JP2008505927A - ポリマー部分を含む多価vla−4拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、Bは、分枝状アームハブ分子に任意選択で共有結合した生体適合性ポリマー部分であり;
qは、約2から約20までであり;
Aは、出現するごとに独立に、式IIの化合物又は医薬品として許容されるその塩であり、
上式でJは、
a)下記の式(a)の群及び
b)下記の式(b)の群から選択され、
但しR31は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はR31は、−H、R31’、−NH2、−NHR31’、−N(R31’)2、−NC3〜C6環、−OR31’、及び−SR31’からなる群から選択され、各R31’は独立に、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R32は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はR32は、−H、−NO2、ハロアルキル、及び−N(MR41)R42からなる群から選択され、Mは、共有結合、−C(O)−、又は−SO2−であり、R41は、R41’、N(R41’)2、又は−OR41’であり、
各R41’は、独立に、水素、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロ環、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、C1〜C6アルキル、又は−OC1〜C6アルキルであり、
R42は、水素、R41’、アルキニル、又は置換されたアルキニルであり;並びに
Rは、ポリマー部分との共有結合、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、及び置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールは、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、それぞれの場合においてポリマー部分は、このポリマー部分に共有結合するリンカーを任意選択で含み;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をAr1に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、及び置換アルキルアミノからなる群から選択され、Ar2は、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2、及び任意選択で置換された−CH2−であってポリマー部分に任意選択で共有結合するものからなる群から選択され、それぞれの場合において、ポリマー部分は、このポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Tは、
a)下記の式(c)の群及び
b)下記の式(d)の群から選択され、
但しYは、−O−及び−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合及び−NR2R3からなる群から選択され、R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
mは、0、1、又は2に等しい整数であり;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;並びに
Gは、0から3個の窒素を含有する任意選択で置換されたアリール或いは任意選択で置換されたヘテロアリール5又は6員環であり、前記アリール又はヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合を任意選択でさらに含み;
R6は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、或いはR6は、−H、アルキル、置換アルキル、又は−CH2C(O)R17であり、R17は、−OH、−OR18、又は−NHR18であり、R18は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり;
R55は、−OH又は加水分解性エステルであり、又はR55は、任意選択でリンカーを介してポリマー部分と加水分解性ポリマーエステルを形成し;
但し
A.Ar1、J、Ar2、R55、及びTの少なくとも1つ(より好ましくはJ及びTの一方)が、ポリマー部分との共有結合を含有し;
B.Xが−O−の場合、mは2であり;且つ
C.式Iのコンジュゲートが、約80,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、Bは、2価、3価、4価、又はより高い価数の生体適合性ポリマー部分であり、或いは任意選択で、官能基結合により又は分枝状アームハブ分子により又はその両方により共有結合して、2価、3価、4価、又はより高い価数のポリマー部分を形成する複数の生体適合性ポリマーであり;
qは、2から約20までであり;
Aは、出現するごとに独立に、式IIaの化合物及び医薬品として許容されるその塩であり、
上式でRは、ポリマー部分との共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、それぞれの場合において、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分を共有結合させるリンカーを含み;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを含み;
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2、及び任意選択で置換された−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Yは、−O−及び−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Wは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合及び−NR2R3からなる群から選択され、R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、任意選択でリンカーを介してポリマー部分に任意選択で共有結合し;
mは、0、1、又は2に等しい整数であり;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;
但し
A.R、Ar2、W、及び−NR2R3の少なくとも1つは、ポリマー部分との共有結合を含有し;
B.Rがポリマー部分に共有結合する場合、nは1であり、及びXは、−O−、−S−、−SO−、又は−SO2−ではなく;
C.Xが−O−又は−NR1−である場合、mは2であり;かつ
D.式Iaのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIbの化合物であり、
qは、2から約20であり;
Bは、上記定義した通りであり;
上式でAr1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを含み;
Yは、−O−、及び−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Wは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合及び−NR2R3からなる群から選択され、R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、任意選択でリンカーをさらに含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
但し、Ar2、W、及び−NR2R3の少なくとも1つは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合することを条件とし;
さらに式Ibのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIcの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
Bは上記定義した通りであり;
上式でRは、ポリマー部分との共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、それぞれの場合において、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分を共有結合させるリンカーを含み;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを含み;
Yは、−O−及び−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Wは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合及び−NR2R3からなる群から選択され、R2及びR3は独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、任意選択でリンカーをさらに含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;
但し、R、Ar2、W、及び−NR2R3の少なくとも1つは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合することを条件とし;
さらに式Icのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIdの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
Bは上記定義した通りであり;
上式でRは、ポリマー部分との共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキル、及び置換アルキルは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、それぞれの場合において、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分を共有結合させるリンカーを含み;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを含み;
R2及びR3は独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、任意選択でリンカーをさらに含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;
但し、R、Ar2、及び−NR2R3の少なくとも1つは、任意選択でリンカーを含むポリマーに共有結合することを条件とし;
さらに式Idのコンジュゲートは、80,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIeの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
Bは上記定義した通りであり;
上式でAr1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択でポリマー部分に共有結合し、ポリマー部分は、任意選択でこのポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを含み;
R2及びR3は独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、任意選択でリンカーをさらに含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
但し、Ar2及び−NR2R3の少なくとも一方は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合することを条件とし;
さらに式Ieのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIfの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
Bは上記定義した通りであり;
上式でR4は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し;
R5は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され;
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、;
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2、及び任意選択で置換された−CH2−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、又は2に等しい整数であり;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;
但し
A.Rがポリマー部分に共有結合する場合、nは1であり、及びXは−O−、−S−、−SO−、又は−SO2−ではなく;
B.Xが−O−又は−NR1−である場合、mは2であり;かつ
C.式Ifのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIgの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
Bは上記定義した通りであり;
上式でR4は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し;
R5は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され;
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;
但し、式Igのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIhの化合物、及び医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
上式でR4は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し;
Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、式Ihのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIiの化合物、又は医薬品として許容されるその塩であり、
qは2から約20であり;
但し、式Iiのコンジュゲートは、60,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IIjの化合物、又は医薬品として許容されるその塩であり、
qは約2から約20であり;
但し、式Ijのコンジュゲートは、約80,000以下の分子量を有することを条件とする)。
(式中、各Aは独立に、下記の式IILの化合物、又は医薬品として許容されるその塩であり、
上式で、R4は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合する)。
フェニル、
4−メチルフェニル、
4−t−ブチルフェニル、
2,4,6−トリメチルフェニル、
2−フルオロフェニル、
3−フルオロフェニル、
4−フルオロフェニル、
2,4−ジフルオロフェニル、
3,4−ジフルオロフェニル、
3,5−ジフルオロフェニル、
2−クロロフェニル、
3−クロロフェニル、
4−クロロフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、
3,5−ジクロロフェニル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル、
4−ブロモフェニル、
2−メトキシフェニル、
3−メトキシフェニル、
4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、
4−t−ブトキシフェニル、
4−(3’−ジメチルアミノ−n−プロポキシ)−フェニル、
2−カルボキシフェニル、
2−(メトキシカルボニル)フェニル、
4−(H2NC(O)−)フェニル、
4−(H2NC(S)−)フェニル、
4−シアノフェニル、
4−トリフルオロメチルフェニル、
4−トリフルオロメトキシフェニル、
3,5−ジ−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−ニトロフェニル、
4−アミノフェニル、
4−(CH3C(O)NH−)フェニル、
4−(フェニルNHC(O)NH−)フェニル、
4−アミジノフェニル、
4−メチルアミジノフェニル、
4−[CH3SC(=NH)−]フェニル、
4−クロロ−3−[H2NS(O)2−]フェニル、
1−ナフチル、
2−ナフチル、
ピリジン−2−イル、
ピリジン−3−イル、
ピリジン−4−イル、
ピリミジン−2−イル、
キノリン−8−イル、
2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、
2−チエニル、
5−クロロ−2−チエニル、
2,5−ジクロロ−4−チエニル、
1−N−メチルイミダゾール−4−イル、
1−N−メチルピラゾール−3−イル、
1−N−メチルピラゾール−4−イル、
1−N−ブチルピラゾール−4−イル、
1−N−メチル−3−メチル−5−クロロピラゾール−4−イル、
1−N−メチル−5−メチル−3−クロロピラゾール−4−イル、
2−チアゾリル、及び
5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル
からなる群から選択することが好ましい。
−Ar1−Z−(CH2CHR7O)pR8
(式中、Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Zは、共有結合、1から40個の原子の結合基、−O−、及び−NR9−からなる群から選択され、R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R8は、pが約300よりも大きい場合の−(L)w−Aと、(L)−B−(A)q−1とからなる群から選択され、Aは、上述の式IIaからIIhまでのいずれかによって表され、Lは、1から40個の原子の結合基であり、及びwは0又は1であり:並びに
pは、約200から1360までの整数である)。
(式中、R5、X、m、及びnは、上記定義した通りであり、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリジニル、4−ヒドロキシピロリジニル、4−オキソピロリジニル、4−フルオロピロリジニル、4,4−ジフルオロピロリジニル、4−(チオモルホリン−4−イルC(O)O−)ピロリジニル、4−[CH3S(O)2O−]ピロリジニル、3−フェニルピロリジニル、3−チオフェニルピロリジニル、4−アミノ−ピロリジニル、3−メトキシピロリジニル、4,4−ジメチルピロリジニル、4−N−Cbz−ピペラジニル、4−[CH3S(O)2−]ピペラジニル、5,5−ジメチルチアゾリンジン−4−イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジニル、1,1−ジオキソ−5,5−ジメチルチアゾリジン−2−イル、及び1,1−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択されることが好ましい)。
置換基は、下式の置換基であることが好ましい
(式中、mは、0、1、又は2に等しい整数であり;
Zは、共有結合、1から40個の原子の結合基、−O−、−NR9−からなる群から選択され、R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素及びメチルからなる群から選択され;
pは、0から約1360までの整数であり;
R5は、−B−(A)q−1、及びpが約300よりも大きい場合のAからなる群から選択され、Aは、上述の式IIaから式IIhまでのいずれかによって表される)。
(式中、Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Zは、共有結合、1から40個の原子の結合基、−O−、−NR9−、アミド、カルバメート、及び尿素からなる群から選択され、R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素及びメチルからなる群から選択され;
pは、0から約1360までの整数であり;
R8は、−B−(A)q−1、及びpが約300よりも大きい場合のAからなる群から選択され、Aは、上述の式IIaからIIhまでのいずれかによって表される)。
(CH3)2NC(O)O−、
(ピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(ピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(1−メチルピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−ホルミルオキシピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−カルボキシルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−フェニル−1−Boc−ピペリジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−ピペリドン−1−イルエチレンケタール)−C(O)O−、
(ピペラジン−4−イル)−C(O)O−、
(1−Boc−ピペラジン−4−イル)−C(O)O−、
(4−メチルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−メチルホモピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−フェニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−アセチルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−C(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(ピリジン−4’−イル−C(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−NHC(O)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−(フェニル−NHC(S)−)ピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(4−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1−イル)−C(O)O−、
(モルホリン−4−イル)−C(O)O−、
(チオモルホリン−4−イル)−C(O)O−、
(チオモルホリン−4’−イルスルホン)−C(O)O−、
(ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−メチルピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−C(O)O−、
(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(2−(N−メチル−N−トルエン−4−スルホニルアミノ)エチル)(CH3)N−C(O)O−、
(2−(モルホリン−4−イル)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(2−(ヒドロキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
ビス(2−(ヒドロキシ)エチル)NC(O)O−、
(2−(ホルミルオキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−、
(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O−、及び
[2−(フェニルNHC(O)O−)エチル−]HNC(O)O−
からなる群から選択されることが好ましい。
−Z’−(CH2CHR7O)pR8
(式中、Zは、共有結合、1から40個の原子の結合基、−O−、−NR9−、アミド、カルバメート、及び尿素からなる群から選択され、R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素及びメチルからなる群から選択され;
pは、0から約1360までの整数であり;
R8は、−B−(A)q−1、及びpが約300よりも大きい場合のAからなる群から選択され、並びにAは、上述の式IIaからIIhまでのいずれかによって表される)。
下式に示す通りであることが好ましい
(式中、R66は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合であり、或いはR66は、水素、又は直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキルであり;R77は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合であり、或いはR77は、水素、ハロゲン、又は直鎖状又は分枝状C1〜C6アルコキシであり;R88は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合であり、或いはR88は、水素、又は直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキルであり、R66、R77、及びR88の1つは、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合であることが好ましい)。
(式中、Ar1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;並びに
R6は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分との共有結合である)。
R31が、アミノ、或いはモノ−又はジ(C1〜C6)アルキルアミノであり;
R32が、−N(MR41)R42であり;但しMは、−SO2−又は−CO−であり;
R41は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、或いはモノ−又はジ(C1〜C6)アルキルアミノで置換されるC1〜C6アルキルであり;或いはフェニル、又は少なくとも1個の窒素を含有する5又は6員ヘテロアリールであって、このそれぞれが、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、或いはモノ−又はジ(C1〜C6)アルキルアミノで置換されるものであり;及び
R42は、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C7シクロアルキルである化合物である。
式IIj−a内のR41基が、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、或いはモノ−又はジ(C1〜C6)アルキルアミノで置換されるC1〜C4アルキルであり;或いは、ピリジル又はピリミジニルであって、このそれぞれが任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アミノ、或いはモノ−又はジ(C1〜C4)アルキルアミノで置換され;及び
R42が、水素、C1〜C4アルキル、又はC3〜C7シクロアルキルである化合物が含まれる。
(式中、各Aは独立に、上記定義した通りであり、B’は、−Z’−(CH2CHR7O)p−Z’−であり、各Z’は独立に、共有結合又は結合基であり、R7は、水素又はメチルであり、及びpは、約100から1360までの整数である)。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、1から5個の炭素原子、より好ましくは1から3個の炭素原子を有する1価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどの基によって例示される。
但し上式の
は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、並びにD及びEは、独立に、結合、−O−、CO、−NR3−、−NR3C(O)O−、−OC(O)NR3−、−NR3C(O)−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−アルキレン−NR3C(O)O−、−アルキレン−NR3C(O)NR3−、−アルキレン−OC(O)NR3−、−アルキレン−NR3−、−アルキレン−O−、−アルキレン−NR3C(O)−、−アルキレン−C(O)NR3−、−NR3C(O)O−アルキレン−、−NR3C(O)NR3−アルキレン−、−OC(O)NR3−アルキレン−、−NR3−アルキレン−、−O−アルキレン−、−NR3C(O)−アルキレン−、−NR3C(O)O−アルキレンオキシ−、−NR3C(O)NR3−アルキレンオキシ−、−OC(O)NR3−アルキレンオキシ−、−NR3−アルキレンオキシ−、−O−アルキレンオキシ−、−NR3C(O)−アルキレンオキシ−、−C(O)NR3−アルキレンオキシ−、−アルキレンオキシ−NR3C(O)O−アルキレンオキシ−、−C(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−NR3C(O)O−アルキレン−、−アルキレン−NR3C(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−OC(O)NR3−アルキレン−、−アルキレン−NR3−アルキレン−、アルキレン−O−アルキレン、−アルキレン−NR3C(O)−アルキレン、及び−C(O)NR3−アルキレン−であって、R3が上記定義した通りのものからなる群から選択されるものである。
但しpp及びアルキレンは、本明細書で定義される通りであり、Rbbは、好ましくはアルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択される。
NOFから入手可能なPEG試薬(40kDa 4アーム)
NOFから入手可能なPEG試薬(40kDa 3アーム)
SunBioから入手可能なPEG試薬(40及び20kDa)
ソルビトール6アーム系列で利用可能なより低い分子量には、10、15、及び20kDaが含まれる。アルコール以外の誘導体は、6アームアミンを含む。
例えば、10kDaの6アームアミン(cat# P6AM−10)を40kDaの6アームヘキサアミンに変換し(Nektars 5kDa BocNH−PEG−NHSエステルで)、次いで小分子に結合することができる。
本発明のコンジュゲートは、下記の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(即ち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に特に指定しない限りその他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒に応じて変えることができるが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者が決定することができる。
得られるコンジュゲートを、下式により表すことができる
(式中、pは、約100から1360の整数であることが好ましい)。
得られるコンジュゲートは、下式によって表すことができる
(式中、4つのpの総計は、好ましくは約100から1360までの整数である)。
(式中、R、Ar1、X、m、及びnは、上記定義した通りである)。
(式中、R、Ar1、X、m、及びnは、上記定義した通りであり、Raは、水素又はアルキルであるが、好ましくはt−ブチルなどのアルキル基であり、Zは、アリール環状の任意選択の置換を表し、oは、0、1、又は2である)。
(式中、R、Ra、Ar1、X、Z、m、n、及びoは、上記定義した通りである)。
(式中、Ar1、R、Ra、m、n、o、X、及びZは上記定義した通りであり、Pgは、好ましくはRaカルボキシル保護基よりも直交的に除去可能なCBZやBocなどのアミン保護基であり、pは、約100から1360までの整数である)。
(式中、4個のr及びsの総計は、好ましくは約100から1360の整数である)。
医薬品として用いる場合、本発明のコンジュゲートは、通常、医薬品組成物の形で投与される。これらのコンジュゲートは、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、舌下、眼、或いは鼻又は経口吸入による投与を含めた吸入を含む、様々な経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、皮下、静脈内、及び吸入が含まれる。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手法により調製され、少なくとも1種のコンジュゲートを含む。
処方され投与されたときの本発明の化合物は、ポリマーコンジュゲートである。ポリマーコンジュゲートは、改善された溶解性や生体内安定性など、非結合ポリマーにも勝る利益をもたらすことが期待される。
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを、調製する。
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
錠剤を、下記の成分を使用して調製する。
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース、微結晶質 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
下記の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する。
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
それぞれ活性成分30mgを含有する錠剤を、下記の通り調製する。
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶質セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン(滅菌水中10%の溶液として) 4.0mg
デンプンカルボキシメチルナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
それぞれ40mgの薬剤を含有するカプセルを、下記の通り作製する。
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
合計 150.0mg
それぞれ25mgの活性成分を含有する坐薬を、下記の通り作製する。
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 加えて2000mgになる量
5.0ml用量当たり薬剤を50mg含有する懸濁液を、下記の通り作製する。
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
ナトリウムカルボキシメチルイセルロース
(11%)
微結晶質セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
フレーバー及び色 任意
精製水 加えて5.0mlになる量
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 425.0mg
皮下製剤は、下記の通り調製することができる。
成分 量
活性成分 50mg.mL.mg
リン酸緩衝生理食塩液 1.0ml
局所製剤は、下記の通り調製することができる。
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化蝋 30g
液体パラフィン 20g
白色の軟質パラフィン 加えて100gにする
静脈内製剤は、下記の通り調製することができる。
成分 量
活性成分 250mg
等張性生理食塩液 100ml
本発明のコンジュゲートは、α4β1(VKA−4)拮抗薬である。一部は、α4β7インテグリンに対して少なくとも部分的な親和性を有し、α4インテグリンの混合型阻害剤にする。コンジュゲートは、非結合化合物に比べて生体内保持率が高められている。体内でのコンジュゲートの保持率が改善された結果、必要とされる薬物の投薬量が少なくなり、その結果、副作用がほとんどなくなって毒性の可能性も低下する。さらに薬物製剤は、患者にそれほど頻繁に投与しなくてよく、それにもかかわらず、同様の又は改善された治療効果が実現される。
最も一般的な脱髄疾患は、多発性硬化症であるが、多くのその他の代謝及び炎症性障害が、髄鞘形成の不全又は異常をもたらす。MSは、成年早期に現れ且つほとんどの場合に著しい障害へと進行する慢性神経疾患である。米国だけで、約350,000のMS症例がある。外傷の他に、MSは、成年早期から中期における神経障害の最も頻度の高い原因である。
先天性代謝障害には、フェニルケトン尿症(PKU)及びその他のアミン酸尿症、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ゴシェ病、フルラー症候群、クラッベ病、及び以下により詳細に記述される鞘の発生に影響を及ぼすその他の白質ジストロフィーが含まれる。
様々な慢性免疫多発性ニューロパシーが存在し、その結果、患者に脱髄が生じる。その状態の発症年齢は、状態に応じて様々である。これらの疾患の標準的な治療が存在し、本明細書に開示される組成物及びコンジュゲートと併用することができる。或いは、開示される組成物及びコンジュゲートを、単独で使用することができる。既存の標準的な療法は、下記の内容を含む。
ある特定の薬物及び放射線は、被験者に脱髄を引き起こす可能性がある。脱髄に関与する薬物には、クロロキン、FK506、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジンが含まれるが、これらに限定するものではない。
脱髄をもたらす別の遺伝的症候群/疾患には、コケーン症候群、先天性ミエリン減少症、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、レフサム、プリオン関連状態、及びサラ病が含まれる。
bs=ブロード一重項
d=二重項
dd=二重項の二重項
Et3N=トリエチルアミン
g=グラム
h及びhr=時間
HPLC=高速(又は圧)液体クロマトグラフィー
kg=キログラム
kDa=キロダルトン
L=リットル
m=多重項
M=モル濃度
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
s=一重項
sat.=飽和した
t=三重項
TFA=トリフルオロ酢酸
TLC又はtlc=薄層クロマトグラフィー
Ts=トシル
μL=マイクロリットル
μg=マイクログラム
μm=ミクロン又はマイクロメーター
分取逆相HPLCは、210nmでセットしたVarian UV検出器を装備したVarian Prep Star(モデルSD−1)モジュールを用いて行った。方法A:20mL/分で100分内に35〜50%ACN+0.1%TFAの濃度勾配を通常用いる、Vydac C18、300Å孔径カラム(250mm×21.2mm)上での逆相HPLCを用いて、PEG生成物及びPEGコンジュゲートの試料を精製した。方法B:60mL/分で100分内に35〜50%ACN+0.1%TFAの濃度勾配を通常用いる、Vydac C18、300Å孔径カラム(250mm×50mm)上での逆相HPLCを用いて、PEG生成物及びコンジュゲートの試料を精製した。
水酸化ナトリウム(10g、0.25m)を水(300ml)に溶解する。この溶液に4−ニトロフェニルアラニン(50.3g、0.22m)を加え、完全に溶解するまで攪拌する。得られた溶液に炭酸ナトリウム(28.8g、0.26m)を加え、攪拌懸濁液を氷浴中で+8℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル(44.7g、0.26m)を激しく攪拌しながら、+6℃から+9℃の範囲に内温を維持しつつ滴下添加する。混合物を+6℃でさらに1時間攪拌し、分液ロートに移し、エーテル(2×150ml)で洗浄する。水相を大きな三角フラスコ(2L)に仕込み、希薄HCl水溶液を用いてpH=2に注意深く酸性化し、酢酸エチル(4×500ml)で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(150ml)に溶解し、ヘキサン(500ml)で希釈する。結晶物を濾別し、冷溶媒ですすぎ、空気乾燥させると、Cbz−4−ニトロフェニルアラニン75g(99.5%収率)が得られる。
実施例1の生成物である1,4−アミノフェニルアラニン(20g、0.054m)をエタノール(200ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(21g、0.162m、3当量)及び2−クロロ−3−ニトロピリジン(10.3g、0.65m、1.2当量)で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、24時間加熱還流させた。LC分析は少量の未反応アミンの存在を示した。さらに少量のクロロニトロピリジン(1.1g、0.13当量)を加え、さらに24時間還流を続けた。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(600ml)に溶解し、得られた溶液を水(1×200ml)、希薄クエン酸水溶液(0.2N、2×200ml)、ブライン(1×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させると、深紅色の油37gが得られ、これは過剰のクロロニトロピリジンで汚染された期待する生成物を含んでいた。酢酸エチル:ヘキサン(3:17)混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 75Lシステム)により、不純な生成物を精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させると、深紅色の粘稠性油26g(99%)が得られた。
実施例2の生成物(4.0g、8.19mmol)のDMF(40ml)溶液に、粉砕した炭酸カリウム(1.58g、11.47mmol)を加え、続いてブロモ酢酸メチル(1.0ml、11.47mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物4.5g(100%)が白色の発泡体として得られた。
実施例3の生成物(2.25g、4.01mmol)のMeOH(20ml)溶液をDegussa Pd/C触媒(113mg)と共に、H2(55psi)下で終夜置いた。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物1.65g(97%)が茶褐色の油として得られた。Rf=0.32(5% MeOH/CH2Cl2),MS m/Z=449,(M+Na)+
ピリジン−3−スルホン酸(125g、0.78m)を、機械攪拌機、還流冷却管、温度計及び窒素注入口を装備した1Lの3ッ口フラスコに仕込んだ。次に、5塩化リン(250g、1.19m、1.5当量)を加え、続いて直ちにオキシ塩化リン(330ml、3.8m、4.5当量)を加えた。フラスコ内容物を最初に周囲温度で30分間攪拌し、次いで穏やかに還流するまで(初期温度およそ110℃)さらに1時間かけてゆっくり加温し、この温度でおよそ3.5時間維持し、次いでさらに12時間かけて周囲温度まで再度冷却した。この時間中気体発生が観察された。揮発物を減圧下に(12mmHg/40℃で)ストリップし、黄色の半固体残渣をDCM(1L)で希釈した。スラリー液を、pH=7に維持しながら、攪拌した氷冷飽和炭酸水素塩水溶液にゆっくり注ぎ入れた。気体の発生が観察された。有機層を分離し、水層をDCMで逆抽出した。合わせた抽出物を冷飽和炭酸水素塩水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させると、ピリジン−3−スルホニルクロリドが淡黄色の油状液として得られた、123g(93%純度、88%理論)。
実施例4の生成物(1.65g、3.88mmol)のアセトニトリル(35ml)溶液に、実施例5の生成物(1.06g、3.53mmol)、HATU(1.75g、3.88mmol)、及びトリエチルアミン(5.3ml)を加えた。均一の茶褐色の溶液を窒素下72時間攪拌した。有機反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチル(40ml)に溶解し、1NのHCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、オレンジ色の発泡体として3が2.67g(97%)得られた。
実施例6の生成物(2.67g、3.75mmol)のTHF(12ml)溶液に、LiOH・H2O(245mg、5.97mmol)のH2O(3ml)溶液を加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。完了時、反応混合物を真空下に濃縮し、H2O(100ml)に溶解し、1MのHCl溶液でpH4に酸性化した。所望の生成物が白色の固体として沈殿し、濾過し、H2Oですすぐと、表題化合物1.87g(72%)が得られた。
実施例2の生成物(52g、0.106m)をMeOH(450ml)にスラリー化し、水素化触媒(8.7g、5%Pd/C、Degussa)を加え、さらなる吸収がなくなるまで(約2時間)混合物を水素雰囲気下(60psi)に攪拌した。沈殿した固体を溶解するためにTHF(150ml)を加え、セライトのプラグを通して溶液を濾過し、DCMを用いて濾過材をすすいだ。濾液を蒸発乾固させ、DCM(300ml)に再溶解し、再度ストリップした。この操作を2回繰り返した。発泡性固体を高真空下に3時間保持した。表題化合物の収量は38.3g(理論の101%)であった。
実施例8の生成物(38.3g、0.106mと仮定)をDCM(500ml)に溶解し、N−メチルモルホリン(27g、30ml、0.266m、2.5当量)、HOBt(17.3g、0.128m、1.2当量)、及び実施例5の生成物(33.8g、0.112m、1.06当量)で順次処理した。得られた非均一溶液を氷浴中で+4℃に冷却し、EDC(22.5g、0.117m、1.1当量)で一度に処理した。反応混合物を攪拌し、次の4時間をかけて、次いでさらに18時間周囲温度に加温した。溶媒をストリップし、残渣を酢酸エチル(1.2L)に溶解し、飽和炭酸水素塩水溶液(2×250ml)、水(250ml)、ブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発乾固させると、薄オレンジ色の粘稠性油76g(>>100%)が得られた。粗製の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 75L、酢酸エチル/メタノール(3%)混合物中)により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物54g(83%収率)が得られた。
THF(200mL)中トリフルオロ酪酸エチル(15g、89mmol)及びギ酸エチル(36mL、444mmol)の氷冷溶液に、N2下THF中1MのKOtBu溶液(107mmol、107mL)を25分かけて加えた。15分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いでさらにギ酸エチル(18mL、222mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を冷エーテル(100mL)と冷水(300mL)との間で分配した。濃HClを用いて水相のpHを2に合わせた。生成物をジクロロメタン(1×100mL、45×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が濃厚油として得られ、これは放置すると固化した、10.2g(58.5%)。
実施例10の生成物(10g、51mmol)及びジエチルグアニジンスルフェート(8.3g、25.2mmol)のEtOH(60mL)溶液にN2下、EtOH中NaOEtの21%溶液(20.7mL、55.5mmol)を10分間かけて加えた。次いで反応混合物を5時間加熱還流させた。不均一溶液を冷却し、冷水(100mL)に注ぎ入れると、均一溶液が得られた。濃HCl及び1NのHClを用いて溶液のpHをおよそ3.5に合わせた。固体が溶液から沈殿し、これを濾取した。薄黄褐色の固体を水で洗浄し、空気乾燥させると、表題化合物2.9g(23%)が得られた。
実施例11の生成物(2.0g、8.02mmol)、DIEA(1.5mL、8.83mmol)、DMAP(.98g、0.8mmol)、及びジクロロメタン(30mL)をフラスコに仕込んだ。混合物を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(1.5mL、8.83mmol)を加えた。反応物は均一になり、0℃で3時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を0.2Nクエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物2.87g(94%)が茶褐色の固体として得られた。
実施例12の生成物(1.3g、3.5mmol)、H−Phe(p−NO2)OtBu(1.1g、4.2mmol)、及びDIEA(0.9mL、5.3mmol)のCH3CN(14mL)溶液を、N2下終夜加熱還流させた。翌日さらにH−Phe(p−NO2)OtBu(0.8g、3mmol)を加え、3日間還流を続けた。次いで反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、有機部分を0.5NのKHSO4(3×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮すると、茶褐色のゴムが得られた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物640mg(38%)が金色のゴムとして得られた。
実施例13の生成物(635mg、1.27mmol)を無水EtOH(5mL)に溶解し、これにPd/C(10重量%、35mg)を加えた。反応物を水素化(45psiのH2)に2.5時間供し、その時点でPd/C(10重量%、50mg)を加え、反応混合物を再度水素化(45psiのH2)に終夜供した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、表題化合物452mg(76%)が得られた。
実施例14の生成物(598mg、1.28mmol)、2−クロロ−3−ニトロピリジン(243mg、1.53mmol)、及びDIEA(0.67mL、3.83mmol)のEtOH(5mL)溶液をN2下加熱還流させた。翌日反応物を冷却し、さらに2−クロロ−3−ニトロピリジン(40mg、0.25mmol)及びDIEA(0.11mL、0.60mmol)を加え、反応物を1日間加熱還流させた。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解した。有機相を水(2×20mL)で洗浄した。合わせた水洗液をEtOAc(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を0.2Nクエン酸(3×20mL)、水(1×10mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、ストリップするとオレンジ色のゴムが得られた。4:1ヘキサン類/EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Rf=0.14)により粗製の生成物を精製すると、表題化合物610mg(81%)が赤色の油として得られた。
実施例15の生成物(610mg、1.03mmol)の無水EtOH(5mL)溶液に、Pd/C(10重量%、60mg)を加えた。混合物を水素化(45psiのH2)に終夜供した。翌日、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、表題化合物500mg(87%)が得られた。
実施例16の生成物(141mg、0.250mmol)及びCDI(62mg、0.378mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を終夜攪拌した。翌日、さらにCDI(30mg、0.185mmol)を加え、反応物をさらに1日攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、EtOAc(10mL)に溶解し、有機部分を0.2Nクエン酸(3×5mL)、水(1×5mL)、飽和NaHCO3(3×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物69mg(47%)が発泡体として得られ、これをさらには精製せずに使用した。
4,6−ジクロロ−5−アミノピリミジン(5.0g、30.7mmol)のDMSO(30mL)溶液に、Na2S・9H2O(7.4g、30.8mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで水(40mL)を混合物に加え、溶液を減圧下に蒸発させておよそ6mLにした。この溶液に濃HCl(0.5mL)及び水を加えると、生成物が沈殿した。溶液を濾過し、オレンジ色の固体を水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物4.3g(86%)が得られた。
濃NH4OH(4mL)に溶解した実施例18の生成物(4.3g、26mmol)に、EtOH(40mL)を加えた。この溶液に、ラネーニッケル(過剰)を一部ずつ加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで80℃で2時間加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。EtOAc/ヘキサン類を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物1.6g(47%)が黄色の固体として得られた。
MeOH(20mL)及びHOAc(0.5mL)中の実施例19の生成物(0.51g、3.9mmol)に、CH3CHO(0.52mL、9.2mmol)を加えた。次いでNaBH3CN(590mg、9.2mmol)を一度に加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、さらにHOAc、CH3CHO、及びNaBH3CNを加えた。反応物を終夜攪拌し、濃縮し、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3に溶解した。分離した水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をMeOHに溶解し、上述の通りにHOAc、CH3CHO及びNaBH3CNで処理した。上記した手順を行った後、EtOAc/ヘキサン類を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物0.35g(57%)が黄色の油として得られた。
DMF(1mL)に溶解した実施例20の生成物(70mg、0.45mmol)に、TEA(93μL)及びイソニコチノイルクロリド(0.12g、0.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。分離した水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物67mg(57%)が得られ、これをさらには精製せずに使用した。
注意:1H NMRは、すべてのピークが幅広であることが証明するように、回転異性体の証拠を示す。MS(m/z):MH+=263。
実施例21の生成物(0.11g、0.42mmol)及び実施例8の生成物(0.135g、0.38mmol)のIPA(2.5ml)溶液に、DIEA(0.35ml、1.9mmol)を加えた。反応混合物を封管中130℃で2日間攪拌した。粗製の混合物を濃縮し、CH2Cl2中0〜10%MeOHの溶媒濃度勾配でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより油を精製すると、表題化合物が油として得られた。
MeOH(7mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(2.0g、10.3mmol)に、N2下0℃でNaOMe(MeOH中0.5M、25mL)を滴下添加した。添加完結後、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。次いでジエチルアミン(5mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮すると残渣が得られ、EtOAc/ヘキサン類を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物が灰白色の固体として得られた(1.1g、4.9mmol、47%収率)。
MeOH/EtOAc(1:1、20mL)中の実施例23の生成物(1.1g、4.9mmol)に、パール振盪器中Pd/C(5% degussa、0.5g)及びH2(50psi)で終夜還元した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮すると、表題化合物が固体として得られた(0.85g、4.3mmol、88.5%収率)。
CH2Cl2(15mL)及びTEA(1.4mL、10mmol)中の実施例24の生成物(0.85g、4.3mmol)に、イソニコチニルクロリドHCl塩(1.13g、6.3mmol)を加えた。15分後、TLCは出発物を示さなかった。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で抽出した。水層をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、表題化合物が茶褐色の固体として得られた(1.3g、4.3mmol、100%収率)。
THF(1mL)中の実施例25の生成物(100mg、0.33mmol)に、KOtBu(THF中1M、0.5mL)を、続いてEtI(40μL、0.5mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。TLCは、出発物が消失したことを示した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮すると、表題化合物(90mg、0.27mmol、83%)が得られ、これをさらには精製せずに使用した。
DMF(4mL)中の実施例26の生成物(200mg、0.61mmol)に、EtSNa(66mg、0.79mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間加熱した。LC/MSは、出発物がまだ存在することを示した。さらにNaSEt(66mg、0.79mmol)を加え、反応物をさらに2時間加熱した。LC/MSは、生成物のみ示した。DMFを減圧下に除去し、H2O(10mL)を、続いて濃HCl(0.132mL)を加えた。溶媒を蒸発させると残渣が得られた。EtOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮すると、表題化合物(190mg、100%)が得られ、これをさらには精製せずに使用した。
POCl3(3mL)中の実施例27の生成物(70mg、0.22mmol)に、室温でジエチルアニリン(30μL)を加えた。反応混合物を100℃に30分間加熱した。次いで濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をH2Oで2回洗浄した。次いで乾燥させ、濃縮すると、表題化合物(50mg、0.15mmol、68%)が得られ、さらには精製せずに次の反応に使用した。
実施例28の生成物(50mg、0.15mmol)及び実施例8の生成物(60mg、0.17mmol)のIPA(0.75ml)溶液に、DIEA(0.15mL、0.8mmol)を加えた。反応混合物を封管中130℃で7日間攪拌した。粗製の混合物を濃縮し、分取HPLC及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、灰白色の固体(10mg)が得られた。
化合物25(20g、0.11mol)をN2下CH2Cl2(500mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(18.12mL、0.13mol)を加え、続いて無水トリフルオロ酢酸(18.14mL、0.13mol)を一部ずつ加えた。反応物を室温に終夜加温した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、29が黄色の固体として29.7g(96%)得られた。
A.カルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートt−ブチルエステルの合成
国際公開特許第92/16555号を修飾した方法を元にカルバメート連結コンジュゲートを調製し、これは参照により本明細書に援用される。それゆえ、6kDaのPEG−ジオール(500mg、0.083mmol)を最小量のCH2Cl2(0.1mL)に溶解した。これに2.0Mホスゲンのトルエン溶液(0.6mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで真空下に濃縮すると、6kDaのPEGビス−クロロホルメート500mg(100%)が白色の固体として得られた。
精製した6kDaのカルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートt−ブチルエステル(100mg、0.01mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮した。残渣を水に溶解し、真空下に濃縮し、再度水に溶解し、凍結乾燥させると、6kDaのカルバメート連結ビス−PEGコンジュゲートカルボン酸100mg(100%)が白色の粉体として得られた。HPLCは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=7.63分)。
100(100mg、0.14mmol)及び4−ニトロフェノール(24mg、0.17mmol)のTHF(0.7mL)溶液を氷浴中冷却した。EDC(33mg、0.17mmol)のCH2Cl2(0.7mL)懸濁液を加え、反応物を0℃で4時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.2Nクエン酸で洗浄した。有機層を10%K2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、101が90mg(96%)得られ、これを直ちに使用した。
30kDaのPEGジアミン(1g、0.033mmol)及び5kDaのBoc−NH−PEG−NHSエステル(0.67g、0.13mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.116mL、0.67mmol)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、粗製の生成物が得られた。HPLC方法Bに従い残渣を精製すると、40kDaのBoc−保護化PEGジアミン0.46gが白色の固体として得られた。HPLC方法Cは、生成物が>96%純度であると判定した(保持時間=7.6分)。
40kDaのBoc−保護化PEGジアミン(0.2g、0.005mmol)をTFA(4mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、粗製の40kDaのPEGジアミン200mg(100%)がベージュ色の残渣として得られた。HPLC方法Cは、生成物が>96%純度であると判定した(保持時間=6.5分)。
40kDaのPEGジアミン(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(17μL、0.1mmol)を加え、続いて化合物101(0.082g、0.1mmol)を加えた。さらにジイソプロピルエチルアミン(17μL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、粗製の102が白色の固体として300mg(150%)得られた。HPLC方法Cは、生成物が>70%純度であると判定した(保持時間=8.9分)。粗製の生成物をそのまま使用した。
102(0.3g、0.007mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、103が白色の固体として0.14g(68%)得られた。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=7.3分)。
20kDaのPEGテトラ−アミン(0.5g、0.025mmol)及び5kDaのBoc−NH−PEG−NHSエステル(1g、0.2mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.087mL、0.5mmol)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、MeOH(10mL)に溶解した。2%架橋ポリスチレンスルホン酸樹脂(1.17g)を加え、反応容器を2時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、粗製の生成物1.4gがベージュ色の固体として得られた。HPLC方法Bに従い残渣を精製すると、40kDaのBoc−保護化PEGテトラ−アミン0.44g(44%)が白色の固体として得られた。HPLC方法Cは、生成物が>96%純度であると判定した(保持時間=8.4分)。
40kDaのBoc−保護化PEGテトラ−アミン(0.1g、0.0025mmol)をTFA(4mL)に溶解し、室温で1.5時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、40kDaのPEGテトラ−アミン120mgが透明な残渣として得られた。HPLC方法Cは、生成物が>96%純度であると判定した(保持時間=6.2分)。
40kDaのPEGテトラ−アミン(0.1g、0.0025mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(9μL、0.05mmol)を加え、続いて化合物101(82mg、0.1mmol)を加えた。さらにジイソプロピルエチルアミン(9μL)を加え、反応物を室温で48時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、粗製の104が白色の固体として110mg得られた。HPLC方法Cは、生成物が>80%純度であると判定した(保持時間=10.9分)。
104(0.1g、0.0024mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、105が白色の固体として0.05g(48%)得られた。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=7.6分)。
40kDaのPEGテトラ−アミン(37mg、0.000925mmol)及びDMAP(0.5mg、0.0037mmol)をCH2Cl2(0.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(3μL、0.019mmol)を加え、続いて40(26mg、0.037mmol)を加えた。さらにトリエチルアミン(3μL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、粗製の106が白色の固体として34mg得られた。HPLC方法Cは、生成物が>80%純度であると判定した(保持時間=10.9分)。
106(34mg、0.0008mmol)をギ酸(4mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、107が白色の固体として17mg(50%)得られた。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=7.6分)。
40kDaの4−アームPEGアルコール(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。これに2.0Mホスゲンのトルエン溶液(0.15mL、0.3mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、40kDaのPEGテトラ−クロロホルメート200mgが白色の固体として得られた。
40kDaのPEGテトラ−クロロホルメート(0.2g、0.005mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。これに33(63mg、0.1mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(3.5μL、0.025mmol)を加えた。反応物を室温で72時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、108が白色の固体として270mg得られた。
108(0.26g、0.006mmol)をギ酸(5mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、109が白色の固体として0.105g(42%)得られた。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=8.3分)。
40kDaの3−アームPEGアルコール(0.25g、0.00625mmol)、110(0.04g、0.056mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.025g、0.094mmol)を、トルエン(5mL)からの共沸蒸留により乾燥させた。容量の半量を留去(2.5mL)し、混合物を室温に冷却した。CH2Cl2(0.5mL)を加えて、反応物を均一にした。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.015mL、0.094mmol)を滴下添加し、反応物を48時間攪拌した。HPLC方法Cは、出発のPEGアルコールが完全に消失していることを示した。反応物を真空下に濃縮すると、t−ブチルエステル111が白色の固体として得られた。
111(0.2g、0.005mmol)をギ酸(3mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、112が白色の固体として0.1g(48%)得られた。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>99%純度であると判定した(保持時間=8.1分)。
(実施例38)
112と同様の方法を用いて、40kDaの4−アームPEGアルコールを110にカップリングさせ、脱保護すると、最終生成物が得られた。HPLC方法Aに従い生成物を精製した。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>95%純度であると判定した(保持時間=7.5〜8.1分)。
112と同様の方法を用いて、40kDaの3−アームPEGアルコールをt−ブチルエステル114(下記に示す)にカップリングさせ、脱保護すると、最終生成物が得られた。HPLC方法Aに従い生成物を精製した。HPLC方法Cは、コンジュゲートが>95%純度であると判定した(保持時間=7.3分)。
40kDaの3−アームPEGアルコール(0.00625mmol)、116(0.056mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.094mmol)を、トルエン(5mL)からの共沸蒸留により乾燥させた。容量の半量を留去(2.5mL)し、混合物を室温に冷却した。CH2Cl2(0.5mL)を加えて、反応物を均一にした。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.094mmol)を滴下添加し、反応物を48時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮すると、t−ブチルエステル111が得られた。
118(0.005mmol)をギ酸(3mL)に溶解し、40℃で24時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、HPLC方法Aに従い精製すると、112が得られた。
(実施例A)
候補化合物の有効性を決定するための生体外アッセイ:
Jurkat TMにおける15/7エピトープ誘発(15/7 LIBS)
以下の条件下96ウェルのフレキシプレート中で、対数期Jurkat TM細胞をインキュベートする:アッセイ緩衝液(20mMのHepes、140mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2及び0.3%BSA)中105細胞/100μl/ウェル、10μg/mlの15/7(Elan)、及び濃度範囲での化合物。室温で30分間インキュベーションを行う。次いで細胞をアッセイ緩衝液で2回洗浄し、暗闇で氷上30分間アッセイ緩衝液中1:200でGoat Fab’2抗Ms IgG(Fc)−PE(Immunotechカタログ番号PN IM0551)を用いてインキュベートする。次いで細胞を1度洗浄し、FACS分析(Becton−Dickinson)のために300μlの冷アッセイ緩衝液中に再懸濁させる。
方法
インテグリン受容体は、接着基質内に多重リガンド分子を同時に束縛する多重インテグリン受容体であり、これらの特異なリガンドとの多価相互作用を通して細胞接着を媒介する。高感度で定量的なアッセイにおいてこの生理学的相互作用をシミュレーションするために、リンパ球表面上のa4インテグリンに特異的に結合する多価リガンドプローブを開発した。プローブは、6〜10モル倍過剰(6〜10の小分子:1のIgG)なマウスIgG担体分子にコンジュゲートした、a4インテグリンのための小分子リガンドである化合物200(構造を下記に示した)からなる。この結合は、21/6、及びa4に対する抗体により阻害される。細胞表面に一旦結合すると、FACS分析によりマウスIgGに対して蛍光標識二次抗体を用いてコンジュゲートを測定できる。このアッセイにおいて、2つの異なるマウス単クローン性IgG担体分子であるTM2a及び27/1を使用してきており、これらはa4リガンドとコンジュゲートしない限り、そのどちらもヒトリンパ球に結合しない。
およそ1mgのTM2a又は27/1(Elan)抗体を、攪拌しながら室温で60分間全用量1.0mlにて、50モル倍過剰での[ビス(スルホサクシンイミジル)スベリン酸塩](Pierce)の存在下、1:6又は1:10過剰モルの化合物200を用いてインキュベートした。次いで、アミン含有緩衝液TRIS−Clを用いてpH7.5で20分間、反応物をクエンチした。結合していない小分子及び連結試薬を除去するために、10kDのMWカットオフ膜カセット中、4℃で4,000容量のPBSに対して、生成物を24時間2回透析した。
室温で30分間、アッセイ緩衝液中1:100で希釈したTM2a又は27/1コンジュゲートの存在下、種々の試験化合物を滴定して、Jurkat細胞(亜系統TM、サブクローン#15、Elan)をインキュベートした。次いで、5分間300xgでのBeckman卓上遠心分離器中にて細胞をペレット化し、次いで新鮮な緩衝液中で再懸濁させるという、数回の洗浄ステップにより、結合していない試薬を除去した。4℃で30分間、Goat F(ab)’2抗マウスIgG(Fc)−フィコエリトリン(Beckman Coulter)を用いて細胞をインキュベートし、続いて洗浄し、FACS分析することにより、残っている結合した抗体コンジュゲートを検出した。
以下の条件下96ウェルのフレキシプレート中で、対数期8866細胞をインキュベートする:アッセイ緩衝液(PBS、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、5%FBS)中105細胞/100μl/ウェル、10μg/mlの2G3(Elan)、及び濃度範囲での化合物。室温で30分間インキュベーションを行う。次いで細胞をアッセイ緩衝液で2回洗浄し、暗闇で氷上30分間アッセイ緩衝液中1:200でGoat Fab’2抗Ms IgG(Fc)−PE(Immunotechカタログ番号PN IM0551)を用いてインキュベートする。次いで細胞を1度洗浄し、FACS分析(Becton−Dickinson)のために300μlの冷アッセイ緩衝液中に再懸濁させる。
Claims (50)
- 下記の式Iのコンジュゲート
(式中、Bは、分枝状アームハブ分子に任意選択で共有結合した生体適合性ポリマー部分であり;
qは、約2から約100までであり;
Aは、出現するごとに独立に、式IIの化合物又は医薬品として許容されるその塩であり、
上式でJは、
a)下記の式(a)の群及び
b)下記の式(b)の群から選択され、
但しR31は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はR31は、−H、R31’、−NH2、−NHR31’、−N(R31’)2、−NC3〜C6環、−OR31’、及び−SR31’からなる群から選択され、各R31’は独立に、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R32は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はR32は、−H、−NO2、ハロアルキル、及び−N(MR41)R42からなる群から選択され、Mは、共有結合、−C(O)−、又は−SO2−であり、R41は、R41’、N(R41’)2、又は−OR41’であり、
各R41’は、独立に、水素、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロ環、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、C1〜C6アルキル、又は−OC1〜C6アルキルであり、
R42は、水素、R41’、アルキニル、又は置換されたアルキニルであり;並びに
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をAr1に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、及び置換アルキルアミノからなる群から選択され、Ar2は、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をAr2に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
Xは、−NR1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2、及び任意選択で置換された−CH2−であってポリマー部分に任意選択で共有結合するものからなる群から選択され、それぞれの場合において、ポリマー部分は、このポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり;
R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Tは、
a)下記の式(c)の群及び
b)下記の式(d)の群から選択され、
但しYは、−O−及び−NR1−からなる群から選択され、R1は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
Wは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合及び−NR2R3からなる群から選択され、R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにR2及びR3は、これらに結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合し;
mは、0、1、又は2に等しい整数であり;
nは、0、1、又は2に等しい整数であり;並びに
Gは、0から3個の窒素を含有する任意選択で置換されたアリール或いは任意選択で置換されたヘテロアリール5又は6員環であり、前記アリール又はヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合を任意選択でさらに含み;
R6は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、或いはR6は、−H、アルキル、置換アルキル、又は−CH2C(O)R17であり、R17は、−OH、−OR18、又は−NHR18であり、R18は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり;
R55は、−OH又は加水分解性エステルであり、又はR55は、任意選択でリンカーを介してポリマー部分と加水分解性ポリマーエステルを形成し;
但し
A.J、R55、及びTの少なくとも1つが、ポリマー部分との共有結合を含有し;
B.Xが−O−の場合、mは2であり;且つ
C.式Iのコンジュゲートが、約80,000以下の分子量を有することを条件とする)。 - J、R55、及びTの少なくとも1つが、ポリマー部分との共有結合を含有する、請求項1に記載のコンジュゲート。
- nが2であり、Rは出現するごとにC1〜C3アルキルであり、いずれのR基も同じ炭素上にある、請求項1に記載のコンジュゲート。
- qが2から約20までの整数である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- qが2から約8までの整数である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- mが1であり、XがSであり、及びRが出現するごとに独立に、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、又はポリマー部分との共有結合から選択される、請求項14に記載のコンジュゲート。
- nが2であり、Rが共に出現するときにメチルである、請求項15に記載のコンジュゲート。
- Gがピリジニルであり、R31が水素又はジアルキルアミノであり、及びR32がスルホンアミド、アミド、又は尿素である、請求項17に記載のコンジュゲート。
- 医薬品として許容される担体、及び治療上有効な量の請求項1に記載のコンジュゲート、又はこれらの混合物を含む、医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、非経口投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、皮下投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、注入による投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、注射による投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、経口投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、直腸投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、パッチを使用した投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 医薬品として許容される担体が、吸入による投与に適している、請求項23に記載の医薬品組成物。
- 少なくとも一部には、患者におけるα4インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載のコンジュゲートを投与することを含む方法。
- 阻害されるa4結合相互作用が、VCAM−1によるものである、請求項32に記載の方法。
- 阻害されるa4結合相互作用が、フィブロネクチンによるものである、請求項32に記載の方法。
- 阻害されるa4結合相互作用が、MadCAMによるものである、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、自己免疫疾患状態である、請求項32に記載の方法。
- 請求項1に記載のコンジュゲートによる治療が、自己免疫反応によって引き起こされる炎症及び後続の組織損傷を軽減する、請求項36に記載の方法。
- 前記疾患状態が、多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、卒中、及びその他の小脳性外傷である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が多発性硬化症である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、喘息、成人呼吸困難症候群、及び急性白血球媒介型肺損傷からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が喘息である、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患状態が関節リウマチである、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、一過性動脈炎、心外膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、及び甲状腺炎、AIDS、痴呆、糖尿病、アルツハイマー病、痴呆、アテローム性動脈硬化症、腫瘍転移、及び移植拒絶からなる群から選択される炎症性疾患状態である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、シェーグレン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、クローン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、炎症性腸疾患である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患状態が、潰瘍性大腸炎である、請求項32に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、α4β1及びα4β7阻害剤である、請求項32に記載の方法。
- 請求項1に記載のコンジュゲートを、α4β7阻害剤と組み合わせて含む、医薬品組成物。
- 少なくとも一部には、患者におけるα4インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載のコンジュゲートと、有効量のα4β7阻害剤とを同時投与することを含む方法。
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