 (СНз)И- н- 2,4,б-три- СНз-РЬ- 2-ΝΟ-ΡΗ -он
- 16 006301
к16' • к1'·--------- К15 X
(СНз)2СН (СНзСНг-ЭЛ- н- 2,4,б-три- СНз-РИ- 3-пиридил- -он
(ОНСН2СН2) 2Ν- н- 2,4,6-три- СН3-РЪ- 2-ΝΟ-Ρ11 -он
1-СНз- пиперидин-4- ил- (СНз)И- н- 2-ИС-РЬ 2,6-ди-Е-РИ- -он
(СН3)2СН (СН3СН2-)Ы- н- 2,4,6-три- СНз-РН- 2-СНз-РИ- -он
4-С1-РН- (СНз)Н- н- 2,4,б-три- СНз-РИ- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
н- н- РЬСН2СН2 (СНз)М- 4-(СН3) 2ИС (0) 0- -он
н- н- СНз(СН2)5 (СНз)М- 4-(СН3) 2ΝΟ (0) 0- -он
н- Н- (СНз)2СН- (СНз)М- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- (СНз)зС- (СНз)Ы- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- (СНз)гСН- (СН3СН2-)Ы- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- 4-пиридил- СН2СН2 (СН3Ж- 4-(СН3) 2МС (0) 0- -он
н- н- РЬСНгСНг- (СНз)Л- 2,6-ди-СНзО-РН- -он
н- н- СН3(СН2)5 (СНз)Ы- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
н- н- (СН3)2СН- (СНз)Ы- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
н- н- (СНз)зС- (СНз) Ν- 2,6-ди-СН3О-РЬ1- -он
К1Ь' ' к1** К19 X
н- н- (СНз)гСН- (СН3СН2-)Ы- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
н- н- 4-пиридил- СН2СН2 (0Η3)Ν- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
циклогексил- (ΟΗ3)Ν- н- СН3СН2- 4- (СНз) :*С (0) 0- -он
Н- н- се3сн2- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
циклогексил- (ΟΗ3)Ν- н- 2-СНз-РИ- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
н- н- 2-Г-РП- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
СНзСН2СН2- (СНз)И- н- 2-СНз-РЬ- 2,6-ди-СНзО-РЬ- -он
Рк = фенил
- 17 006301
Таблица III
Таблица IV
К6 Ь В9' X
СН3(СН2)5- СН3(СН2)5- 2 4-ОН -ОН
СН3(СН2)5- СН3(СН2)5- 2 4-(ΟΗ3)2ΝΟ(Ο)Ο- -ОН
СН3- СН3- 1 4-(СНз) 2ЫС (О) О- -СО (СН3) з
З-СНз-ΡΗΝΗ- С(О)ЦН(СН2)2- Н- 2 4-(СН3) 2ЦС (О) О- -ОН
СН3(СН2)5- СН3(СН2)5- 2 4-(1-СН3- пиперазин-4-ил)С(О)О- -ОН
Рй = фенил
Таким образом, данное изобретение также относится к каждому из следующих соединений: Ы-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир Ы-[5-(К-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
Ы-[5-(К-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир Ы-[5-(К-метил-К-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ыдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
Ы-[5-(К-метил-К-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
Ы-[5-(К,К-ди-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
Ы-{5-[К-метилфенил-К-(4-толуолсульфонил)амино]пиримидин-4-ил}-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
К-[5-[К-(1-метилпиразол-4-илсульфонил)-К-метиламино]пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир Ы-[5-(К-метил-К-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ыдиметилкарбамилокси)фенилаланина, трет-бутиловый эфир К-[5-(К-метил-К-(3-пиридилсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(К,Ыдиметилкарбамилокси)фенилаланина,
К-(5-(К-метил-К-(1-бутилпиразол-4-ил)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир К-(5-(К-метил-К-(1-бутилпиразол-4-ил)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Б4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина,
К-(5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)пиримидин-4-ил)-Е-4-(К,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
- 18 006301
М-(5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-циклогексиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-этил-М-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин, №(5-(2.4.6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Б-4-(№№ диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-изопропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-бутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-этил-М-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-(№№диэтиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Б-4-(№№диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-этиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-бензилоксипиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(К-метил-Н-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(5-фенилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(3-(К-метил-Н-(4-толуолсульфонил)амино)пиразин-2-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир Ы-(5-(М-метил-Н-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4метилпиперазин-Ь-илкарбонилокси)фенилаланина,
М-(5-бензилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир Ы-(5-(М-метил-Н-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4метилпиперазинилкарбонилокси)фенилаланина,
М-(5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-(М,М-диметилкарбамил)этил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир Ы-(5-(М-метил-Н-(1-метил-3-пиразолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4(Ы,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина,
М-(6-фенилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(6-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(6-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-циклогексилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-(2-фуранилметил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-(4-хлорфенил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-(Н-метил-№(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Б-4-(№№ диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(1-пропилбутил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-циклобутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси] фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-циклобутиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин, №(2-(№№бис-(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-4-ил)-Б-4-(№Н-диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-(№№бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Б-4-(№№диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Н-фениламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(2-(изопропокси)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
- 19 006301
М-(2-(К-метил-Ы-(3-метилбутил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, М-(2-(2-толил)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, М-(2-(К-метил-Ы-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-(2-метилпропил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(2-(К,М-диметиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
Ы-(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-пропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(2-(К-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир М-(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланина, изопропиловый эфир М-(3-(М-метил-Ы-(4-толуолсульфонил)амино)пиразин-2-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина, изопропиловый эфир М-(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина,
Ы-(5-(К-метил-Ы-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин, изопропиловый эфир М-(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина,
М-(5-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
Ы-(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
М-(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
Ы-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-метоксифенил) фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-дифторфенил)фенилаланин,
Ы-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин,
Ы-(2-(К,М-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин,
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил)фенилаланин,
Ы-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин,
Ы-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-трифторметилфенил) фенилаланин,
- 20 006301
М-(2-(К-метил-Ы-циклогексиламино)-5-(3-ииридил)ииримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(3-нитрофенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
Н-(2-(Н-метил-Н-циклогексиламино)-5-(2.6-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-Е-4-(2.6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-(У-метил-№циклогексиламино)-5-(4-пиридил)пиримидин-4-ил)-Е-4-(3-гидроксиметилфенил) фенилаланин,
N-(2-(N-этил-N-изоироииламино)-5-(2,6-диметоксифенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(2,3-дихлорфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-этиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2-цианофенил)фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-изоироииламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(3-ииридил) фенилаланин,
N-(2-(N,N-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2-цианофенил)фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-(1-метилиииеридин-4-ил)амино)-5-(2-цианофенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6дифторфенил)фенилаланин,
N-(2-(N-этил-N-изоироииламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(о-толил) фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-(4-хлорфенил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин, ^^-^-метил-^^-фенилэтилЦмино^иримидинМ-илуЬМ-^^-диметилкарбамилоксффенилаланин, ^^-^-метил-^гексиламино^иримидинМ-илуЬМ-^^-диметилкарбамилоксффенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-изоироииламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-трет-бутиламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
N-(5-(N-этил-N-изоироииламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-(2-(4-ииридил)этил)амино)ииримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-(2-фенилэтил)амино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-гексиламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-изоироииламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-трет-бутиламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(N-этил-N-изоироииламино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(N-метил-N-(2-(4-ииридил)этил)амино)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(2-(У-метил-№циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-Е-4-(Н№диметилкарбамилокси) фенилаланин,
М-(М-(4-(М,М-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-тирозин,
М-(4-(К,М-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланин, трет-бутиловый эфир №(4-(^№диметиламино)-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина,
Ν-[4-(2-(3 -метилфениламинокарбониламино)этиламино)-1,1-диоксо- 1,2,5-тиадиазол-3-ил]-Ь-4(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
N-(4-(N,N-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-^-4-(N-метилиииеразин-1-илкарбонилокси)фенилаланин,
N-(5-(2,2,2-трифторэтил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(2-(N-циклогексил-N-метиламино)-5-(2-толил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(5-(2-фторфенил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,
N-(2-(N-метил-N-ироииламино)-5-(2-толил)ииримидин-4-ил)-^-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, этиловый эфир N-(3-хлорпираз,ин-2-ил)-Е-4-|1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илкарбониламино]фенилаланина, и их фармацевтически приемлемым солям.
- 21 006301
Подробное описание изобретения
Как указано выше, данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют лейкоцитарную адгезию, и, в частности, лейкоцитарную адгезию, опосредованную УЪЛ-4. Однако перед более подробным описанием данного изобретения, сначала будут определены нижеперечисленные термины.
Определения
Как здесь используется, алкил относится к алкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 10 углеродных атомов и более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Этот термин подтвержден примерами групп, таких как метил, трет-бутил, н-гептил, октил и тому подобное.
Замещенный алкил относится к алкильной группе, содержащей предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксил-циклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2замещенный гетероциклил, -О8О2-NКК, где К представляет собой водород или алкил, -NК8(О)2-алкил, ^К8(О)2-замещенный алкил, -NК8(О)2-арил, ^К8(О)2-замещенный арил, -NК8(О)2-гетероарил,
-ИК.8(О)2-замещенный гетероарил, -NК8(О)2-гетероциклил, -NК8(О)2-замещенный гетероциклил,
-NК8(О)2-NК-алкил, -NК8(О)2-NК-замещенный алкил, -NК8(О)2-NК-арил, -NК8(О)2-NК-замещенный арил, -NК8(О)2-NК-гетероарил, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероарил, -NК8(О)2-NК-гетероциклил, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклиламино, моно- и дизамещенный гетероциклиламино, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и замещенные алкильные группы, включающие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх. формил и тому подобное, или алкильные/замещенные алкильные группы, замещенные -8О2-алкилом, -8О2-замещенным алкилом, -8О2-алкенилом, -8О2-замещенным алкенилом, -8О2циклоалкилом, -8О2-замещенным циклоалкилом, -8О2-арилом, -8О2-замещенным арилом, -8О2гетероарилом, -8О2-замещенным гетероарилом, -8О2-гетероциклилом, -8О2-замещенным гетероциклилом и -8О^КК, где К представляет собой водород или алкил.
Алкокси относится к группе ''алкил-О-'', которая включает, например, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2диметилбутокси и тому подобное.
Замещенный алкокси относится к группе замещенный алкил-О-.
Алкенокси относится к группе ''алкенил-О-.
Замещенный алкенокси относится к группе замещенный алкенил-О-.
Ацил относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О), гетероциклил-С(О)- и замещенный гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие, как определены здесь.
Ациламино относится к группе -С(О)NКК, где каждый К независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, и где каждый К вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие, как определены здесь.
- 22 006301
Тиокарбониламино относится к группе -С(8)ИКК, где каждый К независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, где каждый К вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное кольцо, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие, как определено здесь.
Ацилокси относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, замещенный алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, замещенный алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, замещенный гетероарил-С(О)О-, гетероциклил-С(О)О- и замещенный гетероциклил-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Оксисульфонил относится к группам алкил-8О2О-, замещенный алкил-8О2О-, алкенил-8О2О-, замещенный алкенил-8О2О-, алкинил-8О2О-, замещенный алкинил-8О2О-, арил-8О2О-, замещенный арил8О2О-, циклоалкил-8О2О-, замещенный циклоалкил-8О2О-, гетероарил-8О2О-, замещенный гетероарил8О2О-, гетероциклил-8О2О- и замещенный гетероциклил-8О2О-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определены здесь.
Алкенил относится к алкенильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 10 углеродных атомов и более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-2 участка алкенильной ненасыщенности.
Замещенный алкенил относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбонил-амино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-МКК, где К представляет собой водород или алкил, -ЫК8(О)2-алкил, -НК8(О)2-замещенный алкил, -ЫК8(О)2-арил, -ΝΒ8(Θ)2замещенный арил, -NК8(О)2-гетероарил, -NК8(Θ)2-замещенный гетероарил, -NК8(Θ)2-гетероциклил, ^К8(О)2-замещенный гетероциклил, -NК8(Θ)2-NК-алкил, -NК8(О)2-NК-замещенный алкил, -NК8(Θ)2NК-арил, -NК8(Θ)2-NК-замещенный арил, -NК8(Θ)2-NК-гетероарил, -NК8(Θ)2-NК-замещенный гетероарил, -NК8(Θ)2-NК-гетероциклил, -NК8(Θ)2-NК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно-и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенные алкенильные группы имеющие аминогруппы защищенные обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх. формил и тому подобное, или алкинильные, замещенные алкинильные группы замещенные -8О2-алкилом, -8О2-замещенным алкилом, -8О2-алкенилом, -8О2-замещенным алкенилом, -8О2-циклоалкилом, -8О2-замещенным циклоалкилом, -8О2-арилом, -8О2-замещенным арилом, -8О2-гетероарилом, -8О2-замещенным гетероарилом, -8О2гетероциклилом, -8О2-замещенным гетероциклилом и -8Θ2NКК, где К представляет собой водород или алкил.
Алкинил относится к алкинильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 10 углеродных атомов, и более предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов и имеющих по крайней мере, 1 и предпочтительно 1-2 участка алкинильной ненасыщенности.
Замещенный алкинил относится к алкинильным группам, содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокар- 23 006301 бониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклическую группу, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2ИКК, где К представляет водород или алкил, -ИК8(О)2-алкил, -ИК8(О)2-замещенный алкил, -ИК8(О)2арил, -Ж8(О)2-замещенный арил, -ХК8(О)2-гетероарил, -ЫК8(О)2-замещенный гетероарил, -№8(О);гетероциклил, -№К.8(О)2-замещенный гетероциклил, -ЫК8(О)2-ЫК-алкил, -№К.8(О)2-МК-замещенный алкил, -МК8(О)2-№К-арил, -Ж8(О);-Ж-замещенный арил, -ЫК8(О)2-ЫК-гетероарил, -№8Ю);-Жзамещенный гетероарил, -ХК8(О)2-ХК-гетероциклил, -№К.8(О)2-МК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы, имеющие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх. формил и тому подобное, или алкинильные/замещенные алкинильные группы, замещенные -8О2-алкилом, -8О2замещенным алкилом, -8О2-алкенилом, -8О2-замещенным алкенилом, -8О2-циклоалкилом, -8О2замещенным циклоалкилом, -8О2-арилом, -8О2-замещенным арилом, -8О2-гетероарилом, -8О2замещенным гетероарилом, -8О2-гетероциклилом, -8О2-замещенным гетероциклилом и -8О2ХКК, где К представляет собой водород или алкил.
Амидино относится к группе Η2Ν^=ΝΗ)-, и термин алкиламидино относится к соединениям, имеющим от 1 до 3 алкильных групп (например, алкилНNС(=NΗ)-).
Тиоамидино относится к группе К8С(=ХН)-, где К представляет собой водород или алкил. Амино относится к группе -ΝΗ2.
Замещенный амино относится к группе -№КК, где каждая К группа независимо выбрана из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2алкенил, -8О2-замещенный алкенил, -8О2-циклоалкил, -8О2-замещенный циклоалкил, -8О2-арил, -8О2замещенный арил, -8О2-гетероарил, -8О2-замещенный гетероарил, -8О2-гетероциклил, -8О2-замещенный гетероциклил, при условии, что обе К группы не являются водородом; или К группы вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо.
Аминоацил относится к группам -ХКс(О)алкил, -№К.с(О)-замещенный алкил, -№К.с(О)циклоалкил, -ЫКс(О)-замещенный циклоалкил, -№К.с(О)алкенил, -№К.с(О)-замещенный алкенил, -ХКс(О)алкинил, -ХКс(О)-замещенный алкинил, -№К.с(О)арил, -№К.с(О)-замещенный арил, -№К.с(О)гетероарил,
-ЫКс(О)-замещенный гетероарил, -№К.с(О)гетероциклил и -ХКс(О)-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как здесь определено.
Аминосульфонил относится к группам -№К.8О2алкил, -ЫК8О2-замещенный алкил, -ЫК8О2циклоалкил, -№К.8О2замещенный циклоалкил, -№К.8О2алкенил, -№К.8О2замещенный алкенил, -ЫК8О2-алкинил, -ЫК8О2замещенный алкинил, -№К.8О2арил, -ЫК8О2замещенный арил, -ЫК8О2гетероарил, -№К.8О2замещенный гетероарил, -ЫК8О2гетероциклил и -№К.8О2замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как здесь определено.
Аминокарбонилокси относится к группам -ХКс(О)О-алкил, -№К.с(О)О-замещенный алкил, -ЫКс(О)О-алкенил, -№К.с(О)О-замещенный алкенил, -ХКс(О)О-алкинил, -№К.с(О)О-замещенный алкинил, -ХКс(О)О-циклоалкил, -№К.с(О)О-замещенный циклоалкил, -№К.с(О)О-арил, -№К.с(О)О-замещенный арил, -ХКс(О)О-гетероарил, -№К.с(О)О-замещенный гетероарил, -№К.с(О)О-гетероциклил и -ХКс(О)Озамещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,
- 24 006301 арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие как определено здесь.
Аминосульфонилокси относится к группам -ЫЯЗО2О-алкил, -ЫЯЗО2О-замещенный алкил, -ЫЯЗО2О-алкенил, -ЫЯЗО2О-замещенный алкенил, -ЫЯЗО2О-алкинил, -ЫЯЗО2О-замещенный алкинил, -ЫЯЗО2О-циклоалкил, -ЫЯЗО2О-замещенный циклоалкил, -ЫЯЗО2О-арил, -ЫЯЗО2О-замещенный арил, -ЫЯЗО2О-гетероарил, -ЫЯЗО2О-замещенный гетероарил, -ЫЯЗО2О-гетероциклил и -ЫЯЗО2О-замещенный гетероциклил, где Я представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Оксикарбониламино относится к группам -ОС(О)ЫН2, -ОС(О)ЫЯЯ, -ОС(О)ЫЯ-алкил, -ОС(О)ЫЯзамещенный алкил, -ОС(О)ЫЯ-алкенил, -ОС(О)ЫЯ-замещенный алкенил, -ОС(О)ЫЯ-алкинил,
-ОС(О)ЫЯ-замещенный алкинил, -ОС(О)ЫЯ-циклоалкил, -ОС(О)ЫЯ-замещенный циклоалкил,
-ОС(О)ЫЯ-арил, -ОС(О)ЫЯ-замещенный арил, -ОС(О)ЫЯ-гетероарил, -ОС(О)ЫЯ-замещенный гетероарил, -ОС(О)ЫЯ-гетероциклил и -ОС(О)ЫЯ-замещенный гетероциклил, где Я представляет собой водород, алкил или где каждый Я вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Окситиокарбониламино относится к группам -ОС(З)ЫН2, -ОС(З)ЫЯЯ, -ОС(З)ЫЯ-алкил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный алкил, -ОС(З)ЫЯ-алкенил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный алкенил, -ОС(З)ЫЯ-алкинил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный алкинил, -ОС(З)ЫЯ-циклоалкил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный циклоалкил, -ОС(З)ЫЯарил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный арил, -ОС(З)ЫЯ-гетероарил, -ОС(З)ЫЯ-замещенный гетероарил,
-ОС(З)ЫЯ-гетероциклил и -ОС(З)ЫЯ-замещенный гетероциклил, где Я представляет собой водород, алкил или где каждый Я вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Оксисульфониламино относится к группам -ОЗО2ЫН2, -ОЗО2ЫЯЯ, -ОЗО2ЫЯ-алкил, -ОЗО2ЫЯзамещенный алкил, -ОЗО2ЫЯ-алкенил, -ОЗО2ЫЯ-замещенный алкенил, -ОЗО2ЫЯ-алкинил, -ОЗО2ЫЯзамещенный алкинил, -ОЗО2ЫЯ-циклоалкил, -ОЗО2ЫЯ-замещенный циклоалкил, -ОЗО2ЫЯ-арил,
-ОЗО2ЫЯ-замещенный арил, -ОЗО^Я-гетероарил, -ОЗО2ЫЯ-замещенный гетероарил, -ОЗО2ЫЯгетероциклил и -ОЗО2ЫЯ-замещенный гетероциклил, где Я представляет собой водород алкил или где каждый Я вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Аминокарбониламино относится к группам -ЫЯс(О)ЫЯЯ, -ЫЯс(О)ЫЯ-алкил, -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный алкил, -ЫЯс(О)ЫЯ-алкенил, -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный алкенил, -ЫЯс(О)ЫЯ-алкинил, -ЫЯс(О)ЫЯзамещенный алкинил, -ЫЯс(О)ЫЯ-арил, -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный арил, -ЫЯс(О)ЫЯ-циклоалкил, -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный циклоалкил, -ЫЯс(О)ЫЯ-гетероарил и -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный гетероарил, -ЫЯс(О)ЫЯ-гетероциклил и -ЫЯс(О)ЫЯ-замещенный гетероциклил, где каждый Я независимо представляет водород, алкил или где каждый Я вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Аминотиокарбониламино относится к группам -ЫЯс(З)ЫЯЯ, -ЫЯс(З)ЫЯ-алкил, -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный алкил, -ЫЯс(З)ЫЯ-алкенил, -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный алкенил, -ЫЯс(З)ЫЯ-алкинил, -ЫЯс(З)ЫЯзамещенный алкинил, -ЫЯс(З)ЫЯ-арил, -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный арил, -ЫЯс(З)ЫЯ-циклоалкил, -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный циклоалкил, -ЫЯс(З)ЫЯ-гетероарил и -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный гетероарил, -ЫЯс(З)ЫЯ-гетероциклил и -ЫЯс(З)ЫЯ-замещенный гетероциклил, где каждый Я независимо представляет водород, алкил или где каждый Я вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Аминосульфониламино относится к группам -ЫЯЗО2ЫЯЯ, -ЫЯЗО2ЫЯ-алкил, -ЫЯЗО2ЫЯзамещенный алкил, -ЫЯЗО2ЫЯ-алкенил, -ЫЯЗО^Я-замещенный алкенил, -ЫЯЗО2ЫЯ-алкинил, -ЫЯЗО2ЫЯ-замещенный алкинил, -ЫЯЗО^Я-арил, -ЫЯЗО2ЫЯ-замещенный арил, -ЫЯЗО2ЫЯ-цикло- 25 006301 алкил, -ЯК8О2ЯК-замещенный циклоалкил, ЯК8О2ЯК-гетероарил и -ЯК8О2ЯК-замещенный гетероарил, -ЯК8О2ЯК-гетероциклил и -ЯК8О2ЯК-замещенный гетероциклил, где каждый К независимо представляет водород, алкил или где каждый К вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Арил или Аг относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 углеродных атомов, включающей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут быть или могут не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолининон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и тому подобное). Предпочтительно арилы включают фенил и нафтил.
Замещенный арил относится к арильным группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -8(О)2-алкил, -8(О)2замещенный алкил, -8(О)2-циклоалкил, -8(О)2-замещенный циклоалкил, -8(О)2-алкенил, -8(О)2замещенный алкенил, -8(О)2-арил, -8(О)2-замещенный арил, -8(О)2-гетероарил, -8(О)2-замещенный гетероарил, -8(О)2-гетероциклил, -8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-ЯКК, где К представляет собой водород или алкил, -ЯК8(О)2-алкил, -ЯК8(О)2-замещенный алкил, -ЯК8(О)2-арил, -ЯК8(О)2-замещенный арил, -ЯК8(О)2-гетероарил, -ЯК8(О)2-замещенный гетероарил, -ЯК8(О)2-гетероциклил, -ЯК8(О)2замещенный гетероциклил, -ЯК8(О)2-ЯК-алкил, -ЯК8(О)2-ЯК-замещенный алкил, -ЯК8(О)2-ЯК-арил, -ЯК8(О)2-ЯК-замещенный арил, -ЯК8(О)2-ЯК-гетероарил, -ЯК8(О)2-ЯК-замещенный гетероарил,
-ЯК8(О)2-ЯК-гетероциклил, -ЯК8(О)2-ЯК-замещенный гетероциклическую группу, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и аминогруппы на замещенном ариле, защищенном обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное, или замещенный -8О2ЯКН, где К представляет собой водород или алкил.
Арилокси относится к группе арил-О-, которая включает, кроме того, например, фенокси, нафтокси и тому подобное.
Замещенный арилокси относится к замещенным арил-О-группам.
Арилоксиарил относится к группе -арил-О-арил. Замещенный арилоксиарил относится к арилоксиарил группам, замещенным от 1 до 3 заместителями на одном или обоих арильных кольцах, выбранных из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон,
- 26 006301 галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, оксилтиокарбониламино, -8(О)2-алкил, -8(О)2замещенный алкил, -8(О)2-циклоалкил, -8(О)2-замещенный циклоалкил, -8(О)2-алкенил, -8(О)2замещенный алкенил, -8(О)2-арил, -8(О)2-замещенный арил, -8(О)2-гетероарил, -8(О)2-замещенный гетероарил, -8(О)2-гетероциклил, -8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-NКК, где К представляет собой водород или алкил, -NК8(О)2-алкил, -NК8(О)2-замещенный алкил, -NК8(О)2-арил, -NК8(О)2-замещенный арил, -NК8(О)2-гетероарил, -NК8(О)2-замещенный гетероарил, -NК8(О)2-гетероциклил, -NК8(О)2замещенный гетероциклил, -NК8(О)2-NК-алкил, -NК8(О)2-NК-замещенный алкил, -NК8(О)2-NК-арил, -NК8(О)2-NК-замещенный арил, -NК8(О)2-NК-гетероарил, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероарил,
-NК8(О)2-NК-гетероциклическую группу, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметрические дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и аминогруппы на замещенном ариле, защищенном с помощью обычных защитных групп, таких как Вос, СЬх, формил и тому подобное, или замещенный -8О2NКК, где К представляет собой водород или алкил.
Циклоалкил относится к циклической алкильной группе, состоящей из 3-8 углеродных атомов, включающей одно циклическое кольцо, включающее, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное. Исключениями из этого определения являются полициклические алкильные группы, такие как адамантил и тому подобное.
Циклоалкенил относится к циклической алкенильной группе, состоящей из 3-8 углеродных атомов, включающей одно циклическое кольцо.
Замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил относится к циклоалкильной или циклоалкенильной группе, состоящей предпочтительно от 3 до 8 углеродных атомов, состоящей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксо(=О), тиоксо(=8), алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-NКК, где К представляет собой водород или алкил, -NК8(О)2-алкил, -NК8(О)2-замещенный алкил, ^К8(О)2-арил, -NК8(О)2-замещенный арил, -NК8(О)2-гетероарил, -NК8(О)2-замещенный гетероарил, ^К8(О)2-гетероциклил, -NК8(О)2-замещенный гетероциклил, -NК8(О)2-NК-алкил, -NК8(О)2-NКзамещенный алкил, -NК8(О)2-NК-арил, -NК8(О)2-NК-замещенный арил, -NК8(О)2-NК-гетероарил, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероарил, -NК8(О)2-NК-гетероциклическую группу, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, монои дизамещенную гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы, имеющие аминогруппы, заблокированные обычными блокирующими группами, такими как Вос, СЬ/, формил и тому подобное, или алкинильные/замещенные алкинильные группы, замещенные -8О2-алкилом, -8О2-замещенным алкилом, -8О2-алкенилом, -8О2-замещенным алкенилом, -8О2-циклоалкилом, -8О2-замещенным циклоалкилом, -8О2-арилом, -8О2-замещенным арилом, -8О2-гетероарилом, -8О2-замещенным гетероарилом, -8О2-гетероциклилом, -8О2-замещенным гетероциклилом и -8О2NКК, где К представляет собой водород или алкил.
Циклоалкокси относится к -О-циклоалкильным группам. Замещенный циклоалкокси относится к -О-замещенным циклоалкильным группам.
- 27 006301
Циклоалкенокси относится к -О-циклоалкенильным группам. Замещенный циклоалкенокси относится к -О-замещенным циклоалкенильным группам.
Гуанидино относится к группам -ΝΒ°(=ΝΒ)ΝΒΒ. -ХКс(=ИК)МК-алкил, -ΝΒ°(=ΝΒ)ΝΒзамещенный алкил, -ХКс(=ХК)ИК-алкенил, -ХКс(=ХК)ИК-замещенный алкенил, -МКс(=ХК)ИК-алкинил, -МК.с(=ИК)МК-замещенный алкинил, -ХКс(=ХК)ИК-арил, -ИКс(=МК)МК.-замещенный арил, -МК.с(=ИК)МК-циклоалкил, -ХКс(=ИК)МК-гетероарил, -ИКс(=МК.)ИК-замещенный гетероарил, -МК.с(=ИК)МК-гетероциклил и -МК.с(=ХК.)ХК.-замещенный гетероциклил, где К независимо представляет водород и алкил, так же, где одна из аминогрупп защищена с помощью обычных защитных групп, таких как Вос, СЬ/, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определены здесь.
Гуанидиносульфон относится к группам -ХКс(=ИК)МК§О2-алкил, -ХКс(=МК)ИК§О2-замещенный алкил, -ХКс(=МК.)ИК§О2-алкенил, -МКс(=ИК)МК.§О2-замещенный алкенил, -ХКс(=ИК)МВ§О2-алкинил, -МК.с(=ИК)МК§О2-замещенный алкинил, -ХКс(-ХК)ИК§О2-арил, -ХКс(=ИК)МК.§О2-замещенный арил, -МК.с(=ИК)МК§О2-циклоалкил, -ХКс(=ХК)ИК§О2-замещенный циклоалкил, -ХКс(=ХК)ИК§О2-гетероарил и -ХКс(=ХК)ИК§О2-замещенный гетероарил, -ХКс(=МВ)ИК§О2-гетероциклил и -ХКс(=ХК)ИК§О2замещенный гетероциклил, где каждый К представляет независимо водород и алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь.
Галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду и предпочтительно либо хлору, либо брому.
Гетероарил относится к ароматической карбоциклической группе из 2-10 углеродных атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в кольце кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил). Дополнительно гетероатомы гетероарильной группы могут быть оксидированы, т.е. с образованием пиридин Ν-оксидов или 1,1-диоксо-1,2,5тиадиазолов и тому подобное. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил, индолил, фурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1-оксо-1,2,5-тиадиазолил и 1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолил. Термин гетероарил, содержащий два атома азота в гетероарильном кольце, обозначает гетероарильную группу, содержащую два и только два атома азота в гетероальном кольце и необязательно содержащую 1 или 2 других гетероатома в гетероарильном кольце, такие как кислород или сера.
Замещенный гетероарил относится к гетероарильным группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -8(О)2алкил, -8(О)2-замещенный алкил, -8(О)2-циклоалкил, -8(О)2-замещенный циклоалкил, -8(О)2-алкенил, -8(О)2-замещенный алкенил, -8(О)2-арил, -8(О)2-замещенный арил, -8(О)2-гетероарил, -8(О)2замещенный гетероарил, -8(О)2-гетероциклил, -8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2-гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-МКК, где К представляет собой водород или алкил, -ЫК8(О)2-алкил, -КК.8(О)2-замещенный алкил, -ЫК8(О)2-арил, -ЯК.8(О)2замещенный арил, -КК.8(О)2-гетероарил, -КК.8(О)2-замещенный гетероарил, -КК.8(О)2-гетероциклил, -ЫК8(О)2-замещенный гетероциклил, -ХВ8(О)2-ХВ-алкил, -МВ8(О)2-ХВ-замещенный алкил, -№К.8(О)2ЫК-арил, -ХВ8(О)2-ХК.-замещенный арил, -ХВ8(О)2-ХВ-гетероарил, -МВ8(О)2-ХВ-замещенный гетероарил, -ЫК8(О)2-МК.-гетероциклический радикал, -№К.8(О)2-№К.-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, монои диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклический амино радикал, моно- и дизамещенный гетероциклический амино радикал, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и аминогруппы на замещенном ариле, защищенные
- 28 006301 обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное, или замещенный /ОзДИ/ где К представляет собой водород или алкил.
Гетероарилокси относится к группе -О-гетероарила и замещенный гетероарилокси относится к группе -О-замещенный гетероарила.
Гетероцикл или гетероциклил относится к насыщенной или ненасыщенной группе, включающей одно кольцо или поликонденсированные кольца с от 1 до 10 атомами углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу или кислород, внутри кольца, где в конденсированной кольцевой системе одно или несколько колец могут быть арильными или гетероарильными.
Замещенный гетероциклил относится к гетероциклическим группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей оксо(=О), тиоксо(=8), алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, -С(О)О-арил, -С(О)О-замещенный арил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -О8(О)2-алкил, -О8(О)2-замещенный алкил, -О8(О)2-арил, -О8(О)2-замещенный арил, -О8(О)2-гетероарил, -О8(О)2-замещенный гетероарил, -О8(О)2гетероциклил, -О8(О)2-замещенный гетероциклил, -О8О2-NКК, где К представляет собой водород или алкил, -№8(О)2-алкил, -№8(О)2-замещенный алкил, -№8(О)2-арил, -ЫК8(О)2-замещенный арил, -ЫК8(О)2-гетероарил, -№8(О)2-замещенный гетероарил, -ЫК8(О)2-гетероциклил, -№8(О)2-замещенный гетероциклил, -№8(О)2-№-алкил, -№8(О)2-№-замещенный алкил, -№8(О)2-№-арил, -№8(О)2-№замещенный арил, -№8(О)2-№-гетероарил, -№8(О)2-№-замещенный гетероарил, -№8(О)2-№гетероциклил, -NК8(О)2-NК-замещенный гетероциклил, где К представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклический амино радикал, моно- и дизамещенный гетероциклический амино радикал, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы, имеющие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Вос, СЬх, формил и тому подобное, или алкинильные/замещенные алкинильные группы, замещенные -8О2-алкилом, -8О2-замещенным алкилом, -8О2алкенилом, -8О2-замещенным алкенилом, -8О2-циклоалкилом, -8О2-замещенным циклоалкилом, -8О2арилом, -8О2-замещенным арилом, -8О2-гетероарилом, -8О2-замещенным гетероарилом, -8О2гетероциклическим радикалом, -8О2-замещенным гетероциклическим радикалом и -8О2NКК, где К представляет собой водород или алкил.
Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются, ацетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафталпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо [Ь]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также обозначаемый, как тиаморфолинил), пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и тому подобное.
Гетероциклилокси относится к группе -О-гетероциклических радикалов, и замещенный гетероциклилокси относится к группе -О-замещенный гетероциклических радикалов.
Тиол относится к группе -8Н.
Тиоалкил относится к группе -8-алкилов.
Замещенный тиоалкил относится к группе -8-замещенных алкилов.
Тиоциклоалкил относится к группе -8-циклоалкилов.
Замещенный тиоциклоалкил относится к группе -8-замещенных циклоалкилов.
Тиоарил относится к группе -8-арилов и замещенный тиоарил относится к группе -8замещенных арилов.
Тиогетероарил относится к группе -8-гетероарилов, и замещенный тиогетероарил относится к группе -8-замещенных гетероарилов.
Тиогетероциклил относится к группе -8-гетероциклических радикалов, и замещенный тиогетероциклил относится к группе -8-замещенных гетероциклических радикалов.
- 29 006301
Фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы I, где соли образованы с различными органическими и неорганическими противоионами, широко известными в данной области, и включают, только в качестве примеров, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное, и когда молекула содержит основную группу, соли органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобное.
Получение соединения
Соединение по данному изобретению может быть получено из легко доступных исходных продуктов с использованием следующих общих методов и способов. Понятно, что когда указаны обычные или предпочтительные условия проведения процессов (т.е. температура реакции, время, молярные концентрации реагентов, разбавители, давление и тому подобное), также могут быть использованы другие условия проведения процессов, в противном случае эти условия специально оговорены. Оптимальные реакционные условия могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или разбавителя, но такие условия могут быть установлены специалистом в данной области с помощью обычных методов оптимизации.
Кроме того, как понятно специалисту в данной области, для защиты некоторых функциональных групп от воздействий нежелательных реакционных условий могут быть необходимы обычные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных, функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и удаления защиты у конкретных функциональных групп хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы описаны Т.У. Сгеепе и С.М. ХУиК РгоЮсШщ Сгоирк ίη Огдашс 8тШе518, 8есопб Εάίίίοη, ХУПсу, Νον Уогк, 1991 и в цитированных здесь ссылках.
Далее соединения по данному изобретению могут обычно содержать один или несколько хиральных центров. Соответственно, если желательно, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. как индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, или в виде стереоизомерно-обогащенных смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем данного изобретения, кроме оговоренных случаев. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, используя оптически активные исходные продукты или стереоселективные реагенты, хорошо известные в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены, например, с помощью хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих средств и тому подобное.
В предпочтительных способах синтеза соединения по настоящему изобретению получают сочетанием аминокислоты формулы о
где К3 и К3' такие, как определено здесь, и Р1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты (такую как алкильная группа, т.е. метильная, этильная и тому подобное), с соответствующим содержащим функциональную группу гетероарильным или гетероциклильным промежуточным продуктом. Например, такие реакции связывания могут проводиться заменой удаляемой группы, такой как хлор, бром, йод, тозил и тому подобное, из гетероарильного или гетероциклильного промежуточного продукта аминогруппой аминокислотного производного; или восстановительным алкилированием аминогруппы аминокислотного производного функциональной карбонильной группой промежуточного продукта. Такие реакции связывания широко известны специалистам в данной области.
В качестве иллюстрации на схеме 1 представлен синтез типичного соединения формулы I.
- 30 006301
Схема 1
С1
Как показано на схеме 1,5-нитроурацил, 1, (коммерчески доступен от А1бпс11 Сйеш1са1 Сотрапу, Мйтоаикее, ХУтосопбп И8А) обрабатывали оксихлоридом фосфора и Ν,Ν-диметиланилином в соответствии со способом, описанным \νΐιί Раке г, 1. С11еш. 8ос. 1951, 1565 с получением 1,3-дихлор-4нитропиримидина, 2.
1,3-Дихлор-4-нитропиримидин, 2, затем подвергали взаимодействию с приблизительно одним молярным эквивалентом аминокислотного производного формулы: Н2№СН(В3)С(О)Х, где В3 и Х такие, как определено здесь, или Х представляет собой -ОР1, где Р1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, в присутствии триалкиламина, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА). Обычно, это взаимодействие проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около 0 до около 10°С в течение от около 5 мин до около 6 ч с получением промежуточного продукта 3.
Нитрогруппу промежуточного продукта 3 затем восстанавливали обычным восстанавливающим агентом, таким как водород и катализатор палладий на угле. В случае, когда в качестве восстанавливающего агента использовали водород и палладий на угле, также удаляли хлоргруппу промежуточного продукта 3. Это взаимодействие обычно проводили путем контактирования 3 с катализатором палладий на угле Оедикка-типа (обычно 20%) и избытка бикарбоната натрия в инертном растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода (обычно около 55 фунт силы на кв. дюйм (379,2118 кПа) в течение около от 12 до 36 ч при температуре окружающей среды с получением промежуточного аминопродукта 4.
Промежуточный аминопродукт 4 затем взаимодействовал с сульфонилхлоридом формулы: В58(О)2-С1, где В5 такой, как определено здесь, с получением сульфонамидного промежуточного продукта 5. Это взаимодействие обычно проводили взаимодействием промежуточного аминопродукта 4 по крайней мере с одним эквивалентом предпочтительно от около 1,1 до около 2 экв., сульфонилхлорида в инертном растворителе, таком как дихлорметан и тому подобное. Как правило, взаимодействие проводили при температуре в области от около -70 до около 40°С в течение от около 1 до около 24 ч. Предпочтительно это взаимодействие проводили в присутствии подходящего основания для очистки от кислотных производных в процессе взаимодействия. Подходящие основания включают, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Альтернативно, реакцию можно проводить в условиях типа реакции Шоттен-Баума (8сйойеп-Ваитапп), используя водную щелочь, такую как гидроксид натрия и тому подобное, в качестве основания. После завершения реакции, полученный сульфонамид 5 выделяют с помощью обычных способов включающих нейтрализацию, экстракцию, высаживание, хроматографию, фильтрацию и тому подобное.
Другие промежуточные гетероарильные продукты можно также использовать в вышеуказанных описанных взаимодействиях, включая, но не ограничиваясь ими, 2-хлор-3-нитропиразин (1. Меб. Сйет. 1984, 27, 1634); 4-хлор-5-нитроимидазол (б. Сйет. 8ос. 1930, 268); и тому подобное.
Аминокислотные производные, используемые в вышеуказанных взаимодействиях, являются либо известными соединениями или соединениями, которые можно получить из известных соединений обычными методами синтеза. Например, аминокислотные производные могут быть получены Салкилированием коммерчески доступного 2-ацетамидомалоната (А1бпс1т Мйтоаикее, И8А) с алкилгалогенидом или замещенным алкилгалогенидом. Это взаимодействие обычно проводят путем обработки диэтил 2-ацетамидомалоната по крайней мере одним эквивалентом этоксида натрия и по край
- 31 006301 ней мере одним эквивалентом алкилгалогенида или замещенного алкилгалогенида при кипячении с обратным холодильником в этаноле в течение от около 6 до около 12 ч. Полученный С-алкилированный малонат, затем деацетилировали, гидролизировали и декарбоксилировали путем нагревания в водном растворе хлористо-водородной кислоты при кипячении с обратным холодильником в течение от около 6 до около 12 ч с получением аминокислоты, обычно в виде гидрохлоридной соли.
Примеры подходящих аминокислотных производных, используемых в вышеуказанной реакции, включают, но не ограничиваются ими, метиловый эфир Ь-аланина, метиловый эфир Ь-изолейцина, метиловый эфир Ь-лейцина, метиловый эфир Ь-валина, метиловый эфир в-трет-бутил-1-аспартановой кислоты, трет-бутиловый эфир Ь-аспарагина, метиловый эфир е-Вос-1-лизина, метиловый эфир е-СЬх-1лизина, метиловый эфир у-трет-бутил-1-глутамовой кислоты, трет-бутиловый эфир Ь-глутамина, метиловый эфир Ь-(Я-метил)гистидина, метиловый эфир Ь-(Я-бензил)гистидина, метиловый эфир Ьметионина, метиловый эфир Ь-(О-бензил)серина, метиловый эфир Ь-триптофана, метиловый эфир Ьфенилаланина, изопропиловый эфир Ь-фенилаланин, бензиловый эфир Ь-фенилаланина, Ьфенилаланиамид, бензиловый эфир Я-метил-1-фенилаланина, метиловый эфир 3-карбокси-Э,Ьфенилаланина, метиловый эфир 4-карбокси-О,Ь-фенилаланина, метиловый эфир Ь-4-хлорфенилаланина, метиловый эфир Ь-4-(3-диметиламинопропилокси)фенилаланина, метиловый эфир Ь-4-йодфенилаланина, метиловый эфир Ь-3,4-метилендиоксифенилаланина, метиловый эфир Ь-3,4-этилендиоксифенилаланина, метиловый эфир Ь-4-нитрофенилаланина, метиловый эфир Ь-тирозина, метиловый эфир О,Ьгомофенилаланина, метиловый эфир Ь-(О-метил)тирозина, метиловый эфир Ь-(О-трет-бутил)тирозина, метиловый эфир Ь-(О-бензил)тирозина, метиловый эфир Ь-3,5-дийодтирозина, метиловый эфир Ь-3йодтирозина, метиловый эфир в-(1-нафтил)-1-аланина, метиловый эфир в-(2-нафтил)-1-аланина, метиловый эфир в-(2-тиенил)-1-аланина, метиловый эфир в-циклогексил-1-аланина, метиловый эфир β-(2пиридил)-1-аланина, метиловый эфир в-(3-пиридил)-1-аланина, метиловый эфир в-(4-пиридил)-1аланина, метиловый эфир в-(2-тиазолил)-О,Ь-аланина, метиловый эфир в-(1,2,4-триазол-3-ил)-О,Ьаланина и тому подобное. Если желательно, конечно, можно использовать другие эфиры или амиды вышеуказанных соединений.
Дополнительно в вышеописанных взаимодействиях можно использовать α-гидрокси и αтиокарбоновые кислоты. Такие соединения широко известны специалистам в данной области или могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов, используя обычные реагенты и реакционные условия.
Сульфонилхлориды, используемые в вышеописанной реакции, также являются либо известными соединениями, либо соединениями, которые можно получить из известных соединений обычными методами синтеза. Такие соединения обычно получают из соответствующей сульфоновой кислоты, т. е. из соединений формулы К5-8О3Н, где К5 такой, как указан выше, используя трихлорид фосфора и пентахлорид фосфора. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия сульфоновой кислоты с от около 2 до 5 молярным эквивалентом трихлорида фосфора и пентахлорида фосфора, или без разбавителя, или в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около 0 до около 80°С в течение приблизительно от 1 до около 48 ч с получением сульфонилхлорида. Альтернативно, сульфонилхлориды могут быть получены из соответствующего тиолового соединения, т. е. из соединений формулы К5-8Н, где К5 такой, как определен здесь, путем обработки тиола хлором (С12) и водой в обычных реакционных условиях.
Примеры сульфонилхлоридов, подходящих для применения в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, метансульфонилхлорид, 2-пропансульфонилхлорид, 1-бутансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1-нафталинсульфонилхлорид, 2-нафталинсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, α-толуолсульфонилхлорид, 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид, 4-амидинобензолсульфонилхлорид, 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид, 2-карбоксибензолсульфонилхлорид, 4-цианобензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид, 3,5 -дитрифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонилхлорид, 4-метоксибензолсульфонилхлорид, 2-метоксикарбонилбензолсульфонилхлорид, 4-метиламидобензолсульфонилхлорид, 4-нитробензолсульфонилхлорид, 4-тиоамидобензолсульфонилхлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид, 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорид, 2-фенилэтансульфонилхлорид, 2-тиофенсульфонилхлорид, 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид, 2,5-дихлор-4-тиофенсульфонилхлорид, 2-тиазолсульфонилхлорид, 2-метил-4-тиазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-имидазолсульфонилхлорид, 1-метил-4пиразолсульфонилхлорид, 5 -хлор-1,3 -диметил-4-пиразолсульфонилхлорид, 3 -пиридинсульфонилхлорид, 2-пиримидинсульфонилхлорид и тому подобное. Если желательно, в вышеописанной реакции вместо сульфонилхлорида кислоты могут быть использованы сульфонилфторид, сульфонилбромид или ангидрид сульфоновой с получением сульфонамидного промежуточного соединения 5.
Если желательно, сульфонамидный промежуточный продукт 5 может быть алкилирован на атоме азота сульфонамида с получением соединения 6. Например, 5 может взаимодействовать с избытком диазометана (полученный, например, используя 1-метил-3-нитро-1-нитросогуанидин и гидроксид натрия) с
- 32 006301 получением 6, где К6 представляет собой метил. Для получения различных соединений по данному изобретению могут также использоваться другие обычные способы алкилирования и реагенты.
В предпочтительном воплощении соединения по данному изобретению могут быть получены заменой удаляемой группы, как показано на схеме 2.
Схема 2
где К3, (2 и X такие, как определено здесь; А' представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, включающей два атома азота в гетероарильном или гетероциклильном кольце; и Ь1 представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод, сульфонатный эфир и тому подобное.
Обычно это взаимодействие проводят объединением близких стехимических эквивалентов 7 и 8 в подходящем инертном растворителе, таком как вода, диметилсульфоксид (ДМСО) и тому подобное, при избытке подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное, для улавливания кислоты, образующейся в процессе реакции. Взаимодействие предпочтительно проводили при от около 25 до около 100°С до завершения взаимодействия, которое обычно длилось от 1 до около 24 ч. Это взаимодействие дополнительно описано в патенте США № 3598859, который приведен здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. После завершения взаимодействия продукт 9 выделяли обычными способами, включающими осаждение, хроматографию, фильтрацию и тому подобное.
В другом альтернативном воплощении соединения по данному изобретению, в которых С представляет собой ΝΚ4, могут быть получены восстановительным аминированием подходящим эфиром 2оксокарбоновой кислоты, 10, таким как эфир пирувата, как показано на схеме 3.
Схема 3
где А', К3 и X такие, как определено здесь.
Обычно это взаимодействие проводят объединением эквимолярных количеств 10 и 11 в инертном растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобное, в условиях, которые обеспечивают образование имина (не показано). Полученный имин затем восстанавливают в обычных условиях подходящим восстанавливающим агентом, таким как цианборгидрид натрия, Н2/палладий на угле, и тому подобное, с образованием продукта 12. В особенно предпочтительном воплощении восстанавливающий агент представляет собой Н2/палладий на угле, который включен в начальную реакционную среду, таким образом, допуская восстановление имина ίη δίίιι в одностадийном методе с получением 12. Взаимодействие предпочтительно проводят при от около 20 до около 80°С при давлении от 1 до 10 атм до завершения взаимодействия, которое занимает от 1 до около 24 ч. После завершения взаимодействия продукт 12 выделяют обычными способами, включающими хроматографию, фильтрацию и тому подобное.
Альтернативно, некоторые соединения по данному изобретению могут быть получены посредством взаимодействия с участием родиевого катализатора, как показано на схеме 4.
Схема 4
где А представляет собой гетероарил или замещенный гетероарил, включающей два атома азота в гетероарильном кольце, и К3 и X (предпочтительно алкокси) такие, как определено здесь. Обычно это взаимодействие проводят с использованием ацетата родиевого димера, Ю12(ОАс)4, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре в области от около 25 до около 80°С в течение от около 1 до 12 ч с получением 15. Это взаимодействие описано дополнительно В.К. Неике е! а1., I. Мей. СНет. 1998, 41, 5020-5036 и приведено здесь в качестве ссылки.
Подобным образом определенные соединения по данному изобретению могут быть получены путем реакции присоединения, катализируемой медью, как показано на схеме 5.
-33 006301
где А такой, как определено здесь, X3 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод (предпочтительно, йод), и К3 и Х (предпочтительно алкокси) такие, как определено здесь. Обычно это взаимодействие проводят с использованием йодида меди (Си1) и карбоната натрия в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), при температуре в области от около 60 до около 120°С в течение от около 12 до 36 ч с получением 15. Это взаимодействие дополнительно описано Ό. Ма с1 а1., I. Ат. С11ет. 8ос. 1998,120, 12459-12467 и приведено здесь в качестве ссылки.
Для простоты синтеза соединения по данному изобретению обычно получают в виде эфира, т.е. где Х представляет собой алкокси или замещенную алкоксигруппу и тому подобное. Если желательно, эфирную группу можно гидролизировать с помощью обычных условий и реагентов с получением соответствующей карбоновой кислоты. Обычно это взаимодействие проводят обработкой эфира по крайней мере одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, натрия или калия, в инертном растворителе, таком как метанол или смесь метанола и воды, при температуре в области от около 0 до около 24°С в течение от около 1 до около 12 ч. Альтернативно, бензиловые эфиры могут быть удалены гидролизом с помощью палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, и третбутиловые эфиры могут быть удалены с помощью муравьиной кислоты с получением соответствующей карбоновой кислоты.
Как понятно специалистам в данной области, другие функциональные группы, присутствующие на любом из заместителей соединений формул 1-У11, могут быть легко модифицированы или преобразованы в производные либо до, либо после вышеуказанных методов синтеза, используя широко известные методы синтеза. Например, нитрогруппа, присутствующая на заместителе соединения формулы 1-У11 или его промежуточного продукта, может быть легко восстановлена гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, с получением соответствующей аминогруппы. Это взаимодействие обычно проводят при температуре от около 20 до около 50°С в течение от около 6 до около 24 ч в инертном растворителе, таком как метанол. Соединения, содержащие нитрогруппу на К3 и/или К3 заместителе, могут быть получены, например, с помощью производного 4-нитрофенилаланина, и тому подобное, по вышеописанной реакции связывания.
Подобным образом группа пиридила может быть гидрирована в присутствии палладиевого катализатора, такого как оксид палладия, в кислотном растворителе с получением соответствующего аналога пиперидинила. Как правило, это взаимодействие проводят обработкой пиридинового соединения с водородом при давлении в области от около 20 фунт сила на кв. дюйм (137,8952 кПа) до около 60 фунт сила на кв.дюйм (413,6856 кПа), предпочтительно около 40 фунт сила на кв.дюйм (275,79 кПа), в присутствии катализатора при температуре от около 20 до около 50°С в течение от около 2 до около 24 ч в кислотном растворителе, таком как смесь метанола и водного раствора хлористо-водородной кислоты.
Дополнительно, в случае, когда заместители К3 и/или К3' соединения формулы 1-У11 или его промежуточного продукта, содержат первичную или вторичную аминогруппу, такие аминогруппы могут дополнительно образовывать производные либо до, либо после вышеуказанной реакции связывания с получением, например, амидов, сульфонамидов, уреаз, тиоуреаз, карбаматов, вторичных или третичных аминов и тому подобное. Соединения, содержащие первичную аминогруппу на заместителе К3 и/или К3', могут быть получены, например, восстановлением соответствующего нитросоединения, как описано выше.
С целью иллюстрации соединение формулы 1-У11 или его промежуточные соединения, имеющие заместитель, содержащий первичную или вторичную аминогруппу, такую, где К3 представляет собой (4аминофенил)метильную группу, может быть легко Ν-ацилировано, используя обычные ацилирующие реагенты и условия, с получением соответствующего амида. Эту реакцию ацилирования обычно проводят путем обработки аминосоединения по крайней мере 1 экв., предпочтительно от около 1,1 до около 1,2 экв. карбоновой кислоты в присутствии связывающего агента, такого как карбодиимид, ВОР реагента (гексафторфосфонат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония) и тому подобное, в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, Ν,Νдиметилформамид и тому подобное, при температуре в области от около 0 до около 37°С в течение от приблизительно 4 до около 24 ч. Предпочтительно агент, способствующий связыванию, такой как Νгидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и тому подобное, используют для облегчения реакции ацилирования. Примеры карбоновых кислот, подходящих для использования в этой реакции, включают, но не ограничиваются ими, Ν-трет-бутилоксикарбонилглицин, Ν-трет-бутилоксикарбонил-Ь-фенилаланин, бензиловый эфир Ν-трет-бутилоксикарбонил-Ь-аспарагиновой кислоты, бензойную кислоту, Νтрет-бутилоксикарбонилизонипекотиновую кислоту, Ν-трет-метилизонипекотиновую кислоту, Ν-трет- 34 006301 бутилоксикарбонилнипекотиновую кислоту, №трет-бутилоксикарбонил-Ь-тетрагидроизохинолин-3карбоновую кислоту, №(толуол-4-сульфонил)-Б-пролин и тому подобное.
Альтернативно соединение формулы Ι-νΐΙ или его промежуточные соединения, содержащее первичную или вторичную аминогруппу, может быть Ν-ацилировано с помощью галогенангидрида или ангидрида карбоновой кислоты с получением соответствующего амида. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия аминосоединения по крайней мере с 1 экв., предпочтительно от около 1,1 до около 1,2 экв. галогенангидрида или ангидрида карбоновой кислоты в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около -70 до около 40°С в течение от приблизительно 1 до около 24 ч. Если желательно, может быть использован катализатор ацилирования, такой как 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридин, для промотирования реакции ацилирования. Реакцию ацилирования предпочтительно проводят в присутствии подходящего основания для улавливания кислоты, образующейся в процессе реакции. Подходящие основания включают, кроме того, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Альтернативно реакция может проводиться в условиях типа реакции Шоттен-Баума с использованием водной щелочи, такой как гидроксид натрия, и тому подобное.
Примеры галогенангидридов и ангидридов карбоновой кислоты, подходящих для применения в этой реакции, включают, но не ограничиваются ими, 2-метилпропионилхлорид, триметилацетилхлорид, фенилацетилхлорид, бензоилхлорид, 2-бромбензоилхлорид, 2-метилбензоилхлорид, 2-трифторметилбензоилхлорид, изоникотиноилхлорид, никотиноилхлорид, пиколиноилхлорид, ацетангидрид, ангидрид янтарной кислоты и тому подобное. Карбамилхлориды, такие как Ν,Ν-диметилкарбамилхлорид, Ν,Νдиэтилкарбамилхлорид и тому подобное, также могут быть использованы в этой реакции с получением мочевин. Подобным образом могут быть использованы дикарбонаты, такие как ди-трет-бутилдикарбонат, с получением карбаматов.
Подобным образом соединение формулы Ι-νΙΙ или его промежуточные соединения, содержащее первичную или вторичную аминогруппу, могут быть подвергнуты Ν-сульфированию с получением сульфонамида, используя сульфонилгалогенид или ангидрид сульфоновой кислоты. Сульфонилгалогенид и ангидрид сульфоновой кислоты, подходящие для этой реакции, включают, но не ограничиваются ими, метансульфонилхлорид, хлорметансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид и тому подобное. Подобным образом для получения сульфамидов (например, >Ν-8Ο2-Ν<) могут быть использованы сульфамоилхлориды, такие как диметилсульфамоилхлорид.
Кроме того, первичная и вторичная аминогруппа у заместителей соединения формулы Ι-νΙΙ или его промежуточные соединения, могут взаимодействовать с изоционатом или тиоизоцианатом с получением мочевины или тиомочевины соответственно. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия аминосоединения по крайней мере с 1 экв., предпочтительно от около 1,1 до около 1,2 экв. изоцианата или тиоизоцианата в инертном разбавителе, таком как толуол и тому подобное, при температуре в области от около 24 до около 37°С в течение от приблизительно 12 до около 24 ч. Изоцианаты и тиоизоцианаты, используемые в этой реакции, коммерчески доступны или могут быть получены из коммерчески доступных соединений, используя широко известные методы синтеза.
Например, изоцианаты и тиоизоцианаты легко получают путем взаимодействия соответствующего амина с фосгеном или тиофосгеном. Примеры изоцианатов и тиоизоцианатов, подходящих для этой реакции, включают, но не ограничиваются ими, этилизоцианат, н-пропилизоцианат, 4-цианофенилизоцианат, 3-метоксифенилизоцианат, 2-фенилэтилизоцианат, метилтиоизоцианат, этилтиоизоцианат, 2-фенилэтилтиоизоцианат, 3-фенилпропилтиоизоцианат, 3-(^№диэтиламино)пропилтиоизоцианат, фенилтиоизоцианат, бензилтиоизоцианат, 3-пиридилтиоизоцианат, флуоресцеинизотиоцианат (изомер Ι) и тому подобное.
Далее, когда соединение формулы Ι-νΐΙ или его промежуточные соединения, содержит первичную или вторичную аминогруппу, аминогруппа может быть подвергнута восстановительному алкилированию с помощью альдегидов или кетонов с получением вторичной или третичной аминогруппы. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия аминосоединения по крайней мере с 1 экв., предпочтительно от около 1,1 до около 1,5 экв. альдегида или кетона и по крайней мере 1 экв. в расчете на аминосоединения, восстановительного агента на основе гидрида металла, таком как натрий цианоборгидрид, в инертном разбавителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, их смесь и тому подобное, при температуре в области от около 0 до около 50°С в течение от приблизительно 1 до около 72 ч. Альдегиды и кетоны, подходящие для этой реакции, включают, кроме того, например, бензальдегид, 4-хлорбензальдегид, альдегид валериановой кислоты и тому подобное.
Подобным образом, когда соединение формулы Ι-νΙΙ или его промежуточные соединения, имеет заместитель, содержащий гидроксильную группу, гидроксильная группа может быть в дальнейшем модифицирована или преобразована до или после реакции связывания, описанной выше, с получением, кроме того, например, эфиров, карбаматов и тому подобное. Соединения, содержащие гидроксильную группу у К3 заместителя, например, могут быть получены с помощью производного аминокислоты формулы νΙ, полученного из тирозина и тому подобное, в вышеописанных реакциях.
- 35 006301
Кроме того, например, соединение формулы 1-У11 или промежуточные соединения, содержащие заместитель, имеющий гидроксильную группу, такую как, где К3 представляет собой 4(гидроксифенил)метильную группу, может быть легко О-алкилировано с получением эфиров. Такую реакцию О-алкилирования обычно проводят путем взаимодействия гидроксисоединения с подходящим основанием на основе щелочного или щелочно-земельного металла, таким как карбонат калия, в инертном разбавителе, таком как ацетон, 2-бутанон и тому подобное, с получением соли щелочного или щелочно-земельного металла по гидроксильной группе. Эту соль обычно не выделяют, но подвергают взаимодействию ίη δίΐιι по крайней мере с 1 экв. галогеналкила или замещенного галогеналкила, или сульфоната, таким как алкилхлорид, бромид, йодид, мезилат или тозилат, с получением эфира. Обычно эту реакцию проводят при температуре в области от около 60 до около 150°С в течение от приблизительно 24 до около 72 ч. Предпочтительно, когда в реакции использовали алкилхлорид или бромид, в реакционную смесь добавляли каталитическое количество натрий или калий йодида.
Примеры галогеналкилов или замещенных галогеналкилов и сульфонатов, подходящих для этой реакции, включают, но не ограничиваются ими, трет-бутилбромацетат, Ν-трет-бутилхлорацетамид, 1бромэтилбензол, этил α-бромфенилацетат, 2-(№этил-Ы-фениламино)этилхлорид, 2-(У№этиламино) этилхлорид, 2-(^№диизопропиламино)этилхлорид, 2-(^№дибензиламино)этилхлорид, 3-(Ν,Νэтиламино)пропилхлорид, 3-(№бензил-Ы-метиламино)пропилхлорид, №(2-хлорэтил)морфолин, 2(гексаметиленимино)этилхлорид, 3 -(№метилпиперазин)пропилхлорид, 1 -(3 -хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)пиперазин, 2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин)этилхлорид, №трет-бутилоксикарбонил-3-пиперидинметилтозилат и тому подобное.
Альтернативно, гидроксильная группа у заместителя соединения формулы 1-У11 или у его промежуточных соединений, может быть О-алкилирована с использованием реакции Мицунобу (МйъипоЬи). В этой реакции спирт, такой как 3-(^№диметиламино)-1-пропанол и тому подобное, взаимодействует с от около 1,0 до около 1,3 экв. трифенилфосфина и от около 1,0 до около 1,3 экв. диэтилазодикарбоксилата в инертном разбавителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в области от около -10 до около 5°С в течение от приблизительно 0,25 до около 1 ч. Затем добавляли от около 1,0 до около 1,3 экв. гидроксисоединения, такого как метиловый эфир Ν-трет-бутилтирозина, и реакционную смесь перемешивали при температуре от около 0 до около 30°С в течение от приблизительно 2 до около 48 ч с получением Оалкилированного продукта.
Подобным образом соединение формулы 1-У11 или его промежуточные соединения, содержащее арилгидроксильную группу, может взаимодействовать с арилйодидом с получением диарилового эфира. Обычно эту реакцию проводят образованием соли щелочного металла по гидроксильной группе, используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, в инертном разбавителе, таком как ксилолы, при температуре от около -25 до около 10°С. Соль затем обрабатывают от около 1,1 до около 1,5 экв. комплекса бромид меди (1)-диметилсульфид при температуре в области от около 10 до около 30°С в течение от около 0,5 до около 2,0 ч, затем от около 1,1 до около 1,5 экв. арилйодида, такого как натрий 2йодбензоат и тому подобное. Реакционную смесь затем нагревают до от около 70 до около 150°С в течение от около 2 до около 24 ч с получением диарилового эфира.
Кроме того, гидроксисодержащее соединение может быть также легко преобразовано с получением карбамата. В одном методе для получения карбаматов гидроксисоединение формулы 1-У11 или его промежуточные соединения взаимодействуют с от около 1,0 до около 1,2 экв. 4-нитрофенилхлорформат в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около -25 до около 0°С в течение от около 0,5 до около 2,0 ч. Обработка полученного карбоната избытком предпочтительно около 2 до около 5 экв. триалкиламина, такого как триэтиламин, в течение от около 0,5 до 2 ч и затем от около 1,0 до около 1,5 экв. первичного или вторичного амина давала карбамат. Примеры аминов, подходящих для этой реакции, включают, но не ограничиваются этим, пиперазин, 1-метилпиперазин, 1ацетилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, пиперидин и тому подобное.
Альтернативно, в другом способе получения карбаматов гидроксисодержащее соединение взаимодействует с от около 1,0 до около 1,5 экв. карбамилхлорида в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около 25 до около 70°С в течение от приблизительно 2 до около 72 ч. Обычно эту реакцию проводят в присутствии подходящего основания для улавливания кислоты, образующейся в процессе реакции. Подходящие основания включают, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Кроме того, предпочтительно для облегчения реакции в реакционную смесь добавляют по крайней мере 1 экв. (в расчете на гидроксисоединение) 4-(Ы,№диметиламино)пиридина. Примеры карбамилхлоридов, подходящих для этой реакции, включают, кроме того, например, диметилкарбамилхлорид, диэтилкарбамилхлорид и тому подобное.
Более того, когда соединение формулы 1-У11 или его промежуточные соединения, содержащие первичную или вторичную гидроксильную группу, такие гидроксильные группы, могут быть легко преобразованы в уходящую группу и замещены с получением, например, аминов, сульфидов и фторидов. Например, производные 4-гидрокси-Ь-пролин могут быть преобразованы в соответствующие 4-амино, 4тио или 4-фтор-Ь-пролин производные путем нуклеофильного замещения преобразуемой гидроксильной
- 36 006301 группы. Обычно, когда в этих реакциях используют хиральные соединения, стереохимическая конфигурация атома углерода, к которому присоединена эта преобразуемая гидроксильная группа, обычно обращается.
Эти реакции обычно проводят сначала путем преобразования гидроксильной группы в удаляемую группу, такую как тозилат, с помощью обработки гидроксисоединения по крайней мере 1 экв. сульфонилгалогенида, таким как п-толуолсульфонилхлорид и тому подобное, в пиридине. Эту реакцию обычно проводят при температуре от около 0 до около 70°С в течение от приблизительно 1 до около 48 ч. Полученный тозилат может быть затем легко замещен азидом натрия, например, путем взаимодействия тозилата по крайней мере с 1 экв. азида натрия в инертном разбавителе, таком как смесь Ν,Ν-диметилформамида и воды, при температуре в области от около 0 до около 37°С в течение от около 1 до около 12 ч с получением соответствующего азидосоединения. Азидогруппа может быть затем восстановлена путем, например, гидрирования с помощью катализатора палладия на углероде с получением амино (^Н2)соединения.
Подобным образом, тозилатная группа может быть легко замещена на тиол с получением сульфида. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия тозилата по крайней мере с 1 экв. тиола, таким как тиофенол, в присутствии подходящего основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), в инертном разбавителе, таком как НХдиметилформамид. при температуре от около 0 до около 37°С в течение от приблизительно 1 до около 12 ч с получением сульфида. Кроме того, обработка трифторидом тозилата морфолиносеры в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около 0 до около 37°С в течение от около 12 до около 24 ч приводит к получению соответствующего фтор-соединения.
Более того, соединение формулы Ι-νΐΙ или его промежуточные соединения, имеющие заместитель, содержащий йодарильную группу, например, когда К5 представляет собой (4-йодфенил)метильную группу, может быть легко преобразован либо до, либо после вышеописанной реакции присоединения в биарильное соединение. Обычно эту реакцию проводят путем обработки йодарильного соединения от около 1,1 до около 2 экв. йодида арилцинка, такого как йодид 2-(метоксикарбонил)фенилцинк, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий тетра(трифенилфосфин), в инертном разбавителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в области от около 24 до около 30°С до завершения реакции. Эта реакция, кроме того, описана, например, К1еке, 1. Огд. Сйеш. 1991, 56, 1445. Дополнительные методы получения биарильных производных описаны в международной патентной публикации № XV О 98/53817, опубликованной 3 декабря 1998 г., которая приведена здесь в качестве ссылки в ее полном объеме.
В некоторых случаях соединения формулы Ι-νΐΙ или их промежуточные соединения могут содержать заместители, имеющие один или несколько атомов серы. При их наличии такие атомы серы могут быть окислены либо до, либо после вышеуказанной реакции присоединения с получением сульфоксида или сульфона соединения, с использованием обычных реагентов и реакционных условий. Подходящие реагенты для окисления сульфидного соединения в сульфоксид включают, например, перекись водорода, 3-хлорпероксибензойную кислоту (МСРВА), периодат натрия и тому подобное. Реакцию окисления обычно проводят путем взаимодействия сульфидных соединений с около 0,95 до около 1,1 экв. окислителя в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в области от около -50 до около 75°С в течение от приблизительно 1 до около 24 ч. Полученный сульфоксид может быть затем окислен до соответствующего сульфона путем взаимодействия сульфоксида по крайней мере с одним дополнительным эквивалентом окислителя, таким как перекись водорода, МСРВА, перманганат калия и тому подобное. Альтернативно, сульфон может быть получен непосредственно путем взаимодействия сульфида по крайней мере с 2 экв. и предпочтительно с избытком окислителя. Такие реакции описаны, кроме того, Матсй, «Абуапсеб Огдашс СйешЩту», 4(П Еб., рр. 1202-1202, \νίΚν РиЬШйега, 1992.
Другие способы и условия реакции для получения соединения по данному изобретению описаны в примерах, приведенных ниже. Дополнительно другие способы получения соединения, используемые в определенных аспектах данного изобретения, описаны в США с названием «Соединения, которые ингибируют лейкоцитарную адгезию опосредованную νΕΑ-4» (Айотпеу Эоске! Νο. 002010-525); приведенной здесь в качестве ссылки в полном объеме.
Фармацевтические препараты
При использовании в качестве фармацевтических препаратов соединения формулы Ι и ΙΑ обычно вводятся в виде фармацевтических композиций. Эти соединения могут быть введены различными путями, включая пероральный, ректальный, чрезкожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Эти соединения эффективны и в виде инъекций, и в виде пероральных композиций. Такие композиции получают широко известными в фармацевтике методами, и они содержат по крайней мере одно активное соединение.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений формулы Ι-νΙΙ, указанных выше, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций по данному изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или помещают в такой
- 37 006301 носитель, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в виде твердого продукта, так и жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
При получении препарата может быть необходимым измельчить активное соединение для обеспечения соответствующего размера частиц перед тем, как объединять с другими ингредиентами. Если активное вещество по существу нерастворимо, его обычно измельчают до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение по существу водорастворимо, размер частиц обычно устанавливают путем измельчения до достижения, по существу, однородного распределения в препарате, например, около 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя методы, известные в данной области.
Предпочтительно композиции готовят в виде стандартной лекарственной формы, где каждая доза содержит от около 5 до около 100 мг, более обычно от около 10 до около 30 мг активного ингредиента. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к физическим дискретным единицам, приемлемым в виде единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного продукта, рассчитанное для достижения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение действует в широкой области доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Следует учесть, однако, что количество действительно вводимого соединения будет определяться лечащим врачом, в свете сопутствующих обстоятельств, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, возраст, вес и восприимчивость конкретного пациента, серьезность симптомов пациента и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с получением твердой предпрепаратной композиции, включающей гомогенную смесь соединений по настоящему изобретению. Когда ссылаются на эти предпрепаратные композиции как на гомогенные, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на равные эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый предпрепарат затем разделяют на стандартные лекарственные формы вида, описанного выше, содержащие, например, от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты или другим образом скомпонованы для получения дозированной формы, позволяющей достичь пролонгированное действие. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний компонент и внешний компонент, последний в виде оболочки для первого. Два компонента могут быть разделены промежуточным слоем, который служит для препятствования разрушения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неизмененным в двенадцатиперстную кишку или служит для задерживания высвобождения. Для таких промежуточных слоев или покрытий могут быть использованы разнообразные материалы, и такие материалы включают большое число полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы для введения перорально или путем инъекции, в состав которых могут входить новые композиции по настоящему изобретению, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители.
Композиции для вдыхания или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. Предпочтительно композиции вводят перорально или назальным респираторным путем для местного или системного действия. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с использованием инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать прямо из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой
- 38 006301 дыхательной маске или к аппарату искусственной вентиляции легких по положительному давлению. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков могут вводиться предпочтительно перорально или назально из устройств, которые подают препарат соответствующим образом.
Следующие примеры препаратов иллюстрируют фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
Препаративный пример 1.
Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество, мг/капсула
Активный ингредиент 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 340 мг.
Препаративный пример 2.
Получают таблетку с использованием ингредиентов, указанных ниже.______________
Ингредиент Количество, мг/таблетка
Активный ингредиент 25,0
Целлюлоза, микроцеллюлоза 200,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Стеариновая кислота 5,0
Компоненты гомогенизируют и прессуют с получением таблеток, каждая весом 240 мг. Препаративный пример 3.
Получают препарат сухого порошка для ингаляции, содержащий следующие компоненты.
Ингредиент Масса, %
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активную смесь смешивают с лактозой и смесь добавляют в прибор для ингаляции сухим порошком.
Препаративный пример 4.
Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают следую щим образом.
Ингредиент Количество, мг/таблетка
Активный ингредиент 30,0
Крахмал 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4,0
Натрий карбоксиметилкрахмал 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1,0
Всего 120
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 меш и. 8. и тщательно смешивают. Смешивают с полученными порошками и затем пропускают через сито 16 меш и.8. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито 16 меш и.8. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 30 меш и.8., затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют в машине для получения таблеток, каждая весом 150 мг.
Пример препарата 5.
Капсулы, каждая содержащая 40 мг лекарственного средства, получают следующим образом.
Ингредиенты Количество, мг/капсула
Активный ингредиент 40,0
Крахмал 109,0
Стеарат магния 1,0
Всего 150,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал, стеарат магния гомогенизируют, пропускают через сито № 20 меш и.8. и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 150 мг.
Пример препарата 6.
Суппозитории, каждая содержащая 25 мг активного вещества, получают следующим образом.
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот До 2,000 мг
- 39 006301
Активный ингредиент пропускали через сито № 60 меш и.8. и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, расплавленных путем минимального необходимого нагревания. Смесь затем выливали в форму для суппозитория номинальной емкостью 2,0 г и дают остывать.
Пример препарата 7.
Суспензии, каждая содержащая 50 мг лекарственного средства на 5,0 мл дозу, получают следующим образом. ________________________________________________________________
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 50,0 мг
Ксантановая смола 4,0 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (11%) Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг
Сахароза 1,75 мг
Бензоат натрия 10,0 мг
Ароматизирующий и окрашивающий агенты ς.ν.
Очищенная вода До 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу гомогенизировали, пропускали через сито № 10 меш и.8. и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизирующий и окрашивающий агенты разбавляли небольшим количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды для достижения требуемого объема.
Пример препарата 8.__________________________________________________________
Ингредиенты Количество, мг/капсула
Активный ингредиент 15,0
Крахмал 407,0
Стеарат магния 3,0
Всего 425,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния гомогенизировали, пропускали через сито № 20 меш и.8. и помещали в твердые желатиновые капсулы в количестве по 560 мг.
Пример препарата 9.
Препарат для внутривенного введения может быть получен следующим образом.
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 250,0 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Пример препарата 10.
Препарат для наружного применения может быть получен следующим образом.
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 1-10 г
Эмульгируемый воск 30 г
Жидкий парафин 20 г
Белый мягкий парафин До 100 г
Белый мягкий парафин нагревали до плавления, добавляли жидкий парафин и эмульгируемый воск и перемешивали до растворения. Добавляли активный ингредиент и перемешивание продолжали до образования дисперсии. Затем смесь охлаждали до затвердевания.
В другом предпочтительном препарате используют чрескожные средства доставки («пластыри»). Такие чрескожные пластыри могут обеспечивать длительное или прерывистое введение соединения по настоящему изобретению в контролируемых количествах. Строение и использование чрескожных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области. См., например, патент США 5023252, выданный 11 июня 1991 г., который приводится здесь в качестве ссылки в его полном объеме.
Такие пластыри могут быть изготовлены для длительной, пульсирующей или для необходимой доставки фармацевтических агентов.
Когда желательно или необходимо ввести фармацевтическую композицию в мозг, могут быть использованы либо прямые, либо непрямые методы. Прямые методы обычно включают введение катетера доставки лекарства в вентрикулярную систему хозяина, чтобы миновать гематоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта биологических факторов к конкретным анатомическим областям тела, описана в патенте США 5011472, который приведен здесь в качестве ссылки в его полном объеме.
Непрямые методы, которые главным образом являются предпочтительными, обычно включают введение препаративных композиций с получением латентного лекарства, путем преобразованием гидрофильного лекарства в лекарства, растворимые в липидах. Латентность обычно достигается путем защиты гидроксильной, карбонильной, сульфатной и первичной аминогруппы лекарственного средства,
- 40 006301 для того, чтобы сделать лекарственное средство растворимым в липидах и способным к переносу через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставка гидрофильных соединений может быть увеличена путем внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, которые могут временно открыть гематоэнцефалический барьер.
Эффективность
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для связывания УЬА-4 (α4βι интегрин) в биологических образцах, таким образом, могут быть использованы, например, для анализа таких образцов на УЬА-4. В таких анализах соединения могут быть связаны с твердой поверхностью, и добавлены пробы с УЬА-4. Количество УЬА-4 в пробе может быть определено обычными способами, такими как используются в ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ). Альтернативно, меченый УЬА-4 может использоваться в конкурентном твердофазном иммуноферментном анализе для определения присутствия УЬА-4 в образце. Другие подходящие анализы общеизвестны в данной области.
Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению ш у1уо ингибируют опосредованную УЬА-4 адгезию лейкоцитов на эндотелиальных клетках и, соответственно, могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных УЬА-4. У больных млекопитающих такие заболевания включают воспалительные заболевания, такие как астма, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменция при СПИД, диабеты (включая острый юношеский диабет), воспалительные заболевания кишечника (включая не специфический язвенный колит и болезнь Крона), рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные состояния при пересадке ткани, метастазы опухоли, менингит, энцефалит, инсульт и другие мозговые поражения, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемия миокарда и острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого, такое как встречается при респираторном дистресс-синдроме у взрослых.
Биологическая активность соединений, обозначенных выше, может анализироваться в различных системах. Например, соединение может быть иммобилизировано на твердой поверхности, и может быть измерена адгезия клеток, экспрессирующих УЬА-4. При использовании таких форм может быть скринировано большое число соединений. Клетки, подходящие для таких исследований, включают любые лейкоциты, известные как экспрессирущие УЬА-4, такие как Т-клетки, В-клетки, моноциты, эозинофилы и базофилы. Также может быть использовано большое число лейкоцитарных линий, примеры которых включают битка! и И937.
Анализируемые соединения могут также быть исследованы на конкурентно ингибирующее связывание между УЬА-4 и УСАМ-1, или между УЬА-4 и меченым соединением, известным как связывающее УЬА-4, таким как соединение по данному изобретению или антитела к УЬА-4. В этих анализах УСАМ-1 может быть иммобилизирован на твердой поверхности. УСАМ-1 может быть также экспрессирован как рекомбинантный гибридный белок, имеющий остаток 1д (например, 1дС1), связывание которого с УЬА-4 могло бы быть обнаружено с помощью иммунологического анализа. Альтернативно, могут использоваться клетки, экспрессирующие УСАМ-1, такие как активированные эндотелиальные клетки или фибробласты трансфецированные УСАМ-1. Среди методов измерения способности блокировать адгезию на эндотелиальных клетках мозга, особенно предпочтительны методы, описанные в международной патентной заявке № νθ 9105038. Эта заявка включена здесь в качестве ссылки в ее полном объеме.
Многие анализируемые формы включают меченые анализируемые компоненты. Меченые системы могут быть в различных формах. Для анализа в соответствии со способами, широко известными в данной области, метка может быть присоединена к желаемому компоненту напрямую или косвенно. Могут быть использованы различные метки. Компонент может быть мечен любым из нескольких способов. Наиболее простым методом обнаружения является авторадиогафия с использованием соединений, меченных 3Н, 125 35 14 32
I, 8, С или Р и тому подобное. Нерадиоактивные метки включают лиганды, которые связываются с мечеными антителами, флуорофоры, хемилюминесцентные агенты, ферменты и антитела, которые могут служить в качестве специфических элементов пар с меченым лигандом. Выбор метки зависит от требуемой чувствительности, легкости связывания с соединением, необходимой устойчивости и инструментальной доступности.
Соответствующие модели ш у1уо для доказательств эффективности лечения воспалительных состояний, включающих ЭАЭ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) у мышей, крыс, морских свинок или приматов, так же как и других воспалительных моделей связанных с α4 интегринами.
Соединения, имеющие желаемую биологическую активность, могут быть модифицированы по мере необходимости с получением желаемых свойств, таких как улучшение фармакологических свойств (например, устойчивости ш у1уо, биологической доступности) или способности к обнаружению в диагностических целях. Например, присоединение одной или нескольких И-аминокислот в сульфонамидах по данному изобретению обычно увеличивает устойчивость ш у1уо. Устойчивость может быть проанализирована различными способами, такими как измерение времени полужизни в течение инкубации с пептидазой или человеческой плазмой, или сывороткой. Число таких методов белковой устойчивости описаны (см., например, УетйоеГ, е! а1., Еиг. б. Итад Ме1аЬ. Рйаттасокте!., 1990, 15(2):83-93).
- 41 006301
Для диагностических целей широкое разнообразие меток, связывающихся с соединением, может обеспечивать сигнал, обнаруживаемый прямыми или косвенными способами. Таким образом, соединения по изобретению могут быть изменены различными способами для различных целей при сохранении биологической активности. Кроме того, различные реагирующие сайты могут быть представлены на конце для связывания с частицами, твердым субстратом, макромолекулами и тому подобное.
Меченое соединение может использоваться ίη νίνο или ίη νίΐτο для различных целей. Могут использоваться разнообразные метки, такие как радионуклиды (например, радиоизотопы гамма-излучения, такие как технеций-99 или индий-111), флуоресцентные метки (например, флуоресцеин), ферменты, субстраты ферментов, кофакторы ферментов, ингибиторы ферментов, хемилюминесцентные соединения, биолюминесцентые соединения и тому подобное. Специалистам в данной области известны другие подходящие метки для связывания с комплексом, или они могут их определить обычными экспериментами. Связывание этих меток достигается с помощью стандартных методов, известных специалистам в данной области.
Использование ίη νίΐτο включает диагностические применения, такие как контроль воспалительных реакций путем обнаружения лейкоцитов, экспрессирующих УБЛ-4. Соединения по данному изобретению также могут использоваться для обособления или мечения таких клеток. Кроме того, как указано выше, соединения по изобретению могут быть использованы для анализа возможных ингибиторов взаимодействия УБЛ-4/УСЛМ-Т
Для ίη νίνο диагностической томографии, распознающей, например, сайты воспаления, обычно используются радиоизотопы в соответствии с широко известными методами. Радиоизотопы могут быть связаны с пептидами либо напрямую, либо косвенно, используя промежуточные функциональные группы. Например, хелатные агенты, такие как диэтилентриаминпентуксусная кислота (ДТРК) и этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), и подобные молекулы применяют для связывания белков с металлическим ионом радиоизотопов.
Для диагностических целей ίη νίνο комплексы могут также быть мечены парамагнитным изотопом, как, например, магнитная резонансная томография (МРТ) или электронный спиновый резонанс (ЭСР), которые оба широко известны. Вообще для визуализации диагностических изображений могут использоваться любые обычные методы. Обычно гамма- и позитрон-испускающие радиоизотопы используются в камере томографии и парамагнитные изотопы используются для МРТ. Таким образом, соединения могут быть использованы для контроля за ходом уменьшения интенсивности воспалительной реакции у индивидуума. Путем измерения увеличения или уменьшения экспрессии УЪА-4 в лимфоцитах можно определить, какой особый терапевтический режим нацеливания является эффективным для уменьшения интенсивности симптомов заболевания.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для блокирования или ингибирования клеточной адгезии, связанной с большим числом заболеваний и расстройств. Например, большое число воспалительных заболеваний связано интегринами или лейкоцитами. Заболевания, поддающиеся лечению, включают, например, реакцию отторжения трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата), болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию при СПИД, диабеты (включая острый юношеский диабет), ретинит, метастазы опухоли, ревматоидный артрит, острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого (например, респираторный дистресс-синдром у взрослых), астму, нефрит, острое и хроническое воспаление, включая аллергический дерматит, псориаз, миокардиальную ишемию и воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). В предпочтительном воплощении фармацевтические композиции используются для лечения воспалительных состояний мозга, таких как болезнь Альцгеймера, деменция при СПИДе, рассеянный склероз (РС), вирусный менингит и энцефалит.
Воспалительные заболевания кишечника представляют собой собирательный термин для двух подобных заболеваний, указанной болезни Крона и неспецифического язвенного колита. Болезнь Крона представляет собой идиопатическое, хроническое, язвенное воспалительное заболевание, характеризующееся четким ограничением и обычно трансмуральным вовлечением всех слоев кишечной стенки в гранулематозную воспалительную реакцию. Может быть вовлечен любой сегмент желудочно-кишечного тракта, ото рта до заднего прохода, хотя обычно заболевание действует на конец подвздошной кишки и/или толстую кишку. Неспецифический язвенный колит представляет собой воспалительную реакцию, ограниченную на протяжении слизистой оболочки и подслизистой основы. Большое число лимфоцитов и макрофагов в повреждениях при воспалительных заболеваниях кишечника могут предрасположить к воспалительному поражению.
Астма представляет собой заболевание, характеризующееся увеличением чувствительности трахеобронхиального дерева к различным стимулам, вызывающим пароксизмальное сужение бронхиальных дыхательных путей. Стимулирующие факторы высвобождают из покрытых 1дЕ тучных клеток различные медиаторы воспаления, включающие гистамин, эозинофильный и нейтрофильный фактор хемотаксиза, лейкотриены, простогландины и фактор, активирующий тромбоциты. Высвобождение этих факторов стимулируют базофилы, эозинофилы и нейтрофилы, которые вызывают воспалительное повреждение.
- 42 006301
Атеросклероз представляет собой заболевание артерий (например, коронарный, сонной, аорты и подвздошной). Основное повреждение, атерома, состоит из приподнятой фокальной бляшки внутри интимы, имеющей липидную сердцевину и покрытую волокнистой оболочкой. Атеромы подвергают опасности ток артериальной крови и ослабляют поврежденные артерии. Миокардиальные и мозговые инфаркты - главные следствия этого заболевания. Макрофаги и лейкоциты присоединяются к атеромам и приводят к воспалительному повреждению.
Ревматоидный артрит представляет собой хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание, которое, прежде всего, вызывает поражение и разрушение суставов. Ревматоидный артрит обычно сначала воздействует на мелкие суставы рук и ног, но затем может распространяться на запястья, локти, голеностопные суставы и колени. Артрит является результатом взаимодействия синовиальных клеток с лейкоцитами, которые проникают из кровотока в синовиальную сумку сустава. См., например, Раи1, 1ттипо1оду (3б еб., Яауеп Ргезз, 1993).
Другим показанием для применения соединений по данному изобретению являются лечение органа или отторжения трансплантата, опосредованного УЪА-4. За последние годы было достигнуто значительное улучшение эффективности хирургических методов трансплантации тканей и органов, таких как кожа, почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа и костный мозг. Возможно, главной проблемой является недостаток удовлетворительных агентов для индукции иммунотолерантности у реципиента к пересаженному аллотрансплантату или органу. Когда аллотрансплантантные клетки или органы трансплантируют хозяину (т.е. донор и реципиент различные индивидуумы одного вида), иммунная система хозяина, возможно, повышает иммунный ответ на инородные антигены трансплантата («реакция хозяин против трансплантата»), что ведет к разрушению пересаженной ткани. Все СЭ8+ клетки, СЭ4 клетки и моноциты вовлечены в реакцию трансплантированной ткани. Соединения по данному изобретению, связывающиеся с α-4-интегрином, могут использоваться среди прочих для блокирования иммунных реакций, вызванных аллотрансплантатом реципиента, таким образом, препятствуя участию таких клеток в разрушении пересаженной ткани или органа. См., например, Раи1 е! а1., Тгапзр1ап! 1п!егпа!юпа1 9, 420-425 (1996); Сеогсхупзк1 е! а1. 1ттипо1оду 87, 573-580 (1996); Сеогсухпзк1 е! а1., Тгапзр1ап!. 1ттипо1. 3, 55-61 (1995); Уапд е! а1., Тгапзр1ап!а!юп 60, 71-76 (1995); Апбегзоп е! а1., АРМ1З 102, 23-27 (1994).
Подобное использование соединений по данному изобретению, связывающих УЪА-4, находится в модуляции иммунной реакции, включающей заболевание при реакции «трансплантат против хозяина» (СУНЦ). См., например, Зсй1еде1 е! а1., 1. 1ттипо1. 155, 3856-3865 (1995). СУНЭ является потенциально смертельным заболеванием, которое встречается, когда иммунологически компетентные клетки переданы в аллогенный трансплантат. В этой ситуации иммунокомпетентные клетки донора могут атаковать ткань хозяина. Ткань кожи, эпителия и печень обычно являются мишеневыми и могут быть разрушены в ходе СУНЦ. Заболевания представляют особенно серьезную проблему, когда пересаживается иммунная ткань, так, например, пересадка костного мозга; но также было сообщено, что в других случаях, включающих пересадку сердца и печени, СУНЭ является менее тяжелым. Терапевтические агенты по настоящему изобретению являются полезными среди прочих для блокирования активирования донорских Т-клеток, таким образом, препятствуя лизису клеток-мишеней у хозяина.
Дальнейшее использование соединения по данному изобретению относится к ингибированию метастазирования опухоли. Отдельные клетки опухоли, как показано, экспрессируют УЪА-4 и соединения, связывающие УЪА-4, блокируют адгезию таких клеток на эндотелиальных клетках. З!етЬаск е! а1., Иго1. Яез. 23, 175-83 (1995); Огозх е! а1., 1п!. I. Сапсег 60, 867-71 (1995); Ргеебтап е! а1., Ъеик. Ъутрйота 13, 4752 (1994); Окайага е! а1., Сапсег Яез. 54, 3233-6 (1994).
Дальнейшее использование соединения по данному изобретению относится к лечению рассеянного склероза. Рассеянный склероз представляет собой прогрессирующее неврологическое аутоиммунное заболевание, которое по оценке поражает от 250000 до 350000 людей в Соединенных Штатах Америки. Рассеянный склероз, как предполагают, является результатом специфической аутоиммунной реакции, в которой некоторые лейкоциты повреждают и разрушают миелин, изоляционное покрытие, покрывающее волокна нервов. На модели рассеянного склероза у животных мышиные моноклональные антитела направлены против УЪА-4, как было показано, для блокирования адгезии лейкоцитов на эндотелий и, таким образом, защищают от воспаления центральной нервной системы и последующего паралича у животных.16
Фармацевтические композиции по данному изобретению являются подходящими для использования в различных системах доставки лекарственного средства. Подходящие препараты для использования по настоящему изобретению показаны в Рйагта Яет1пд!оп'з Рйагтасеи!юа1 Заепсез, Масе РиЬйзЫпд Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, РА, 17 111 еб. (1985).
Чтобы увеличить серологический период полувыведения, соединения могут быть инкапсулированы, введены в липосомы, полученные в виде коллоида, или могут быть использованы другие обычные методы, которые обеспечивают увеличение серологического периода полувыведения соединения. Различные методы, доступные для получения липосом, описаны, например, у Зхока, е! а1., в патентах США №№ 4235871, 4501728 и 4837028, каждый из которых приведен здесь в качестве ссылки.
- 43 006301
Количество, вводимое пациенту, может изменяться в зависимости от цели введения, например, профилактика или лечение, состояния пациента, способа введения и тому подобное. В терапевтических целях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, для частичного снижения симптомов заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для достижения этих целей, определено как «терапевтически эффективная доза». Количество, эффективное для применения, будет зависеть от состояния заболевания, которое лечат, а также от решения лечащего врача, и зависит от факторов, таких как тяжесть воспаления, возраст, масса и общее состояния пациента и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, находятся в виде фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно фильтрованы. Полученные водные растворы могут быть использованы как таковые или лиофилизированы. Лиофилизированные препараты объединяли со стерильным жидким носителем перед введением. рН лекарственного соединения обычно находится между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Понятно, что использование любого из упомянутых выше эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от, например, индивидуальных назначений при проведении лечения, способа введения соединения, здоровья и состояния пациента и от предписания врача. Например, при внутривенном введении доза находится обычно в области от около 20 до около 500 мкг на килограмм массы тела, предпочтительно от около 100 до около 300 мкг на килограмм массы тела. Подходящие дозы при интраназальном введении находятся в области обычно от 0,01 нг до 1 мг на килограмм массы тела. Эффективные дозы могут быть вычислены из кривой доза-ответ, полученной ίη νίίτο или на тестируемых системах моделей животных.
Соединения по данному изобретению также способны к связыванию или антагонистическому действию α6β1, α9β|, α4β7, α4β2, αβ- интегринов (несмотря на то, что по настоящему изобретению предпочтительными являются α4β1 и α9β1). Таким образом, соединения по данному изобретению также используются для профилактики или улучшения симптомов, расстройств или заболеваний, вызванных связыванием этих интегринов с их специфическими лигандами.
Например, в международной публикации № \¥О 98/53817, опубликованной 3 декабря 1998 г. (приведена здесь в качестве ссылки в своем полном объеме) и приведенных здесь ссылках описаны расстройства, вызванные α4β7. Эта ссылка также описывает анализ для определения антагонизма α4β7, зависящего от связывания УСАМ-1д конденсированного белка.
Дополнительно, соединения, которые связывают α,β2 и αβ- интегрины, в частности, используются для лечения астмы и подобных заболеваний легких. См., например, М.Н. Сгаукоп е1 а1., Т Ехр. Мей. 1998, 188(11) 2187-2191. Соединения, которые связываются с ас|Т интегрином, также используются для лечения системной красной волчанки (см., например, М. Рапд е1 а1., АйЬпЩ КЬеит. 1998, 41(8), 1456-1463); болезни Крона, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ) (см., например, Ό. Е1е\\ш.11 е1 а1., 8сапй Т Са51гоеп1его1 1998, 33(7) 743-748); синдрома Шегрена (см., например, и. КгопеИ е1 а1., 8сапй 1. СаЧгоеШегсН 1998, 27(3), 215-218); и ревматоидного артрита (см., например, 8сапй 1. СаЧгоеп1его1 1996, 44(3), 293-298). И соединения, которые связываются с α6βι, могут использоваться для профилактики фертильности (см., например, Н. СНеп е1 а1., СНет. В1о1. 1999, 6, 1-10).
Некоторые соединения общих формул, описанных здесь, также используются как промежуточные продукты для синтеза других соединений по данному изобретению в качестве иллюстративных примеров здесь.
Следующие синтетические и биологические примеры предлагаются для иллюстрации данного изобретения и ни в коем случае не ограничивают данное изобретение. Если не указано иного, все температуры представлены в градусах Цельсия.
Примеры
В примерах, описанных ниже, следующие аббревиатуры имеют следующее значение. Если аббревиатура не определена, то она имеет общепринятое значение.
Водн. = водный
АсОН = уксусная кислота ушир. д = уширенный дублет ушир. м = уширенный мультиплет ушир. с = уширенный синглет
Вп = бензил
Вос = трет-бутоксикарбонил
Вос2О = ди-трет-бутил дикарбонат
ВОР = бензотриазол-1-илокси-трис(диметилмино)фосфоний гексафторфосфат
СЬх= карбобензилокси
СНС13 = хлороформ
СН2С12 = дихлорметан
- 44 006301 (СОС1)2 = оксалилхлорид д = дублет дд = дублет дублетов дт = дублет триплетов
ДБУ = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДЦК = 1,3-дициклогексилкарбодиимид
ДМАП = 4-№№диметиламинопиридин
ДМЭ = диметиловый эфир этиленгликоля
ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ЕЭС = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
Εΐ3Ν = триэтиламин
ЕьО = диэтиловый эфир
ЕЮАс = этилацетат
ЕЮН = этанол экв. = эквивалент
Етос = №(9-фторенилметоксикарбонил)
ГтосО^и = №(9-фторенилметоксикарбонил)сукцинимид г = грамм ч = час
Н2О = вода
НВг = бромисто-водородная кислота
НС1 = хлористо-водорная кислота
НОВТ = гидрат 1-гидроксибензотриазола
К2СО3 = карбонат калия л = литр м = мультиплет
МеОН = метанол мг = миллиграмм
Мд8О4 = сульфат магния мл = миллилитр мм = миллиметр мМ = миллимольный ммоль = миллимоль
т. п. = точка плавления н = нормальность №1С1 = хлорид натрия №ьСО3 = карбонат натрия
NаНСО3 = бикарбонат натрия №ЮЕ1 = этоксид натрия №ЮН = гидроксид натрия
ΝΗ.·|ί.Ί = хлорид аммония
ΝΜΜ = Ν-метилморфолин
РЬе = Ь-фенилаланин
Рго = Ь-пролин
Ρκί = фунт-сила на квадратный дюйм
РЮ2 = оксид платины кв = квартет квин = квинтет
к. т. = комнатная температура с = синглет нас. = насыщенный т = триплет трет-ВиОН = трет-бутанол
ТФУ = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Тк = тозил
ТкС1 = тозилхлорид
ТкОН = тозилат мкл = микролитр
Следующие способы использовали для получения соединений данного изобретения.
- 45 006301
Способ А. Метод получения метилового эфира.
Метиловый эфир аминокислоты получали с помощью метода Вгеппег и НиЬег Не1у. СЫт. Лба 1953, 36, 1109.
Способ В. Метод ВОР связывания.
Желаемый дипептидный эфир получали путем взаимодействия подходящей Ν-защищенной аминокислоты (1 экв.) и соответствующего эфира аминокислоты или гидрохлорида эфира аминокислоты (1 экв.), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата [ВОР] (2,0 экв.), триэтиламина (1,1 экв.) и ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением дипептидного эфира.
Способ С. Метод гидрирования I.
Гидрирование проводили с использованием 10% палладия на углероде (10 мас.%) в метаноле при 206,8428 кПа (30 фунт-сила на квадратный дюйм) в течение ночи. Смесь фильтровали через пад из целита и фильтрат концентрировали с получением желаемого аминосоединения.
Способ Ό. Метод гидролиза I.
К охлажденному (0°С) ТГФ/Н2О раствору (2:1, 5-10 мл) соответствующего эфира добавляли ЫОН (или №1ОН) (0,95 экв.). Температуру поддерживали при 0°С и реакцию завершали в течение 1-3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водную фазу лиофилизовали с получением желаемой карбоксилатной соли.
Способ Е. Метод гидролиза сложного эфира II.
К охлажденному (0°С) ТГФ/Н2О раствору (2:1, 5-10 мл) соответствующего эфира добавляли ЫОН (1,1 экв.). Температуру поддерживали при 0°С и реакцию завершали через 1-3 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок обрабатывали Н2О и устанавливали рН 2-3 с помощью водного НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемой кислоты.
Способ Б. Метод гидролиза сложного эфира III.
Соответствующий эфир растворяли в диоксане/Н2О (1:1) и добавляли 0,9 экв. 0,5н. №1ОН. Реакционную смесь перемешивали в течение 3-16 ч и затем концентрировали. Полученный осадок растворяли в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу лиофилизовали с получением желаемой карбоксилатной натриевой соли.
Метод 6. Метод удаления ВОС.
Безводный газообразный хлористый водород (НС1) барботировали в метаноловый раствор эфира соответствующей Вос-аминокислоты при 0°С в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Раствор концентрировали до сиропа и растворяли в ЕьО и вновь концентрировали. Эту процедуру повторяли и полученный твердый продукт оставляли на ночь в высоком вакууме.
Способ Н. Метод гидролиза сложного трет-бутилового эфира I.
Сложный трет-бутиловый эфир растворяли в СН2С12 и обрабатывали ТФУ. Реакцию завершали в течение 1-3 ч, после чего реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в Н2О и лиофилизовали с получением желаемой кислоты.
Способ I. Метод ЕЭС связывание I.
СН2С12 раствор (5-20 мл) Х-(толуол-4-сульфонил)-Ь-пролина (1 экв.) перемешивали с соответствующим гидрохлоридом эфира аминокислоты (1 экв.), Ν-метилморфолином (1,1-2,2 экв.) и 1гидроксибензотриазолом (2 экв.), помещали на ледяную баню и добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в Н2О и органическую фазу промывали нас. №НСО3, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4 или Ха28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией.
Способ 1. Метод ЕЭС связывания II.
ДМФ раствор (5-20 мл) соответствующей Ν-защищищенной аминокислоты (1 экв.) перемешивали с соответствующим гидрохлоридом эфира аминокислоты (1 экв.), Εΐ3Ν (1,1 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (2 экв.) помещали на ледяную баню и добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮЛс и Н2О, а органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, Н2О, нас. №1НСО3, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4 или Ха28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии или препаративной ТСХ.
Способ К. Метод гидролиза сложного трет-бутилового эфира II.
Сложный трет-бутиловый эфир растворяли в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали ТФА (5 мл). Реакцию завершали в течение 1-3 ч, после чего реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в Н2О и концентрировали. Осадок вновь растворяли в Н2О и лиофилизовали с получением желаемого продукта.
Способ Ы Способ получения карбамата I.
В реакционном сосуде объединяли 15,2 ммоль, 1,0 экв. исходного гидроксисоединения (обычно, тирозиновое производное) и 1,86 г (15,2 ммоль, 1,0 экв.) ДМАП. Затем добавляли метиленхлорид (50 мл),
- 46 006301 триэтиламин (2,12 мл, 1,54 г, 15,2 ммоль, 1,0 экв.) и диметилкарбамилхлорид (1,68 мл, 1,96 г, 18,2 ммоль, 1,2 экв.). Сосуд плотно закрывали и реакционный раствор перемешивали с получением гомогенного раствора. Реакционный раствор затем нагревали до 40°С. Через 48 ч ТСХ показывала полное преобразование полученного бесцветного раствора. Реакционный раствор обрабатывали следующим образом: в реакционную смесь добавляли 50 мл Е1ОЛс и 50 мл гексана и полученную смесь промывали 0,5 М лимонной кислотой (3 х 50 мл), водой (2 х 50 мл), 10% К2СО3 (2 х 50 мл) и нас. №1С1 (1 х 50 мл); сушили Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением желаемого соединения.
Способ М. Способ получения карбамата II.
В реакционном сосуде объединяли 84,34 ммоль (1,0 экв.) исходного гидроксисоединения (обычно, тирозиновое производное) и 17,0 г (84,34 ммоль, 1,0 экв.) 4-нитрофенилхлорформиата. Добавляли метиленхлорид (700 мл) и сосуд разделяли перегородкой. Подводили азот и сосуд погружали в баню со взвесью сухого льда в воде/этаноле 4:1, при перемешивании охлаждали до -15°С. В течение 5 мин при перемешивании добавляли триэтиламин (29,38 мл, 21,33 г, 210,81 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивание продолжали при (-10) - (-15)°С в течение 1 ч. В течение 3 мин при перемешивании добавляли Ν-метилпиперазин (9,35 мл, 8,45 г, 84,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 700 мл гексана и полученную смесь промывали дважды 10% К2СО3, до исчезновения желтого цвета (из-за 4-нитрофенола) в водном слое. Смесь затем промывали нас. №С1, сушили безводным Мд8О4, фильтровали и упаривали. Осадок растворяли в 500 мл этанола и упаривали до удаления триэтиламина. Осадок снова растворяли в 500 мл этанола и упаривали до удаления триэтиламин. Осадок затем растворяли в 400 мл этанола и добавляли 600 мл воды при перемешивании до выпадения твердого вещества или масла. Если образовывалось масло, масло энергично перемешивали до затвердения. Твердое вещество затем выделяли фильтрацией. Растворение, выпадение осадка и фильтрацию повторяли еще раз и полученное твердое вещество промывали водой до удаления остатков желтого цвета. Твердое вещество затем подвергали действию высокого вакуума до постоянной массы вещества с получением, таким образом, желаемого карбамилоксисоединения.
Способ Ν. Получение 5-йод-4(3Н')пиримидинона.
Для преобразования 4(3Н)-пиримидинона в 5-йод-4(3Н)-пиримидинон использовали способ 8акато!о е1. а1. (СНет. РНагт. Ви11. 1986, 34(7), 2719-2724), который в достаточной степени очищали для преобразования в 4-хлор-5-йодпиримидин.
Способ О. Получение 4-хлор-5-йодпиримидина.
5-Йод-4(3Н)-пиримидинон (1 экв.) суспендировали в толуоле, в который добавляли РОС13 (2,0 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали и концентрировали. Осадок суспендировали в воде, доводили до рН=7 добавлением 4н. гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и отделяли с получением красного масла. Сырой продукт растворяли в метаноле и добавляли силикагель. После концентрации слой силикагеля загружали в колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом/гексаном с получением соединения, указанного в заголовке.
Способ Р. Получение трет-бутилового эфира №(5-йодпиримидин-4-ил)-Ь-4-(К№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Раствор 4-хлор-5-йодпиримидина (1,0 экв.), трет-бутилового эфира Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в тетрагидрофуран нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фаза промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетатом/гексана с получением соединения, указанного в заголовке.
Способ О. Способ реакции связывания 8ι.ιζι.ι1<ί I.
В раствор диметилового эфира этиленгликоля тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,04 экв.) добавляли трет-бутиловый эфир К(5-йодпиримидин-4-ил)-Ь-4-[ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.). После перемешивания в течение приблизительно 10 мин борной кислотой или добавляли эфир (1,2 экв.) и 2М Ν;ί.Ό3 (2,0 экв.) и в реакционной колбе разрежали воздух и затем наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником от 3 до 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой и этилацетатом и органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Альтернативно, охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным NаНСО3, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Желаемый продукт получали либо колоночной хроматографией, либо высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан.
Способ К. Способ реакции связывания 8ι.ιζι.ι1<ί II.
В раствор диметилформамида тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,02-0,05 экв.) добавляли третбутиловый эфир К(5-йодпиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.). После перемешивание в течение приблизительно 10 мин, добавляли борную кислоту (1,1-4,0 экв.) и К3РО4
- 47 006301 (1,5-2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение от 3 до 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой и этилацетатом и органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Желаемый продукт получили либо колоночной хроматографией, либо высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан.
Способ 8. Способ реакции связывания 8ιιζι.ι1<ί III.
Раствор диэтилового эфира этиленгликоля/2М №ьСО3, (1:1 по объему) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,04 экв.), трет-бутилового эфира N-(5-йодпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.), борной кислоты (1,1 экв.) и хлорида лития (3,0 экв.) кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан с получением желаемого продукт.
Способ Т. Способ реакции связывания 8ιιζι.ι1<ί IV.
Раствор диэтилового эфира этиленгликоля/2М №3СО3 (1:1 по объему) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,05 экв.), трет-бутилового эфира N-(5-йодпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.), борной кислоты (1,1 экв.) и три-о-толилфосфина (0,1 экв.) кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой и промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан с получением желаемого продукта.
Способ и. Способ реации Неск I.
В раствор диметилформамида трет-бутилового эфира N-(5-йодпиримидин-4-ил)-^-4-(N,Nдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.), Ν,Ν-диметилакриламида (2,0 экв.) и триэтиламина (6,0 экв.) дегазировали азотом и затем добавляли дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали до 90°С в потоке азота в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой и промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, а затем высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан с получением желаемого продукта.
Способ V. Способ гидрирования II.
трет-Бутиловый эфир N-(2-N,N-диметилкарбамилэтил)-пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина растворяли в этаноле, в который добавляли 10% палладий на угле. Реакционную смесь гидрировали при 35 фунт-сила на кв.дюйм (241,316 кПа) водорода в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через пад из целита и фильтрат концентрировали. Осадок очищали высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя метанол/дихлорметан с получением желаемого продукта.
Способ Способ реакции Неск II.
В раствор тетрагидрофурана трет-бутиловый эфир N-(5-йодпиримидин-4-ил)-^-4-(N,Nдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, триэтиламина (0,05 экв.) и трифенилфосфина (0,025 экв.) добавляли фенилацетилен (1,5 экв.) и триэтиламин (1,5 экв.). Через 12 мин добавляли йодид цинка (I) (0,012 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и водой и промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан. 'Н-ЯМР анализ показал, что желаемый продукт загрязнен йодпиримидином исходного вещества. Однако продукт использовали без дополнительного очищения.
Способ Х. Способ гидрирования III.
Сырой трет-бутиловый эфир Х-(5-(2-фенилэтинил)пиримидин-4-ил)-к-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина растворяли в этаноле, в который добавляли 10% палладий на угле и ацетат натрия (3,0 экв.). Реакционную смесь гидрировали при 40 фунт-сила на кв.дюйм (275,79 кПа) водорода в течение приблизительно 3 ч, затем фильтровали через пад из целита и фильтрат концентрировали. Осадок промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикаге, используя этилацетат/гексан, давала желаемый продукт.
Способ Υ. Получение трет-бутилового эфира Х-(6-хлорпиримидин-4-ил)-к-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Раствор 4,6-дихлорпиримидина (1,2 экв.), трет-бутилового эфира к-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси) фенилаланина (1,0 экв.) и триэтиламина (1,05 экв.) в этаноле нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали и осадок помещали в воду и этилацетат. Органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раство
- 48 006301 ром, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетатом/гексана с получением соединения, указанного в заголовке.
Способ Ζ. Способ реакции связывания 8ι.ιζιι1<ί V.
Раствор диметилового эфира этиленгликоля тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,12 экв.), третбутиловый эфир №(6-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.) и трифенилфосфина (0,05 экв.) перемешивали в течение приблизительно 10 мин. Добавляли борную кислоту или эфир (1,2-2,5 экв.) и 2М №2СО3 (2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение от 16 до 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали и осадок помещали в воду и этилацетат. Органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали высокоэффективной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексана с получением желаемого продукта.
Способ АА. Получение трет-бутилового эфира №(6-Щ-алкиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Смесь трет-бутиловый эфир №(6-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.) и алкиламина (10,0 экв.) нагревали в герметизированном сосуде при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органическую часть промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого соединения.
Способ ВВ. Получение 4-№алкиламино-5-бром-2-хлорпиримидина.
Метанольный раствор 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (1,0 экв.), алкиламина (1,05 экв., обычно третбутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5,0 экв.) нагревали до 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и осадок помещали в этилацетат. Органические части промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого соединения.
Способ СС. Получение 4-№алкиламино-5-бром-2-№алкиламинопиримидина.
Раствор изопропанола 4-№алкиламино-5-бром-2-хлорпиримидина (1,0 экв.) и алкиламина (5,0 экв.) нагревали в герметизированной пробирке при 130°С в течение 3-5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаΗСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого соединения.
Способ ΌΌ. Способ реакции связывания 8ι.ιζιι1<ί 4-№алкиламино-5-бром-2-№алкиламинопиримидина.
В раствор диметилового эфира этиленгликоля тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,04 экв.) добавляли 4-№алкиламино-5-бром-2-№алкиламинопиримидин (1,0 экв.). После перемешивания в течение приблизительно 10 мин, добавляли борную кислоту или эфир (1,2 экв.) и 2М №2СО3 (2,0 экв.) и в реакционной колбе разрежали воздух и затем наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение от 3 до 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли водой и этилацетатом и органическую фазу промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали либо колонкой с силикагелем или высокоэффективной тонкослойной хроматографией, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого продукта.
Способ ЕЕ. Получение метилового эфира №трет-бутоксикарбонил-4-йод-Ь-фенилаланина.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-йод-Ь-фенилаланина обычными условиями, описанными ΒοάαηδζΚν и ΒοάαηδζΚν в ТНе РгасЕсе о£ РерИйе 8уп111С515; 8ргшдег^ег1ад: ВегНп, 1984.
Способ ЕЕ. Получение метилового эфира №трет-бутоксикарбонил-4-(2,6-диметоксифенил)-Ьфенилаланина.
В раствор диметилформамида тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,02-0,05 экв.) добавляли метиловый эфир №трет-бутоксикарбонил-4-(2,6-диметоксифенил)-Ь-фенилаланина (1,0 экв.). После перемешивания в течение приблизительно 10 мин добавляли 2,6-диметоксифенилборную кислоту (1,1 экв.) и К3РО4 (2,0 экв.) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой и этилацетатом и органические фазы промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Желаемый продукт получали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексана.
Способ ОС. Получение метилового эфира соли 4-(2,6-диметоксифенил-Е-фенилаланинтрифторуксусной кислоты.
Раствор метиленхлорида метилового эфира №трет-бутоксикарбонил-4-(2,6-диметоксифенил)-Ьфенилаланина обрабатывали трифторуксусной кислотой в течение 6 ч при комнатной температуре. Получали концентрацию летучих веществ соединения, указанного в заголовке.
Способ НН. Способ расщепления трет-бутилового эфира III.
- 49 006301
Раствор метиленхлорида подходящего трет-бутилового эфира обрабатывали трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Через 2-3 ч летучие вещества упаривали и осадок опять обрабатывали метиленхлоридом и трифторуксусной кислотой. Через 2-3 ч летучие вещества снова упаривали с получением желаемого соединения.
Способ II. Получение трет-бутилового эфира 4-(5-аллилпиримидин-4-ил)-Е-4-(4,4-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир К(5-йодпиримидин-4-ил)-Ь-4-[ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.) растворяли в сухом ДМФ с аллилтрибутилоловом (1,1 экв.), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (0,03 экв.) и ЫС1 (3,0 экв.). Реакционную смесь наполняли азотом и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Добавляли Е1ОАс и органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над Мд8О4. После фильтрации и упаривания растворителя при пониженном давлении, сырое вещество очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюировали Е1ОАс/гексаном 1:3, выделяли указанное вещество с хорошим выходом.
Способ Л. Получение трет-бутилового эфира №[5-пропилпиримидин-4-ил]-Ь-4-(ККдиметилкарбамокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир К(5-аллилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина растворяли в метаноле и обрабатывали каталитическим количеством 10% палладия на угле. Смесь встряхивали при 10 фунт-сила на кв.дюйм (68,9475 кПа) водородного газа в течение 3 ч. После фильтрации через пад из целита и упаривания растворителя при пониженном давлении, выделяли желаемое вещество в виде пены.
Способ КК. Получение К(5-пропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир К(5-пропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина обрабатывали очищенной трифторуксусной кислотой и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя при пониженном давлении, выделяли желаемого вещество в виде пены.
Способ ЬЬ. Получение диметил 2-алкилмалоната.
В суспензию гидрида натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (1,1 экв.) в безводном ТГФ медленно добавляли при перемешивании диметилмалонат (1,1 экв.), вызывая газообразование. В полученный раствор добавляли бромалкан, йодалкан или трифторметансульфонилоксиалкан (1,0 экв.) и смесь нагревали до 50°С в течение 48 ч, в течение которых ТСХ указывала расход бромалкана, йодалкана или трифторметансульфонилоксиалкан. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 70% насыщенным хлоридом натрия. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением диметил 2-алкилмалоната достаточно очищенного для непосредственного превращения в 5-алкил-4,6-дигидроксипиримидин.
Способ ММ. Получение диэтил 2-алкилиденилмалоната.
Способ В (стр. 2759) Ноиуе и ХУюЬегд (1. Огд. СБет. 1980, 45(14), 2754-2763) использовали при взаимодействии диэтилмалоната с кетоном или альдегидом с получением диэтил 2-алкилиденилмалоната достаточно очищенного для непосредственного превращения в диэтил 2-алкилмалонат.
Способ ΝΝ. Получение диэтил 2-алкилмалоната.
Диэтил 2-алкилиденилмалонат и равное количество 10% палладия на угле суспендировали в этаноле. Смесь встряхивали при 55 фунт-сила на кв. дюйм (379,21 кПа) водорода в течение 24 ч, в течение которых ТСХ указывала расход диэтил 2-алкилиденилмалоната. Смесь фильтровали через целит и упаривали с получением диэтил 2-алкилмалоната достаточно очищенного для непосредственного превращения в 5-алкил-4,6-дигидроксипиримидин.
Способ ОО. Получение 5-алкил-4,6-дигидроксипиримидина.
В диэтил 2-алкилмалонат или диметил 2-алкилмалонат (1,0 экв.) добавляли ацетат формамидина (1,0 экв.) и 25% метоксид натрия в метаноле (3,3 экв.). Полученную взвесь энергично перемешивали и нагревали до 60°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться. Взвесь разбавляли водой и подкисляли до рН = 2 добавлением НС1. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом, с получением 5-алкил-4,6-дигидроксипиримидина достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 5-алкил-4,6-дихлорпиримидин.
Способ РР. Получение 5-алкокси-4-гидроксипиримидин.
Способ (стр. 308) Ап4егкоп е! а1. (Огд. Ргос. Кек. Эеуе1. 1997, 1, 300-310) использовали для взаимодействия метилалкоксиацетата, метоксида натрия, этилформиата и ацетат формамидина с получением 5алкокси-4-гидроксипиримидина, достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 5алкокси-4-хлорпиримидин.
Способ 00. Получение 5-алкил-4,6-дихлорпиримидина или 5-алкокси-4-хлорпиримидина.
В 5-алкил-4,6-дигидроксипиримидин или 5-алкокси-4-гидроксипиримидин (1,0 экв.) добавляли оксихлорид фосфора (15,0 экв.) и Ν,Ν-диметиланилин (1,0 экв.) и смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч и затем оставляли охлаждаться. Полученный раствор выливали на лед и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с
- 50 006301 получением 5-алкил-4,6-дихлорпиримидина или 5-алкокси-4-хлорпиримидина достаточно очищенного для непосредственного преобразовывали в 5-алкил-4-Ы-алкиламино-6-хлорпиримидин или 5-алкокси-4Ν-алкиламинопиримидин.
Способ КК. Получение 5-алкил-4-№алкиламино-6-хлорпиримидина или 5-алкокси-4-Лалкиламинопиримидина.
В раствор 5-алкил-4,6-дихлорпиримидина или 5-алкокси-4-хлорпиримидина (1,0 экв.) в этаноле добавляли алкиламин (1,2 экв, обычно трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.). Пробирку со смесью герметизировали под давлением и нагревали до 120°С в течение 48 ч, в течение которых ТСХ указывала на расход 5-алкил-4,6дихлорпиримидина или 5-алкокси-4-хлорпиримидина. Смесь упаривали и осадок разделяли между этилацетатом и цитратным буфером (рН = 4,5). Органические экстракты промывали насыщенным хлоридом натрия, обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и гексан, с получением чистого 5-алкил-4-№алкиламино6-хлорпиримидина или 5-алкокси-4-№алкиламинопиримидина.
Способ 88. Получение 5-алкил-№алкиламинопиримидина (способ I).
Суспензию 5-алкил-4-№алкиламино-6-хлорпиримидина (1,0 экв.) и равное количество 10% палладия на угле, бикарбоната натрия (5,0 экв.) в метаноле встряхивали при 55 фунт-сила на кв.дюйм (379,2118 кПа) водорода в течение 16 ч, в течение которых ТСХ указывала расход 5-алкил-4-№ алкиламино-6-хлорпиримидина. Смесь фильтровали через целит и упаривали с получением осадка, который разделяли между этилацетатом и 70% насыщенным хлоридом натрия. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и гексан, с получением чистого 5-алкил-4-№алкиламинопиримидина.
Способ ТТ. Получение 5-алкил-4-№алкиламинопиримидина (способ I).
Суспензию 5-алкил-№алкиламино-6-хлорпиримидина (1,0 экв.), ацетата натрия (10,0 экв.) и порошок цинка (20,0 экв.) в 9:1 смеси уксусной кислоты и воды энергично перемешивали при 40°С в течение 72 ч, в течение которых ТСХ указывала на частичный расход 5-алкил-4-№алкиламино-6хлорпиримидина. Супернатант раствор декантировали из оставшегося цинка и упаривали. Осадок разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия и органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и гексан, с получением чистого 5-алкил-4-№алкиламинопиримидина.
Способ ии. Получение трет-бутилового эфира Ν-бензилоксикарбонил-Ь-тирозина.
В 0°С суспензию трет-бутилового эфира Ь-тирозина (ВасЬет, 1,0 экв.) и бикарбоната натрия (2,0 экв.) в 1:1 смеси ТГФ и воды медленно добавляли при перемешивании бензилхлорформиат (1,1 экв.). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и водный слой отделяли. Органические экстракты промывали насыщенным хлоридом натрия, обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением трет-бутилового эфира Ν-бензилоксикарбонил-Ь-тирозина, достаточно очищенного для непосредственного преобразования гидроксила тирозина в карбамат.
Способ УУ. Получение трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Б-4-(№№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Смесь трет-бутилового эфира Ν-бензилоксикарбонил-Ь-тирозина (1,0 экв.), 4-диметиламинопиридина (1,0 экв.), триэтиламин (1,5 экв.), диметилкарбамилхлорида (1,2 экв.) и дихлорметана нагревали до 37°С в течение 16 ч. Смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали 1,0 М бисульфатом калия, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина в виде твердого вещества достаточно очищенного для непосредственного преобразования в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Способ Получение трет-бутилового эфира Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Суспензию трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина и равного количества 10% палладия на угле в метаноле встряхивали при 55 фунт-сила на кв.дюйм (379,21 кПа) водорода в течение 1 ч, в течение которых ТСХ указывала расход трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. Смесь фильтровали через целит и упаривали с получением трет-бутилового эфира Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина достаточно очищенного для непосредственного использования в реакциях с хлорпиримидинами.
Способ XX. Получение трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(4-метилпиперазин-1илкарбонилокси)фенилаланина.
К перемешиваемому раствору, поддерживаемому при 0°С, трет-бутилового эфира Νбензилоксикарбонил-Ь-тирозина (1,0 экв.) и триэтиламина (2,5 экв.) в дихлорметане добавляли 4нитрофенилхлорформиат (1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем добавляли 1метилпиперазин (1,5 экв.) и затем смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании до комнатной тем
- 51 006301 пературы. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали пять раз 10% карбонатом калия и один раз насыщенным хлоридом натрия. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(4метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина достаточно очищенного для непосредственного преобразования в трет-бутиловый эфир Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
Способ ΥΥ. Получение трет-бутилового эфира Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси) фенилаланина.
Суспензию трет-бутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина и равного количества 10% палладия на угле в метаноле встряхивали при 55 фунтсила на кв. дюйм (379,21 кПа) водорода в течение 1 ч, в течение которых ТСХ указывала расход третбутилового эфира №бензилоксикарбонил-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина. Смесь фильтровали через целит и упаривали с получением трет-бутилового эфира Ь-4-(4метилпиперазина-1-илкарбонилокси)фенилаланина достаточно очищенного для непосредственного использования в реакциях с хлорпиримидинами.
Способ ΖΖ. Способ расщепления трет-бутилового эфира Ιν.
трет-Бутиловый эфир растворяли в 96% муравьиной кислоте и нагревали до 40°С в течение 16 ч, в течение которых ТСХ указывала расход трет-бутилового эфира. Смесь упаривали в потоке воздуха с получением осадка, который хранили под высоким вакуумом в течение 72 ч с получением чистой карбоновой кислоты.
Способ ААА. Получение 2,4-дихлор-5-нитропиримидина.
5-Нитроурацил обрабатывали оксихлоридом фосфора и Ν,Ν-диметиланилином в соответствии со способом ^Ыйакег (I. СНсш. 8ос. 1951, 1565) с получением 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в виде оранжевого масла, которое без перегонки использовали непосредственно в следующей стадии.
Способ ВВВ. Получение трет-бутилового эфира №(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина (6,38 г, 20,69 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5,40 мл, 4,01 г, 31,03 ммоль) в 70 мл СН2С12 при 0°С добавляли раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (3,25 г, 20,69 ммоль) в 70 мл СН2С12, в такой области температур, которая не превышает 10°С. После добавления смесь перемешивали при 010°С в течение 15 мин, в течение которых ТСХ указывала на преобразование 2,4-дихлор-5нитропиримидина. В смесь добавляли 100 мл 1М КН8О4 и 200 мл диэтилового эфира. Органические слои разделяли, промывали (Н2О, нас. №1НСО3 и нас. №1С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением трет-бутилового эфира №(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина (9,52 г, 20,45 ммоль, 99%) в виде оранжевого масла, который непосредственно использовали в следующей стадии.
Способ ССС. Получение трет-бутилового эфира №(5-аминопиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Смесь трет-бутилового эфира №(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина (9,52 г, 20,45 ммоль), 20% палладия на угле типа Педина (9,52 г), NаНСО3 (8,59 г, 102,2 ммоль) и 165 мл МеОН встряхивали при 55 фунт-сила на кв. дюйм (379,21 кПа) Н2 в течение 16 ч, в течение которых ТСХ указывала на преобразование трет-бутилового эфира №(2-хлор-5-нитропиримидин-4ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина в простой продукт. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением осадка, который растворяли добавлением 150 мл Е(ОАс и 75 мл Н2О. Органические слои разделяли, промывали (нас. №1С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением трет-бутилового эфира №(5-аминопиримидин-4-ил)-Ь-4-[^№диметилкарбамилокси) фенилаланина (7,14 г, 17,79 ммоль, 87%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
Способ ΌΌΌ. Получение трет-бутилового эфира №(5-(№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина.
В перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира №(5-аминопиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,00 г, 2,49 ммоль) в 10 мл безводного пиридина при 0°С добавляли по частям 4-толуолсульфонилхлорид (0,474 г, 2,49 ммоль). После добавления полученный красный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч, в течение которых ТСХ указывала практически полное завершение преобразования трет-бутилового эфира №(5-аминопиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. В смесь добавляли 3-диметиламинопропиламин (0,325 мл, 0,264 г, 2,49 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Смесь выливали в 100 мл 1М КН8О4 и экстрагировали 150 мл ЕЮАс. Органические слои промывали (2 х 1М КН8О4, Н2О, нас. NаНСО3, нас. №1С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением коричневого осадка, который очищали флэш-хроматографией, используя ЕЮАс/гексан на силикагеле, с получением трет-бутилового эфира №(5-(№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,01 г, 1,81 ммоль, 73%) в виде прозрачного масла.
- 52 006301
Способ ЕЕЕ. Получение трет-бутилового эфира №(5-Ы-метил-Ы-4-толуолсульфониламино) пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Х^-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
В перемешиваемую двухфазную смесь 45 мл 1М ΝαΟΗ и 25 мл диэтилового эфира при 0°С добавляли по частям 1-метил-3-нитро-1-нитросогуанидин (1,33 г, 9,05 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин, после уменьшения выделения Ν2 светло-желтый раствор диазометана в диэтиловом эфире переносили пипеткой в перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира №(5-(№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,01 г, 1,81 ммоль) в 15 мл диэтилового эфира и 15 мл СН2С12 при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин, в течение которых ТСХ указывала на полное преобразование трет-бутилового эфира №(5-(№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина, в деструктурированный непрореагировавший диазометан добавляли избыток АсОН. Смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира, промывали (2 х нас. NаНСОз, нас. №1С1). сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением желтого осадка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ЕЮАс/гексан, с получением трет-бутилового эфира №(5-(№метил-Ы,№толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Е-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина (0,846 г, 1,48 ммоль, 82%) в виде прозрачного масла.
Способ ЕЕЕ. Получение диэтил 2-(^№диалкиламино)малоната.
Соответствующий амин (1,0 экв.) добавляли в 0°С раствор диэтилброммалоната (1,0 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,1 экв.) в этаноле. Смесь перемешивали и оставляли при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и осадок суспендировали в этилацетате и нас. NаНСОз. Органические порции промывали нас. NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с выходом диэтил 2-(^№диалкиламино)малоната достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 5-(^№диалкиламино)-4,6-дигидроксипиримидин.
Способ ОСС. Получение 5-(^№диалкиламино)-4,6-дигидроксипримидина.
Суспензию диэтил 2-(^№диалкиламино)малоната (1,0 экв.), ацетат формамидина (1,10 экв.) и 25% метоксид натрия в метаноле (3,3 экв.) нагревали до 65°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН = 4,5 добавлением разбавленной НС1. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 5-(^№диалкиламино)4,6-дигидроксипиримидина достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 5-(Ν,Νдиалкиламино)-4,6-дихлорпиримидин. Альтернативно, подкисленный раствор упаривали с получением твердого осадка, который экстрагировали кипящим этанолом. Этанольные экстракты фильтровали и концентрировали с получением осадка, который перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением 5-(^№диалкиламино)-4,6-дигидроксипиримидина достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 5-(^№диалкиламино)-4,6-дихлорпиримидин.
Способ ННН. Получение 5-|П,№диалкиламино)-4,6-дихлорпиримидина.
5-|П,№диалкиламино)-4,6-дигидроксипиримидин (1,0 экв.) суспендировали в РОС13 (15,0 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали и осторожно выливали в суспензию этилового эфира и водного К2СО3. Органическую часть промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением 5-(^№диалкиламино)-4,6дихлорпиримидина достаточно очищенного для непосредственного взаимодействия с алкиламинами.
Способ III. Получение 4-(№алкиламино)-5-(^№диалкиламино)-6-хлорпиримидина.
5-(^№диалкиламино)-4,6-дихлорпиримидин (1,0 экв.), трет-бутиловый эфир Ε-4-(Ν,Νдиметилкарбамилокси)фенилаланина (1,5 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) растворяли в этаноле и нагревали до 120°С в герметизированной пробирке в течение 72 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в этилацетате. Раствор этилацетата промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, с получением 4-(№алкиламино)-5-(^№диалкиламино)-6-хлорпиримидина.
Способ Ш. Получение 4-(№алкиламино)-5-(^№диалкиламино)пиримидина.
4-(№Алкиламино)-5-(^№алкиламино)-6-хлорпиримидин (1,0 экв.), равное количество 10% палладия на угле и NаНСОз (5,0 экв.) суспендировали в метаноле. Реакционную смесь гидрировали при 45 фунт-сила на кв.дюйм (310,26 кПа) водорода в течение 16 ч и затем фильтровали через пад из целита. Фильтрат концентрировали и осадок растворяли в этилацетате. Раствор этилацетата промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и гексан, с получением чистого 4-(^№алкиламино)-5-(^№диалкиламино)пиримидина.
Способ ККК. Способ реакции связывания διιζιιΕί У.
В раствор диметилового эфира этиленгликоля тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,04 экв.) добавляли трет-бутиловый эфир №(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина (1,5 экв.). После перемешивания в течение приблизительно 10 мин добавляли отолилборную кислоту (1,5 экв.) и 2М №ьСО3 (2,0 экв.) и в реакционной колбе разрежали воздух и наполняли азотом. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли водой и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяли и промы
- 53 006301 вали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого продукта.
Способ ЬЬЬ. Получение гидрохлорида изопропилового эфира Ь-фенилаланина или гидрохлорида изопропилового эфира Ь-тирозина.
При перемешивании в суспензию Ь-фенилаланина или Ь-тирозина в избытке изопропанола добавляли избыток газа НС1. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем летучие вещества упаривали в вакууме с получением гидрохлорида изопропилового эфира Ь-фенилаланина или гидрохлорида изопропилового эфира Ь-тирозина достаточно очищенного для использования.
Способ МММ. Способ дебромирования бромпиримидина.
Бромпиримидин растворяли в изопропиловом спирте, в который добавляли 10% палладий на угле. Реакционную смесь гидрировали при 45 фунт-сила на кв. дюйм (310,26 кПа) водорода. Фильтрат и концентрированный фильтрат давал желаемый дегалогенированный пиримидин.
Способ ΝΝΝ. Получение 2-изопропропоксипиримидина.
2-хлорпиримидин растворяли в изопропиловом спирте, в который добавляли диизопропиламин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в течение десяти дней при 130°С. Охлажденную реакционную смесь концентрировали и продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-изопропоксипиримидина.
Способ ООО. Способ реакции Неск III.
В раствор диоксана/триэтиламина (1:1 по объему) изопропилового эфира №(5-йодпиридин-4-ил)-Ь4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина (1,0 экв.), трифенилфосфина (0,05 экв.), йодида меди (I) (0,2 экв.) добавляли фенилацетилен (4,0 экв.). После промывания раствора в течение 10 мин азотом добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,10 экв.) и полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и водой и органические части промывали 0,2н. лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением желаемого продукта.
Способ РРР. Получение трет-бутилового эфира №[5-(фенинил)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир №[5-йодпиримидин-4-ил]-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина (123 мг, 0,2 ммоль) разбавляли в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота КОАс (3,0 экв., 73 мг), бис(пинаколато)дибром (1,1 экв, 63 мг) и каталитическом количестве комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 100°С. В смесь добавляли, К3РО4 (2,0 экв., 105 мг), йодбензол (2,0 экв., 0,056 мл) и дополнительное количество комплекса [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Добавляли Е(ОАс и органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4. После фильтрации и упаривания растворителя при пониженном давлении, сырое вещество элюировали на колоночной хроматографии (силикагель) Е!ОАс/гексана 1:1, желаемое вещество выделяли с хорошим выходом.
Способ ООО. Получение 2-амино-3-хлорпиразина.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (Ьапсак!ег) и гидроксида аммония нагревали в герметизированной пробирке при 100°С в течение 24 ч с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом с получением 2-амино-3-хлорпиразина, достаточно очищенного для непосредственного преобразования в 2-хлор-3-нитропиразин.
Способ ВВВ. Получение 2-хлор-3-нитропиразина.
Способ (стр. 1638) Нае!тап е! а1. (б. Меб. СЬет. 1984, 27 (12;, 1634-1639) использовали для превращения 2-амино-3-хлорпиразина в 2-хлор-3-нитропиразин достаточно очищенного для непосредственного использования.
Способ 888. Получение 4-алкиламино-2-диалкиламино-5-нитропиримидина.
Раствор 1,0 экв. 4-алкиламино-2-хлор-5-нитропиримидина и 5,0 экв. диалкиламина в ТГФ оставляли стоять в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали цитратным буфером (рН = 4,5) и насыщенным хлоридом натрия. Органические экстракты обрабатывали безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением осадка, который очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и гексан.
Способ ТТТ. Получение метилового эфира Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина.
В перемешиваемый раствор (ДМФ, 66 мл) метилового эфира №Вос-Ь-(п-йод)фенилаланина (13,2 г, 32,7 ммоль), полученного в соответствии со способом, описанным 8сНтоаЬасНег е! а1., б. Огд. СЬет. 1994, 59, 4206-4210), добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,03 экв., 1,13 г, 1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли 2,6-диметоксиборную кислоту (1,2 экв., 7,1 г, 39 ммоль) и К3РО4 (1,5 экв., 10,4 г, 49 ммоль). В реакционной колбе разрежали воздух и промывали струей азота. Эту процедуру повторяли дважды и реакционную смесь затем нагревали до 100°С в струе азота в течение около 3,5 ч, в течение которых ТСХ показал завершение реакции (4,5:1 гексан:Е!ОАс, В£ = 0,2, УФ действие). Реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом (200 мл каждого). Органические части про
- 54 006301 мывали 0,2н. лимонной кислотой (3 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и выделяли в виде жирного красноватого масла, около 13 г. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя 4,5:1 гексаном/Е1ОАс, К£ = 0,2, объединенные фракции выделяли и обрабатывали метанолом, насыщенным НС1, с получением промежуточного вещества, указанного в заголовке, в виде соли гидрохлорида.
Пример 1. Синтез Я-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Ь-4-(Я,Я-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение 2,4-дихлор-5-нитропиримидина.
5-Нитроурацил (А14пс11 Сйетка1 Сотрапу) обрабатывали оксихлоридом фосфора и Ν,Νдиметиланилином в соответствии со способом, описанным ^Ыйакег, 1. СНет. 8ос. 1951, 1565, с получением 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в виде оранжевого масла, которое использовали без перегонки непосредственно в следующей стадии.
Стадия В. Получение трет-бутилового эфира Я-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Ь-4-(Я,Ядиметилкарбамилокси)фенилаланина.
В перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира Ь-4-(Я,Я-диметилкарбамилокси)фенилаланина (6,38 г, 2069 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5,40 мл, 4,01 г, 31,03 моль) в 70 мл СН2С12 при 0°С добавляли раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (3,25 г, 20,69 моль) в 70 мл СН2С12 в области температур, не превышающей 10°С. После добавления смесь перемешивали при 0-10°С в течение 15 мин, в течение которых ТСХ указывала на преобразование исходных веществ. В смесь добавляли 100 мл 1 М КН8О4 и 200 мл диэтилового эфира. Органический слой разделяли, промывали (Н2О, нас. NаНСОз и нас. №С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке (9,52 г, 2045 моль, 99%) в виде оранжевого масла.
Стадия С. Получение N-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
Соединение, указанное в заголовке, получали гидролизом продукта стадии В, используя способ примера 5.
Пример 2. Синтез трет-бутилового эфира Х-|5-(Х-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил|-Е-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение трет-бутилового эфира N-(5-аминопиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Смесь трет-бутилового эфира N-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланина (9,52 г, 20,45 моль), 20% палладия на угле типа Эеди^а (9,52 г), NаНСОз (8,59 г, 102,2 моль) и 165 мл МеОН встряхивали при 55 фунт-сила на кв. дюйм (379,21 кПа) в течение 16 ч, в течение которых ТСХ указывала на преобразование исходного вещества в единичный продукт. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением осадка, который растворяли добавлением 150 мл Е1ОАс и 75 мл Н2О. Органический слой разделяли, промывали (нас. №1С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением промежуточного соединения, указанного в заголовке (7,14 г, 17,79 моль, 87%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
Стадия В. Получение трет-бутилового эфира N-[5-(N-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]ЕД-НХ-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
В перемешиваемый раствор продукта стадия А (100 г, 2,49 моль) в 10 мл безводного пиридина при 0°С добавляли порциями 4-толуолсульфонилхлорид (0,474 г, 2,49 моль). После добавления полученный красный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч, в течение которых ТСХ показывала на практически полное преобразование исходного вещества. В смесь добавляли 3-диметиламинопропиламин (0,325 мл, 0,264 г, 2,49 моль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Смесь выливали в 100 мл 1 М КН8О4 и экстрагировали 150 мл Е1ОАс. Органический слой промывали (2 х 1 М КН8О4, Н2О, нас. NаНСΟз, нас. №1С1), сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением коричневого осадка, который очищали флэш-хроматографией, используя Е1ОАс/гексан на силикагеле, с получением соединения, указанного в заголовке (1,01 г, 1,81 моль, 73%), в виде чистого масла.
Пример 3. Синтез N-[5-(N-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Соединение, указанное в заголовке, получали гидролизом трет-бутилового эфира Ν-|5-(Ν-4толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина, используя способ примера 5.
Пример 4. Синтез трет-бутилового эфира N-[5-(N-метил-N-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4ил]-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
В перемешиваемую двухфазную смесь 45 мл 1 М №ОН и 25 мл диэтилового эфира при 0°С добавляли частями 1-метил-3-нитро-1-нитросогуаниндин (1,33 г, 9,05 моль). После перемешивания в течение 25 мин, в течение которого прекращалось выделение Ν2, ярко-желтый раствор диазометана в диэтиловом эфире переносили пипеткой в перемешиваемый раствор продукта примера 2 (1,01 г, 1,81 моль) в 15 мл диэтилового эфира и 15 мл СН2С12 при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин, в течение которого ТСХ указывала на полное преобразование исходного вещества, для разложения непрореагировавшего
- 55 006301 диазометана добавляли избыток АсОН. Смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира, промывали (2 х нас. ЫаНСОз, нас. ЫаС1), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали с получением желтого осадка, который очищали флэш-хроматографией, используя ЕЮАс/гексан на силикагеле, с получением соединения, указанного в заголовке (0,846 г, 1,48 моль, 82%) в виде очищенного масла.
Пример 5. Синтез №[5-Щ-метил-№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-ЩХ-диметилкарбомилокси)фенилаланина.
Продукт примера 4 (0,400 г, 0,700 моль) растворяли в 8 мл 96% муравьиной кислоты и смесь нагревали до 40°С в течение 16 ч, в течение которых ТСХ указывала на преобразование исходного вещества. Большую часть муравьиной кислоты упаривали в потоке Ν2 и затем осадок помещали в высокий вакуум в течение 48 ч с получением соединения, указанного в заголовке (0,382 г, 0,700 моль, 100%) в виде чистого масла.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СО3ОЬ): δ = 8,33 (ушир. с, 1Н), 8,07 (ушир. с, 1Н), 7,64 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,36 (ушир. с, 1Н), 7,29 (ушир. с, 2Н), 6,99 (д, 1= 7,5 Гц, 2Н), 5,07-4,96 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,05 (ушир. с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
13С ЯМР (СИ3ОП): δ = 174,7, 174,6, 164,6, 157,8, 156,8, 152,9, 152,1, 146,5, 135,4, 135,1, 131,7, 131,3,
129,4, 123,2, 122,9, 55,8, 38,2, 37,1, 36,8, 36,7, 21,5.
Используя соответствующие исходные вещества и реагенты, получали еще следующие соединения: Х-[5-(К,Х-ди-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси) фенилаланин (пример 6);
№[5-Щ-(1-№-метилпиразол-4-илсульфонил)-№метиламино]пиримидин-4-ил]-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 7);
изопропиловый эфир Х-[5-(метил-Х-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина (пример 8);
трет-бутиловый эфир Х-[5-(Х-метил-Х-3-пиридилсульфониламино)пиримидин-4-ил]-Е-4-(Х,Хдиметилкарбамилокси)фенилаланина (пример 9); и
Пример 10. Синтез №(5-Щ-метил-№(1-бутилпиразол-4-ил)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, А и АА в трет-бутиловый эфир Е-4-(Х,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 5-Нитроурацил (А1йпс11) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. трет-Бутиловый эфир Ε-4-(Ν,Νдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин связывали по способу ВВВ, и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 1-бутил-4-хлорсульфонилпиразол), ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СИ3ОП): δ = 8,35 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,23 (ушир. с, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 5,01-4,94 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,40-3,28 (м, 1Н ), 3,26-3,14 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,06 (ушир. с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 1,84 (пент., 2Н), 1,29 (секст., 2Н), 0,945 (т, 3Н).
Пример 11. Синтез №(5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, А и АА в трет-бутиловый эфир Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсй) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин связывали по способу Р, и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2,4-диметоксипиримидин-5-илборной кислотой (Егоийет 8с1епбйс, 1пс.) по способу 8. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 12. Синтез №(5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, А и АА в трет-бутиловый эфир Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1йпсй) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2,6-дифторфенилборной кислотой (Ьапсайет 8уп1йе515) по способу В. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 13. Синтез №(5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, А и АА в трет-бутиловый эфир Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1йпсй) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый
- 56 006301 эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2(гидроксиметил)фенилборной кислотой (ЬапсаЧег 8упб1еб5) по способу О. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 14. Синтез №(2-Щ-циклогексиламино)-5-(2-толил)пиридин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васбет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсб) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с циклогексиламином (А1бпсб) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсб) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 9,68 (с, 1Н), 7,3-6,8 (м, 9Н), 6,35 (м, 1Н), 4,73(м, 1Н), 3,81 (ушир. с, 1Н), 3,6-3,0 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 2,18 (с, 1,5Н), 1,94 (с, 1,5Н), 2,1-1,1 (м, 10Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 176,11, 175,94, 160,05, 159,79, 154,76, 153,58, 150,05, 150,01, 139,26, 137,84, 137,63, 134,29, 134,15, 130,66, 130,36, 130,11, 129,14, 126,70, 126,41, 121,25, 109,57, 109,39, 56,84, 56,35, 50,15, 36,55, 36,32, 32,34, 31,99, 25,41, 24,86, 19,48, 19,27.
Пример 15. Синтез №(2-Щ-метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васбет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сб) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с 1метил-4-Щ-метиламино)пиперидином (А1бг1сб) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсб) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ, с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СОС13): δ = 8,82 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,30-6,90 (м, 8Н), 5,42 (ушир, 1Н), 4,66 (ушир, 2Н), 3,60-2,8 (м, 15Н), 2,66 (ушир. с, 3Н), 2,32 (ушир, 2Н), 2,18 (с, 1,5Н), 1,82 (ушир. с, 3,5Н).
Пример 16. Синтез №(2-Щ-этил-№изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (Васбет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсб) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νэтил-№изопропиламином (А1бпсб) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсб) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ, с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 8,0-6,5 (ушир, 1Н), 7,66 (с, 0,5Н), 7,62 (с, 5Н), 7,3-6,8 (м, 8Н), 6,2 (м, 1Н), 4,86 (ушир, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,70-3,08 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 2,14 (ушир. с, 1,5Н), 1,92 (ушир. с, 1,5Н), 1,4-0,9 (ушир, 9Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,38, 174,19, 159,44, 159,16, 155,24, 154,68, 152,39, 150,02, 141,63, 137,77, 137,56, 134,30, 134,09, 130,79, 130,66, 130,54, 130,46, 130,41, 130,33, 130,08, 129,07, 126,54, 126,45, 126,38, 121,21, 121,16, 110,27, 110,01, 56,77, 56,36, 47,59, 36,80, 36,55, 36,32, 20,27, 20,18, 19,57, 19,38, 14,51.
Пример 17. Синтез №(5-(2,4-6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васбет) последовательно преобразовывали по способам ии, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсб) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2,4,6-триметилфенилборной кислотой (Ргопбег 8с1епбДс, 1пс.) по способу К. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СО3ОП): δ = 8,68 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 7,09-6,95 (м, 2Н), 6,94-6,91 (м, 2Н), 5,325,27 (м, 1Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,15-3,09 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 172,9, 163,5, 161,5, 161,0, 156,7, 152,0, 151,9, 142,6, 141,5, 138,9, 138,6, 135,3, 131,2, 130,4, 130,3, 126,5, 123,0, 120,3, 56,4, 36,7, 36,6, 36,5, 21,2, 19,9, 19,7.
- 57 006301
Пример 18. Синтез №(5-изопропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^2У-диметилкарбамилокси)фенилаланина. Диэтил 2изопропилмалонат (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам ОО и 00 в 4,6-дихлор-5изопропилпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6дихлор-5-изопропилпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам 88 и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СОзОО): δ = 8,44 (ушир. с, 1Н), 7,94 (ушир. с, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 5,12 (дд, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,00-2,88 (м, 1Н), 1,25 (д, 3Н), 1,13 (д, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 175,60, 165,74, 163,78, 156,91, 152,38, 151,85, 141,88, 136,30, 131,43, 126,17, 122,87, 57,84, 37,48, 36,81, 36,64, 26,63, 21,09, 20,94.
Пример 19. Синтез №(2-(Ц-метил-№бутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Х№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-№бутиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СБС13): δ = 12,5-11,4 (ушир, 1Н), 7,6 (с, 0,5Н), 7,58 (с, 0,5Н), 7,3-6,8 (м, 8Н), 6,3 (м, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 3,7-2,9 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,01 (с, 6Н), 2,13 (с, 1,5Н), 1,91 (с, 1,5Н), 1,57 (ушир. с, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,21, 174,06, 159,37, 159,22, 154,69, 153,52, 169,99, 141,87, 137,77, 137,54,
134.43, 130,78, 130,59, 130,10, 128,98, 126,51, 126,32, 121,17, 121,11, 110,20, 109,96, 56,82, 56,43, 50,03,
36.54, 36,32, 35,91, 29,27, 19,89, 19,52, 19,35, 13,84.
Пример 20. Синтез №(2-(Ц-этил-№пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Х№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νэтил-№пропиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 11,0-9,5 (ушир, 1Н), 7,66 (с, 0,5Н), 7,64 (с, 0,5Н), 7,4-6,8 (м, 8Н), 6,28 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,70-2,80 (м, 6Н), 3,09 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,2 (с, 1,5Н), 1,85 (с, 1,5Н), 1,58 (ушир. с, 2Н), 1,05 (ушир. с, 3Н), 0,85 (ушир. с, 3Н).
13С ЯМР (СБС13): δ =174,26, 174,11, 159,36, 159,11, 154,70, 153,07, 149,96, 142,43, 137,80, 137,56,
134.54, 134,37, 130,84, 130,74, 130,57, 130,14, 128,86, 126,47, 126,29, 121,10, 121,06, 110,01, 109,71, 56,86, 56,49, 49,62, 63,20, 36,55, 36,32, 20,87, 19,61, 19,41, 12,63, 11,03.
Пример 21. Синтез №(2-(№№диэтиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(№№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Х№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Ν,Ν-диэтиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 12,2 (ушир, 1Н), 7,63 (с, 0,5Н), 7,60 (с, 0,5Н), 7,40-6,80 (м, 8Н), 6,28 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,80-2,90 (м, 6Н), 3,06 (с, 3Н), 2,98(с, 3Н), 2,13 (с, 1, 5Н), 1,92 (с, 1,5Н), 0,90 (с, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,34, 174,15, 159,4, 159,1, 154,70, 152,66, 169,97, 142,06, 137,76, 137,55,
134.44, 134,27, 130,81, 130,57, 130,10, 128,95, 126,48, 126,32, 121,14, 121,08, 110,08, 109,80, 56,78, 56,37, 42,77, 36,53, 36,31, 19,57, 19,38, 12,77.
- 58 006301
Пример 22. Синтез М-(2-(М-метил-М-этиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Н,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам υυ, ν и \ν\ν в Ь-4-(К,М-диметилкарбамилокси)фенилаланин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (АИпсй) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Ν-метил-М-этиламином (Л14пс11) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (Л14пс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СОС13): δ = 12,5 (ушир, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,50 (с, 0,5Н), 7,44 (8,0, 5Н), 7,30-6,80 (м, 8Н), 6,10 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,58 (ушир. с., 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 2,08 (с, 1,5Н), 1,92 (с, 1,5Н), 1,50 (с, 3Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,63, 174,34, 165,72, 159,96, 159,72, 154,88, 152,62, 150,49, 150,45, 140,64,
137,90, 137,81, 133,83, 133,65, 131,03, 130,95, 130,85, 130,63, 130,10, 130,04, 129,76, 129,62, 126,88, 126,72, 121,70, 121,61, 110,69, 110,46, 56,65, 56,11, 45,16, 36,57, 36,35, 35,17, 19,38, 19,17, 11,96.
Примера 23 нет.
Пример 24. Синтез М-(5-бензилоксипиримидин-4-ил)-Ь-фенилаланина.
Метил 2-бензилоксиацетат (АИпсй) последовательно преобразовывали по способам РР и 00 в 4хлор-5-бензилоксипиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-фенилаланина (Васйет) и 4-хлор-5бензилоксипиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (С1);О1)): δ = 8,54 (с, формиата), 8,03 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5Н), 7,17-7,12 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 3,35-3,11 (м, 2Н).
13С ЯМР (С1);О1)): δ = 159,07, 143,16, 132,35, 130,64, 124,52, 123,94, 123,83, 123,59, 123,11, 122,00, 99,47, 66,28, 50,32, 32,05.
Пример 25. Синтез М-(5-бензилоксипиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам υυ, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина. Метил 2-бензилоксиацетат (Л1бпс11) последовательно преобразовывали по способам РР и 00 в 4-хлор-5-бензилоксипиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5бензилоксипиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 26. Синтез М-(5-(М-метил-М-4-толуолсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-фенилаланина.
5-Нитроурацил (АИпсй) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. третБутиловый эфир Ь-4-фенилаланина (Васйет) и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ, ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 27. Синтез М-(5-(К-метил-М-3-пиридинсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,Мдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам υυ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 5-Нитроурацил (ЛИпсй) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. трет-Бутиловый эфир Ε-4-(Ν,Νдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 3-хлорсульфонилпиридин), ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ = 8,90 (д, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,53 (ушир. с, 1Н), 7,27 (ушир. с, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 5,04-4,87 (м, 1Н), 3,40-3,28 (м, 1Н), 3,26-3,16 (м, 1Н), 3,13 (ушир. с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н).
Пример 28. Синтез М-(5-фенилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам υυ, νν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсй) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с
- 59 006301 фенилборной кислотой (А1йпс11) по способу 8. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СОзОО): δ = 8,62 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,53-7,51 (м, 3Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 5,27-5,22 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 3,16-3,08 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 173,8, 163,7, 157,5, 152,8, 152,3, 142,4, 135,9, 132,2, 132,1, 131,8, 130,7, 123,9,
122,4, 57,7, 37,7, 37,5.
Пример 29. Синтез Х-(3-(Х-Метил-Ы-4-толуолсульфониламино)пиразин-2-ил)-Ь-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 2,3-Дихлорпиразин (Ьапсайег) преобразовывали по способу ООО и ККК в 2-хлор-3-нитропиразин. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 2-хлор-3-нитропиразин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ, ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 8,07 (с, формиата), 7,94 (д, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,96 (с,3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 177,07, 169,41, 158,64, 150,92, 147,23, 145,92, 139,97, 137,14, 133,12, 129,62,
128,90, 125,69, 124,67, 124,08, 116,86, 49,99, 31,67, 31,28, 30,77, 30,62, 15,46.
Примера 30 нет.
Пример 31. Синтез Х-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способу ии, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(М,М-метилкарбамилокси)фенилаланина. 1-Трифторметансульфонилокси-2,2,2-трифторэтан последовательно преобразовывали по способам ЬЬ, ОО и 00 в 4,6дихлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам 88 и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н ЯМР (СО3ОП): δ = 8,41 (с, 1Н), 8,09 (с, формиата), 8,06 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 5,06 (м, 1Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 3,37-3,11 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 169,35, 158,91, 156,43, 151,33, 150,97, 148,87, 145,76, 130,21, 125,27, 116,80, 50,80, 31,34, 30,75, 30,60, 26,65, 26,23.
Пример 32. Синтез Х-(5-(Х-метил-Ы-3-пиридинсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина изопропилового эфира.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (А1йпсЬ) последовательно преобразовывали по способам ЬЬЬ, ии, XX и ΥΥ в изопропиловый эфир Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина. 5Нитроурацил (А1йпс11) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. Изопропиловый эфир Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 3-хлорсульфонилпиридин) и ЕЕЕ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 33. Синтез Х-(5-бензилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(Х,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина. Диэтил 2-бензилмалонат (А1йпсЬ) последовательно преобразовывали по способам ОО и 00 в 4,6-дихлор-5-бензилпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(К,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5-бензилпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам 88 и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н ЯМР (СО3ОП): δ = 8,41 (с, 1Н), 8,13 (с, формиата), 7,80 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 3Н), 7,17 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,09-2,97 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 159,31, 156,23, 150,88, 148,07, 145,70, 141,38, 131,56, 129,81, 125,30, 124,21, 124,01, 122,37, 116,81, 51,35, 31,68, 30,78, 30,61, 28,28.
Пример 34. Синтез трет-бутилового эфира Х-(5-(Х-метил-Ы-3-пиридинсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, XX и ΥΥ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил
- 60 006301 окси)фенилаланина. 5-Нитроурацил (А1бпсй) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5нитропиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5нитропиримидина подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 3хлорсульфонилпиридин) и ЕЕЕ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 35. Синтез Ы-(5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по ϋϋ, ν и XVXV в трет-бутиловый эфир Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсй) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2трифторметилфенилборной кислотой (А1бпсй) по способу О. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СОзОЦ): δ = 8,51 (с, 1Н), 7,84-7,49 (м, 2Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 7,11-6,97 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,37-3,19 (м, 1Н), 3,14-3,02 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ): δ = 175,7, 175,5, 165,6, 161,9, 161,7, 158,6, 157,6, 157,5, 153,3, 153,1, 152,6, 152,5,
136,4, 136,2, 135,0, 134,9, 134,5, 133,1, 132,2, 131,9, 131,7, 128,9, 128,7, 127,8, 124,3, 123,6.
Примера 36 нет.
Пример 37. Синтез Ы-(5-(2-Ы,Ы-диметилкарбамилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ϋϋ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсй) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с диметилакриламид (А1бпсй) по способу и. Продукт этой реакции последовательно преобразовывали по способам У и НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н ЯМР (СП3ОЦ): δ = 8,56 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 5,35-5,30 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ): δ = 174,5, 174,2, 152,7, 151,6, 142,6, 136,5, 132,0, 123,8, 121,0, 57,8, 38,4, 37,9,
37,5, 36,9, 32,2, 24,6.
Пример 38. Синтез изопропилового эфира Ы-(5-(Ы-метил-Ы-3-(1-метилпиразол)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (А1бпсй) последовательно преобразовывали по способам ЬЬЬ, ии, УУ и νν в изопропиловый эфир Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 5-Нитроурацил (А1бпсй) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. Изопропиловый эфир Ь-4(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 1-метил-3-хлорсульфонилпиразоле) и ЕЕЕ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СОС13) δ = 8,47 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,17 (д, 1Н), 5,03 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,31-3,12 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,21 (д, 3Н).
Пример 39. Синтез Ы-(6-фенилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлорпиримидин (А1бпсй) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Υ и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с фенилборной кислотой (А1бпсй) по способу Ζ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СП3ОЦ): δ = 8,65 (с, 1Н), 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,77-7,62 (м, 3Н), 7,31 (д, 2Н), 7,06-7,01 (м, 4Н), 5,32-5,28 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,20-3,06 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ): δ = 173,9, 165,7, 157,6, 154,9, 154,3, 152,8, 135,8, 134,6, 132,3, 132,2, 131,7, 129,2, 123,8, 104,6, 57,8, 38,8, 37,7, 37,5.
Пример 40. Синтез Ы-(6-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
- 61 006301 трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, νν и \ν\ν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Υ и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2трифторметилфенилборной кислотой (А1бпс11) по способу Ζ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СО3ОО): δ = 8,46 (с, 1Н), 7,95-7,82 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,50-7,48 (м, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,16-3,12 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОО): δ = 176,0, 164,3, 158,8, 157,7, 152,6, 136,6, 139,0, 132,9, 132,1, 131,4, 130,1, 129,7,
128,2, 128,2, 123,6, 38,8, 37,7, 37,5.
Пример 41. Синтез N-(6-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, ν и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. Трет-бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Υ и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2(гидроксиметил)фенилборной кислотой (ЬапсаЧег 8уп(Не515) по способу Ζ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СО3ОЬ): δ = 8,48 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,61-7,44 (м, 4Н), 7,29 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,10-5,02 (м, 1Н), 3,42-3,41 (м, 1Н), 3,16-3,12 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОО): δ = 175,7, 165,6, 164,7, 158,0, 157,6, 152,6, 141,6, 138,5, 136,7, 135,8, 132,2, 131,9, 131,7, 131,4, 131,3, 123,7, 64,9, 64,3, 38,9, 37,7, 37,5.
Пример 42. Синтез N-(5-циклогексилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, νν и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. Циклогексанон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам ММ, ΝΝ, ОО и 00 в 4,6-дихлор-5циклогексилпиримидин. трет-Бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6дихлор-5-циклогексилпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам 88 и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (С1);О1)): δ = 8,41 (ушир. с, 1Н), 7,89 (ушир. с, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 5,12 (дд, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 2,88-2,57 (ушир. с, 1Н), 2,5 (ушир. с, 1Н), 1,95 -1,67(м, 1Н).
13С ЯМР(СО3ОО): δ = 175,68, 165,82, 156,87, 152,10, 151,88, 141,96, 136,30, 131,44, 125,38, 122,89, 57,86, 37,44, 36,81, 36,64, 36,30, 32,65, 32,13, 27,29, 27,25, 26,95.
Пример 43. Синтез N-(2-(N-метил-N-2-фуранметиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,Nдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, νν и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметилфурфураниламин (8а1ог) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (С1);О1)): δ = 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,2 (м, 2Н), 7,2-7,0 (м, 4Н), 7,0-6,9 (м, 2Н), 6,42 (д, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,3-3,1 (м, 7Н), 3,09 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н).
Пример 44. Синтез N-(2-(N-метил-N-фуранметиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,Nдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, ν и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-4-хлорфурфуриламин (А1бпс11) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
- 62 006301 1Н ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,17 (с, 1Н), 7,56-7,34 (м, 8Н), 7,1-6,97 (м, 4Н), 3,50 (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 2,1 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н).
Пример 45. Синтез К(5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А14пс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 3тиофенилборной кислотой (ЕгопПег 8с1еп(1Пс, 1пс.) по способу 8. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
1Н ЯМР (СО3ОЬ): δ = 8,62 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 3,47-3,13 (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н).
13С ЯМР: δ = 173,22, 162,83, 156,84, 152,17, 151,43, 141,46, 135,22, 131,54, 131,35, 129,96, 127,99,
127,90, 123,24, 117,13, 56,87, 36,82, 36,64.
Пример 46. Синтез №(5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидон (А14псБ) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2тиофенилборной кислотой (ЕгопПег 8с1еп(1Пс, 1пс.) по способу 8. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
1Н ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,10 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,73 (м, 4Н), 6,49 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
13С ЯМР (СЛ3ОП): δ = 173,07, 162,72, 156,80, 152,13, 151,74, 142,30, 135,07, 131,58, 131,14, 130,69, 130,38, 129,92, 123,19, 115,18, 56,94, 36,87, 36,81, 36,62, 28,74.
Пример 47. Синтез №(2-(Ы-метил-Ы-2-гидроксиэтиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(4,4-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А14псБ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с 2(Кметиламино)этанол (А14псБ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с 2-фторфенилборной кислотой (А14лсБ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 48. Синтез К(5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, УУ и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. Пиперидин (А14псБ) последовательно преобразовывали по способам ЕЕЕ, ООО и ННН в 4,6-дихлор-5-пиперидин-1илпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5пиперидин-1-илпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу III и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам Л1 и ΖΖ в соединения, указанного в заголовке.
Пример 49. Синтез К(5-(1-пропилбутил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-[ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. 4-Гептанон (А14псБ) последовательно преобразовывали по способам ММ, ΝΝ, ОО и 00 в 4,6-дихлор-5-(1-пропилбутил)пиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5(1-пропилбутил)пиримидин вступал в реакцию связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам 88 и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 50. Синтез К(2-(К-метил-Ы-циклобутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(КК диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасБет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4
- 63 006301 (ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметилциклобутиламином (получали по способу 61агбша е1 а1. 1. Меб. СНет. 1994, 57(21), 3482-3491) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (Л1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 51. Синтез №(2-(ККбис-(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Продукт выделяли хроматографией из сырого продукта примера 52 и продукт преобразовывали по способу КК в соединение, указанное в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СОзОО): δ = 7,59 (д, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,18 (д, 1Н), 3,76 (ушир.с, 8Н), 2,97 (с, 8Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 174,1, 163,7, 155, 152, 142,1, 135,2, 131,3, 123,7, 99, 60,5 56,8, 53,2, 37,5, 36,8,
36,6.
Пример 52. Синтез К(2-(ККбис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-толил)-пиримидин-4-ил)-Ь-4-(КК диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, νν и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(К^диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с диэтаноламином (А1бпс11) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СО3ОП): δ = 7,48-7,31 (м, 5Н), 7,15-6,98 (м, 4Н), 4,9 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,83 (д, 8Н), 3,1 (с, 8Н), 1,9 (д, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 173,8, 162,3, 154,6, 152,6, 140,9, 139,6, 139,4, 135,9, 135,8, 132,2, 132,0, 131,4,
131,2, 131,1, 128, 123,2, 123,1, 66,8, 60,6, 56,9, 56,4, 53,2, 52,8, 36,8, 36,6, 36,3, 19,5.
Примера 53 нет.
Пример 54. Синтез К(2-(Кметил-Кфениламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, νν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(К^диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметиланилином (А1бпс11) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (Л1бпс11) по способу ΌΌ, продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СО3ОП): δ = 7,57-6,99 (м, 14Н), 4,99 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,11 (м, 5Н), 2,98 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 183,07, 173,72, 173,49, 162,55, 156,82, 153,97, 152,07, 142,25, 141,06, 140,91, 139,53, 139,40, 135,50, 135,39, 132,21, 132,16, 132,05, 131,52, 131,31, 130,53, 128,44, 128,11, 128,00, 123,13, 123,04, 113,18, 56,95, 56,49, 40,02, 39,96, 37,14, 36,83, 36,65, 19,56, 19,47.
Пример 55. Синтез К(2-(изопропокси)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-[ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4[ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсН) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ΝΝΝ, ΌΌ (используя о-толилборную кислоту, А1бпсН) и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 7,77 (ушир. с, 1Н), 7,40-6,8 (м, 9Н), 6,43 (д, 0,5Н), 6,27 (д, 0,5Н), 6,78 (м, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 3,40-2,80 (м, 4Н), 2,20 (с, 1,5Н), 1,94 (с, 1,5Н), 1,23 (м, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 176,28, 176,15, 160,03, 159,78, 154,77, 153,65, 150,01, 169,97, 139,20, 137,81, 137,64, 134,39, 134,25, 130,71, 130,47, 130,12, 129,15, 126,69, 126,46, 121,24, 121,18, 109,56, 56,81, 56,34, 63,19, 36,90, 36,56, 36,32, 22,19, 21,99, 21,95, 19,51, 19,27.
Пример 56. Синтез К(2-(Ц-метил-№3-метилбутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(КК диметилкарбамилокси)фенилаланина.
- 64 006301
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(У^диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-№изоамиламином (РГа11/-Ваиег) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СБС13): δ = 7,6 (с, 0,5Н), 7,56 (с, 0,5Н), 7,30-6,80 (м, 8Н), 6,30 (ушир. м, 1Н), 7,00-6,00 (ушир, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,01 (с, 6Н), 3,80-2,80 (м, 4Н), 2,13 (с, 1,5Н), 1,90 (с, 1,5Н), 1,61 (м, 1Н), 1,51 (ушир. с, 2Н), 0,96 (д, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,03, 173,87, 159,28, 159,04, 154,71, 153,67, 150,00, 142,10, 137,81, 137,53, 134,39, 134,22, 130,78, 130,58, 130,13, 128,96, 126,52, 126,30, 121,19, 121,13, 110,11, 109,91, 56,80, 56,40, 48,75, 36,55, 36,33, 35,80, 25,92, 22,54, 22,48, 19,53, 19,34.
Пример 57. Синтез №(2-(№метиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с ν-метиламин (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СБС13): δ = 10,0-8,0 (ушир, 1Н), 9,42 (ушир. с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,4-6,8 (м, 10Н), 5,93 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,2-2,8 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,12 (с, 1,5Н), 3,11 (с, 1,5Н), 3,03 (с, 1,5Н), 3,02 (с, 1,5Н), 2,95 (с, 3Н), 2,13 (с, 1,5Н), 1,83 (с, 1,5Н).
Пример 58. Синтез №(2-(2-толил)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, ν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с отолилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ККК. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СБС13): δ = 8,14 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,4-6,8 (м, 12Н), 5,42 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 3,02 (с,3Н), 3,4-2,8 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,11 (с, 1,5Н), 1,91 (с, 1,5Н).
Пример 59. Синтез №(2-(№метил-№2-гидроксиэтиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(У^диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с 2(метиламино)этанолом (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпс11) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'Н ЯМР (СО3ОО): δ = 7,4-6,94 (м, 4Н), 4,82 (м, 1Н), 3,8 (ушир. с, 4Н), 3,23/3,26 (с, ротамеры, 3Н), 2,98/3,7 (с, ротамеры, 6Н), 1,93/2,14 (с, ротамеры, 3Н).
Пример 60. Синтез №(2-(№метил-№2-метилпропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(У^диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметилизобутиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
- 65 006301
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 10,5-9,8 (ушир, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,3-6,8 (м, 8Н), 6,35(м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,62,8 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,01 (с, 6Н), 2,13 (с, 1,5Н), 2,06 (ушир. с, 1Н), 1,25 (с, 1,5Н), 0,9 (с, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,13, 173,97, 159,17, 158,9, 154,7, 153,99, 149,96, 142,00, 137,76, 137,53, 134,50, 134,33, 130,80, 130,58, 130,15, 128,95, 126,51, 126,30, 121,15, 121,11, 110,25, 109,99, 57,46, 56,90,
56.51, 36,89, 36,55, 36,32, 27,08, 19,87, 19,53, 19,38.
Пример 61. Синтез №(2-(№метил-Ы-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(У№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бг1сЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-И-пропиламином (А1бг1сЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 10,5-9,5 (ушир, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,38-6,7 (м, 8Н), 6,3 (м, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 3,7-3,0 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,01 (с, 6Н), 2,13 (с, 1,5Н), 1,92 (с, 1,5Н), 1,59 (ушир. с, 2Н), 0,89 (ушир. с, 3Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,22, 174,06, 159,26, 159,0, 154,7, 153,76, 149,97, 142,22, 137,78, 137,53, 134,53, 134,36, 130,80, 130,73, 130,51, 130,12, 128,93, 126,50, 126,30, 121,16, 121,10, 110,13, 109,87, 56,90,
56.52, 51,72, 36,55, 36,33, 35,96, 20,45, 19,56, 19,37, 11,06.
Пример 62. Синтез И-(2-(Ц,И-диметиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(И,И-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(И,И-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(И,И-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Ν,Ν-диметиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 11,0-9,5 (ушир, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,3-6,8 (м, 8Н), 6,22 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,53,0 (м, 2Н), 3,8 (с, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 2,12 (с, 1,5Н), 1,94 (с, 1,5Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 174,49, 174,3, 159,4, 158,93, 154,72, 149,93, 140,30, 137,75, 137,60, 134,67, 134,50, 130,92, 130,80, 130,51, 130,11, 128,87, 126,48, 126,32, 121,15, 121,08, 109,87, 109,69, 56,86, 56,49, 37,51, 36,87, 36,55, 36,34, 19,50, 19,38.
Пример 63. Синтез N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,Nдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и \ν\ν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(У№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-Ы-циклогексиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с 3-пиридилборной кислотой 1,3-пропандиол циклического эфира (Ьапсайег БугИкекБ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СО3ОП): δ = 8,83-8,78 (м, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,09-7,95 (м, 2Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 3,45-3,38 (м, 1Н), 3,18-3,11 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 2,99 (см, перекрытие 4Н), 1,92 (м, 2Н), 1,76-1,57 (м, 8Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 173,7, 161,5, 161,4, 160,9, 157,0, 152,0, 146,0, 145,7, 145,6, 143,3, 136,0, 132,2,
131,3, 128,1, 123,4, 107,8, 57,8, 57,4, 36,8, 36,6, 36,1, 30,6, 30,0, 26,4, 26,2.
Пример 64. Синтез N-(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, ν и ψν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 1-Трифторметансульфонилокси-2,2-дифтор-2-фенилэтан последовательно преобразовывали по способам ЬЬ, ОО и 00 в 4,6-дихлор-5-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)пиримидин. трет-Бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)пиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ТТ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
- 66 006301
Ή ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,37 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (с, 5Н), 7,25 (д, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 5,07 (дд, 1Н), 3,62-3,32 (м, 3Н), 3,14 (дд, 1Н) 3,08 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н).
Пример 65. Синтез №(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ^-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, V и XV XV в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 1-Трифторметансульфонилокси-2,2-дифтор-2-фенилэтан последовательно преобразовывали по способам ЬЬ, ОО и рр в 4,6-дихлор-5-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)пиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4,6-дихлор-5-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)пиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу КК и продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,18 (с, 1Н), 7,42-7,41 (м, 5Н), 7,26 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 5,03 (дд, 1Н), 3,72-3,45 (м, 2Н), 3,34 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н).
Пример 66. Синтез №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси) фенилаланина.
4(3Н)-Пиримидинон (А1йпс11) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5йодпиримидин. Гидрохлорид трет-бутилового эфира Ь-фенилаланина (ВасНет) и 4-хлор-5йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р. Продукт этой реакции преобразовывали по способу V в продукт, который последовательно преобразовывали по способам Х и НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'11 ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,55 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,35-7,19 (м, 8Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 5,46-5,41 (м, 1Н), 5,34-3,60 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 2,94-2,75 (м, 4Н).
13С ЯМР (СЛ3ОП): δ = 174,3, 164,3, 151,5, 141,8, 141,7, 139,2, 131,0, 130,6, 130,5, 130,4, 128,9, 128,4,
120,6, 57,8, 38,4, 34,0, 30,7.
Пример 67. Синтез №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Тирозин трет-бутиловый эфир (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и Χνχν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1йпс11) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-№циклогексиламин (А1йпс11) по способу СС с получением продукта, который последовательно преобразовывали по способам МММ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'11 ЯМР (СЛС13): δ = 11,20 (ушир. с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 7,76 (ушир. с, 1Н), 7,50 (ушир, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 5,91 (ушир. с, 1Н), 4,83 (ушир. с, 1Н), 4,53 (ушир, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,98 (с, 6Н), 2,00-1,00 (м, 10Н).
13С ЯМР (СЛС13): δ = 176,18, 171,50, 167,75, 162,44, 156,31, 154,49, 151,52, 135,83, 131,61, 122,85, 58,04, 56,87, 38,02, 37,79, 31,16, 31,00, 26,68.
Пример 68. Синтез №(5-пропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, νν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1йпсН) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам II, Л и КК с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
'11 ЯМР (СЛ3ОП): δ = 8,51 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 5,36 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,47 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 0,99 (м, 3Н).
13С ЯМР (СЛ3ОП): δ = 173,48, 163,61, 151,97, 150,75, 140,68, 135,74, 133,14, 131,30, 123,02, 120,85, 56,96, 36,99, 36,76, 36,58, 29,87, 21,02, 13,67.
Пример 69. Синтез №(5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, νν и νν в трет-бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1йпсН) последовательно преобразовывали по способам N и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2метоксифенилборной кислотой (ЬапсаЧег 8уп1Не515) по способу р. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
- 67 006301
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СИ3ОИ): δ = 8,64 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,27-7,13 (м, 5Н), 6,99 (д, 2Н), 5,365,32 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 4,20-3,13 (м, 4Н), 3,02 (с,3Н).
13С ЯМР (СИ3ОИ): δ = 173,8, 163,5, 159,5, 157,5, 152,8, 152,1, 143,0, 135,9, 134,2, 133,9, 132,2, 123,8,
123.4, 120,5, 120,0, 113,7, 57,5, 57,1, 37,9, 37,7, 37,5.
Пример 70. Синтез N-(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, ν и \ν\ν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А14пс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 2фторфенилборной кислотой (Ьапсайег ЗупФеМ) по способу О. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 71. Синтез N-(2-(N-метил-N-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А14г1сН) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-^-изопропиламином (А14г1сН) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию присоединения с о-толилборной кислотой (А14г1сН) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 10,5-9,5 (ушир, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,30-6,70 (м, 8Н), 6,3 (м, Ή), 4,92 (ушир. с, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 3,50-3,0 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,83 (с,3Н), 2,13 (с, 1,5Н), 1,93 (с, 1,5Н), 1,15 (д, 6Н).
13С ЯМР (СИС13): δ = 174,31, 174,15, 159,21, 158,95, 154,70, 153,41, 149,92, 141,98, 137,79, 137,56, 134,59, 134,41, 130,59, 130,17, 128,95, 126,51, 126,32, 121,15, 110,26, 110,02, 56,87, 56,50, 46,86, 36,82, 36,55, 36,31, 28,18, 19,50, 19,39.
Пример 72. Синтез N-(2-(N-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир тирозина (ВасНет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и νν в трет-бутиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А14г1сН) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с изопропиламином (А14г1сН) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию связывания с о-толилборной кислотой (А14г1сЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 9,57 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,40-6,80 (м, 8Н), 6,19 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,4-3,0 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,16 (с, 1,5Н), 1,41 (с, 1,5Н), 1,24 (с, 6Н).
13С ЯМР (СИС13): δ = 176,07, 175,8, 166,23, 160,23, 159,99, 154,79, 153,50, 158,06, 139,38, 137,86, 137,66, 134,10, 133,93, 130,77, 130,61, 130,26, 130,01, 129,25, 126,71, 126,50, 121,46, 121,36, 109,59, 109,37, 56,77, 56,22, 43,31, 36,57, 36,34, 22,12, 21,96, 19,47, 19,22.
Примеров 73-77 нет.
Пример 78. Синтез изопропилового эфира ^(5-(2-(1^44.1334.1)441344^44-4-4.1)^-4-^^^4^34.1карбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина последовательно преобразовывали по способам ЬЬЬ, ии, V и νν в изопропиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А14пс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. Изопропиловый эфир ^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания преобразовывали по способу ООО в продукт, который преобразовывали по способу Х с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СИС13): δ = 8,50 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,31-7,20 (м, 3Н), 7,42-7,00 (м, 6Н), 5,19-5,17 (м, 1Н), 5,08-5,02 (м, 2Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,83-2,78 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 2Н), 1,75-1,23 (м, 6Н).
13С ЯМР (СИС13): δ = 171,8, 159,2, 156,7, 153,5, 150,7, 140,5, 130,3, 128,7, 128,5, 126,4, 121,8, 117,1,
69.4, 54,2, 36,9, 36,6, 36,5, 33,6, 29,8, 21,7, 21,6.
- 68 006301
Пример 79. Синтез №(3-(№метил-№4-толуолсульфониламино)пиразин-2-ил)-Ь-фенилаланина.
Ь-Фенилаланин (А1бпс11) преобразовывали по способу ЬЬЬ в гидрохлорид изопропилового эфира Ьфенилаланина. 2,3-Дихлорпиразин (Ьапсайег) преобразовывали по способу ООО и ККК в 2-хлор-3нитропиразин. Гидрохлорид изопропилового эфира Ь-фенилаланина и 2-хлор-3-нитропиразин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ и ЕЕЕ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 7,91 (д, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,31-7,23 (м, 7Н), 6,08 (д, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,92-4,89 (м, 1Н), 3,24 (д, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,21-1,12 (м, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 167,32, 147,440, 139,85, 137,38, 133,25, 131,98, 128,68, 126,17, 125,17, 125,06, 124,41, 124,11, 122,58, 64,38, 50,65, 33,49, 32,41, 17,16, 17,08, 17,03.
Пример 80. Синтез изопропилового эфира №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-фенилаланина.
Гидрохлорид изопропилового эфира Ь-фенилаланина получали по способу ЬЬЬ. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин.
Гидрохлорид изопропилового эфира Ь-фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ООО и Х с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СОС13): δ = 8,51 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,14-7,06 (м, 4Н), 5,16 (м, 1Н), 5,095,01 (м, 2Н), 3,31-3,16 (м, 2Н), 2,79-2,74 (м, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 1,15-1,20 (м, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 171,7, 159,1, 156,7, 153,5, 140,5, 136,1, 129,4, 128,6, 128,5, 128,3, 127,1, 126,4, 117,0, 69,3, 54,2, 37,6, 33,7, 30,0, 21,7, 21,6.
Примера 81 нет.
Пример 82. Синтез №(5-(№метил-№3-пиридинсульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, XX и ΥΥ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина. 5-Нитроурацил (А1бпс11) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам ССС, ΌΌΌ (используя 3-хлорсульфонилпиридин), ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Примеров 83-84 нет.
Пример 85. Синтез №(2-(№метил-№циклогексиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (ВасЬет) последовательно преобразовывали по способам ии, V и \ν\ν в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. трет-Бутиловый эфир Ь-4(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (А1бпсЬ) подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВ. Продукт этой реакции подвергали взаимодействию с Νметил-№циклогексиламином (А1бпсЬ) по способу СС с получением продукта, который вступал в реакцию присоединения с о-толилборной кислотой (А1бпсЬ) по способу ΌΌ. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή ЯМР (СБС13): δ = 10,0-9,08 (ушир, 1Н), 7,55 (с, 0,5Н), 7,52 (с, 0,5Н), 7,20-6,31 (м, 8Н), 6,36 (ушир, 1Н), 4,69 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,06 (ушир. с, 3Н), 2,98 (ушир. с, 3Н), 2,84 (ушир. с, 3Н), 2,11 (с, 1,5Н), 2,00-1,00 (ушир. м, 11,5Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 164,10, 159,20, 159,00, 154,79, 153,50, 150,03, 137,68, 137,48, 134,48, 130,66, 130,22, 129,01, 126,62, 126,40, 121,16, 110,20, 57,00, 56,58, 55,50, 36,62, 36,39, 29,91, 29,52, 25,41, 19,60, 19,65.
Примеров 86-87 нет.
Пример 88. Синтез изопропилового эфира №(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам ЬЬЬ, ии, νν и νν в изопропиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпсЬ) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. Изопропиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р. Продукт этой реакции связывания подвергали взаимодействию с о-толилборной кислотой по способу О с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
- 69 006301 1Н ЯМР (СБС13): δ = 8,58 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,76-7,33 (м, 3Н), 7,13 (т, 0,5Н), 7,03-6,95 (т, 4Н), 4,974,87 (т, 3Н), 3,08-2,99 (м, 8Н), 2,09 (с, 2Н), 1,92 (с, 1,5Н), 1,24-1,12 (т, 6Н).
13С ЯМР (СБС13): δ = 171,4, 171,2, 158,8, 158,5, 157,5, 154,7, 153,6, 153,5, 150,5, 137,1, 137,0, 132,9, 132,3, 132,5, 130,8, 130,7, 130,0, 129,8, 129,7, 128,9, 126,6, 126,5, 121,6, 119,5, 119,4, 69,0, 54,5, 54,0, 36,9, 36,8, 36,6, 36,4, 21,65 21,60, 19,3, 19,2.
Пример 89. Синтез №(5-(3-Нитрофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ИИ, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 3нитрофенилборной кислотой (А1бпсй) по способу Т. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
1Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 8,67 (с, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 8,28 -8,27 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 5,33-5,28 (м, 1Н), 3,47-3,411 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 173,7, 163,6, 157,6, 152,8, 152,7, 151,2, 143,8, 137,4, 136,3, 134,2, 133,1, 132,2,
126.7, 126,3, 124,0, 120,3, 58,0, 37,7, 37,6, 37,5.
Примера 90 нет.
Пример 91. Синтез №(5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ии, УУ и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с 3пиридилборной кислотой 1,3-пропандиол циклического эфира (Ьапсайег 8уп111е515) по способу О. Продукт этой реакции связывания преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 92. Синтез №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ии, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу Р. Продукт этой реакции последовательно преобразовывали по способам У, X и НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
1Н ЯМР (СО3ОП): δ = 8,52 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 5Н), 7,08-6,99 (м, 4Н), 5,50-5,42 (м, 1Н), 5,59-5,53 (м, 1Н), 3,26-3,21 (м, 1Н), 3,09 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,94-2,85 (м, 4Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 174,2, 164,2, 157,5, 152,7, 151,4, 141,8, 141,7, 136,5, 132,0, 130,5, 130,4, 128,4,
123.8, 120,5, 57,8, 37,9, 37,6, 37,5, 34,1, 30,6.
Пример 93. Синтез №(2-Ы,№диметиламино-5-(№метил-№4-толуолсульфониламино)пиримидин-4ил)-Ь-фенилаланина.
5-Нитроурацил (А1бпсй) преобразовывали по способу ААА в 2,4-дихлор-5-нитропиримидин. третБутиловый эфир Ь-фенилаланина (Васйет) и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин подвергали взаимодействию по реакции связывания по способу ВВВ и продукт этой реакции связывания последовательно преобразовывали по способам δδδ (используя диметиламин), ССС, ΌΌΌ, ЕЕЕ и ΖΖ с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
1Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 8,15 (с, формиата), 7,65 (м, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,40-7,19 (м, 5Н), 7,02-6,92 (м, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,40-3,10 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 9Н), 2,43 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 177,07, 159,64, 154,70, 152,25, 144,10, 141,97, 141,33, 140,25, 132,57, 129,02, 125,21, 124,82, 123,57, 123,42, 121,88, 107,64, 51,08, 33,71, 32,72, 31,76, 15,49.
Пример 94. Синтез №(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир Ь-тирозина (Васйет) последовательно преобразовывали по способам ии, У и УУ в трет-бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина. 4(3Н)-Пиримидинон (А1бпс11) последовательно преобразовывали по способам Ν и О в 4-хлор-5-йодпиримидин. трет-Бутиловый эфир Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина и 4-хлор-5-йодпиримидин подвергали взаимодейст
- 70 006301 вию по реакции связывания по способу Р и продукт реакции связывания подвергали взаимодействию с отолилборной кислотой (А1бпс11) по способу О. Продукт этой реакции присоединения преобразовывали по способу НН с получением соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 8,75-8,65 (д, 1Н), 8,05-8,03 (д, 1Н), 7,51-7,35 (м, 3Н), 7,26-7,11 (м, 3Н), 7,026,97 (м, 2Н), 5,38-5,27 (м, 2Н), 3,50-3,39 (м, 1Н), 3,21-3,07 (м, 4Н), 3,02 (с, 3Н), 2,21-1,93 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОП): δ = 173,8, 173,6, 164,0, 163,8, 157,5, 152,7, 152,6, 143,0, 142,8, 139,7, 139,5, 136,1,
135,9, 133,2, 133,0, 132,4, 132,2, 132,1, 131,9, 131,1, 129,0, 128,9, 123,8, 123,7, 122,2, 122,0, 57,6, 57,4, 37,8, 37,7, 37,5, 37,4, 20,3, 20,2.
Дополнительно, используя способы, здесь описанные, и соответствующие исходные вещества, могут быть получены следующие дополнительные соединения:
№(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 95), №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин (пример 96), №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-метоксифенил) фенилаланин (пример 97), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-дифторфенил)фенилаланин (пример 98), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин (пример 99), №(2-ЩХ-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин (пример 100), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил)фенилаланин (пример 101), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин (пример 102), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-трифторметилфенил) фенилаланин (пример 103), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин (пример 104), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин (пример 105), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,6-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 106), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(4-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(3-гидроксиметилфенил) фенилаланин (пример 107), №(2-Щ-этил-№изопропиламино)-5-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 108), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 109), №(2-Щ-метил-№этиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил) фенилаланин (пример 110), №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(3-пиридил) фенилаланин (пример 111), №(2-ЩХ-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил)фенилаланин (пример 112), №(2-Щ-метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-цианофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6дифторфенил)фенилаланин (пример 113), №(2-Щ-этил-№изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(о-толил) фенилаланин (пример 114), №(2-Щ-метил-№хлорфениламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 115), №(5-Щ-метил-№2-(фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 116), №(5-Щ-метил-№гексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 117), №(5-Щ-метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 118), №(5-Щ-метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 119),
- 71 006301 №(5-Щ-метил-№трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 120), №(5-Щ-этил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 121), №(5-Щ-метил-№2-(4-пиридил)этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин (пример 122), №(5-Щ-метил-№2-(фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 123), №(5-Щ-метил-№гексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример
124), №(5-Щ-метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 125), №(5-Щ-метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 126), №(5-Щ-метил-№трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 127), №(5-Щ-этил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 128), №(5-Щ-метил-№2-(4-пиридил)этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин (пример 129), №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси) фенилаланин (пример 130).
Пример 131. Синтез трет-бутилового эфира №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3 -ил)-Ь-тирозина.
Стадия А. Получение 3,4-диэтилокси-1-оксо-1,2,5-тиадиадиазол и 3,4-диэтилокси-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазола.
Промежуточные соединения, указанные в заголовке, получали по способам, описанным К.У. Vеη е! а1., 1. Огд. Сбет., (1975) 40, 2743; и К.У. Vеп е! а1., Огд. Ргер. Ргосееб., (1969) 1, 255.
Стадия В. Получение 4-Щ,№ди-н-гексиламино)-3-этокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазола.
Дигексиламин (90 мг, 0,48 ммоль) добавляли в раствор 3,4-диэтилокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазола (100 мг, 0,48 ммоль) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан:ЕЮАс 3:1) с получением промежуточного соединения, указанного в заголовке (120 мг, 72%).
Физические данные были следующие:
МС (ΕΙ, т/е) 345.
Стадия С. Получение трет-бутилового эфира №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3 -ил)-Ь-тирозина.
Раствор 4-Щ,№ди-н-гексиламино)-3-этокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазола (400 мг, 1,02 ммоль) и трет-бутилового эфира Ь-тирозина (261 мг, 1,1 ммоль) в Е!ОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан:Е!ОАс 3:1, затем 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого твердого воска (400 мг, 73%).
Физические данные были следующие:
Для С27Н44ЩО58 · 0,55Е(ОАс:
Вычислено: С 59,93; Н 8,34; N 9,57.
Найдено: С 59,84; Н 8,44; N 9,62.
Стадия Ό. Получение трет-бутилового эфира №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3 -ил)-Ь-тирозина.
Соединение стадии С (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Избыток муравьиной кислоты удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (90 мг, 98%).
Физические данные были следующие:
Для С2эН36^58:
Вычислено: С 57,48; Н 7,55; N 11,66.
Найдено: С 57,04; Н 7,23; N 11,38.
Пример 132. Синтез №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-Щ,№ диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение трет-бутилового эфира №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадизол-3-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина.
трет-Бутиловый эфир №(4-Щ,№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-тирозина (180 мг, 0,34 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). По каплям добавляли хлорид диметилкарбамоила
- 72 006301 (108 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли под высоким вакуумом (при низкой температуре водяной бани), осадок абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан:ЕЮАс 2:1) с выходом соединения, указанного в заголовке (140 мг, 68%).
Стадия В. Получение М-(4-(М,М-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(М,Идиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Соединение стадии А (140 мг, 0,23 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток муравьиной кислоты удаляли при пониженном давлении с выходом соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (110 мг, 87%). Физические данные были следующие:
Для С26Н41И5О6§:
Вычислено: С 56,6; Н 7,49; Ν 12,69.
Найдено: С 56,67; Н 7,4; Ν,12,46.
Пример 133. Синтез М-(4-(К,И-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(4метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение трет-бутилового эфира И-(4-(И,И-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3 -ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
Раствор трет-бутилового эфира И-(4-(И,И-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ьтирозина (500 мг, 0,93 ммоль) и п-нитрофенилхлорформиата (179 мг, 0,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли триэтиламин (235 мг, 2,32 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение дополнительных 40 мин. Смесь опять охлаждали до 0°С и добавляли Ν-метилпиперазин (90 мг, 0,89 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл) и органический раствор промывали 10% раствором карбоната калия до прекращения образования желтого цвета в водной фазе. Органический слой разделяли, сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель, ЕЮАс:МеОН:Е13И 94:5:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (310 мг, 50%).
Физические данные были следующие:
Для С33Н54И6О6§:
Вычислено: С 59,79; Н 8,21; Ν 12,68.
Найдено: С 59,47; Н 8,25; Ν 12,49.
Стадия В. Получение И-(4-(И,И-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланина.
Соединение стадии А (200 мг, 0,3 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Избыток муравьиной кислоты удаляли при пониженном давлении и осадок перекристаллизовывали из ЕЮАс/МеОН с выходом соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества (120 мг, 67%).
Физические данные были следующие:
Для С29Н46И6О68 · 0,75Н2О:
Вычислено: С 56,15; Н 7,72; Ν 13,55.
Найдено: С 56,1; Н 7,44; Ν 13,46.
Пример 134. Синтез И-[4-(2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1-иламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3-ил]-Ь-4-(И,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение трет-бутилового эфира И-(4-этокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ьтирозина.
Раствор 3,4-диэтилокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазола (400 мг, 1,94 ммоль) и трет-бутилового эфира Ь-тирозина (1,25 г, 5,2 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали в дальнейшем без дополнительного очищения (выход 790 мг).
Стадия В. Получение 2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1-иламина.
Ν-Вос-этилендиамин (800 мг, 5 ммоль) и м-толилизоцианат (665 мг, 5 ммоль) растворяли в ацетонитриле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок абсорбировали на силикагеле; предварительное очищение колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан: ЕЮАс 1:1) с выходом желаемого соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 21%) (МС (+Е8Т, т/е) 294 (М+Н)+). Ν-Вос защищенное соединение (300 мг, 1,02 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток кислоты удаляли с получением формиатной соли соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (210 мг).
Стадия С. Получение трет-бутилового эфира И-[4-(2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1иламино)-1,1-диоксо-1,2,5 -тиадиазол-3-ил]-Ь-тирозина.
- 73 006301
В раствор трет-бутилового эфира Ы-(4-этокси-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-тирозина стадии А (150 мг, 0,38 ммоль) и формиатной соли 2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1-иламина стадии В (210 мг, 0,89 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (133 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор удаляли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% МеОН в Е1ОАс) с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 91%).
Физические данные были следующие:
М8 (+Ε8Ι, т/е) 545 (М+Н)+.
Стадия Ό. Получение трет-бутилового эфира Ы-[4-(2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1иламино)-1,1-диоксо- 1,2,5-тиадиазол-3-ил]-Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Промежуточный продукт стадии С (130 мг, 0,24 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). По каплям добавляли диметилкарбамоилхлорид (77 мг, 0,72 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Пиридин удаляли при пониженном давлении, осадок абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан:Е1ОАс 1:2, затем 5% МеОН в ЕЮАс) с выходом соединения, указанного в заголовке (140 мг, 93%).
Физические данные были следующие:
М8 (+Ε8Ι, т/е) 616 (М+Н)+.
Стадия Е. Получение Ы-[4-(2-(3-метилфениламинокарбониламино)эт-1-иламино)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазол-3-ил]-Ь-4-(К,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Соединение стадии Ό (120 мг, 0,19 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Избыток кислоты удаляли с выходом соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (100 мг, 93%).
Физические данные были следующие:
М8 (+Ε8Ι, т/е) 560 (М+Н)+.
Пример 135. Синтез трет-бутилового эфира М-(4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)Ь-4-(М,М-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
Стадия А. Получение трет-бутилового эфира Ы-(4-этокси-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-тирозина.
Раствор 3,4-диэтокси-1-оксо-1,2,5-тиадиазола (1 г, 0,52 ммоль) и трет-бутилового эфира Ь-тирозина (1,25 г, 0,52 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан: ЕЮАс 1:1 с получением промежуточного соединения, указанного в заголовке (1,75 г, 88%).
Физические данные были следующие:
МС (+Ε8Ι, т/е) 382 (М+Н)+.
Стадия В. Получение трет-бутилового эфира М-(4-этокси-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Е-4-(М,Мдиметилкарбамилокси)фенилаланина.
Промежуточное соединение стадии А (400 мг, 1,05 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл) и добавляли диметилкарбамоилхлорид (338 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. ТСХ указывала на большое количество непрореагировавшего исходного вещества, поэтому смесь нагревали при 50°С в течение дополнительных 48 ч. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель, гексан:Е1О Ас 1:1 с получением промежуточного соединения, указанного в заголовке (280 мг, 59%).
Физические данные были следующие:
МС (+Ε8Ι, т/е) 453(М+Н).
Стадия С. Получение трет-бутилового эфира №(4-ЩХ-диметиламино)-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3ил)-Ь-4-(К,Х-диметилкарбамилокси)фенилаланина.
2М раствор диметиламина в ТГФ (5 мл, 10 ммоль) добавляли в раствор соединения стадии В (180 мг, 0,35 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель, ΕΐОΑс:МеОН:Εΐ3N 90:10:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (140 мг, 88%).
Физические данные были следующие:
Для С220Н29Х3О38:
Вычислено: С 53,2; Н 6,47; N 15,51.
Найдено: С 52,94; Н 6,18; N 15,34.
Пример 136. Синтез №(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина.
Замещение метиловым эфиром Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина способа ТТТ третбутилового эфира Ь-4-ЩХ-диметилкарбамилокси)фенилаланина и последующие процедуры описаны в получении примера 31 с выходом соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
- 74 006301 !Н ЯМР (СП3ОЦ): δ 8,41 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 6,67 (д, 2Н), 5,1 (дд, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,61-3,42 (м, 2Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,2 (дд, 1Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ): δ 175,8, 162,3, 159,2, 157,9, 155,8, 136,9, 134,4, 132,2, 130,0, 129,5, 127,4, 120,9, 109,6, 105,7, 56,8, 56,2, 37,9, 32,6.
Пример 137. Синтез Ы-(2-(Ы-циклогексил-Ы-метил)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина.
Замещение метиловым эфиром Ь-4-(2,6-диметоксифенил)-фенилаланина способа ТТТ третбутилового эфира Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и последующие процедуры описаны в получении примера 14 с выходом соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СП3ОЦ): δ 7,37-7,19 (м, 5,5Н), 7,09-7,02 (м, 4Н), 6,94 (д, 0,5Н), 6,68 (д, 2Н), 4,79-4,74 (м, 0,5Н), 4,69-4,65 (м, 0,5Н), 3,67 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,44-3,33 (м, 1Н), 3,02-2,95 (м, 4Н), 2,19 (с, 1,5Н), 1,851,71 (м, 6,5Н), 1,57 (м, 4Н), 1,29-1,2 (ушир. с, 1Н).
Пример 138. Синтез Ы-(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина.
Замещение метиловым эфиром Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина способа ТТТ третбутилового эфира Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и последующие процедуры описаны в получении примера 70 с выходом соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СП3ОЦ): δ 8,50 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,3-7,0 (м, 9Н), 6,69 (д, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,20-3,05 (м, 2Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ): δ 153,2, 151,6, 147,1, 130,2, 128,6, 126,7, 126,6, 126,5, 126,4, 126,3, 123,9, 123,5, 123,2, 120,5, 120,4, 111,7, 111,4, 99,6, 59,3, 31,7.
Пример 139. Синтез Ы-(2-(Ы-метил-Ы-пропил)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина.
Замещение метиловым эфиром Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланина способа ТТТ третбутилового эфира Ь-4-(Ы,Ы-диметилкарбамилокси)фенилаланина и последующие процедуры описаны в получении примера 61 с выходом соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
!Н-ЯМР (СП3ОЦ): δ 10,30-8,80 (ушир, 1Н), 7,68 (с, 0,5Н), 7,63 (с, 0,5Н), 7,40-6,60 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,80-3,00 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 2,12 (с, 1,5Н), 2,08 (с, 1,5Н), 1,61 (ушир. с, 2Н), 0,87 (ушир. с, 3Н).
Пример 140. Синтез этилового эфира Ы-(3-хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-[1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-4-илкарбониламино)фенилаланина.
Стадия А. Получение Ы-(3-хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-нитрофенилаланина.
4-Нитрофенилаланин (50 мм, 10,59 мг) перемешивали в абсолютном этаноле, содержащем 1,0 экв. (1,26 г) металлического натрия. Реакционную смесь десорбировали в коричневое твердое вещество и соль натрия помещали в 200 мл бутанола, содержащего 1,0 экв. (7,45 г) 2,3-дихлорпиразина. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Осадок помещали в этилацетат и промывали водой (1х), солевым раствором (1х), сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и десорбировали с получением 15,5 г промежуточного соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.
Физические данные были следующие:
Аналитически: МС: (+)РАВ [М+Н] @ М/Ζ 323 с 1 С1.
Стадия В. Получение этилового эфира Ы-(3-хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-нитрофенилаланина.
Промежуточный продукт стадии А суспендировали в 300 мл абсолютного этанола. Реакционную колба помещали на ледяную баню и охлаждали до 0°С и барботировали НС1 (газ) в реакционную смесь в течение 15 мин. Пробирку с газом заменяли сухой пробиркой и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Этанол десорбировали при пониженном давлении с получением темно-коричневого осадка, который обрабатывали этилацетатом и промывали нас. ЫаНСО3 (2х), Н2О (1х), солевым раствором (1х), сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и десорбировали с получением 15 г темно-коричневого масла. Это масло (8,0 г) хроматографировали на колонке с силикагелем 60 в метиленхлориде с получением 1,5 г (20% выходом) промежуточного соединения, указанного в заголовке.
Физические данные были следующие:
Аналитически: МС: Е1 М' @ М/Ζ 350 1 С1 присутствие.
Стадия С. Получение этилового эфира Ы-(3-хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-аминофенилаланина
Промежуточное соединение со стадии В (0,75 г, 0,021 моль) помещали в сосуд Парра для гидрирования с 50 мл этанола и 0,40 г катализатора Рб/С. Сосуд встряхивали на аппарате Парра при давлении Н2 50 фунт-сила на кв.дюйм (344,738 кПа) в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через синтерированную стеклянную воронку (Р) и отфильтрованный катализатор промывали этанолом. Объединенные фильтраты десорбировали в желтое масло и масло обрабатывали в этилацетате. Образовывался
- 75 006301 желтый преципитат и его отфильтровали. Фильтрат промывали раствором NаНСО3 (1х), Н2О (1х), солевым раствором (1х), сушили над №ь8О+ фильтровали и десорбировали с получением промежуточного соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (0,340 г, 55% выход).
Стадия Ό. Получение этилового эфира №(3-хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-[1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-4-илкарбониламино]фенилаланина.
Ν-Вос-пиперидин 4-карбоновую кислоту (0,253 г, 1,0 экв., 0,0011 моль) перемешивали в 30 мл метиленхлорида и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Добавляли НОВ! (0,224 г, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли промежуточное вещество стадии С (1 экв., 0,32 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 1,3дициклогексилкарбодимид (0,25 г, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат десорбировали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали этилацетатом и фильтровали. Раствор этилацетата промывали 10% лимонной кислотой (1х), Н2О (1х), солевым раствором (1х), сушили в течение №ь8О+ фильтровали и десорбировали с получением желтого масла (0,630 г; М8: ΕΙ М+ @ Μ/Ζ 531 (1 хлор)). Желтое масло хроматографировали на колонке с силикагелем 60, элюируя 3:1 гексаном/этилацетатом с получением 0,097 г соединения, указанного в заголовке. Это соединение может также быть использовано в качестве промежуточного вещества для других соединений этого изобретения.
Физические данные были следующие:
Аналитически; ί.ΉΝ: теоретически (0,5 Н2О): С 57,71; Н 6,72; N 12,94
Найдено: С 57,79; Н 6,32; N 12,78. М8: М+ @ Μ/Ζ 531 (1 хлор).
Пример А. Исследование ίη νίίΐΌ на определение связывания одного из соединений с УЪА-4.
Анализ ίη νίίΐΌ проводили для оценки связывания одного из соединений с α4βι интегрином. Соединения, которые связывались в этом анализе, могут быть использованы для оценки уровней УСАМ-1 в биологических образцах путем обычных методов (например, метода конкурентного связывания). Этот метод чувствителен к таким низким 1С50 значениям, как около 1 нМ.
Активность α4βι интегрина измеряли путем взаимодействия растворимого УСАМ-1 с клетками Лика! (например, Атепсап Туре СиНиге Со11ес11оп №8. Т1В 152, Т1В 153 апб СКЬ 8163), линией человеческих Т-клеток, которая экспрессирует высокие уровни α4βι интегрина. УСАМ-1 взаимодействуют с поверхностью клеток в α4β1 интегринзависимом участке (Уебпоск, е! а1.Л Вю. СЬет., 1995, 270:28740).
Рекомбинантный растворимый УСАМ-1 был экспрессирован как химерный гибридный белок, содержащий семь внеклеточных доменов УСАМ-1 на Ν-конце и константную область тяжелой цепи человеческого 1дС на С-конце. УСАМ-1 гибридный белок получали и очищали способом, описанным Уебпоск, кирга.
Клетки Лика! выращивали в КРМ1 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, пенициллина, стрептомицина и глутамина, как описано Уебпоск, кирга.
Клетки Лика! инкубировали с 1,5 мМ МпС12 и 5 мкг/мл 15/7 антител в течение 30 мин во льду. Мп+2 активировал рецептор стимуляции присоединения лиганда и 15/7 моноклональное антитело, которое узнавало активированный/лиганд, занимало структуру α4β1 интегрина и блокировало молекулу в такой структуре, таким образом, стабилизируя УСАМЛ/аД интегриновое взаимодействие. Уебпоск, е! а1., кирга. Антитела сходные с 15/7 антителом были получены с помощью других исследований (Ьицие, е! а1., 1996, I. Вю. СЬет. 271:11067) и могут быть использованы в этом анализе.
Затем клетки инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с исследуемым соединением с различными концентрациями, колеблющимися от 66 мкг/мл до 0,01 мкг/мл, используя стандартные 5-точечные серийные разведения. Затем к Лика! клеткам добавляли 15 мкл растворимого рекомбинантного УСАМ-1 гибридного белка и инкубировали в течение 30 мин во льду (Уебпоск е! а1., кирга.).
Затем клетки два раза промывали и ресуспендировали 1:200 в РЕ-связанном козлином Е(аЬ')2 антимышином Ес 1дС (1ттипо1есй, Уек!Ьгоок, МЕ) и инкубировали во льду в течение 30 мин в темноте. Клетки дважды промывали и анализировали с помощью стандартного клеточного сортера с возбуждением флуоресценции (ЕАС8), как описано Уебпоск, е! а1., кирга.
Соединения, имеющие 1С50 ниже около 15 мкМ, обладают связывающим сродством к α4β1.
Когда проводили тестирование в этом анализе, каждое соединение, полученное в вышеописанных примерах имеет или предположительно имеет 1С50 15 мкМ или ниже (или предположительно будет активным 1п νί\Ό).
Пример В. Полный анализ 1п νί!ΐΌ для определения связывания одного из соединений с α4βμ
Следующие описания анализа ш νί!ΐΌ для определения уровней плазмы, необходимой для активации соединения в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелите (ЭАЭ), описаны в следующем примере или в других моделях 1п νί\Ό.
Логарифмически растущие клетки Лика! промывали и ресуспендировали в нормальной плазме животного, включающей 20 мкг/мл 15/7 антител (описаны в примере выше).
Клетки Лика! растворяли двумя подходами либо в пробах нормальной плазмы, включающей известное количество одного из соединений в различных концентрациях, колеблющихся от 66 до 0,01
- 76 006301 мкг/мл с помощью стандартного 12-точечного серийного разведения по стандартной кривой, либо в пробах плазмы, полученных из периферической крови животных, которым вводили одно из соединений.
Клетки затем инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8), содержащим 2% эмбриональной телячьей сыворотки и по 1 мМ хлорида кальция и хлорида магния (среда анализа) с получением несвязанного 15/7 антитела.
Клетки затем экспонируют в фикоэритрин-связанный козлиный Р(аЬ')2 анти-мышиный Рс ЦС (Иптипо1ес11, Vе8ΐЬ^оок, МЕ), который был адсорбирован для любой неспецифической перекрестной реактивности, путем коинкубации с 5% сывороткой из животного, изученного вида 1:200, и инкубируют при 4°С в течение 30 мин в темноте.
Клетки дважды промывали средой анализа и в ней же ресуспендировали. Затем их анализировали с помощью стандартного клеточного сортера с возбуждением флюоресценции (РАС8), как описано Υебпоск апб е! а1. I. Вю. СНет., 1995, 270:28740.
Данные затем представляли графически как флюоресценция против дозы, например, в виде нормальной реакции дозы. Уровни дозы, которые приводят к верхнему плато кривой, представляют уровни, необходимые для достижения эффективности ш νΐνο.
Этот анализ может также использоваться для определения уровней плазмы, необходимых для насыщения участков связывания другими интегринами, такими как α9β1 интегрин, который является интегрином наиболее близким к α4βι (Ра1тег е! а1., 1993, I. Се11 В1о., 123:1289). Щ νΐνο такое связывание является предположительно эффективным при состояниях, опосредованных !!9Ρί интегрином, включая например, гиперчувствительность дыхательных путей и окклюзию, после ангеопластики, фиброз и гломерулярное рубцевание как результат почечного заболевания, стеноз аорты, гипертрофия синовиальных мембран при ревматоидном артирте и воспалении и рубцевание, которое встречается при прогрессивном язвенном колите и болезни Крона.
Таким образом, вышеупомянутый анализ может быть проведен с клетками кациномы толстой кишки человека 8ν 480 (АТТС#ССЬ228) трансфектированы с кДНК кодирующей α9 интегрин ^око§ак1 е! а1., 1994, I. Вю. СНет., 269:26691), вместо клеток 1гигка1, чтобы измерить связывание α9β1 интегрина. В качестве контроля могут быть использованы 8ν 480 клетки, которые экспрессируют другие α и β! субъединицы.
Соответственно, другой аспект этого изобретения направлен на метод лечения заболевания у млекопитающего пациента, заболевание которого опосредовано α9β1 и где метод заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. Такие соединения предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, описанной здесь выше. Эффективное ежедневное дозирование будет зависеть от возраста, веса, состояния пациента, которое может быть установлено лечащим врачом. Однако в предпочтительном исполнении составы вводят от 20 до 500 мг/кг в сутки.
Пример С. Определение количества ш νί\Ό.
Стандартная модель рассеянного склероза, экспериментальный аутоиммунный (или аллергический) энцефаломиелит (ЭАЭ), использовали для определения эффекта исследуемого соединения по снижению моторной недостаточности у крыс или морских свинок. Снижение моторной недостаточности основано на блокировании адгезии между лейкоцитами и эндотелиумом и коррелирует с противовоспалительной активностью исследуемого соединения. Эта модель была предварительно описана Ке5г!Не1у1 е! а1., №иго1оду, 1996, 47:1053-1059, и измеряет начало задержки заболевания.
Головной и спинной мозг взрослых морских свинок Нагбеу гомогенизировали в эквивалентном объеме забуференным фосфатом физиологического раствора. Эквивалентный объем полного адъюванта Ргеипб (100 мг тусоЬас!егшт 1иЬегси1о515 плюс 10 мл неполного адъюванта Ргеипб) добавляли к гомогенату. Смесь эмульгировали путем многократной циркуляции через 20 мл шприц с перистальтическим насосом в течение около 20 мин.
Самки крыс Ье\\'15 (возраст 2-3 месяца, 170-220 г) или морских свинок Наг1еу (возраст 20 дней, 180200 г) анестезировали изофлураном и делали три инъекции эмульсии по 0,1 мл каждой с каждой стороны. Начало моторной недостаточности было замечено через приблизительно 9 дней.
Исследуемым соединением обрабатывали, начиная с восьмого дня перед началом проявления симптомов. Соединения вводили подкожно («8С»), перорально («РО») или внутрибрюшинно («ГР»). Дозы были даны в области от 10 до 200 мг/кг, предложено в течение пяти дней, типичное дозирование от 10 до 100 мг/кг 8С, от 10 до 50 мг/кг РО и от 10 до 100 мг/кг ΣΡ.
Антитело СС5/3 против α4βι интегрина (Ке^Не1у1 е! а1., Неиго1оду, 1996, 47:1053-1059), которое задерживает начало проявления симптомов, использовали в качестве положительного контроля и вводили подкожно в количестве 3 мг/г в 8 и 11 день.
Массу и моторную недостаточность измеряли ежедневно. Моторную недостаточность рассчитывали со следующей клинической меткой:
никаких изменений
- 77 006301 слабость хвоста или паралич слабость задних конечностей паралич задних конечностей агония или смерть
Исследуемое соединение рассматривали как действующее, если оно задерживало начало проявления симптомов, например, показывала клинические метки не больше чем 2 или замедляло потерю массы тела по сравнению с контролем.
Пример I). Модель астмы.
Воспалительные состояния, опосредованные α4βι интегрином включают, например, гиперчувствительность дыхательных путей и окклюзию при хронической астме. Далее описывается модель астмы, которая может использоваться, для изучения т νι\Ό эффектов соединений по данному изобретению для использования при лечении астмы.
Следующие способы описаны АЬгаЬат е! а1., 1. С1т. ^уез!, 93:776-787 (1994) и АЬгаЬат е! а1., Ат 1. Везр1г Сг1! Саге Меб, 156:696-703 (1997), оба из которых включены здесь в качестве ссылки в их полном объеме. Соединения по данному изобретению были приготовлены в виде аэрозоля и вводились овце, которая является гиперчувствительной к Азсалз зиит антигену. Соединения, которые уменьшают раннюю антиген-направленную бронхиальную реакцию и/или блокируют поздний ответ дыхательных путей, например, имеют защитный эффект против антиген-направленных поздних ответов и гиперчувствительности дыхательных путей («АНВ»), рассматриваются как активные в этой модели.
Для изучения эффектов исследуемого соединения использовалась аллергическая овца, которая показывала развитие обеих, ранней и поздней, бронхиальных реакций к вдыхаемому Азсапз зиит антигену. После местного обезболивания носовых ходов 2% лидокаином вводили через одну ноздрю катетер с раздуваемым баллончиком на конце в нижний пищевод. Животных затем интубировали через другую ноздрю эндотрахеальной трубкой с гибким волокнисто-оптическим бронхоскопом, как описано.
Плевральное давление оценивали по АЬгаЬат (1994). Аэрозоли (см. приготовление ниже) были получены с помощью управляемого аэрозольного ингалятора, что обеспечивало аэрозолю со средней массой аэродинамический диаметр 3,2 мкм как определено с импактором каскада Апбегзеп. Распылитель, соединенный с системой дозиметра, состоящий из электромагнитного вентиля и источника сжатого воздуха (137,8952 кПа (20 фунт-сила на кв.дюйм)). Выход распылителя соединяли с пластиковым Т-концом, один конец которого соединяли с дыхательным портом респираторного поршня. Электромагнитный вентиль активизировали в течение 1 с в начале дыхательного цикла респиратора. Аэрозоли вводили в объеме Ут 500 мл со скоростью 20 дыханий/минуту. В качестве контроля использовали только 0,5% раствор бикарбоната натрия.
Для оценки бронхиальной чувствительности совокупная кривая концентрация - динамические характеристики по отношению к карбахолу были получены по АЬгаЬат (1994). Бронхиальные биопсии брали до и после начала обработки и через 24 ч после введения антигена. Бронхиальные биопсии выполняли по АЬгаЬат (1994).
Исследование адгезии альвеолярных макробактериофагов т νίίΐΌ было выполнено по АЬгаЬат (1994) и вычисляли процент адгезированных клеток.
Приготовление аэрозолей.
Раствор исследуемого соединения в 0,5% бикарбонате натрия/солевом растворе (масса/объем) при концентрации 30,0 мг/мл получали, используя следующую методику:
А. Получение 100 мл раствора 0,5% бикарбоната натрия/физиологический раствор:
Ингредиент Грамм/100,0 мл Конечная концентрация
Бикарбонат натрия 0,5 г 0, 5%
Физиологический раствор д. з. до 100,0 мл д.з. до 100,0%
Технологический процесс:
1. Добавить 0,5 г натрия бикарбоната в 100 мл объемную колбу.
2. Добавить приблизительно 90,0 мл физиологического раствора и подвергать воздействию ультразвука до растворения.
3. р.8. до 100,0 мл солевым раствором и тщательно перемешать.
В. Получение 10,0 мл 30,0 мг/мл исследуемого соединения:
- 78 006301
Ингредиент Грамм/100, 0 мл Конечная концентрация
Исследуемое соединение 0, 300 г 30,0 мг/мл
0,5% бикарбоната натрия/физиологический раствор д. з. до 10,0 мл д.з. до 100,0%
Технологический процесс:
1. Добавить 0,300 г исследуемого соединения в 10,0 мл-овую мерную колбу.
2. Добавить приблизительно 9,7 мл раствора 0,5% бикарбоната натрия/физиологический раствор.
3. Подвергать воздействию ультразвуком то тех пор, пока исследуемое соединение полностью не растворится.
4. Добавить ς.δ. до 10,0 мл раствора 0,5% бикарбоната натрия/физиологический раствор и тщательно перемешать.
Было обнаружено, что соединения по изобретению активны на этой модели.
Пример Е. Модель трансплантации.
Отторжение трансплантата, связанное с проникновением клеток воспаления, является главным препятствием к долгосрочной жизнеспособности трансплантата. Молекулы адгезии клеточной поверхности облегчают аллоантиген распознавание ίη νίίΓΟ и могут быть важными для лейкоцитарного движения т νινο. Следующее описание модели, которая может использоваться для исследования действия соединений по данному изобретению ίη νινο наряду с контролем отторжения трансплантата.
Следующие способы описаны С’оИо е! а1., Тгап8р1ап1а11оп (1998) 65(6):699-706 и Когот е! а1., Тгапзр1ап!а!1оп (1998) 65(6):854-859, которые приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме.
Следуя способам, описанным Со11о апб Когот, в данной модели использовали мужских взрослых крыс, весящих приблизительно 200-250 г. Крысы Льюиса (1.е\\'18) используются в качестве реципиентов сердечных трансплантатов от крыс 1.е\\18 X Вго\п \ог\ах. Сердца пересаживали на большие брюшные сосуды, используя стандартные микрососудистые методы.
Исследуемое соединение вводили трансплантированному реципиенту с подходящим фармацевтическим носителем в течение 7-дневного курса лечения, начинающегося со дня пересадки. Дозы колебались от 0,3 до 30 мг/кг/день. Контрольные реципиенты колебались от 0,3 до 30 мг/кг/день. Контрольные реципиенты получали только фармацевтический носитель. Крыс эйтаназировали, а их сердечные аллотрансплантаты анализировали, как описано С’оНо и Когот.
Использование обычных составов, соединений по данному изобретению может быть активно на этой модели.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы А, В, С или I)
    - 79 006301 где К5 выбран из группы, включающей алкил, арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, аминокарбониламино, галогена, нитро, гидроксила и С1_6алкокси;
    К6 выбран из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила и аминокарбониламино;
    каждый из К7 и К8 выбран из группы, включающей водород, алкил и галоген;
    К9' выбран из группы, включающей водород и -ОС(О)Нк11К11';
    К9 выбран из группы, включающей водород, -ОС(О)NК11К11' 2,6-диметоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 2-цианофенил, 2,6-дифторфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил и пиридинил;
    К9' выбран из группы, включающей -ОН и -ОС (О)НКПК11';
    К11 и К11' независимо выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, гидроксизамещенного алкила, циклоалкила, арила, галогена, нитро, циано, гидроксила и алкокси, и где К11 и
    К11' объединены с образованием гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из алкила;
    К16 выбран из группы, включающей водород, галоген, алкокси, арил, амино, алкил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 группами и аминогруппа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из алкила, циклоалкила, арила и гетероарила, где каждая из этих групп в свою очередь необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила и гидрокси;
    К17 выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и галоген;
    К18 выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, нитро, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, галогена, нитро, циано, алкокси, гидроксила, циклоалкила, арила, амино, арилокси и амино, необязательно замещенного 1 или двумя группами, выбранными из алкила, гетероарилзамещенного алкила, арилзамещенного алкила, циклоалкила;
    К20 выбран из группы, включающей водород, арил, алкил, гетероарил и галоген, где каждая из групп арил, алкил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси и аминокарбониламино;
    - 80 006301
    Х выбран из группы, включающей гидроксил, С1-6алкокси и -ХКК, где каждый К независимо выбран из группы, включающей водород и алкил;
    Ь равно 1 или 2;
    где, если не указано иного, алкил определен как алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода;
    алкокси определен как О-алкил;
    циклоалкил определен как циклическая алкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода, содержащая единственное циклическое кольцо;
    гетероцикл определен как насыщенная или ненасыщенная группа, содержащая одно кольцо или поликонденсированные кольца с от 1 до 10 атомами углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранные из группы, включающей азот, серу или кислород, где в конденсированной кольцевой системе одно или несколько колец могут быть арильными или гетероарильными;
    арил определен как ароматическая карбоциклической группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода; и гетероарил определен как ароматическая карбоциклическая группа, содержащая от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы, или его оксиды;
    и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой В.
  3. 3. Соединение по п.1, где К9' или К9'' представляет собой -ОС(ОЖСН3)2.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой Ό.
  5. 5. Соединение по п.4, где К9 выбран из -С(ОЖСН3)2.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, включающей К(2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир К[5-(К(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(ККдиметилкар- бамилокси)фенилаланин,
    К[5-(Ы-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир 4-|5-(4-метил-4-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил|-Ь-4-(4,4диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К[5-(Ы-метил-Ы-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси) фенилаланин,
    К[5-(К,Кди-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(К№диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К{5-[Кметилфенил-Ы-(4-толуолсульфонил)амино]пиримидин-4-ил}-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К[5-[Ы-(1-метилпиразол-4-илсульфонил)-М-метиламино]пиримидин-4-ил]-Ь-4-(К№диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир К[5-(Кметил-Ы-(4-толуолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(К№ диметилкарбамилокси)фенилаланина, трет-бутиловый эфир К[5-(Кметил-Ы-(3-пиридилсульфонил)амино)пиримидин-4-ил]-Ь-4-(КК диметилкарбамилокси)фенилаланина,
    К(5-(Ы-метил-Ы-(1-бутилпиразол-4-ил)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир К(5-(Кметил-Ы-(1-бутилпиразол-4-ил)сульфониламино)пиримидин-4-ил)-Ь4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланина,
    К(5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К(5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, К(5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, К(2-(Ы-циклогексиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К(2-(Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К(2-(Ы-этил-Ы-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси) фенилаланин,
    К(5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, К(5-изопропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин, К(2-(Ы-метил-Ы-бутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    К(2-(Ы-этил-Ы-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(ККдиметилкарбамилокси)фенилаланин,
    - 81 006301
    N-(2-(N,N-диэтиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-этиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-бензилоксипиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(N-метил-N-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(5-фенилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(3-(N-метил-N-(4-толуолсульфонил)амино)пиразин-2-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир N-(5-(N-метил-N-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-^-4-(4метилпиперазин-Ь-илкарбонилокси)фенилаланина,
    N-(5-бензилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир N-(5-(N-метил-N-(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-^-4-(4метилпиперазинилкарбонилокси)фенилаланина,
    N-(5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(2-(N,N-диметилкарбамил)этил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир N-(5-(N-метил-N-(1-метил-3-пиразолсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-^-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина,
    N-(6-фенилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(6-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(6-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-циклогексилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-(2-фуранилметил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-(4-хлорфенил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(5-(1-пропилбутил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-циклобутиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-циклобутиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(2-(N,N-бис-(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N,N-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-толил)-пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-фениламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(2-(изопропокси)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-(3-метилбутил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин, N-(2-(2-толил)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин, N-(2-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-(2-метилпропил)амино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,
    N-(2-(N,N-диметиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-^-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,
    - 82 006301 №(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-фенил-2,2-дифторэтил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-пропилпиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-Щ-изопропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина, изопропиловый эфир №(3-Щ-метил-№(4-толуолсульфонил)амино)пиразин-2-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина, изопропиловый эфир №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина, №(5-Щ-метил-№(3-пиридинсульфонил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, изопропиловый эфир №(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланина, №(5-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-фенилэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-Щ,№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(2-Щ-метил-№изопропиламино)-5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-метоксифенил) фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-дифторфенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-гидроксиметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ,№бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2-тиенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(4-трифторметилфенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,6-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(4-пиридил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(3-гидроксиметилфенил) фенилаланин, №(2-Щ-этил-№изопропиламино)-5-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№циклогексиламино)-5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-Щ-метил-№этиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил) фенилаланин,
    - 83 006301 №(2-(№метил-№изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(3-пиридил) фенилаланин, №(2-(^№бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2-цианофенил)фенилаланин, №(2-(№метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-цианофенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6дифторфенил)фенилаланин, №(2-(№этил-№изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(о-толил) фенилаланин, №(2-(№метил-№(4-хлорфенил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№метил-№(2-фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланин, №(5-(№метил-№гексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(№метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(№метил-№трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(№этил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(5-(№метил-№(2-(4-пиридил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланин, №(5-(№метил-№(2-фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№метил-№гексиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№метил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№метил-№трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№этил-№изопропиламино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(5-(№метил-№(2-(4-пиридил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(2-(№метил-№циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси) фенилаланин, №(4-(^№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-тирозин, №(4-(^№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, трет-бутиловый эфир №(4-(^№диметиламино)-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(^№диметилкарбамилокси)фенилаланина,
    Ν-[4-(2-(3 -метилфениламинокарбониламино)этиламино)-1,1-диоксо- 1,2,5-тиадиазол-3-ил]-Ь-4(^№диметилкарбамилокси)фенилаланин, №(4-(^№ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-Ь-4-(№метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланин, №(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-(№циклогексил-№метиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин, №(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, №(2-(№метил-№пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-Ь-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин, этиловый эфир Ν-(3 -хлорпиразин-2-ил)-Ь-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илкарбониламино]фенилаланина, и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
EA200100797A 1999-01-22 2000-01-21 Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств EA006301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11692399P 1999-01-22 1999-01-22
US16099999P 1999-10-21 1999-10-21
PCT/US2000/001686 WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-01-21 Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100797A1 EA200100797A1 (ru) 2002-02-28
EA006301B1 true EA006301B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26814760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100797A EA006301B1 (ru) 1999-01-22 2000-01-21 Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств

Country Status (23)

Country Link
US (11) US6479492B1 (ru)
EP (2) EP1144388B1 (ru)
JP (3) JP4754693B2 (ru)
KR (1) KR100711840B1 (ru)
CN (2) CN1346350A (ru)
AR (1) AR033643A1 (ru)
AT (2) ATE455106T1 (ru)
AU (1) AU773538B2 (ru)
BR (1) BR0007663A (ru)
CA (2) CA2359115C (ru)
CZ (1) CZ20012361A3 (ru)
DE (2) DE60043692D1 (ru)
DK (1) DK1144388T3 (ru)
EA (1) EA006301B1 (ru)
ES (1) ES2339738T3 (ru)
HK (2) HK1045157A1 (ru)
HU (1) HUP0201213A3 (ru)
IL (2) IL143929A0 (ru)
MX (1) MXPA01007335A (ru)
NO (1) NO323373B1 (ru)
NZ (1) NZ529822A (ru)
PL (1) PL350050A1 (ru)
TW (1) TWI239954B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0201213A3 (en) * 1999-01-22 2003-02-28 Wyeth Corp Pirimidinyl, pirazinyl and thiadiazolyl phenylalanin derivatives which treat vla-4 related disorders and pharaceutical compositions containing them
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
NZ544367A (en) * 2003-06-25 2009-12-24 Elan Pharm Inc Combination therapy involving methotrexate for treating rheumatoid arthritis
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2005111017A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazine compounds as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
EP1765412A2 (en) * 2004-07-08 2007-03-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
WO2006127584A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
BRPI0611811A2 (pt) * 2005-06-10 2008-12-09 Prometic Biosciences Ltd ligantes de ligaÇço À proteÍna
SG196786A1 (en) * 2005-07-08 2014-02-13 Elan Pharm Inc Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural, and food additive compounds
WO2007041324A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2006297220B8 (en) * 2005-09-29 2013-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2643838A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
GB0612669D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Leeds Biomarkers for preeclampsia
US9867530B2 (en) 2006-08-14 2018-01-16 Volcano Corporation Telescopic side port catheter device with imaging system and method for accessing side branch occlusions
CA2676790A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
US20080287452A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
EP2178442B1 (en) 2007-07-12 2017-09-06 Volcano Corporation Catheter for in vivo imaging
US9596993B2 (en) 2007-07-12 2017-03-21 Volcano Corporation Automatic calibration systems and methods of use
WO2009009802A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Volcano Corporation Oct-ivus catheter for concurrent luminal imaging
EP2344458A1 (en) 2008-09-11 2011-07-20 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
WO2010084428A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
BRPI1013246B1 (pt) * 2009-03-11 2019-10-01 Pfizer, Inc. Derivados de benzofuranila, suas composições farmacêuticas e seus usos
BRPI1015259A2 (pt) * 2009-04-27 2016-05-03 Elan Pharm Inc antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
SG10201601507YA (en) * 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
US20120295911A1 (en) * 2010-11-29 2012-11-22 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases
US11141063B2 (en) 2010-12-23 2021-10-12 Philips Image Guided Therapy Corporation Integrated system architectures and methods of use
US11040140B2 (en) 2010-12-31 2021-06-22 Philips Image Guided Therapy Corporation Deep vein thrombosis therapeutic methods
US9360630B2 (en) 2011-08-31 2016-06-07 Volcano Corporation Optical-electrical rotary joint and methods of use
IN2014KN00948A (ru) 2011-10-04 2015-08-21 Janus Biotherapeutics Inc
US10070827B2 (en) 2012-10-05 2018-09-11 Volcano Corporation Automatic image playback
US9307926B2 (en) 2012-10-05 2016-04-12 Volcano Corporation Automatic stent detection
US9858668B2 (en) 2012-10-05 2018-01-02 Volcano Corporation Guidewire artifact removal in images
US9286673B2 (en) 2012-10-05 2016-03-15 Volcano Corporation Systems for correcting distortions in a medical image and methods of use thereof
US11272845B2 (en) 2012-10-05 2022-03-15 Philips Image Guided Therapy Corporation System and method for instant and automatic border detection
US9324141B2 (en) 2012-10-05 2016-04-26 Volcano Corporation Removal of A-scan streaking artifact
US9292918B2 (en) 2012-10-05 2016-03-22 Volcano Corporation Methods and systems for transforming luminal images
CA2887421A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 David Welford Systems and methods for amplifying light
US9367965B2 (en) 2012-10-05 2016-06-14 Volcano Corporation Systems and methods for generating images of tissue
US10568586B2 (en) 2012-10-05 2020-02-25 Volcano Corporation Systems for indicating parameters in an imaging data set and methods of use
US9840734B2 (en) 2012-10-22 2017-12-12 Raindance Technologies, Inc. Methods for analyzing DNA
CA2894403A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Volcano Corporation Devices, systems, and methods for targeted cannulation
US11406498B2 (en) 2012-12-20 2022-08-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Implant delivery system and implants
JP2016506276A (ja) 2012-12-20 2016-03-03 ジェレミー スティガール， 血管内画像の位置の特定
US10939826B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Aspirating and removing biological material
WO2014107287A1 (en) 2012-12-20 2014-07-10 Kemp Nathaniel J Optical coherence tomography system that is reconfigurable between different imaging modes
WO2014099899A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Jeremy Stigall Smooth transition catheters
US10942022B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Manual calibration of imaging system
CA2896006A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 David Welford Systems and methods for narrowing a wavelength emission of light
WO2014100606A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Meyer, Douglas Rotational ultrasound imaging catheter with extended catheter body telescope
US9486143B2 (en) 2012-12-21 2016-11-08 Volcano Corporation Intravascular forward imaging device
US10058284B2 (en) 2012-12-21 2018-08-28 Volcano Corporation Simultaneous imaging, monitoring, and therapy
JP2016501623A (ja) 2012-12-21 2016-01-21 アンドリュー ハンコック， 画像信号のマルチ経路処理のためのシステムおよび方法
WO2014100162A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Kemp Nathaniel J Power-efficient optical buffering using optical switch
US9612105B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Volcano Corporation Polarization sensitive optical coherence tomography system
EP2936426B1 (en) 2012-12-21 2021-10-13 Jason Spencer System and method for graphical processing of medical data
US10166003B2 (en) 2012-12-21 2019-01-01 Volcano Corporation Ultrasound imaging with variable line density
US10413317B2 (en) 2012-12-21 2019-09-17 Volcano Corporation System and method for catheter steering and operation
JP6243453B2 (ja) 2013-03-07 2017-12-06 ボルケーノ コーポレイション 血管内画像におけるマルチモーダルセグメンテーション
US10226597B2 (en) 2013-03-07 2019-03-12 Volcano Corporation Guidewire with centering mechanism
JP2016521138A (ja) 2013-03-12 2016-07-21 コリンズ，ドナ 冠動脈微小血管疾患を診断するためのシステム及び方法
US20140276923A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Volcano Corporation Vibrating catheter and methods of use
US11026591B2 (en) 2013-03-13 2021-06-08 Philips Image Guided Therapy Corporation Intravascular pressure sensor calibration
US9301687B2 (en) 2013-03-13 2016-04-05 Volcano Corporation System and method for OCT depth calibration
JP6339170B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 ジンヒョン パーク 回転式血管内超音波装置から画像を生成するためのシステム及び方法
US10219887B2 (en) 2013-03-14 2019-03-05 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
US10426590B2 (en) 2013-03-14 2019-10-01 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
US10292677B2 (en) 2013-03-14 2019-05-21 Volcano Corporation Endoluminal filter having enhanced echogenic properties
EP3052189A4 (en) * 2013-10-03 2017-11-01 Leuvas Therapeutics Modulation of leukocyte activity in treatment of neuroinflammatory degenerative disease
EP3116862B1 (en) * 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US20200253506A1 (en) 2016-12-14 2020-08-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
CN110325516A (zh) 2016-12-29 2019-10-11 米尼奥尔克斯治疗有限公司 杂芳基化合物和它们的用途
WO2019246455A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
CA3103624A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Aduro Biotech, Inc. Triazine compounds and uses thereof
WO2020106704A2 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN110208413B (zh) * 2019-06-18 2021-09-28 中国药科大学 血清生物标志物在制备issu的诊断试剂中的应用
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US577A (en) * 1838-01-20 Uvtachine for threshing grain and shelling corn
DE2525656A1 (de) 1974-06-19 1976-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
US4073914A (en) 1974-11-08 1978-02-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4104392A (en) 1974-11-08 1978-08-01 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
US4070457A (en) 1974-11-08 1978-01-24 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055651A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055636A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) 1974-11-08 1978-06-20 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US4046876A (en) 1974-11-08 1977-09-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4041156A (en) 1974-11-08 1977-08-09 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018915A (en) 1976-01-05 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5727454B2 (ru) 1975-02-21 1982-06-10
CA1102316A (en) 1975-12-09 1981-06-02 Shosuke Okamoto N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4036955A (en) 1976-07-22 1977-07-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018913A (en) 1976-01-14 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4101392A (en) * 1976-12-22 1978-07-18 Monsanto Company Process for electrolytic oxidative methyl-methyl coupling of cresol salts
DE2742173A1 (de) 1977-09-20 1979-03-29 Bayer Ag Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
IT1211096B (it) 1981-08-20 1989-09-29 Lpb Ist Farm Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante.
US4672065A (en) 1982-11-19 1987-06-09 Chevron Research Company N-substituted phenoxyacetamide fungicides
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
CA1218655A (en) * 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
JPS59212480A (ja) * 1983-05-17 1984-12-01 Nippon Soda Co Ltd ピリダジン誘導体及び除草剤
DE3322720A1 (de) 1983-06-24 1985-01-03 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Verwendung von in 2-stellung mit (substituierten) aminogruppen substituierten 4-dl-alkylester-(alpha)-alaninyl-6-chlor-s-triazinen als herbizide, insbesondere gegen flughafer
US4505910A (en) 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
NZ210669A (en) 1983-12-27 1988-05-30 Syntex Inc Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
PH22520A (en) 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US4959364A (en) 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH0784424B2 (ja) * 1987-04-15 1995-09-13 味の素株式会社 チロシン誘導体及びその用途
US4818915A (en) * 1987-10-22 1989-04-04 Gte Products Corporation Arc discharge lamp with ultraviolet radiation starting source
EP0330506A3 (en) 1988-02-26 1990-06-20 Dana Farber Cancer Institute Vla proteins
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
DE3904931A1 (de) 1989-02-17 1990-08-23 Bayer Ag Pyridyl-substituierte acrylsaeureester
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5260210A (en) 1989-09-27 1993-11-09 Rubin Lee L Blood-brain barrier model
US4992439A (en) 1990-02-13 1991-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine carboxylic acids and esters
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
BR9107042A (pt) * 1990-11-19 1993-08-31 Du Pont Aminoprimidinas inseticidas,acarcidas e fungicidas
DE4108029A1 (de) 1991-03-13 1992-09-17 Bayer Ag Triazinyl-substituierte acrylsaeureester
AU1354292A (en) 1991-03-18 1992-10-21 Pentapharm Ag Parasubstituted phenylalanine derivates
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
DE4132668C2 (de) 1991-10-01 1993-09-30 Kammann Maschf Werner Vorrichtung und Verfahren zum Dekorieren eines kegelförmigen Körpers
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4227748A1 (de) 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylsäureester
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
WO1996001644A1 (en) 1994-07-11 1996-01-25 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
CZ288178B6 (en) 1995-09-29 2001-05-16 Sankyo Co Milbemycin-5-oxime derivatives substituted in position 13-, and their use
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
EP0910575B1 (en) 1996-06-21 2002-09-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing peptides
SK176898A3 (en) 1996-06-28 1999-05-07 Merck Patent Gmbh Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647317A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
ID21956A (id) 1996-11-22 1999-08-19 Elan Pharm Inc Asam n-(aril dan atau heteroarilasetil) amino ester, komposisi farmasi yang mengandungnya, dan metoda untuk menghambat pelepasan betha-amiloid peptida dan atau sintesanya dengan menggunakan senyawa tersebut
WO1998033783A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of 3,1-benzoxazine-4-ones
DE19713000A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
JP2002512625A (ja) * 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
EP1001973A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1265670A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
DK1005445T3 (da) 1997-08-22 2004-10-04 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylaninderivater
EE200000428A (et) 1998-01-23 2001-12-17 Novartis Ag VLA-4 antagonistid
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
CA2324205A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 University Of Washington Circularly permuted biotin binding proteins
WO1999052493A2 (en) 1998-04-16 1999-10-21 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19836560A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit einer Vermittlungsstelle
HUP0201213A3 (en) * 1999-01-22 2003-02-28 Wyeth Corp Pirimidinyl, pirazinyl and thiadiazolyl phenylalanin derivatives which treat vla-4 related disorders and pharaceutical compositions containing them
IL143928A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6544994B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-08 Eprov Ag Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2002008206A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
EP1765412A2 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
WO2007041324A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2006297220B8 (en) 2005-09-29 2013-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2643838A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013600D0 (no) 2001-07-20
US7005433B2 (en) 2006-02-28
EP1144384A1 (en) 2001-10-17
ES2339738T3 (es) 2010-05-25
DK1144388T3 (da) 2010-05-25
AU773538B2 (en) 2004-05-27
CA2359115A1 (en) 2000-07-27
ATE377003T1 (de) 2007-11-15
US7049306B2 (en) 2006-05-23
CN1220683C (zh) 2005-09-28
US20050203093A1 (en) 2005-09-15
IL143929A (en) 2008-03-20
US7741328B2 (en) 2010-06-22
EA200100797A1 (ru) 2002-02-28
JP2011079867A (ja) 2011-04-21
US6492372B1 (en) 2002-12-10
AU3472400A (en) 2000-08-07
BR0007663A (pt) 2002-05-07
ATE455106T1 (de) 2010-01-15
HK1045157A1 (zh) 2002-11-15
US7968547B2 (en) 2011-06-28
EP1144384B1 (en) 2007-10-31
HK1046132B (zh) 2006-05-04
MXPA01007335A (es) 2004-06-07
JP4754693B2 (ja) 2011-08-24
US20030144328A1 (en) 2003-07-31
NZ529822A (en) 2005-11-25
DE60043692D1 (de) 2010-03-04
IL143929A0 (en) 2002-04-21
EP1144388B1 (en) 2010-01-13
US20030125324A1 (en) 2003-07-03
PL350050A1 (en) 2002-10-21
HK1046132A1 (en) 2002-12-27
US20100160343A1 (en) 2010-06-24
US20050261293A1 (en) 2005-11-24
US7378529B2 (en) 2008-05-27
US6911439B2 (en) 2005-06-28
DE60036918D1 (de) 2007-12-13
NO323373B1 (no) 2007-04-16
JP2002535317A (ja) 2002-10-22
EP1144388A1 (en) 2001-10-17
KR20020002374A (ko) 2002-01-09
TWI239954B (en) 2005-09-21
CA2359115C (en) 2011-06-21
HUP0201213A3 (en) 2003-02-28
US7538215B2 (en) 2009-05-26
KR100711840B1 (ko) 2007-05-02
HUP0201213A2 (hu) 2002-12-28
US20040147512A1 (en) 2004-07-29
NO20013600L (no) 2001-09-20
US20070099921A1 (en) 2007-05-03
AR033643A1 (es) 2004-01-07
US7973044B2 (en) 2011-07-05
US20100160341A1 (en) 2010-06-24
US20030139402A1 (en) 2003-07-24
CA2359113A1 (en) 2000-07-27
CN1351592A (zh) 2002-05-29
CZ20012361A3 (cs) 2001-12-12
JP2002535314A (ja) 2002-10-22
US6903088B2 (en) 2005-06-07
US6479492B1 (en) 2002-11-12
CN1346350A (zh) 2002-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006301B1 (ru) Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств
US20080182850A1 (en) 3-(heteroaryl)alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043372A1 (en) Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
US7452912B2 (en) Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US20020058664A1 (en) Beta-amino acid derivatives--inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7745454B2 (en) Alpha amino acid derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU