JP2002512625A - 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 - Google Patents
細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα4β7の拮抗薬であって、それ自体、細胞接着および細胞接着が介在する病気の抑制または予防において有用である。該化合物は、医薬組成物に製剤することができ、喘息、アレルギー類、炎症、多発性硬化症ならびに他の炎症障害および自己免疫障害の治療での使用に好適である。
Description
【発明の詳細な説明】
細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 発明の概要
本発明の化合物は、ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原（very late anti
gen）−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；またはα4β1）および／またはα4β7イン
テグリン（ＬＰＡＭ−１およびα4βp）の拮抗薬であり、ＶＣＡＭ−１およびフ
ィブロネクチンの領域などの各種リガンドへのＶＬＡ−４の結合および／または
ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネタチンなどの各種リガンドへ
のα4β7の結合を遮断することで作用する。したがって、これらの拮抗薬は、細
胞活性化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセス阻害において有用であ
る。これらの拮抗薬は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器
移植、再狭窄、自家骨髄移植、ウィルス感染の炎症性続発症、心筋炎、潰瘍性大
腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、ある種の中毒性神経炎および免疫
に基づく神経炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転
移およびアテローム性動脈硬化症などのＶＬＡ−４および／またはα4β7結合な
らびに細胞の接着および活性化か介在する疾患の治療、予防および抑制において
有用である。発明の背景
本発明は、白血球接着および白血球接着介在の疾病の阻害および防止に有用な
複素環アミド誘導体に関するものである。本発明はさらに、そのような化合物を
含む組成物およびそのような化合物を用いる治療方法に関するものでもある。
多くの生理プロセスにおいて、細胞が他の細胞および／または細胞外基質と近
接することが必要である。そのような接着事象は、細胞の活性化、移動、増殖お
よび分化に必要であると考えられる。細胞−細胞および細胞−基質の相互作用に
は、セレクチン類、インテグリン類、カドヘリン類および免疫グロブリン類など
の数種類の細胞接着分子（ＣＡＭ）が介在している。ＣＡＭ類は、正常なプロセ
スおよび病態生理学的プロセスの両方で非常に重要な役割を果たしている。従っ
て、正常な細胞機能を障害することなく、ある種の疾患状態において、特定の関
連するＣＡＭ類を標的とすることが、細胞−細胞相互作用および細胞−基質相互
作用を阻害する有効かつ安全な治療薬には必
須である。
インテグリンスーパーファミリーは、ほとんど全ての哺乳動物細胞種において
各種組み合わせで認められるαおよびβヘテロダイマーの膜貫通性受容体分子か
らなる、構造的および機能的に関連している糖蛋白から構成されている（総説に
ついては、E.C.Butcher，Cell，67，1033(1991);T.A.Springer，Cell，76，301(
1994);D.Cox et al.，“The Pharmacology of the Integrins．”Medicinal Res earch Rev
．14，195(1994);V.W.Engleman et al.，“Cell Adhesion Integrins
as Pharmaceutical Targets．”，in Ann.Repts ．in Medicinal Chemistry，Vol
.31，J.A.Bristol，Ed.;Acad.Press，NY，1996，p.191参照）。
ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；または
α4β1）は、樹状細胞および大食細胞様細胞など、血小板および成熟好中球を除
く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、それら細胞種の細胞−細胞
相互作用および細胞−基質相互作用の主要介在物質である(H.E.Hemler，“VLA P
roteins in the Integrin Family:Structures，Functions，and Their Role on
Leukocytes.”Ann.Rev.Immunol．8
，365(1990)参照)。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣ
ＡＭ−１）およびフィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１領域などがある。ＶＣＡ
Ｍ−１はＩｇスーパーファミリーに属し、in vivoで炎症部位の内皮細胞上で発
現される（R.Lobb et al.，“Vascular Cell Adhesion Molecule 1．”in Cellu
lar and Molecular Mechanisms of Inflammation，C.G.Cochrane and M.A.Gimbr
one，Eds;Acad.Press，San Diego，1993，p.151参照）。ＶＣＡＭ−１は、催炎
サイトカイン類に対する応答で、血管内皮細胞によって産生される（A.J.H.Gear
ing and W.Newman，“Circulating adhesion molecules in disease．”，Immun ol ．Today
，14，506（1993）参照）。ＣＳ−１領域は、フィブロネクチンの領域
内での交互スプライシングによって生じる２５アミノ酸配列である（総説につい
ては、R.O.Hynes，“Fibronectins.”，Springer-Velag，NY，1990参照）。炎症
状態におけるＶＬＡ／ＣＳ−１相互作用の役割が提唱されている（M.J.Elices，
“The integrin α4β1（VLA-4）as a therapeutic target”in Cell Adhesion and Human Disease
，CibaFound.Symp.，JohnWiley & Sons，NY，1995，p.79参照
）。
α4β7（ＬＰＡＭ−１およびα4βpとも称される）は、白
血球上で発現されるインテグリンであり、消化管で移動・帰巣する白血球の主要
介在物質である（C.M.Parker et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，1924(1992
)参照）。α4β7のリガンドには、粘膜場所指定（addressing）細胞接着分子−
１（ＭａｄＣＡＭ−１）およびα4β7の活性化においてはＶＣＡＭ−１およびフ
ィブロネクチン（Ｆｎ）などがある。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリ
ーに属し、in vivoで小腸および大腸の腸関連の粘膜組織（「パイエル板」）な
らびに哺乳期乳腺の内皮細胞上で発現される(M.J.Briskin et al.，Nature，363
，461(1993);A.Hamann et al.，J.Immunol.，152，3282（1994）参照）。Ｍａｄ
ＣＡＭ−１は、催炎刺激によってin vitroで誘発することができる（E.E.Sikors
ki et al.，J.Immunol.，151，5239（1993）参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リン
パ球溢出の部位で選択的に発現され、インテグリンα4β7に特異的に結合する。
ｉ）ニューロン性脱髄様多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊
髄炎（例えば、T.Yednock et al.，“Prevention of experimental autoimmune
encephalomyelitis by antibodies against α4β1integrin．”Nature，356，6 3
(1993)および
E.Keszthelyi et al.，“Evidence for a prolonged role of α4integrin ｔhr
ougout active experimental allergic encephalomyelitis．”Neurology，47，
1053(1996)参照）；ｉｉ）各種段階の喘息のモデルとしてのヒツジおよびモルモ
ットでの気管支反応高進（例えば、W.M.Abraham et al.，”α4-Integrins medi
ate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperr
esponsiveness insheep．”J.Clin.Invest.，93，776(1993)およびA.A.Y.Milne
and P.P.Piper，“Role of VLA-4integrin in leucocyte recruitment and bron
chial hyperresponsiveness in the guinea-pig．”Eur.J.Pharmacol.，282，24
3(1995)参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおけるアジュ
バント誘発関節炎(C.Barbadilloetal.，“Anti-VLA-4 mAb prevents adjuvant a
rthritis in Lewisrats．”Arthr.Rheuma．(Suppl.)36，95(1993)およびD.Seiff
ge，“Protective effects of monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte ad
hesion and course of disease in adjuvant arthritis in rats．”J.Rheumato l
.，23，12(1996)参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫性糖尿病（
J.L.Baron et al．，“The pathogenesis of adoptive
murine autoimmune diabetes requires an interaction between α4-integrins
and vascular cell adhesion molecule-1．”，J.Clin.Invest.，93，1700(199
4);A.Jakubowski et al.，“Vascular cell adhesion molecule-Ig fusion prot
ein selectively targets activated α4-integrin receptors in vivo:Inhibit
ion of autoimmune diabetes in an adoptive transfer model in nonobese dia
betic mice．”J.Immunol.,155，938(1995);およびX.D.Yangetal.，“Involveme
nt of beta 7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1（Ma
dCAM-1）in the development of diabetes in nonobese diabetic mice”，Diab
etes，46，1542(1997)参照）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスでの心臓同
種移植生存率（M.Isobeetal．，“Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 mono
clonal antibodies on cardiac allograft survival and response to soluble
antigensinmice．”，Tranplant.Proc.，26，867(1994)およびS.Molossi et al.
，“Blockade of verylate antigen-4 integrin binding to fibronectin with
connecting segment-1 peptide reduces accelerated coronary arteripathy in
rabbit cardiacallografts．”J.Clin.Invest.，95
，2601．(1995)参照）；ｖｉ）炎症性大腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大周
炎に似たコットントップ（cotton-top）タマリン類での特発性慢性大脳炎（D.K.
Podolsky et al.，“Attenuation of colitis in the Cotton-top tamarin by a
nti-α4integrin monoclonal antibody．”，J.Clin.Invest.，92，372(1993)参
照）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応モデルとしての接触過敏モデル類（T.A.Ferg
uson and T.S.Kupper，“Antigen-independent processes in antigen-specific
immunity.”，J.Immunol.，150，1172(1993)およびP.L.Chisholmet al.，“Mon
oclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine conta
ct hypersensitivity response.”Eur.J.Immunol.，23，682(1993)参照）；ｖｉ
ｉｉ）急性神経毒性腎炎（M.S.Mulligan et al.，“Requirements for leukocyt
e adhesion molecules in nephrotoxic nephritis.”，J ．Clin．Invest.，91，
577(1993)参照）；ｉｘ）腫瘍転移(例えば、M.Edward，“Integrins and other
adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression.”，Curr.Op in.Oncol
.，7.，185(1995)参照)；ｘ)実験的自己免疫性甲状腺炎(R.W.HcMurray
et al.，“The role of α4integrin and intercellular adhesion
molecule-1（ICAM-1）in murine experimental autoimmune thyroiditis．”Aut oimmunity
，23，9(1996)参照)；ならびにｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚
血性組織損傷(F.Squadrito et al.，“Leukocyte integrin very late antigen-
4/vascular cell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic arter
y occlusionshock.”Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996)参照)；ｘｉｉ）アレル
ギー応答を弱めると考えられるＶＬＡ−４抗体によるＩＬ−４およびＩＬ−５な
どのＴＨ２Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（J.Clinical Investigation 100，30
83(1997)）など、いくつかの動物疾患モデルにおいて、抗α4抗体の中和あるい
はＶＬＡ−４および／またはα4β7とそれらのリガンドとの間の相互作用を阻害
するペプチドの遮断が、予防上および治療上の両方で有効であることが明らかに
なっている。そのような抗体の主要作用機序は、細胞外基質の成分に関連するＣ
ＡＭとリンパ球および単核球との相互作用の阻害による、血管外の創傷もしくは
炎症部位への白血球移動の抑制および／または白血球の初回抗原刺激および／ま
たは活性化の抑制であるように思われる。
慢性関節リウマチ；各種のメラノーマ、癌腫および肉腫；炎
症性肺障害；急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）；アテローム斑形成；再狭窄；ブ
ドウ膜炎および循環ショックなどの他の疾患において、ＶＬＡ−４相互作用が何
らかの役割を果たしている可能性を支持する別の証拠が得られている（例えば、
A.A.Postigoetal.，“The α4β1/VCAM-1 adhesion pathway in physiology and
disease．”，Res.Immunol.，144，723（1994）およびJ.-X.Gao and A.C.Issek
utz，“Expression of VCAM-1 and VLA-4 dependent T-lymphocyte adhesion to
dermal fibroblasts stimulated with proinflammatory cytokines.”，Immuno l
.81.，375(1996)参照）。
現在、多発性硬化症に関連する「発赤」治療のための臨床的開発において、Ｖ
ＬＡ−４に対するヒト化モノクローナル抗体
患治療のための臨床的開発において、α4β7に対するヒト化モ
Ａ−４のペプチド拮抗薬がいくつか報告されている(D.Y.Jackson et al.，“Pot
ent α4β1peptide antagonists as potential anti-inflammatoryagents”,J.M ed.Chem
.,40,3359(1997);H.N.Shroff et al.，“Small peptide inhibitors of
α4β7mediated MadCAM-1 adhesion to lymphocytes”，Bioorg ．Med． Chem.Lett
.，6,2495(1996);US 5510332，WO 97/03094，WO 97/02289，WO 96/407
81，WO 96/22966，WO 96/20216，WO 96/01644，WO 96/06108，WO 95/15973)。α4
−インテグリン類のリガンドに対する非ペプチド阻害薬についての報告が１件
ある（WO 96/31206）。現在もなお、経口での生物学的利用能などの薬物動態上
および薬力学上の性質が改善され、かなりの作用期間を有する、ＶＬＡ−４依存
性およびα4β7依存性の細胞接着に対する低分子量で特異的な阻害薬が必要とさ
れている。そのような化合物は、ＶＬＡ−４およびα4β7結合ならびに細胞の接
着および活性化が介在する各種疾病の治療、予防または抑制に有用であることが
明らかになると考えられる。発明の詳細な説明
本発明の１態様は、哺乳動物での細胞接着が介在する疾患、障害、状態または
症状の治療方法において、該哺乳動物に対して、有効量の下記式Ｉの化合物また
は該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方
法を提供するものである。
式中、
Ｒ1は、
１）Ｃ1-10アルキル、
２）Ｃ2-10アルケニル、
３）Ｃ2-10アルキニル、
４）Ｃy、
５）Ｃy−Ｃ1-10アルキル、
６）Ｃy−Ｃ2-10アルケニル、
７）Ｃy−Ｃ2-10アルキニル
であり；
上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃyは、Ｒbから独立に選択さ
れる１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ2は、
１）水素、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−Ｃ1-10アルキル、
７）ヘテロアリール、
８）ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
であり；
上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選
択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ
ールは、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ3は、
１）水素、
２）Ｃ1-10アルキル、
２）Ｃyまたは
３）Ｃy−Ｃ1-10アルキル
であり；
上記においてアルキルは、Ｒaから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良く；Ｃyは、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換さ
れていても良く；
Ｒ4は、
１）水素、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）Ｃy、
６）Ｃy−Ｃ1-10アルキル、
７）Ｃy−Ｃ2-10アルケニル、
８）Ｃy−Ｃ2-10アルキニル
であり；
上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒxから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃyは、Ｒyから独立に選択さ
れる１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは
Ｒ3、Ｒ4およびそれらが結合している原子とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ
から選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む単環式環または二環式環を形成
しており；
Ｒ5は、
１）水素、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）アリール、
６）アリール−Ｃ1-10アルキル、
７）ヘテロアリール、
８）ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
であり；
上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒxから選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリールは、
Ｒyから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるい
は
Ｒ4、Ｒ5およびそれらが結合している炭素とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ
から選択される０〜２個の別の原子を含む３〜７員の単環式環または二環式環を
形成しており；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、
１）Ｒdから選択される基；および
２）Ｒxから選択される基
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの２個とその両方が結合している
原子、あるいはＲ6、Ｒ7およびＲ8のうちの２個とそれらが結合している２個の
隣接する原子とが一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテ
ロ原子を含む５〜７員の飽和もしくは不飽和の単環式環を形成しており；
Ｒaは、
１）Ｃyまたは
２）Ｒxから選択される基
であり；Ｃyは、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
良く；
Ｒbは、
１）Ｒaから選択される基、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）アリールＣ1-10アルキル、
６）ヘテロアリールＣ1-10アルキル
であり；
上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルは、Ｒcから独立に選択される基で置換され
ていても良く；
Ｒcは、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ2、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲf、
４）Ｃ1-4アルキル、
５）Ｃ1-4アルコキシ、
６）アリール、
７）アリールＣ1-4アルキル、
８）アリールオキシ、
９）ヘテロアリール、
１０）ＮＲfＲg、
１１）ＮＲfＣ（Ｏ）Ｒg、
１２）ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲgまたは
１３）ＣＮ
であり；
ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ
ル、ＣyおよびＣyＣ1-10アルキルから独立に選択され；上記において、アルキル
、アルケニル、ア
ルキニルおよびＣyは、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されて
いても良いか；あるいは
ＲdおよびＲeがそれらの結合している原子と一体となって、酸素、硫黄および
窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を
形成しており；
ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣyおよびＣyＣ1-10アルキルから独
立に選択され；上記においてＣyは、Ｃ1-10アルキルで置換されていても良いか
；あるいは
ＲfおよびＲgがそれらの結合している炭素と一体となって、酸素、硫黄および
窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成して
おり；
Ｒhは、
１）水素、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）シアノ、
６）アリール、
７）アリールＣ1-10アルキル、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロアリールＣ1-10アルキルまたは
１０）−ＳＯ2Ｒi
であり；
上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー
ルはそれぞれ、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
良く；
Ｒ1は、
１）Ｃ1-10アルキル、
２）Ｃ2-10アルケニル、
３）Ｃ2-10アルキニルまたは
４）アリール
であり；
上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ
、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒxは、
１）−ＯＲd、
２）−ＮＯ2、
３）ハロゲン、
４）−Ｓ（Ｏ）mＲd、
５）−ＳＲd、
６）−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、
７）−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、
８）−ＮＲdＲe、
９）−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、
１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒd、
１１）−ＣＯ2Ｒd、
１２）−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、
１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、
１４）−ＣＮ）
１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、
１６）−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、
１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
１８）−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、
１９）−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
２０）−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、
２１）−ＣＦ3、
２２）オキソ、
２３）ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒi、
２４）ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、
２５）−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲdまたは
２６）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2
であり；
Ｒyは、
１）Ｒxから選択される基、
２）Ｃ1-10アルキル、
３）Ｃ2-10アルケニル、
４）Ｃ2-10アルキニル、
５）アリールＣ1-10アルキル、
６）ヘテロアリールＣ1-10アルキル
７）ジクロアルキル、
８）複素環
であり；
上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ
、Ｒxから独立に選択される１〜４個の基で置
換されていても良く；
Ｃyは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは１〜２の整数であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
Ｘは、
１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、
２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、
３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒd）（ＯＲe）、
４）−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、
５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲhまたは
６）−５−テトラゾリル
であり；
Ｙは、
１）−Ｃ（Ｏ）−、
２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
３）−ＮＲe−Ｃ（Ｏ）−、
４）−Ｓ（Ｏ）2−、
５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）または
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
であり；
ＺおよびＡは独立に、−Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−から選択され；
Ｂは、
１）結合、
２）−Ｃ−、
３）−Ｃ−Ｃ−、
４）−Ｃ＝Ｃ−、
５）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、
６）−Ｓ（Ｏ）m−
からなる群から選択される。
該方法の１実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＹがＳ（Ｏ）2であり；Ｒ1
がＣ1-10アルキル、ＣyまたはＣy−Ｃ1-10アルキルであり；その場合、アルキル
は独立にＲaから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｃyは、独立にＲbから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いもの
である。
本方法の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのもの
である。
別の実施態様では、上記細胞接着はＶＬＡ−４が介在している。
本発明の別の態様は、下記式Ｉａの新規化合物または該化合物の医薬的に許容
される塩を提供するものである。
式中、構成要素は式Ｉについて定義した通りである。ただし、Ｒ6／Ｒ7は、Ｎ
とＢの間の炭素に結合している場合はオキソではなく、さらには、ＢおよびＺが
それぞれＣである場合は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7はそれぞれＨであって、Ｒ1
はフェニル、４−メチルフェニルおよび５−（ＮＲdＲe）ナフチル以外である。
式Ｉａの１小群には、ＺがＣである化合物がある。
式Ｉａの別の小群には、ＢがＣ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＳである化合物がある
。好ましくは、ＢはＣまたはＣ＝Ｃである。
式Ｉａの別の小群には、ＸがＣ（Ｏ）ＯＲdである化合物がある。
式Ｉａの別の小群には、Ｒ1がＣ1-10アルキル、ＣyまたはＣyＣ1-10アルキル
であり；アルキルがＲaから独立に選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていても良く；ＣyがＲbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されて
いても良い化合物がある。Ｒ1に関して、Ｃyは好ましくは、Ｒbから選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良いアリールである。より好ましくはＲ1
は、３位に置換基を有し、第２の置換基を有していても良いフェニルである。そ
の場合、より好ましい置換基は、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびト
リフルオロメチルから選択される。
式Ｉａの別の小群には、Ｒ2がＨまたはＣ1-6アルキルである化合物がある。好
ましいＲ2は、ＨまたはＣ1-3アルキル、より好ましくはＨまたはメチルである。
式Ｉａの別の小群には、Ｒ3がＨまたはＣ1-6アルキルである化合物がある。好
ましいＲ3は、ＨまたはＣ1-3アルキル、より好ましくはＨまたはメチルである。
式Ｉａの別の小群には、Ｒ5がＨであり、Ｒ4がＣ1-10アル
キルまたはＣy−Ｃ1-10アルキルであり；アルキルがフェニルおよびＲxから選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃyが、Ｒyから独立に選択さ
れる１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいはＲ4、Ｒ5およびそれ
らが結合している炭素とが一体となって、３〜７員の単環式または二環式の炭素
のみの環を形成している化合物がある。Ｒ4に関して、Ｃyは好ましくはアリール
、より好ましくはフェニルである。好ましい実施態様では、Ｒ4はフェニル−Ｃ1 -3
アルキルであり、その場合のフェニルは、Ｒyから選択される１個または２個
の基で置換されていても良い。
式Ｉａの化合物の１実施態様には、下記式Ｉｂの化合物がある。
式中、Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；Ｒ1、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は式Ｉについて前記で定義した通りである。好ましい実施態様にお
いて、ＸはＣＯ2Ｈであり；Ｒ1は、Ｒbから選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良いアリールであり；Ｒ2はＨであり；Ｒ3はＨまたはＣ1-3アルキ
ルであり；Ｒ4はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、その場合のフェニルは、Ｒy
から選択される１個または２個の基で置換されていても良く；Ｒ5はＨである。
式Ｉａの化合物の別の実施態様は、下記式Ｉｃの化合物である。
式中、Ｒ2はＨまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、、アリ
ール、ＯＲd、ＳＲd、ＮＲdＲeまたはＮＲdＣ（Ｏ）Ｒeであり；ＢはＳ、Ｃ＝Ｃ
、ＣまたはＣ−Ｃであり；Ｒ3は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；ＲbおよびＲy
は、式
Ｉについて定義した通りである。好ましくはＢはＣであり、Ｒbはハロゲン、Ｃ1 -10
アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである。
本発明の化合物は、１）アシル（スルホニルを含む）部分、２）環状アミノ酸
１および３）アミノ酸２という３種類の領域から構成され、それらはオリゴペプ
チド類の命名に使用される方法と同様の方法で命名される。本明細書で使用され
る代表的な名称およびそれの相当する構造を以下に示して（立体化学は示してい
ない）、本願で使用の命名法を示す。
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ロイシン： Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ）
−ホモフェニルアラニン：
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプ
ロリル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：
Ｎ−［４−（Ｎ’−２−トルイルウレイド）フェニルアセチル−（Ｌ）−プロ
リル−（Ｌ）−ノルロイシン：
「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有
する他の基は、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであっても良い炭
素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルケニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニル
の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ
プテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあ
る。
「アルキニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニル
の例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘ
プチニルなどがある。
「シクロアルキル」とは、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する単環式また
は二環式の飽和炭素環を意味する。その用語
には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に融合した単環式環も含まれる
。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルな
どがある。
「アリール」とは、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。その用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基また
は単環式複素環基に融合したアリール基も含まれる。アリールの例としては、フ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが
ある。
「ヘテロアリール」とは、各環が５〜６個の原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリ
アジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２
，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。
「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有す
る単環式または二環式の飽和環であって、各環が３〜１０個の原子を有し、結合
点が炭素または窒素であることができるものを意味する。その用語には、結合点
が非芳香族部分にある、アリール基またはヘテロアリール基に融合した単環式複
素環も含まれる。「複素環」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、
ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、ジヒドロインドリルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２
−もしくは４−ピリドン類あるいはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２
，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの非芳香族の部分不飽和単環式環も
含まれる。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物には、１個以上の不斉中心があることから、それらの化合物は、
ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物
および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化
合物のそのような異性体全てを包含するものとする。
本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものがあり
、別段の指定がない限り、それらはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものと
する。
本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と称される、水素が異なった位
置で結合した化合物として存在するものもある。そのような例としては、ケト−
エノール互変異性体として知られるケトンとそれのエノール型が挙げられる。個
々の互変異性体およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。
式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合
液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマ
ー対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、例えば分
割剤としての光学活性酸使用などの従来の手段によって、個々の立体異性体
に分離することができる。
別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既
知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得るこ
とができる。塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機
もしくは有機の酸などの、医薬的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造
される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩
、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが
ある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩
基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換アミン類を
含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例
えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−
ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン
、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン
、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブ
ロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタ
ミンなどがある。
本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬的に許容さ
れる無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本明細書での使用において、式Ｉについて言及する場合には、医薬的に許容さ
れる塩も含まれることは明らかであろう。用途
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮
抗する能力を有することから、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリン
がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される症状、障害または疾患を
予防または退行させる上で有用である。そのように、その拮抗薬は、細胞の活性
化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明
の別の態様は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合ならびに細胞の接着お
よび活性化が介在する疾患または障害または症状の処置（予防、緩和、改善また
は抑制を含む）方法において、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する段階
を有することを特徴とする方法を提供するものである。そのような疾患、障害、
状態または症状には、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻
炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）慢性関節リウマチ
、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再
狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３）
心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大陽疾患、（１５
）あ
る種の中毒性神経炎および免疫に基づく神経炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１
７）乾癬、（１８）腫瘍転移および（１９）アテローム性動脈硬化症などがある
。用量範囲
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療
対象の状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路によ
って変わる。それはさらに、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わ
る。概して、１日用量範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜
約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０
．１〜１０ｍｇ／ｋｇであって、単回投与または分割投与する。他方、上記の範
囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
静脈投与用組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００
１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、
細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍ
ｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１
ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
り、細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ／日
である。
眼球疾患の治療の場合、許容される眼科用剤型で式Ｉの化合物の０．００１〜
１重量％溶液もしくは懸濁液を含む点眼用眼科製剤を用いることができる。医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する
医薬組成物を提供するものである。医薬組成物などでの「組成物」という用語は
、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含
有する製品、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化または
凝集、あるいは１以上の成分の解離、あるいは１以上の成分の他の種類の反応も
しくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる製品を包含するものとす
る。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および医薬的
に許容される賦形剤を混合することで得られる組成物を包含するものである。
哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を与えるのに、好
適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼
球、肺、経鼻などの投与経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ
、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含有するものであり、医薬的に許容される担体および適宜に
他の治療成分を含有することもできる。「医薬的に許容される塩」という用語は
、無機の塩基もしくは酸および有機の塩基もしくは酸などの医薬的に許容される
無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
上記組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、
筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）
または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、特定の場合に最も好適な経
路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって
決まる。それら組成物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知の方法
によって製造することができる。
吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出
るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与す
ることができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることがで
きる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類な
どの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤すること
ができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまた
は加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入
（ＤＰＩ）エアロゾルである。
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、軟
膏、ローション、散布剤などがある。
実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体
と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば
経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて
、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する
場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、
例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤な
どの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体
経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤よ
り固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利
な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかであ
る。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法で被覆すること
ができる。
上記のような一般的な製剤以外に、来国特許３８４５７７０号、３９１６８９
９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８
７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合
物を投与することもできる。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有
するカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤
として；あるいは水系液体、
非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液とし
て提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造
可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担
体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体
もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、そ
の後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤
は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することが
できる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面
活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有
効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、
不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造すること
ができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ
、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約１〜約５００ｍｇを含有させる。
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。注射用懸濁液(I.N.) mg/mL
式Ｉの化合物 10
メチルセルロース 5.0
Tween 80 0.5
ベンジルアルコール 9.0
塩化ベンザルコニウム 1.0
注射用水 総量１mLとなるまでの残量錠剤 mg/ 錠
式Ｉの化合物 25
微結晶セルロース 415
ポビドン 14.0
アルファでんぷん 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500カプセル mg/カプセル
式Ｉの化合物 25
ラクトース粉末 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
600エアロゾル 缶当たり
式Ｉの化合物 24mg
レシチン,NF濃縮液 1.2mg
トリクロロフルオロメタン,NF 4.025g
ジクロロジフルオロメタン,NF 12.15g
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制ま
たは改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、
それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合
物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用
する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい
。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成
分を含有するものが含まれる。別個に投与するかあるいは同じ医薬組成物に含有
させて、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、
（ａ）米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８
９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、Ｗ
Ｏ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ
９６／３１２０６に記載のような他のＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン
、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよび
ヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（
tacrolimus）、ラパマイシン
（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）
ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロル
フェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン(dipheny
lhydramine)、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジ
ラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘ
プタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフ
ェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetirizin
e）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（d
escarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）
；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、
イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol
）およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン
、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirluk
ast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラ
ルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３
）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイ
トン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）
プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェ
ン、ブクロキシル酸（bucloxicacid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェ
ノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、
ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフ
ェン、チアプロフェン酸およびチオキソプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘
導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロ
フェナタ、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェ
ンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、
オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン
、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic aci
d）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸お
よびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフル
フェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、ス
ドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サ
リチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（ア
パゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オ
キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳ
ＡＩＤ)；（ｇ）セレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシケナーゼ−２（
ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻
害薬；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３
の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバス
タチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン
（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン類）
、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフ
ィブリン酸（fenofibricacid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、
フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブ
コールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、
ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルホース）お
よびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、エング
リタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗
糖尿病薬；（１）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフ
ェロンβ−１ｂ）の製剤；(ｍ)ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウム）など
の抗コリン作動薬；（ｎ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、ア
ザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌
化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得るものであって、各
成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで
例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１
〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物および他の有効成分の併用も、概し
て上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべき
である。
本発明の化合物は、添付の反応図式に示した手順によって製造することができ
る。第１の方法（反応図式１）では、樹脂を用いた合成戦略を示してあり、使用
する樹脂は球体（●）で示
してある。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を用いて
、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ａ（Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボ
ニル）を、適切な含水酸基樹脂に負荷して、Ｂを得る。ピペリジンのＤＭＦ溶液
を用いてＦｍｏｃ保護基を脱離させて、遊離アミンＣを得る。標準的なペプチド
（この場合、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル
）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ＨＯＢｔおよびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のＤＭＦ溶液）を用いて、次の
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ｄを、Ｃにカップリングさせて、ジペプチドＥを得
る。ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて、そのＦｍｏｃ基を脱離させて、遊離アミ
ンＦを得る。ＤＩＥＡ存在下に、酸塩化物またはイソシアネート誘導体をＦと反
応させて、Ｇを得る。強酸（この場合、チオアニソールおよびジチアン存在下で
のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を用いて、最終生成物を樹脂から脱離させて、
本発明の化合物Ｈを得る。反応図式１ 第２の方法（反応図式２）では、標準的な液相合成法を示してある。三フッ化
ホウ素エーテラート存在下に、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノ酸誘導体。Ａ（Ｂｏｃ＝ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルで処理して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、次に強酸（ＨＣ
ｌの酢酸エチル溶液または硫酸の酢酸ｔ−ブチル溶液）で処理して遊離アミンＢ
を得て、それを次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ＨＯＢｔおよびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の
存在下、塩化メチレン（塩化メチレン）中でＣｂｚ保護アミノ酸誘導体Ｃ（Ｃｂ
ｚ＝カルボベンジルオキシ）とカップリングさせて、ジペプチドＤを得る。パラ
ジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒存在下に、Ｄを接触水素化することでＥを得る。Ｄ
ＩＥＡおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下に、Ｅと塩化アセ
チルまたはイソシアネートとを反応させることでＦを得て、それを次に強酸（Ｔ
ＦＡ）と反応させて、所望の生成物Ｇを得る。反応図式２ 式Ｉの化合物の一般的な固相合成手順
段階Ａ：樹脂へのＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体の負荷
Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸を、ワン（登録商標）（Wang;Calbioche-Novabiochem C
orp.）またはクロロ（Chloro：２−クロロトリチル）樹脂のいずれかに負荷した
。代表的には０．３ｍｍｏｌのワン樹脂をジメチルホルムアミドで３回洗浄した
。Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸（０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）
溶液を、予め膨潤させたワン樹脂に移した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（
０．３ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を２時間にわたってゆっくり渦攪拌した。濾過後、樹脂をジ
メチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３回）の順で洗浄した。減圧
乾燥後に得られたアミノ酸置換値は、代表的には０．０７〜０．１ｍｍｏｌの範
囲であった。
別法として、代表的には０．２ｍｍｏｌのクロロ（２−クロロトリチル）樹脂
をジメチルホルムアミドで前膨潤させた。Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸（０．２ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を樹脂に加え、次にＮ，Ｎ.−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。樹脂を２時間にわ
たってゆっくり攪拌し、濾過し、ジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチ
レン（３回）の順に洗浄した。樹脂を最後に１０％メタノール／塩化メチレンで
洗浄し、減圧乾燥した。減圧乾燥後に得られたアミノ酸置換値は、代表的には０
．０５〜０．１ｍｍｏｌの範囲であった。
段階Ｂ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護
２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液で３０分間処理することで、段
階Ａからの樹脂から、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護基を脱離させた。濾過後、樹脂をジメチ
ルホルムアミド（３回）、塩化メチレン（１回）およびジメチルホルムアミド（
２回）の順に洗浄して、次の反応に用いた。
段階Ｃ：次のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体のカップリング
次の所望のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２ｍＬ）溶液を、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．４ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その溶液を段階Ｂからの樹脂に移
し、代表的には２時間にわたって反
応させた。ニンヒドリン反応によって、カップリングをモニタリングした。カッ
プリング混合物を濾過し、樹脂をジメチルホルムアミドで洗浄し（３回）、次の
反応に用いた。
段階Ｄ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護
段階Ｂに記載の手順によって、段階Ｃからの樹脂からＮ−Ｆｍｏｃ保護基を脱
離させ、次の反応に用いた。
段階Ｅ：末端アミノ基のアシル化（またはスルホニル化）
所望のＮ末端キャッピング試薬（塩化スルホニルまたは塩化アシルあるいはイ
ソシアネート）（０．４ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ
，Ｎ.−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ）と混合し、段階Ｄか
らの樹脂に加えた。約２時間後、樹脂をジメチルホルムアミド（３回）および塩
化メチレン（３回）の順で洗浄した。
段階Ｆ：樹脂からの所望の生成物の開裂
ワン樹脂の場合には３時間、クロロ（２−クロロトリチル）樹脂の場合には３
０分間、トリフルオロ酢酸：チオアニソール：エタンジチオール（９５：２．５
：２．５）の溶液とともにゆっくり攪拌することで、段階Ｅからの樹脂から、所
望の最終生成物を開裂させた。濾過後、溶媒を留去し、残留物をアセトニト
リルに溶かした（３ｍＬ）。不溶物を濾去した。緩衝液Ａ（０．１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液）および緩衝液Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶
液）の直線的勾配溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって、最終生成物を精
製し、凍結乾燥によって単離した。電子噴霧（electrospray）イオン化質量分析
または基材支援（matrix-assisted）レーザ脱離イオン化飛行時間質量分析によ
って分子イオンを得ることで、各ペプチドの構造を確認した。
適切なアミノ酸誘導体および塩化アシルもしくは塩化スルホニルまたはアルキ
ルもしくはアリールイソシアネートを用いて、上記の一般的手順によって、以下
の化合物を製造した。これらの例は、本発明を説明することを目的として示した
ものであり、いかなる形でも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない
。 実施例２２５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（２−ナフチル）アラニン
段階Ａ：（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ 塩酸塩 Ｎ−Ｂｏｃ−２−ナフチルアラニン（１．０ｇ）３．１７ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（７ｍＬ）およびシクロヘキサン（１４ｍＬ）の混合液中の溶液に、トリ
クロロアセトイミド酸ｔ−ブチル（０．６０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および三
フッ化ホウ素・エーテラート（６０μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を、窒素雰囲気下に室温で５時間攪拌し、上記と同様にして、トリクロロ
アセトイミド酸ｔ−ブチルおよび三フッ化ホウ素・エーテラートを同量追加した
。終夜攪拌後、混合物を濾過し、濾液の溶媒留去を行った。溶離液を１０％ジエ
チルエーテル／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋な
生成物を得た（収量：８４３ｍｇ）。生成物を、１Ｍ ＨＣｌの酢酸エチル（１
１．５ｍＬ）溶液で室温にて１８時間処理した。混合物について溶媒留去し、ジ
エチルエーテルと数回共留去（coevaporate）して、標題化合物を得た（収量：
６７０ｍｇ）。
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）；３．２９
〜３．４６（ｍ、２Ｈ）；４．２８（ｔ、１Ｈ）；７．４０〜７．９０（ｍ、７
Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３− （２−ナフチル）アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリン（５３６ｍｇ、２．１
５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（４３４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５３
ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）および（Ｌ）−２−ナフチルアラニン・ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル・塩酸塩（６６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で５分
間冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（ＥＤＣ）（４９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、冷
却浴を外し、混合物を窒素雰囲気下で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンで希
釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、
脱水し（無水硫酸マグネシウム）、
溶媒留去した。溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルクロマト
グラフィーによって、純粋な標題化合物を得た（収量：８７７ｍｇ（８１％））
。
段階Ｃ：（Ｌ）−プロリルー（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン・ｔｅｒｔ −ブチルエステル Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２−ナフチ
ルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のメ
タノール（３０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭（７５ｍｇ）の存在下
に、水素ガス雰囲気下で、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で原料が完全
に消失したことが示されるまで（数時間）水素化した。触媒をセライト濾過で除
去し、フィルターをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を溶媒留去
して油状物を得て、それを静置して結晶化させた（収量：６０４ｍｇ（９５％）
）。
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）；２．００
（ｍ、１Ｈ）；２．７９（ｍ、２Ｈ）；３．１６（ｄｄ、１Ｈ）；３．５８（ｄ
ｄ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３２〜７．８１（ｍ）７Ｈ）
段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２−ナフチルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ
ベンゼンスルホニル）クロライド（３２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシ
ウム）、溶媒留去した。溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲル
クロマトグラフィーによって、純粋な標題化合物を得た（収量：５０１ｍｇ（８
０％））。
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．５３
〜１．８９（ｍ、４Ｈ）；３．２０〜３．４５（ｍ、４Ｈ）；４．２０（ｄｄ、
１Ｈ）；４．６９（ｄｄ、１Ｈ）；７．４０〜７．８０（ｍ、１０Ｈ）
段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン
（２２４）Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリ
ル−（Ｌ）−２−ナフチルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９７ｍｇ、
０．８６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を冷却し、それにトリフ
ルオロ酢酸（３．５ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、ＴＬＣ
（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で原料が完全に消失したことが示されるまで、
混合物を攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、塩化メチレン（３回）、トルエン
（２回）および最後にメタノールと共留去した。高真空下に生成物を乾燥した（
収量：４４５ｍｇ（９９％））。
ＭＳ：ｍ／ｅ５２１（Ｍ）；５３７（Ｍ＋ＮＨ3）
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．５１〜１．８７（ｍ、４Ｈ）
；３．１９〜３．４６（ｍ、４Ｈ）；４．２０（ｄｄ、１Ｈ）；４．８０（ｄｄ
、１Ｈ）；７．３９〜７．８２（ｍ、１０Ｈ）
適切なアミノ酸誘導体および塩化アシルもしくは塩化スルホニルまたはアルキ
ルもしくはアリールイソシアネートを用いて、
実施例２２５に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。 実施例２７１ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチ ル−プロリルー（Ｌ）−４−アセトアミノフェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−アミノフェニルアラニン・メチルエステル
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ
チル−プロリル−（Ｌ）−４−ニトロフェニルアラニン・メチルエステル（０．
４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ；実施例２２５に記載の方法に従って製造）のメタノ
ール（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加え、得ら
れた黒色懸濁液を１気圧の水素下で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し（ワ
ットマン（Whatman）シリングレス（syringless）濾紙装置）、高真空下でロー
タリーエバポレータによる溶媒留去を行って、オフホワイト固体（０．４２ｇ、
収率９９％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０
５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７
．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝約７．９Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、
４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２
８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ）、２．９
８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７
８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−アセトアミノフェニルアラニン・メチルエ ステル
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ
チル−プロリル−（Ｌ）−４−アミノフェニルアラニン・メチルエステル（４２
ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を０℃とし
、それに２，６−ルチジン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ：３．０当量）、
塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ；１．５当量）および４−ジ
メチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；１．０当量）をその順
に加えた。黄色の反応混合物を終夜攪拌した。その後、１．０Ｎ塩酸を加え、次
に酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液
および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、橙赤−黄色油状物を得た（４６ｍｇ、
粗収率１００％）。それを分取薄層クロマトグラフィー（８０％酢酸エチル、２
０％ヘキサン）によって精製した（収量：３９ｍｇ（８５％））。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０
４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７
．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝約７．９Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝約８．０Ｈｚ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ
）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝約１４．０，約７．０Ｈｚ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）
、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）
段階Ｃ：Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−アセトアミノフェニルアラニン
Ｎ−（３−トリフルオロメチル）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−４−アセト
アミノ−（Ｓ）−フェニルアラニン・メチル
エステル（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に
、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ；２．０当
量）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し（１５時間）、１．０Ｎ塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで溶媒留去して、オフホワ
イト固体を得た（３１ｍｇ、収率９７％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５４２（Ｍ＋Ｈ+）；５５９（Ｍ＋ＮＨ4 +）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９
５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝約７．９Ｈｚ）、
７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６９（ｍ
、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝約１４．０，約７．０Ｈｚ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、
３Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）
塩化アシルもしくは塩化スルホニルまたはアルキルもしくはアリールイソシア
ネートを用いて、実施例２７１に記載の手順によって、以下の化合物を製造した
。 実施例２８４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン
段階Ａ：４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩 酸塩 Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニン（１．０ｇ、２．５６ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）およびシクロヘキサン（１４ｍＬ）懸濁液に
、トリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチル（０．４８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）お
よび三フッ
化ホウ素・エーテラート（４８μＬ）を加えた。反応混合物を、窒素下に室温で
５時間攪拌し、次に、上記と同様にして、トリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチル
および三フッ化ホウ素・エーテラートを同量追加した。終夜攪拌後、再度追加を
行い、混合物をさらに３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒留去を行っ
た。溶離液を１０％ジエチルエーテル／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラ
フィーによって、純粋な生成物を得た（収量：６５０ｍｇ）。生成物を、１Ｍ
ＨＣｌの酢酸エチル（７．３ｍＬ）溶液で室温にて１８時間処理した。混合物に
ついて溶媒留去し、ジエチルエーテルと数回共留去して、標題化合物を得た（収
量：５２２ｍｇ）。
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）；３．１３
（ｄ、２Ｈ）；４．１８（ｔ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、
２Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン
（Ｌ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（８３８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物を０℃とし、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．６４ｍＬ、
１５．２ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１
．４９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴
を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。それを塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸
、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し
、溶媒留去した。溶離液を１０％アセトン／ヘキサンとするシリカゲルクロマト
グラフィーによって、純粋なメチルエステルを得た（収量：１．４９ｇ）。それ
をエタノール（５０ｍＬ）に取り、０．２Ｎ水酸化ナトリウム（２６．６ｍＬ）
にて、室温で１．５時間処理した。混合物を氷酢酸で酸性とし、濃縮し、残留物
を塩化メチレンに取り、水、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）
、溶媒留去して、標題化合物を得た（収量：１．４ｇ）。
４００ＭＨｚ1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．８０〜２．１５（ｍ、４Ｈ）；
３．３５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）；４．３０（ｄｄ、１Ｈ）；７．７６（ｍ、１
Ｈ）；７．８３（ｍ、２Ｈ）
段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン（３８６ｍ
ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（２４１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（
０．３３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニ
ン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩（４５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加
えた。氷浴で５分間冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え
た。１５分後、冷却浴を外し、混合物を窒素雰囲気下で終夜攪拌した。混合物を
塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ブライ
ン溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒留去した。溶離液を２
０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋
な標題化合物を得た（収量：６５１ｍｇ（８４％））。
ＭＳ：ｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１）
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．６５
〜１．８５（ｍ、４Ｈ）；３．０（ｄｄ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、１Ｈ）；３
．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２０
（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、２Ｈ）；７．６４（ｄ
、２Ｈ）；７．８０（ｓ、３Ｈ）
段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチル エステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル４−ヨード
−（Ｌ）−フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１
５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンホロン酸（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）のアニ
ソール（４ｍＬ）溶液に窒素を吹き込み、次にＣＯを吹き込み、ＣＯの風船を取
り付けた。次に、タイマーをセットして溶液を８０℃で５時間攪拌し、その後終
夜放置した。翌日、溶液を塩化メチレンで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液を塩化
メチレンから１０％酢酸エチル／塩化メチレンとするシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、所望の生成物を得た（収量：７０ｍｇ（７２％））。
ＭＳ：ｍ／ｅ６６６．２（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．６５
〜１．９５（ｍ、４Ｈ）；３．０５〜３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、
１Ｈ）；４．２（ｄｄ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｔ、２Ｈ）
；７．４５（ｄ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、２Ｈ）；７．７６〜７．８５（ｍ、５
Ｈ）
段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．２ｍＬ）溶液を氷浴で
冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１６７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、氷
浴を外し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物の溶媒留去を行い、塩
化メチレン（２回）、トルエン（２回）およびメタノール（２回）と共留去した
。溶離液を２０％酢酸エチル／塩化メチレンから８％メタノール／塩化メチレン
とする精製で純粋な生成物を得た（収量：１９ｍｇ（９１％））。
ＭＳ：ｍ／ｅ６０９．８（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）
４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６〜１．９５（ｍ、４Ｈ）；
３．１〜３．４５（ｍ、４Ｈ）；４．１７（ｄｄ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ
）；７．２（ｔ、２Ｈ）；７．４（ｄ、２Ｈ）；７．６６（ｄ、２Ｈ）；７．７
８〜７．８５（ｍ、５Ｈ）
段階Ｄで適切なアリールボロン酸誘導体を用いて、実施例２８４に記載の手順
により、以下の化合物を製造した。 実施例２８７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（４−フルオロベンジル）フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４−フルオロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニルアラニン・ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン（３８ｍｇ）のメタノール
（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ）を加
えた。２０分間攪拌後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物
を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を水および飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバ
ポレータで留去した。標題化合物（３８ｍｇ）を得て、それ以上精製せずに次の
反応に用いた。
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４−フルオロベンジル）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（４−フルオロ−ヒドロキシメチル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（３８ｍｇ）およ
びトリエチルシラン（２１μＬ）の脱水塩化メチレン溶液に、乾燥窒素を５分間
吹き込んだ。溶液を氷浴で冷却し、三フッ化ホウ素・エーテラート（１６μＬ）
を加えた。３時間攪拌後、メタノール（１ｍＬ）を加え、溶媒をロータリーエバ
ポレータで除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。混合
物を濾過した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、
溶離液を９７．７５％塩化メチレン、２％メタノールおよび０．２５％酢酸とす
るシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合
物を得た（１４ｍｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．２（Ｍ＋ＮＨ4）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．５〜１．７（ｍ、２Ｈ）；
１．７５〜１．８２（ｍ、２Ｈ）；２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．２〜
３．４（ｍ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、２Ｈ）；４．１〜４．２（ｍ、１Ｈ）；４
．６〜４．７（ｍ、１Ｈ）；６．９ｏ（ｔ、Ｊ＝９、２Ｈ）；７．１〜７．２２
（ｍ、６Ｈ）；７．７２（ｓ、２Ｈ）；７．７６（ｓ、１Ｈ）
実施例２８７に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
実施例２８９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ニトロフェノキシ）−（Ｌ）−フェニルアラニ ン・メチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−チロシン・メチルエステル（５００ｍｇ）および炭酸カ
リウム（４６７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−フルオロ
−２−ニトロベンゼン（１８９μＬ）を滴下した。得られた黄色溶液を室温で３
日間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、それを次に１Ｎ塩酸、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒をロータリーエバ
ポレータで除去して、標題化合物を得た（７００ｍｇ）。それをそれ以上精製せ
ずに、次の反応に用いた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）；３．８
５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）；４．３〜４．４（ｍ、１Ｈ）；６．９５〜７．１（
ｍ、３Ｈ）；７．２４〜７．３（ｍ、３Ｈ）；７．５５〜７．６１（ｔ、１Ｈ）
；７．９７〜７．９７（ｍ、１Ｈ）
段階Ｂ：４−（２−ニトロフェノキシ）−（Ｌ）−フェニルアラニン・メチルエ ステル塩酸塩
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ニトロフェノキシ）−（Ｌ）−フェニルアラニン・メ
チルエステル（６００ｍｇ）を、１Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）中で、
室温にて１８時間攪拌した。沈殿が生成し、溶媒をロータリーエバポレータで除
去し、Ｅｔ2Ｏと共留去した（２回）。固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた。標題化合物を得て（４９０ｍｇ）、そ
れをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン（４２９ｍ
ｇ）、４−（２−ニトロフェノキシ）−（Ｌ）
−フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩（４４５ｍｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（２５５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ）の塩
化メチレン（３２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。次に、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；２８９ｍｇ）を
加えた。反応液を室温まで昇温させ、１７時間攪拌した。反応液を塩化メチレン
（１００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和
食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過
し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、２０％酢酸エ
チル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー精製を行って、標題化合物を得た（７１４ｍｇ）。それを次の反応に用いた
。
段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル（１１０ｍｇ
）をエタノール（６ｍＬ）
に溶かし、水酸化カリウム（１５ｍｇ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。２０分
間攪拌後、反応液を酢酸で酸性とし、溶媒をロータリーエバポレータで除去した
。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かし、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
および飽和食塩水の順で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、標題化合物を得た（４０ｍｇ）
。
ＭＳ：ｍ／ｅ６２５（Ｍ＋ＮＨ4）+ 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６３〜１．７２（ｍ、１Ｈ
）；１．７５〜２．９２（ｍ、３Ｈ）；３．０１〜３．０８（ｄｄ、１Ｈ）；３
．２５〜３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｄｄ
、Ｊ＝６，１、１Ｈ）；４．６８〜４．７４（ｍ、１Ｈ）；６．９７〜７．０５
（ｍ、３Ｈ）；７．２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．４５〜７．５（ｍ、１Ｈ）
；７．７７（ｓ、３Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７，２、１Ｈ）
実施例２８９に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。 実施例２９２ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル（１２０ｍｇ
）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に、削り状鉄（４２ｍｇ）および酢酸（０．
５ｍＬ）を加えた。反応液を３時間還流させ、室温まで冷却した。混合物をセラ
イト層で濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去し
た。得られたタールを酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽
和食塩溶液の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、溶離液を４０％酢
酸エチル／ヘキサンとするフラッシュカラムクロマトグラフィー精製して、Ｎ−
（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（
２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル（７５ｍｇ）を得た
。それを次の反応に使用した。
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステルを、実施例２
８９段階Ｄに記載の手順によって加水分解して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼ
ンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２−アミノフェノキシ）フ
ェニルアラニンを得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ５７８（Ｍ＋１）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＮ ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６２〜１．９（ｍ、４Ｈ
）；３．０〜３．０７（ｄｄ、１Ｈ）；３．２〜３．３（ｍ、２Ｈ）；３．４〜
３．５（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｔ、１Ｈ）；４．６２〜４．７（ｍ、１Ｈ）；
６．６〜６．６５（ｍ、１Ｈ）；６．７３〜６．７７（ｄｄ、１Ｈ）；６．８５
〜６．９５（ｍ、４Ｈ）；７．２（ｄ、Ｊ＝２、２Ｈ）；７．７８（ｓ、３Ｈ）
；８．１〜８．１５（ｄ、１Ｈ）
実施例２９３ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステ ル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル（５５ｍｇ）
のピリジン（０．３１ｍＬ）および塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、無水酢酸（
０．１６ｍＬ）を滴下した。１時間攪拌後、反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）
で希釈し、水および飽和食塩水の順で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、
５％酢酸エチル／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ
）−プロリル−（Ｌ）−４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニ
ン・メチルエステル（４１ｍｇ）を得た。それを次の反応に用いた。
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステルを実
施例２８９段階Ｄの手順によって加水分解して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼ
ンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２−アセチルアミノフェノ
キシ）フェニルアラニンを得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ６３７（Ｍ＋ＮＨ4）+ 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６〜１．９５
（ｍ、４Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０〜３．０８（ｄｄ、１Ｈ）；３．
２〜３．３（ｍ、２Ｈ）；３．４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）；４．１５〜４．２（
ｍ、１Ｈ）；５．５５〜５．６１（ｍ、１Ｈ）；６．８〜６．８５（ｄ、１Ｈ）
；６．９１（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；６．９８〜７．０８（ｍ、２Ｈ）；７．２６
（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；７．７８（ｓ、３Ｈ）；８．８５〜８．９０（ｄｄ、１
Ｈ）
実施例２９３に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
実施例２９６ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）− プロリル−４−（２−シアノフェノキシ）フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−シアノフェノキシ）−フェニルアラニン・メチ ルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｌ）−チロシン・メチルエステル（５００ｍｇ）、２−フ
ルオロベンゾニトリル（２０５ｍｇ）、ＫＦ（４０重量％／アルミナ）（２４５
ｍｇ）、１８−クラウン−６（４５ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を７
日間還流させた。反応液を塩化メチレンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。生成物
について、８０％ヘキサン：２０％アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマト
グラフィー精製を行って、生成物２５３ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）；２．９
（ｄｄ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、１Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．３８（
ｍ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；７．２（
ｔ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；７．５５（ｔ、１Ｈ）；７．７２
（ｄ、１Ｈ）
段階Ｂ：４−（２−シアノフェノキシ）−フェニルアラニン・メチルエステル塩 酸塩
実施例２８９段階Ｂに記載のものと類似の手順によって反応を行って、標題化
合物を製造した。
段階Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）−プロリル−４−（２−シア ノフェノキシ）−フェニルアラニン・メチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）−プロリン（１３１ｍｇ）、４−（
２−シアノフェノキシ）−フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩（１９０ｍ
ｇ）、ＰｙＢＯＰ（２９７ｍｇ）および塩化メチレン（４ｍＬ）の溶液を０℃と
し、それにジイソプロピルエチルアミン３００μＬを注射器で加えた。反応物を
昇温させて室温とし、該反応液を週末の間進行させた。反応液を塩化メチレンで
希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物について
、８０％ヘキサン：２０％アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製を行って、標題化合物２６３ｍｇを得た。
段階Ｄ：Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）−プロリル−４−（２−シア ノフェノキシ）−フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩
実施例２８９段階Ｂに記載のものと類似の手順によって反応を行って、標題化
合物を得た。
段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−メチル− （Ｌ）−プロリル−４−（２−シアノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエ ステル
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）−プロリル−４−（２−シアノフェ
ノキシ）−フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩（９５ｍｇ）、３，５−ジ
クロロベンゼンスルホニルクロライド（６１ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（
２．５ｍＬ）の溶液を０℃とし、それにジイソプロピルエチルアミン１１０μＬ
を注射器で加えた。反応液を室温まで昇温させ、その温度で終夜反応させた。反
応液を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮
した。生成物について、８０％ヘキサン：２０％アセトンを溶離液とするシリカ
ゲルクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニル）−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）−プロリル−４−（２−シアノフェノキシ
）フェニルアラニン・メチルエステル（６２ｍｇ）を得た。
段階Ｆ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−メチル− （Ｌ）−プロリル−４−（２−シアノフェノキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ）
−プロリル−４−（２−シアノフェノキシ）フェニルアラニン・メチルエステル
（６２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１１ｍｇ）の水
溶液（水２ｍＬ）を加えた。１．５時間後、溶媒を減圧下に除去した。得られた
固体を塩化メチレンに溶かし、０．５Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られたジアステレオ
マー混合物について、８０％ＭｅＯＨ：２０％水＋０．１％ＴＦＡを溶離液とす
るＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラムを用いたＨＰＬＣによる分離を行った。先に溶出
した方の生成物が所望の生成物であることがわかった。
ＭＳ：ｍ／ｅ６１９（Ｍ＋１＋ＮＨ3）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．７
〜１．９（ｍ、３Ｈ）；２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）；３．０８〜３．１６
（ｄｄ、１Ｈ）；３．３〜３．５
（ｍ）；４．６５〜４．７５（ｍ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；７
．０４（ｄ、２Ｈ）；７．１５（ｔ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；
７．４〜７．５（ｔ、１Ｈ）；７．６〜７．８（ｍ、４Ｈ）
実施例２９６に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
実施例２９８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ −ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・メチルエステル
３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（実施例２８４段階
Ｂ）（１．７０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に
、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（７８２．３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と次にＮ−メチルモルホ
リン（１．４５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チ
ロシン・メチルエステル塩酸塩（１．５８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノ−プロリル）カルボジイミド（１．４１ｇ、７
．３６ｍｍｏｌ）を加えた。追加の塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、溶液を窒素
下に２５℃で終夜攪拌した。水を加え、分液を行った。水層を酢酸エチルで抽出
した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）および飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒をロータリ
ーエバポレータで除去した。残留物について、溶離液を５から３５％酢酸エチル
／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行
って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ
）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・メチルエステルを淡白色泡状物として得
た（２．８５ｇ、収率９８％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５５７．４（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）；１．４
９〜１．６６（ｍ、３Ｈ）；２．０３〜２．０７
（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．０６
〜３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１，５．５Ｈｚ、１Ｈ）
；３．３４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；４．０４〜４．０
７（ｍ、１Ｈ）；４．７６〜４．８１（ｍ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン
乾燥窒素雰囲気下、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・メチルエステル（１．２
０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２５．８ｍＬ）溶液に、０．２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
液を室温で１．５時間攪拌した。酢酸の１．０Ｍ水溶液（約２ｍＬ）を加えて、
ｐＨを４〜５とした。溶媒をロータリーエバポレータによって除去して、残留物
を塩化メチレンおよび水に溶かした。分液を行い、水層を塩化メチレンで抽出し
た（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。
残留物を少量の塩化メチレンに溶かし、展開液を１％から１０％メタノール／塩
化メチレンとするクロマトトロン（Chromatotron）上の４０００μｍシリカゲル
板で精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシンを淡黄色泡状物として得た（
１．１５ｇ、収率９９％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５４３．３（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）；１．６
０〜１．６９（ｍ、１Ｈ）；１．７０〜１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．８２〜１．
８９（ｍ、２Ｈ）；３．０２〜３．０６（ｍ、１Ｈ）；３．２１〜３．３０（ｍ
、４Ｈ）；３．４１〜３．４９（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｂｒｔ、Ｊ＝６．６０
Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２
Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７８（ｓ、３Ｈ）実施例２９９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ −メチル−チロシン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８４段階Ｃの手順により、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル）−（Ｌ）−プロリンを、（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル塩酸塩とカップリングさせた。生成物について、５％から３
５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー精製を行って、白色泡状物を単離した（収率８５％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５９９．０（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）；１．４
２（ｓ、９Ｈ）；１．５６〜１．６３（ｍ、４Ｈ）；２．０５〜２．０８（ｍ、
１Ｈ）；２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９〜３．
１７（ｍ、２Ｈ）；３．３５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）；４．０６〜４．０
８（ｍ、１Ｈ）；４．６７（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ、１Ｈ）；６
．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、３Ｈ）；７．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、２
．００ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を乾燥窒素雰囲気下で０℃
とし、それに、トリフルオロ酢酸の５０体積％塩化メチレン溶液（３．０８ｍＬ
、２０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。２時間攪拌後、反応混合物を０℃
で５％重炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ＝７〜８とすることで反応停止した。分
液を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、ロータリーエバ
ポレータによって溶媒を除去し、残留物について、１％から１０％メタノール／
塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー精製を行って、Ｎ−（３，５
−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−チロシン・ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物として得た（１．７１ｇ、収率７８％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５４３．４（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．５
５〜１．６３（ｍ、３Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４
．１，６．９０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）；３．３７〜３
．３９（ｍ、１Ｈ）；４．０６〜４．０９（ｍ、１Ｈ）；４．６５〜４．７０（
ｍ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝
１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−メチル−チロシン・ｔｅｒ−ｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を脱
水ジメチルホルムアミド（１．０
ｍＬ）に溶かした溶液に、無水炭酸カリウム（７６．３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化メチル（５２．３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を、乾燥窒素雰囲気下に、２５℃で終夜高攪拌した。酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）を加え、溶液を５％クエン酸でｐＨ＝５の酸性とした。分液を行い、水層を
酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水および飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒をロータリー
エバポレータで除去し、残留物を少量の塩化メチレンに溶かした。その溶液を１
０００μｍシリカゲル−クロマトトロン板に負荷し、１０％から５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配溶離によって精製して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−メチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルをオフホワイト粉末（７６ｍｇ、収率７４％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ５５７．５（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．５
６〜１．６９（ｍ、３Ｈ）；２．０８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｄｄ
、Ｊ＝１４．０，６．６８Ｈｚ）１Ｈ）；３．０９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）；３
．３５〜３．４０
（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；４．０７〜４．０９（ｍ、１Ｈ）；４．
６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝１．
８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−メチル−チロシン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
Ｏ−メチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍ
ｏｌ）を脱水塩化メチレン（０．３ｍＬ）およびアニソール（５μＬ）に溶かし
た溶液を乾燥窒素雰囲気下に０℃とし、それに、トリフルオロ酢酸の５０体積％
塩化メチレン溶液（２７６μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下収量後、氷
浴を外し、反応混合物を２．５時間高攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（２
０ｍＬ）を加え、５％重炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ＝５とした。分液後、水
層を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、水および飽
和食塩水の順で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を少
量の塩化メチレンに溶かした。そ
の溶液を１０００μｍシリカゲル−クロマトトロン板に負荷し、１％から１０％
メタノール／塩化メチレンで溶離して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−メチル−チロシンを淡褐色粉末（２８
．５ｍｇ、収率６３％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ５０１．２（Ｍ＋１）+
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．５６〜１．６５（ｍ、２Ｈ
）；１．７４〜１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．８６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）；３．
０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１６〜３．２４（ｍ、２
Ｈ）；３．３７〜３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；４．１２（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１
Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
、２Ｈ）；７．８０（ｂｒｍ、３Ｈ）
段階Ｃで適切なアルキル化剤またはアシル化剤を用い、実施例２９９に記載の
手順によって、以下の化合物を製造した。 実施例３２７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ −（５−テトラゾリル）メチル−チロシン
段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−シアノメチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、実施
例２９９段階Ａから得られた
もの）を脱水ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に溶かした溶液に、ブロ
モアセトニトリル（３５３．１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウ
ム（１５２．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を乾燥窒素雰囲
気下に４０℃で終夜高攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン
酸水溶液でｐＨ＝５の酸性とした。有機層を分液した後、水層を新鮮な酢酸エチ
ルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去後に得られた残留物について、
１０００μｍクロマトトロン板で、１０−８−５−４−２−１：１ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃを用いる勾配溶離による精製を行った。それによって、標題化合物１５
０．４ｍｇ（収率７０％）をオフホワイト粉末として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ５８２．４（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．５６
〜１．６９（ｍ、３Ｈ）；２．０８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｄｄ、
Ｊ＝１４．０，６．６８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５〜３．１３（ｍ、１Ｈ）；３．
２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，６．６９Ｈｚ、１Ｈ）；３．３５〜３．５１（ｍ、
１Ｈ）；４．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｄｄ、
Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｓ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ
＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．１５（ｄ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（変形ｍ、１Ｈ）；７．７０〜７．７３（
変形ｍ、２Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−（５−テトラゾリル）メチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
Ｏ−シアノメチル−チロシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２．０ｍｇ、０．
１４１ｍｍｏｌ）およびアジ化トリメチルスズ（１０１．４ｍｇ、０．４９３ｍ
ｍｏｌ）の脱水トルエン（６ｍＬ）中混合物を１日間攪拌還流した。反応混合物
を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物に脱水メタノール６ｍＬおよび
シリカゲル３ｇを加え、室温で終夜高攪拌した。そのスラリーを濃縮して粉末を
得た。それを減圧乾燥し、塩化メチレン中スラリーとして、フラッシュ（Flash
）−４０シリカゲルの４．０×７．０ｃｍカートリッジに加え、
１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、濃縮して、標題化合物３３．０ｍｇ（収率３８．２％）を白色粉末として得た
。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ６３０．１（Ｍ＋１８）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．６１
〜１．９２（ｍ、３Ｈ）；２．０８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）；２．９７〜３．０
１（変形ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｄｄ）Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ、１Ｈ）；３
．２４〜３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．３９〜３．４６（ｍ、１Ｈ）；４．１７〜
４．２１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，５．９Ｈｚ、１Ｈ）；
５．３７（ｓ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１８（ｄ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７８〜７．８０（変形ｍ、３Ｈ）；８．１５（
ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−Ｏ−（５−テトラゾリル）メチル−チロシン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−
Ｏ−（５−テトラゾリル）メチル−チロシン・
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）の混合物を脱水
塩化メチレン２ｍＬに溶かし、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（５５．７ｍ
ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および塩化メチレンの１／１容積比溶液を加え、それ
を氷温で３時間高攪拌した。乾燥窒素気流を吹き込んで溶媒を除去し、少量の塩
化メチレンを用いて残留物を逆相分取プレート（RP-18wF254s 0.2mm 20×20cm，
EM Science）に負荷し、４０：６０水／アセトニトリルで溶出した。生成物帯を
回収し、１０％メタノール／塩化メチレンで抽出し、濃縮して、標題化合物を白
色泡状物として得た（５．０ｍｇ、収率１８％）。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５６９．３（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６１〜１．８７（ｍ、３Ｈ）
；２．０５（変形ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ、１
Ｈ）；３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３〜３．２
８（ｍ、１Ｈ）；３．３９〜３．４３（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．４１（
ｓ、２Ｈ）；６．９９（変形ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２（変形ｄ、
Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．７６〜７．７８（ｍ、
３Ｈ）
実施例３２８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン
段階Ａ：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ン
２（Ｓ）−メチル−プロリン（４．９８ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）をジオキサ
ン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かして、懸濁液を得た。トリエチルア
ミン（１１．４ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ、５
．８５ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌して、
黄色溶液を得た。反応を水（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２２５ｍＬ
）で停止した。有機層を分液し、エーテル層を水（８０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた水層を冷却して０℃とし、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽
出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濾過し、濃縮して、標題化合物７．２４ｇ（収率８２％）を白色固体として得た
（融点：
１１９〜１２５℃）。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２３０．１（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．４９
（ｓ、３Ｈ）；１．８５〜１．９９（ｍ、３Ｈ）；２．１３〜２．２５（ｍ、１
Ｈ）；３．４３〜３．５４（ｍ、２Ｈ）
段階Ｂ：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン・メチルエステル
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリン（３
００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン・メ
チルエステル・２塩酸塩（３３９．２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の脱水ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＬ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）中混合物を室温で
攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６８４．６μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）
を加え、次にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホ
スフェート・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、６８１．６ｍｇ、１．
３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。その反応混合物に
２Ｎ塩酸、水および酢酸エチルを加えた。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出
した（３回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過およびロータリーエバポレータ
による溶媒除去後、残留物について、１０−９−８−７−６−５−４−３−２−
１：１ヘキサン：酢酸エチルおよび最後に１％から２％メタノール／塩化メチレ
ンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。
所望の物質を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物３５７．８ｍｇ(収率５
８％)を粘稠白色油状物として得た。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４７１．５（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３４（ｓ、９Ｈ）；１．４３
（変形ｓ、３Ｈ）；１．６２〜２．０５（ｍ、４Ｈ）；２．９８〜３．１１（ｍ
、２Ｈ）；３．３８〜３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．４７〜３．５５（ｍ、１Ｈ）
；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．６６〜４．７０（ｍ、１Ｈ）；５．１６（変形ｓ
、２Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；７．２６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）；７．８６
（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）
段階Ｃ：（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒス チジン・メチルエステル・２塩酸塩
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（
Ｌ）−Ｎ−ベンジル−ヒスチジン・メチルエステル（２７２．５ｍｇ、０．６４
９ｍｍｏｌ）および塩酸（ガス）／酢酸エチル（１４．０ｍＬ、５８．４ｍｍｏ
ｌ）の脱水酢酸エチル（２ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレ
ンを加え、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を高真空で終夜乾
燥し、標題化合物２３５．１ｍｇ（収率９７．６％）を得た。
質量分析（ＣＩ）：ｍ／ｅ３７１．３（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．８７
〜１．９３（ｍ、１Ｈ）；２．０１〜２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．３２〜２．３
７（ｍ、１Ｈ）；３．１４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．２９〜３．３８（ｍ、
４Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ、
１Ｈ）；５．３９（ｓ、２Ｈ）：７．４０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）；９．０５（
変形ｓ、１Ｈ）
段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン・メチルエステル
（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−Ｎ−ベンジル−ヒスチジン・
メチルエステル・２塩酸塩（１９１．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を脱水テト
ラヒドロフラン（５ｍＬ）および脱水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶
かした。ジイソプロピルエチルアミン（２６９．８μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）お
よび４，４’−ジメチルアミノピリジンをその溶液に加えた。５℃まで冷却して
５分間経過させた後、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１９０
．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液
を反応混合物に加え、終夜で室温まで昇温させた。その反応混合物に水および酢
酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、水
および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶
媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、１−２−３−４−５
％メタノール／塩化メチレンとするフラッシュ−４０シリカゲルの４．０×７．
０ｃｍカートリッジでの精製を行って、標題化合物１１６．６
ｍｇ（収率３９％）を得た。
質量分析（ＣＩ）：ｍ／ｅ５７９．１（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６７（ｓ、３Ｈ）；１．７２
〜１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．９１〜１．９８（ｍ、１Ｈ）；２．３０〜２．３
５（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０，４．７６Ｈｚ、１Ｈ）；３．
１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６，６．０２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３〜３．３９（ｍ、
１Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．１１，１．２７Ｈｚ
、１Ｈ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；７．１２〜７．１５
（ｍ、２Ｈ）；７．２９〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．７２（変形ｄ、Ｊ＝１．
９９Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９（変形ｓ、２Ｈ）
段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−
プロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジン・メチルエステル（１１５．５
ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の０．２Ｎ水酸化ナトリウム／エタノール（１．２
ｍＬ）中混
合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび５％クエン酸を
加えてｐＨ＝３〜４とした。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、
溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、溶離液を１５％メ
タノール／塩化メチレンとするフラッシュ−４０シリカゲルの４．０×７．０ｃ
ｍカートリッジでの精製を行って、標題化合物５１．２ｍｇ（収率４５．５％）
を明褐色泡状物として得た。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５６５．４（Ｍ＋１）+ 1Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣＤ3）：δ１．２８（ｓ、３Ｈ）；１．７５
〜１．８４（ｍ、３Ｈ）；２．１０〜２．１４（ｍ、１Ｈ）；３．０６〜３．１
２（ｍ、１Ｈ）；３．２４〜３．２９（ｍ、２Ｈ）；３．３１〜３．４２（ｍ、
２Ｈ）；４．４６〜４．４９（ｍ、１Ｈ）；５．２３（ｓ、２Ｈ）；７．１８（
ｓ、１Ｈ）；７．３０〜７．３７（ｍ、５Ｈ）；７．７４〜７．７９（ｍ、３Ｈ
）；８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３２９ Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−２−アミノ−２−ノルホルナンカ ルボン酸
段階Ａ：２−アミノ−２−ノルホルナンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール（２５ｍＬ）を０℃とし、それに塩化チオニル（２．４ｍＬ、３２
ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌後、２−アミノ−２−ノルボルナンカル
ボン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を一気に加え、混合物を１６時間加熱還流
した。混合物を濃縮して、生成物を白色固体として得た（１．２ｇ、９２％）。
段階Ｂ：Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−２−アミノ−２−ノルボ ルナンカルボン酸メチルエステル
２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（４００ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（５１０ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（３０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を
０℃とし、それにＮ−メチルモルホ
リン（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、反応混合物
を室温で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、１０：１塩化メ
チレン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（４
７８ｍｇ、５９％）。
ＭＳ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ
計算値：４０６
実測値：ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ+）、４２３（Ｍ＋ＮＨ4 +）
段階Ｃ：Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−２−アミノ−２−ノルボ ルナンカルボン酸
Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−２−アミノ−２−ノルホルナン
カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１：１水酸化ナト
リウム水溶液（１Ｍ）−メタノール（３ｍＬ）溶液を室温で２週間攪拌した。濃
塩酸（０．２ｍＬ）で反応を停止し、得られた混合物を飽和食塩水と酢酸エチル
との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶離液を１００：５：１塩化
メチレン／メタノール／酢酸とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、
生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ
計算値：３９２
実測値：ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ+）、４１０（Ｍ＋ＮＨ4 +）実施例３３０ Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−３（Ｒ）−メチル−フェニルアラ ニン
段階Ａ：Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−３（Ｒ）−メチル−フェ ニルアラニン・メチルエステル
（Ｌ）−３（Ｒ）−メチル−フェニルアラニン（リュービーらの手順（Hruby
and coworkers，Tetrahedron，1992，48，4733）によって製造）を原料とし、実
施例２８９段階Ａに記載の手順によって、標題化合物を製造した。
段階Ｂ：Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−３（Ｒ）−メチル−フェ ニルアラニン
Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−３（Ｒ）−メチル−フェニルア
ラニン・メチルエステル（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒド
ロフラン／水（１ｍＬ）溶液を０℃とし、それに水酸化リチウム水和物（１２ｍ
ｇ、０．０３３
ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、３３ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を２時間かけて昇温させて１８℃とした。希チオ硫酸ナトリウムおよ
び１Ｍ塩酸によって反応を停止し、得られた混合物を飽和食塩水と酢酸エチルと
の間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶離液を５０：５０：１酢酸エ
チル／ヘキサン／酢酸から２０：１酢酸エチル／酢酸とするシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た（１７ｍｇ、７７％
）。
ＭＳ：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ
計算値：４１６
実測値：ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ+）、４３４（Ｍ＋ＮＨ4 +）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２〜７．２（１０Ｈ、ｍ）
；４．６５（１Ｈ、ｄ）；４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ）；３．４８〜３．３６（２
Ｈ、ｍ）；３．２３（１Ｈ、ｍ）；２．０〜１．２（４Ｈ、ｍ）；１．３８（３
Ｈ、ｄ）
実施例３３１ Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２，３−メタノ−フェニ ルアラニンおよびＮ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｄ）−２，３ −メタノ−フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２，３−メタノ −フェニルアラニン・メチルエステルおよびＮ−フェニルスルホニル−（Ｌ）− プロリル−（Ｄ）−２，３−メタノ−フェニルアラニン・メチルエステル
Ｅ−２，３−メタノフェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩(スタマーズら
の手順(Stammers and coworkers，J.Org.Chem.，1982，47，3270)によって製造)
を原料として、実施例２８９段階Ａ〜Ｃに記載の手順によって、標題化合物を製
造した。上記の条件下で、Ｚ−２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オキサゾ
リノン（Aldrich）とジアゾメタンとの反応により、Ｚ−１，５−ジフェニル−
６−オキサ−４−アザスピロ（２，４）ヘプト−４−エン−７−オンおよびＥ−
１，５−ジフェニル−６−オキサ−４−アザスピロ（２，４）ヘプト−４−エン
−７−オンの４：１混合物を得た。少量の方のジアステレオマーについて、前記
の方法で処理して、Ｅ−２，３−メタノフェニルアラニン・メチルエステル塩酸
塩を得た。その後ペプチドカップリング（５１ｍｇスケール）を行うことで、ジ
アステレオマーの１：１混合物を得た。その一部について、４：４：１塩化メチ
レン／ヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで
分離を行った。
上方の異性体
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０〜７．１（１０Ｈ、ｍ）
；４．１８（１Ｈ、ｄｄ）；３．６０（１Ｈ、ｄｄｄ）；３．３０（３Ｈ、ｓ）
；３．４〜３．２（１Ｈ、ｍ）；２．９６（１Ｈ、ｄｄ）；２．１８（１Ｈ、ｄ
ｄ）；２．１〜１．８（３Ｈ、ｍ）；１．７〜１．６（１Ｈ、ｍ）；１．５８（
１Ｈ、ｄｄ）
下方の異性体
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０〜７．２（１０Ｈ、ｍ）
；４．２４（１Ｈ、ｄｄ）；３．６６（１Ｈ、ｄｄｄ）；３．３０（３Ｈ、ｓ）
；３．２６（１Ｈ、ｄｄｄ）；２．８８（１Ｈ、ｄｄ）；２．２２（１Ｈ、ｄｄ
）；２．１〜１．８（３Ｈ、ｍ）；１．６６〜１．６０（１Ｈ、ｍ）；１．５３
（１Ｈ、ｄｄ）
段階Ｂ：Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２，３−メタノ −フェニルアラニンおよびＮ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｄ） −２，３−メタノ−フェニルアラニン
上方の異性体であるＮ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２
，３−メタノフェニルアラニン・メチルエステル（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏ
ｌ）の１：１テトラヒドロフラン／水（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水
和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した
。濃塩酸（０．２ｍＬ）によって反応を停止し、得られた混合物をブラインと酢
酸エチルとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶離液を１００：５
：１塩化メチレン／メタノール／酢酸とするシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、生成物を定量的収率で得た。
ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ
計算値：４１４
実測値：ｍ／ｅ４１５．３（Ｍ＋Ｈ+）、４３２．３（Ｍ＋ＮＨ4 +）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０〜７．０（１０Ｈ、ｍ）
；４．１０（１Ｈ、ｄｄ）；３．６０（１Ｈ、ｄｄｄ）；３．２７（１Ｈ、ｄｄ
ｄ）；２．８４（１Ｈ、ｄｄ）；２．１８（１Ｈ、ｄｄ）；２．１〜１．８（３
Ｈ、ｍ）；１．６６〜１．５６（１Ｈ、ｍ）；１．５７（１Ｈ、ｄｄ）
下方の異性体を、上方の異性体の場合と同様の方法に従って加水分解した。
ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ
計算値：４１４
実測値：ｍ／ｅ４１５．２（Ｍ＋Ｈ+）、４３２．２（Ｍ＋ＮＨ4 +）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０〜７．１（１０Ｈ、ｍ）
；４．０６（１Ｈ、ｄｄ）；３．６６（１Ｈ、ｄｄｄ）；３．２７（１Ｈ、ｄｄ
ｄ）；２．８６（１Ｈ、ｄｄ）；２．１９（１Ｈ、ｄｄ）；２．１〜１．８（３
Ｈ、ｍ）；１．６８〜１．５８（１Ｈ、ｍ）；１．５２（１Ｈ、ｄｄ）実施例３３２ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（５−（（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミジン− ２，４−ジオン））−フェニルアラニン
段階Ａ：Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−トリメチルスタニルフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−
ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．５３ｍｍ
ｏｌ）、ヘキサンメチルジチン（４１１μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７１ｍｇ、１．６
８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（1.0ｍＬ）溶液を、乾
燥窒素雰囲気下に９５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（１
００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）および飽和食塩水（１
回）の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶液を濾過し、溶媒
をロータリーエバポレータで除去した。残留物について、１０％アセトン／ヘキ
サンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（
３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（トリメ
チルスタニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７７ｍｇ、収
率５４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ６５８（Ｍ＋１８；ＮＨ4 +）
同様の手順により、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−ヨードフェニルア
ラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−トリメチルスタ
ニルフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（５−（（１Ｈ３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミ ジン−２，４−ジオン））−フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−
プロリル−（Ｌ）−４−トリメチルスタニルフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチル
−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（４ｍｇ、０．００３ｍｍ
ｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下、油浴
で１００℃にて１時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下でロータリーエバポレ
ータによって除去した。残留物について、溶離液を１５％アセトン／ヘキ
サンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、
淡黄色固体を得た（２７ｍｇ、収率４０％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ６９６（Ｍ＋１８（ＮＨ4 +））
段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（５−（（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリ ミジン−２，４−ジオン））フェニルアラニン
実施例２２５段階Ｅに記載の手順に従って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（５−（（
１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４−ジオン））−フェニルア
ラニンのｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、トリ
フルオロ酢酸（１７０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶
液中で攪拌して、標題化合物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ６４０（Ｍ＋１８（ＮＨ4 +））
実施例３３３ ＢＳＡ−ＣＳ−１コンジュゲートへのＶＬＡ−４依存性接着の阻害
段階Ａ：ＣＳ−１被覆プレートの製造
未処理の９６ウェルポリスチレン平底プレートを室温で２時間にわたり、ウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ；２０μｇ／ｍＬ）で被覆し、リン酸緩衝生理食塩水（
ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、このアルブミン被覆を、ヘテロ二官能性架橋剤
である３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル（ＳＰＤＰ）により、室温で３０分間誘導体化し、ＰＢＳで２回洗浄し
た。従来の固相化学反応によって合成し、逆相ＨＰＬＣによって精製したＣＳ−
１ペプチド（Cys-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr）を、２
．５μｇ／ｍＬの濃度で誘導体化ＢＳＡに加え、室温で２時間反応させた。プレ
ートをＰＢＳで２回洗浄し、４℃で保存した。
段階Ｂ：蛍光標識ジュルカット細胞の製造
ジュルカット細胞クローンＥ６−１(Jurkat cells;American Type Culture Co
llection，Rockville，MDから得たもの；カタログ番号ATCC TIB-152)を、１０％
ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０単位／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのスト
レプトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で成長
・維持した。特異的モノクローナル抗体による蛍光活性化細胞ソーター分析によ
り、細胞がＶＬＡ−４のα４鎖およ
びβ１鎖の両方を発現していることが確認された。細胞を４００×ｇで５分間遠
心し、ＰＢＳで２回洗浄した。５％ＣＯ2／空気インキュベータ中、細胞を２×
１０6個／ｍＬの濃度で、濃度１μＭの発蛍光性エステラーゼ基質（２’，７’
−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレ
セイン・アセトキシメチルエステル；ＢＣＥＣＦ−ＡＭ；Molecular Probes Inc
.，Eugene，Oregon；カタログ番号＃Ｂ−１１５０）を含むＰＢＳ中、３７℃で
３０〜６０分間インキュベートした。蛍光標識ジュルカット細胞をＰＢＳで２回
洗浄し、最終濃度２．０×１０6個／ｍＬで０．２５％ＢＳＡを含むＰＲＭＩに
再懸濁させた。
段階Ｃ：アッセイ手順
本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。希釈
化合物または媒体のみ３μＬを、丸底ウェルを有する９６ウェルポリスチレンプ
レートで、細胞懸濁液３００μＬと予備混合した。その細胞／化合物混合物１０
０μＬずつを二連でＣＳ−１被覆ウェルに移し入れた。次に、細胞を室温で３０
分間インキュベートした。ＰＢＳ
で２回軽く洗浄することで、非接着細胞を除去した。サイトフルオル（Cytofluo
r）ＩＩ蛍光プレート読取装置（Perspective Biosystems Inc.，Framingham，MA
；励起および発酵フィルターの設定はそれぞれ４８５ｎｍおよび５３０ｎｍとし
た）でプレートの読み取りを行うことで、残留している接着細胞を定量した。媒
体のみを含有する対照ウェルを用いて、０％阻害に相当する細胞接着レベルを求
めた。ＢＳＡおよび架橋剤で被覆した対照ウェル（ＣＳ−１ペプチドなし）を用
いて、１００％阻害に相当する細胞接着のレベルを求めた。ＢＳＡおよび架橋剤
で被覆したウェルへの細胞接着は通常、媒体存在下でのＣＳ−１被覆ウェルにつ
いて認められた値の５％未満であった。各試験ウェルについて阻害パーセントを
計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０ポ
イント力価測定から、ＩＣ50を求めた。
実施例３３４ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのＶＬＡ−４依存性結合の拮抗
段階Ａ：ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得
鋳型としてのヒトＶＣＡＭ ｃＤＮＡ（R&D Systems）ならびに２種類のプラ
イマー配列、すなわち３’−ＰＣＲプライマー：
5’−AATTATAATTTGATCAACTTACCTGTCAATTCTTTTACAGCCTGCC-3’および５’−ＰＣ
Ｒプライマー：5’-ATAGGAATTCCAGCTGCCACCATGCCTGGGAAGATGGTCG-3’を用いるＰ
ＣＲによって、ヒトＶＣＡＭ（GenBank Accession no.M30257）の信号ペプチド
ならびに領域１および２を増幅した。
５’−ＰＣＲプライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＰｖｕＩＩ制限部位と、それに
続いて、開始暗号メチオニンＡＴＧに近接したコザック（Kozak）共通配列（Ｃ
ＣＡＣＣ）を有していた。３’−ＰＣＲは、ＢｃＩＩ部位およびスプライシング
供与配列を有していた。９４℃で１分間、５５℃で２分間、７２℃で２分間とい
うパラメータを用いて、ＰＣＲを３０サイクル行った。増幅領域は、ヒトＶＣＡ
Ｍ−１の配列：MPGKMVVILGASNILWIMFAASQAFKIETTPESRYLAQIGDSVSLTCSTTGCESPFFS
WRTQIDSPLNGKVTNEGTTSTLTMNPVSFGNEHSYLCTATCESRKLEKGIQVEIYSFPKDPE１ＨLSGPLE
AGKPITVKCSVADVYPFDRLEIDLLKGDHLMKSQEFLEDADRKSLETKSLEVTFTPVIEDIGKVLVCRAKLH
IDEMDSVPTVRQAVKELをコードしていた。得られた６５０ｂｐのＰＣＲ産生物を、
ＥｃｏＲＩおよびＢｃＩＩで消化し、ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨＩで消化した発
現ベクターｐＩｇ−Ｔａｉｌ(R&D Systems，Minneapolis，
MN)に連結した。ｐＩｇ−Ｔａｉｌベクターは、ヒトＩｇＧ１（GenBank Accessi
on no.Z17370）のヒンジ部、ＣＨ２およびＣＨ３をコードするケノム断片を有す
る。得られたＶＣＡＭ断片のＤＮＡ配列をシーケナーゼ（Sequenase；US Bioche
mical，Cleveland，OH）を用いて確認した。ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合物全体をコード
する断片を、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩの順でｐＩｇ−Ｔａｉｌから切り取り、
ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩで消化したｐＣＩ−ｎｅｏ（Promega，Madison，WI）
に連結させた。ｐＣＩ−ｎｅｏ／ＶＣＡＭ−Ｉｇと称される得られたベクターを
、カルシウム−リン酸ＤＮＡ沈殿（Specialty Media，Lavalette，NJ）を用いて
ＣＨＯ−Ｋ１（ATCC CCL 61）細胞にトランスフェクションした。０．２〜０．
８ｍｇ／ｍＬ活性Ｇ４１８（Gibco，Grand Island，NY）を用いる標準プロトコ
ールに従って、安定なＶＣＡＭ−Ｉｇ産生クローンを選択し、増殖させ、細胞上
清について、１．５μｇ／ｍＬ（総蛋白）のヤギ抗ヒトＩｇＧ（Sigma，St.Loui
s，MO）で予め被覆しておいたウェルへのジュルカット接着に介在する能力のス
クリーニングを行った。次に、陽性のＣＨＯ−Ｋ１／ＶＣＡＭ−Ｉｇクローンを
ＣＨＯ−ＳＦＭ無血清培地（Gibco）に使用し、ＶＣＡＭ−
Ｉｇの安定発現についての選択下に維持した。メーカーの説明に従って、蛋白Ａ
／Ｇセファロース（Pierce，Rockford，IL）でのアフィニティクロマトグラフィ
ーによって、粗培養上清からＶＣＡＭ−Ｉｇを精製し、ＹＭ−３０膜（Amicon，
Beverly，MA）での限外濾過により、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７
．６）中に脱塩した。
段階Ｂ： 125 Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得
メーカーの説明に従って、125Ｉ−ボルトン・ハンター（Bolton Hunter）試薬
（New England Nuclear，Boston，MA；カタログ番号ＮＥＸ１２０−０１４２）
により、ＶＣＡＭ−Ｉｇを、１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌより大きい比放射能まで標
識した。紫外線検出および放射線検出を用いて、較正済みＨＰＬＣゲル濾過カラ
ム（G2000SW；７．５×６００ｍｍ；Tosoh、日本）によって、未取り込み同位体
から、標識蛋白を分離した。
段階Ｃ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ
本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。ジュ
ルカット細胞を４００×ｇで５分間遠心し、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
、１５０
ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０．１％ウシ血清アルブ
ミン、ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。細胞を再度遠心し、ＭｎＣｌ2を補給し
た結合緩衝液に最終濃度１ｍＭで再懸濁させた。二連のウェルに、（ｉ）１ｍＭ
ＭｎＣｌ2を含む結合緩衝液２００μＬ；（ｉｉ）125Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの１
ｍＭ ＭｎＣｌ2含有結合緩衝液溶液２０μＬ（最終濃度：約１００ｐＭ）；（ｉ
ｉｉ）化合物溶液もしくはＤＭＳＯ２．５μＬ；および（ｉｖ）容量３０μＬ中
の細胞０．５×１０6個を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマルチスクリーンプ
レート（Millipore MHVB multiscreen plate；カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０
、Millipore Corp.，MA）で化合物のアッセイを行った。プレートを室温で３０
分間インキュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ2
を含む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプ
レートをアダプタプレート（Packard，Meriden，CT；カタログ番号６００５１７
８）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Microscint-20，Packard；カタログ
番号６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、３０
秒間振盪機にかけ、トップカウント（Topcount）マイクロプレート・
シンチレーションカウンタ（Packard）でカウンティングした。ＤＭＳＯのみを
含む対照ウェルを用いて、０％阻害に相当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求
めた。細胞を省略した対照ウェルを用いて、１００％阻害に相当する結合レベル
を求めた。細胞非存在下での125Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合は通常、媒体存在下
で細胞を用いて認められる値の５％未満であった。各試験ウェルについて阻害パ
ーセントを計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用い
て、１０ポイント力価測定から、ＩＣ50を求めた。
実施例３３５ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのα4β7依存性結合の拮抗
段階Ａ：α4β7細胞系
ＲＰＭＩ−８８６６細胞（ヒトＢ細胞系α4 +β1−β7；ウィルキンス博士（Pr
of.John Wilkins，University of Manitoba，Canada）から提供）を、３７℃お
よび５％二酸化炭素の条件で、ＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン１０
０Ｕ／ストレプトマィシン１００μｇ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で成長させた
。細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心してペレット状とし、２回洗浄し、結合緩
衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）
に再懸濁させた。
段階Ｂ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ
本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。二連
のウェルに、（ｉ）１．５ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む結合緩衝液１００μＬ／ウェ
ル；（ｉｉ）125Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合緩衝液溶液１０μＬ／ウェル（最終
アッセイ濃度＜５００ｐＭ）；（ｉｉｉ）被験化合物もしくはＤＭＳＯのみ１．
５μＬ／ウェル；および（ｉｖ）ＲＰＭＩ−８８６６細胞懸濁液３８μＬ／ウェ
ル（細胞１．２５×１０6個／ウェル）を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマル
チスクリーンプレート（カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０）で化合物のアッセイ
を行った。プレートを室温で、プレート振盪機にて２００ｒｐｍで４５分間イン
キュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む
結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプレート
をアダプタプレート（Packard，Meriden，CT；カタログ番号６００５１７８）に
挿入した後、マイクロシンチ−２０（Packard；カタログ番号
６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、３０秒間
振盪機にかけ、トップカウントマイクロプレート・シンチレーションカウンタ（
Packard）でカウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェルを用いて、０
％阻害に相当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を省略したウェル
を用いて、１００％阻害に相当する結合レベルを求めた。各試験ウェルについて
阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズム
を用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ50を求めた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02
(31)優先権主張番号 ６０／０６６，５２５
(32)優先日 平成９年11月25日(1997．11．25)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９８００６８６．９
(32)優先日 平成10年１月14日(1998．1．14)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ
Ｓ
(72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 マツコス，マルコム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ミルズ，サンダー・ジイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 マンフオード，リチヤード・エイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 バン・ライパー，ゲイル・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 シユミツト，ジヤツク・エイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ケビン，ナンシー・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 哺乳動物での細胞接着が介在する疾患、障害、状態または症状の処置方法 において、該哺乳動物に対して、有効量の下記式Ｉの化合物または該化合物の医 薬的に許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。 ［式中、 Ｒ1は、 １）Ｃ1-10アルキル、 ２）Ｃ2-10アルケニル、 ３）Ｃ2-10アルキニル、 ４）Ｃy、 ５）Ｃy−Ｃ1-10アルキル、 ６）Ｃy−Ｃ2-10アルケニル、 ７）Ｃy−Ｃ2-10アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃyは、Ｒbから独立に選択さ れる１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ2は、 １）水素、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ1-10アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選 択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ ールは、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ3は、 １）水素、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ２）Ｃyまたは ３）Ｃy−Ｃ1-10アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒaから独立に選択される１〜４個の置換基で置換 されていても良く；Ｃyは、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換さ れていても良く； Ｒ4は、 １）水素、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）Ｃy、 ６）Ｃy−Ｃ1-10アルキル、 ７）Ｃy−Ｃ2-10アルケニル、 ８）Ｃy−Ｃ2-10アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒxから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃyは、Ｒyから独立に選択さ れる１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ3、Ｒ4およびそれらが結合している原子とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ から選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む単環式環または二環式環を形成 しており； Ｒ5は、 １）水素、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ1-10アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒxから選択される １〜４個の置換基で置換されていても良く；ア リールおよびヘテロアリールは、Ｒyから独立に選択される１〜４個の置換基で 置換されていても良いか；あるいは Ｒ4、Ｒ5およびそれらが結合している炭素とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ から選択される０〜２個の別の原子を含む３〜７員の単環式環または二環式環を 形成しており； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、 １）Ｒdから選択される基；および ２）Ｒxから選択される基 からなる群から選択されるか；あるいは Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの２個とその両方が結合している原子、あるいはＲ6 、Ｒ7およびＲ8のうちの２個とそれらが結合している２個の隣接する原子とが一 体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７ 員の飽和もしくは不飽和の単環式環を形成しており； Ｒaは、 １）Ｃyまたは ２）Ｒxから選択される基 であり；Ｃyは、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良く； Ｒbは、 １）Ｒaから選択される基、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）アリールＣ1-10アルキル、 ６）ヘテロアリールＣ1-10アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー ルは、Ｒcから独立に選択される基で置換されていても良く； Ｒcは、 １）ハロゲン、 ２）ＮＯ2、 ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲf、 ４）Ｃ1-4アルキル、 ５）Ｃ1-4アルコキシ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ1-4アルキル、 ８）アリールオキシ、 ９）ヘテロアリール、 １０）ＮＲfＲg、 １１）ＮＲfＣ（Ｏ）Ｒg、 １２）ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲgまたは １３）ＣＮ であり； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ ル、ＣyおよびＣyＣ1-10アルキルから独立に選択され；上記において、アルキル 、アルケニル、アルキニルおよびＣyは、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置 換基で置換されていても良いか；あるいは ＲdおよびＲeがそれらの結合している原子と一体となって、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を 形成しており； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣyおよびＣyＣ1-10アルキルから独 立に選択され；上記においてＣyは、Ｃ1-10アルキルで置換されていても良いか ；あるいは ＲfおよびＲgがそれらの結合している炭素と一体となって、 酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７ 員の環を形成しており； Ｒhは、 １）水素、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ1-10アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ1-10アルキルまたは １０）−ＳＯ2Ｒi であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー ルはそれぞれ、Ｒbから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良く； Ｒiは、 １）Ｃ1-10アルキル、 ２）Ｃ2-10アルケニル、 ３）Ｃ2-10アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ 、Ｒcから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒxは、 １）−ＯＲd、 ２）−ＮＯ2、 ３）ハロゲン、 ４）−Ｓ（Ｏ）mＲd、 ５）−ＳＲd、 ６）−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、 ７）−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、 ８）−ＮＲdＲe、 ９）−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、 １０）−Ｃ（Ｏ）Ｒd、 １１）−ＣＯ2Ｒd、 １２）−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、 １３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、 １４）−ＣＮ、 １５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、 １６）−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、 １７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、 １８）−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、 １９）−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、 ２０）−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、 ２１）−ＣＦ3、 ２２）オキソ、 ２３）ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒ1、 ２４）ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、 ２５）−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲdまたは ２６）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2 であり； Ｒyは、 １）Ｒxから選択される基、 ２）Ｃ1-10アルキル、 ３）Ｃ2-10アルケニル、 ４）Ｃ2-10アルキニル、 ５）アリールＣ1-10アルキル、 ６）ヘテロアリールＣ1-10アルキル ７）シクロアルキル、 ８）複素環 であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ 、Ｒxから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く； Ｃyは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数であり； Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒd）（ＯＲe）、 ４）−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、 ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲhまたは ６）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲe−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）2−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） であり； ＺおよびＡは独立に、−Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−から選択され； Ｂは、 １）結合、 ２）−Ｃ−、 ３）−Ｃ−Ｃ−、 ４）−Ｃ＝Ｃ−、 ５）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、 ６）−Ｓ（Ｏ）m− からなる群から選択される。］ ２． 式Ｉの化合物において、 ＹがＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1が （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｃyまたは （３）Ｃy−Ｃ1-10アルキルであり； その場合、アルキルは独立にＲaから選択される１〜２個の置換基で置換され ていても良く：Ｃyは、独立にＲbから選択される１〜４個の置換基で置換されて いても良い、請求項１に記載の方法。 ３． 前記細胞接着にＶＬＡ−４が介在している請求項１に記載の方法。 ４． 前記疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム性動脈 硬化症、炎症性大腸疾患および炎症から選択される請求項１に記載の方法。 ５． 下記式Ｉａの構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩 。 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＢおよびＺは請求項１で 定義の通りであり；ただし、Ｒ6／Ｒ7は、ＮとＢの間の炭素に結合している場合 はオキソではなく、さらには、ＢおよびＺがそれぞれＣである場合は、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ6およびＲ7はそれぞれＨであって、Ｒ1はフェニル、４−メチルフェニルお よび５−（ＮＲdＲe）ナフチル以外である。］ ６． ＺがＣである請求項５に記載の化合物。 ７． ＢがＣ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＳである請求項５に記載の化合物。 ８． ＸがＣ（Ｏ）ＯＲdである請求項５に記載の化合物。 ９． Ｒ1がＣ1-10アルキル、ＣyまたはＣyＣ1-10アルキルであり；アルキルが Ｒaから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；ＣyがＲb から独立に選択される１〜 ４個の置換基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。 １０． Ｒ1が、Ｒbから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いア リールである請求項５に記載の化合物。 １１． Ｒ5がＨであり、Ｒ4がＣ1-10アルキルまたはＣy−Ｃ1-10アルキルであ り；アルキルがフェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基で置換され ていても良く；Ｃyが、Ｒyから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されて いても良いか；あるいはＲ4、Ｒ5およびそれらが結合している炭素とが一体とな って、３〜７員の単環式または二環式の炭素のみの環を形成している請求項５に 記載の化合物。 １２． Ｒ4がフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、その場合のフェニルが、Ｒyか ら選択される１個または２個の基で置換されていても良い請求項１１に記載の化 合物。 １３． 下記式Ｉｂの構造を有する請求項５に記載の化合物。 ［式中、Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ びＸは請求項５で定義の通りである。］ １４．ＸがＣＯ2Ｈであり；Ｒ1が、Ｒbから選択される１〜４個の置換基で置 換されていても良いアリールであり；Ｒ2がＨであり；Ｒ3がＨまたはＣ1-3アル キルであり；Ｒ4がフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、その場合のフェニルは、Ｒy から選択される１個または２個の基で置換されていても良く；Ｒ5がＨである請 求項１３に記載の化合物。 １５． 下記式Ｉｃの構造を有する請求項５に記載の化合物。 ［式中、Ｒ2はＨまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、アリ ール、ＯＲd、ＳＲd、ＮＲdＲeまたはＮＲdＣ（Ｏ）Ｒeであり；ＢはＳ、Ｃ＝Ｃ 、ＣまたはＣ−Ｃであり；Ｒ3は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；ＲbおよびＲy は、請求項５で定義の通りである。］ １６． ＢがＣであり、Ｒbがハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、シアノまたはトリ フルオロメチルである請求項１５に記載の化合物。 １７． Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−アルギニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−グルタミン酸； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−グリシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− （Ｌ）−（１−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−α−ｔ−ブチルグリシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−３−（２−チエニル）アラ ニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−シクロヘキシルアラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラ ニン； Ｎ−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３（Ｓ）一カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−３，３−ジフェニルアラニ ン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボン酸； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−プロリン； Ｎ−ダンシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カル ボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロ イシン； Ｎ−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−システイン； Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２−メシチレンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ)−ノルロイシン； Ｎ−（Ｎ’−アセチルスルファニリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−グルタミ ン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−（４−ニトロフェニル）ア ラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−メチオニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｄ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− （Ｌ）−（４−フルオロフェニル）アラニン； Ｎ−（３−トルエンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，６−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２−シアノベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−アミルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン ； Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−セリン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− （Ｌ）−イソロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）はカルボニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−トリプトファ ン Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−３−（３−ピリジル）アラ ニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラ ニン・エチルエステル； Ｎ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カル ボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボニル−（Ｄ）−ノルロイシン； Ｎ−プロピオニル−（Ｌ）−プロリル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（２−チエニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− （Ｌ）−Ｎ−メチルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−シトルリン； Ｎ−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− （３−ヨード）チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（３−ピリジル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− グルタミン酸； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− アルギニン； Ｎ−（Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル）− １−アミノ−シクロペンタン−１−カルボン 酸； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（３，４−ジクロロフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（２−ナフチル）アラニン・エチルエステル； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−ブロモフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−ニトロフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−チアゾリル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（２−クロロフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−クロロフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−シアノフェニル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ ロリル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−硫酸塩； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３，５−ジヨードチロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− アスパラギン酸； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− メチオニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ ロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（ Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）− チアプロリル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−［４−（Ｎ’−２−トルイルウレイド）フェニルアセチル］−（Ｌ）−チ アプロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ ）−ノルロイシン・エチルエステル； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ） −ホモフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ） −（３−ヨード）チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ） −３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−［４−（Ｎ’−２−トルイルウレイド）フェニルアセチル］−（Ｌ）−ピ ペコリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）］−（Ｌ）− ピペコリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ ）−３−（２−ナフチル）アラニン・エチルエステル； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−オクタヒドロイソ キノリン−３−カルボニル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−アゼチジン−２−カルボニ ル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−ヒドロキ シプロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−ヒドロ キシプロリル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロ プロリル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３−ビス（Ｎ，Ｎ−ベンゼンスルホニル）アミノベン ゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ３−（４−ピリジル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプ ロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−フ ルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキ シプロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ ）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ ）−３−ヨードチロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプ ロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ）−３ −（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）− ４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリル −（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプロ リル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ） −４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリ ル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプ ロリル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプロ リル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ピペコリル−（Ｌ）−４ −フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプ ロリル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプロ リル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デ ヒドロプロリル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｓ）−メチル− プロリルー（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デ ヒドロプロリル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリ ル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリル −（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−チロシン・Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３− ヨードチロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−ヨ ードチロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３− ヨードチロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−フェニ ルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− フェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプ ロリル−（Ｌ）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキシプロ リル−（Ｌ）−フェニルアラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デ ヒドロプロリル−（Ｌ）−３−（４−ピリジル）アラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリ ル−（Ｌ）−３−（４−ピリジル）アラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−(Ｌ)−３，４−デヒ ドロプロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニル アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ヒドロキ シプロリル−（Ｌ）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル −（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリ ル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− チロシン・Ｏ−リン酸； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプロリル −（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリ ル−（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（Ｎ1−メチル−４−イミダゾールスルホニル）−（Ｌ）−プロリル（Ｌ ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｄ）−プロリル−（Ｄ）− ４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）− アミノプロリル−（Ｌ）−３−（４−ピリジル）アラニン； Ｎ−（５−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルスルホニル）−２−チオ フェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニ ン； Ｎ−（５−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル））−２−チオフェ ンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（５−（３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾリル））− ２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニ ルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチルプロリル−（Ｌ ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプロリ ル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプロリル −（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−アミノプ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−４ −フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ ）−３，５−ジヨードチロシン； Ｎ−（５−ベンゾイルアミノメチル−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）− プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔ ｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリル −（Ｌ）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ホモフェニルアラニン； Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（５−ベンゾイルアミノメチル−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（トランス−２−フェニル−エチレン−スルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−チオフェンスルホニ ル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）− Ｏ−ｔｅｒ−ｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（ベンジルスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ チル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− システイン・アミド； Ｎ−（１−メチル−４−イミダゾリルスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４−（Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）ジアゾ）−ベンゼンスルホ ニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（５−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−２−チオフェン スルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔ ｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニル）−（Ｌ） −プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ− ｔｅｒ−ｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−３−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（５−クロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−チ ロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチルプ ロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（１（Ｒ）−（＋）−１０−カンファースルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（１（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ−フェニルアセチル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ） −ヒドロキシプロリル−（Ｌ）−チロシン−Ｏ−サルフェート； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−チ ロシン−Ｏ−サルフェート； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− システイン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｎ−メチル−イソロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプ ロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒ−ｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノプロリル −（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−シアノベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−チロシ ン； Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル ーチロシン； Ｎ−（４−メチルスルホニルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ） −４（Ｒ）−アミノプロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）− アミノプロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ)−フェニルアラニン ； Ｎ−（ｎ−オクチル−１−スルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−フェニ ルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−５（Ｒ）−フェニル−プ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｒ）−フェニル −プロリル−（Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−１−カルボニル−（Ｌ）−４ −フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロイソインド リル−１−カルボニル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（４−（フルオレセイン−４−カルボニルアミノ）ベンゼンスルホニル） −（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−エトキシカルボニル−ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−ベ ンゾイル−フェニルアラニン； Ｎ−（３−（４−ベンゾフェノニル−カルボニルアミノ）−ベンゼンスルホニ ル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３−（６−（ビオチニルアミノ）−ｎ−ヘキサノイル）−アミノベンゼ ンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン ； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−［３．１．０］−３−アザビ シクロヘキサン−２−カルボニル−（Ｌ）− ４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−［４−（Ｎ’−２−トルイルウレイド）フェニルアセチル−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノルロ イシン； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−ピペコリル−（ Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノル ロイシン； Ｎ−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）］−（Ｌ）− プロリル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −ノルロイシン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（４−メトキシ−３，５−ジニトロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−ノルロイシン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノル ロイシン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノル ロイシン； Ｎ−（３−シアノベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノル ロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −トリプトファン； Ｎ−（３−メチルベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−ノル ロイシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−３（Ｓ）−メチル −プロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（ ２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３ −（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−フェニルアセチル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）ア ラニン； Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２− ナフチル）アラニン； Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２− ナフチル）アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））−（Ｌ）−２−メチル−プロ リル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチ ル）アラニン； Ｎ−（４−Ｎ’−フェニルウレイドベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−５，５−ジメチル−プロ リル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（４−Ｎ’−（２−トルイル）ウレイドベンゼンスルホ ニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− ヨードフェニルアラニン； Ｎ−（４−Ｎ’−ベンジルウレイドベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−３−（２−ナフチル）アラニン； Ｎ−（フェニルオキサリル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２−ナフチ ル）アラニン； Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−３−（２− ナフチル）アラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロ リル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− フェニルアラニンアミド−Ｎ−メチルスルホンアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−フェ ニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−５−メチルプロリル −（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−フェニルアゼチジニルカ ルボニル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−アリルプ ロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−ニトロ−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−フルオロフェニルア ラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−シアノフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（アミノカルボニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニ ルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（アミノメチル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−アセトアミノフェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ’−（２−トルイル）ウレイド）フェニルア ラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ’−（４’−フルオロフェニルスルホニル） ウレイド）フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（エトキシカルボニル）アミノフェニルアラニン ； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（４’−（Ｎ’−（２−トルイル）ウレイド）フ ェニルアセチル）アミノフェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（４’−フルオロフェニルスルホニル）アミノフ ェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（フェニルアセチル）アミノフェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（４’−フルオロベンゾイル）アミノフェニルア ラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（イソブチルオキシカルボニル）アミノフェニル アラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フ ェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，２−イソチアゾ リジニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（Ｎ’−（４−（２−オキソ−１−ピロリジニル ）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４’−（２−メトキシベンゾイル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（４’−フルオロベンゾイル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４−フルオロベンジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−メトキシベンジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２−ニトロフェノキシ）フェニルア ラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−アミノフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチルプ ロリル−（Ｌ）−４−（２−アセチルアミノフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−メチル−（Ｌ） −プロリル−４−（２−シアノフェノキシ）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチル−（Ｌ）− プロリル−４−（４−シアノフェノキシ）フ ェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−メチル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−ベンジル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−ｎ−ブチル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−シアノメチル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（２−メトキシエチル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（２−エトキシエチル）−チロシン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（２−メトキ シエチル）−チロシン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（２−エトキ シエチル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（１−ピロリジニルカルボニル）−チロシン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（１−ピロリ ジニルカルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルアセテート）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（４−モルホニル−カルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（１−（２−プロパノニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（１−ピロリジニルカルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルアセテート）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（２−エトキシエチル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（酢酸）−チロシン・メチルエステル； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（酢酸）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（１−（２−プロパノニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（１−ピロリジニルカルボニル）−チロシン・メチルエ ステル； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（４−モルホリニル−カルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（２−ピロリルカルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノカルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（４−モルホリニル−カルボニル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノカルボニル）−チロ シン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（ベンゾイル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（シクロペンタノイル）−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｏ−（５−テトラゾリル）メチル−チロシン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｎε−ベンジル−ヒスチジ ン； Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−２−アミノ−２−ノルボルナン カルボン酸； Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−３（Ｒ）−メチル−フェニルア ラニン； Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−２，３−メタノ−フェ ニルアラニン； Ｎ−ベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｄ）−２，３−メタノ−フェ ニルアラニン；および Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（５−（（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミジン −２，４−ジオン））−フェニルアラニン からなる群から選択される化合物。 １８． 哺乳動物での細胞接着が介在する疾患、障害、状態または症状の治療方 法において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項５に記載の化合物を投与する 段階を有する方法。 １９． 哺乳動物での喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム性動 脈硬化症、炎症性大胞疾患または炎症の治療方 法において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項５に記載の化合物を投与する 段階を有する方法。 ２０． 請求項５に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組 成物。
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