CN101300255A - 咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂 - Google Patents

咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101300255A
CN101300255A CNA2006800246109A CN200680024610A CN101300255A CN 101300255 A CN101300255 A CN 101300255A CN A2006800246109 A CNA2006800246109 A CN A2006800246109A CN 200680024610 A CN200680024610 A CN 200680024610A CN 101300255 A CN101300255 A CN 101300255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
alkyl
amino
heterocyclic radical
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800246109A
Other languages
English (en)
Inventor
F·斯塔潘贝克
A·康拉迪
J·贾戈达兹斯基
C·M·谢姆科
Y-Z·徐
J·L·史密斯
K·罗赛特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals LLC filed Critical Elan Pharmaceuticals LLC
Publication of CN101300255A publication Critical patent/CN101300255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如下式的化合物及其药学上可接受的盐，其中变量A、n、R5、R21－R24和Q在文中定义。这些化合物与VLA－4结合。这些化合物中的某些还抑制白细胞粘附，特别是由VLA－4介导的白细胞粘附。这些化合物可以用于治疗哺乳动物患者例如人的炎性疾病，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿性关节炎、组织移植、瘤转移和心肌缺血。还可以给予该化合物以用于治疗炎性脑病，例如多发性硬化。

Description

咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物VLA-4拮抗剂
技术领域
本发明涉及咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物，具体地说，涉及抑制白细胞粘附，特别是由α4整联蛋白(integrin)介导的白细胞粘附的该化合物。
背景技术
炎性白细胞彼此之间以及和其它体细胞的物理相互作用在调节免疫和炎性应答方面发挥重要的作用[Springer，T.A.Nature，346，425，(1990)；Springer，T.A.Cell 76，301，(1994)]。许多这些相互作用是由特定的细胞表面分子介导的，这些特定的细胞表面分子统称为细胞粘附分子。这些粘附分子基于其结构被进一步划分为不同的组。其中一个被认为在调节免疫和炎性应答中发挥重要作用的粘附分子家族是整联蛋白家族。这一细胞表面糖蛋白家族具有典型的非共价结合的杂二聚体结构。
这里所关注的特定的整联蛋白亚群包括alpha 4(α4)链，它可以与两个不同的β链beta 1(β1)和beta 7(β7)进行配对[Sonnenberg，A.同上]。α4β1配对在许多循环白细胞(例如淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞)上发生，尽管它在循环嗜中性粒细胞上没有或者仅以很低水平出现。由Hemler和Takada1首先鉴别的VLA-4(极迟抗原-4(verylate antigen-4)，也称作α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，是细胞表面受体的β1整联蛋白家族的一员。VLA-4由α4链和β1链组成。至少有九种β1整联蛋白，它们均分享同样的β1链，并且各自有其独特的α链。这九种受体均与各种细胞基质分子的不同补体例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白相结合。例如，VLA-4结合纤连蛋白。VLA-4也与内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子结合。
VLA-4(α4β1整联蛋白)与一种称为血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的粘附分子结合，后者在炎性部位的内皮细胞上通常被上调[Osborne，L.Cell，62，3(1990)]。VCAM-1是一种非基质分子，它是一种被认为负责将白细胞运输到中枢神经系统(CNS)中的表达受体。α4β1也显示出与基质分子纤连蛋白上的至少三个位点结合[Humphries，M.J.等人，Ciba Foundation Symposium，189，177，(1995)]。VLA-4的不同的表位负责纤连蛋白和VCAM-1结合活性，并且已经证实各自被独立地抑制2。基于在动物模型上用单克隆抗体所获得的数据，认为在其它细胞和细胞外基质上的α4β1和配体之间的相互作用在白细胞迁移和激活过程中发挥重要作用[Yednock，T.A.等人，Nature，356，63，(1992)。
通过α4和β7配对所产生的整联蛋白被称为LPAM-1[Holzmann，B和Weissman，I.EMBO J.8，1735，(1989)]和类似的α4β1可以结合到VCAM-1和纤连蛋白上。另外，α4β7结合粘附分子，所述粘附分子据信与白细胞回归称为MAdCAM-1的粘膜组织有关[Berlin，C.等人，Cell，74，185，(1993)]。α4β7和MAdCAM-1之间的相互作用在粘膜组织之外的炎性位点也可能起着重要作用[Yang，X-D.等人，PNAS，91，12604(1994)]。
VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘附与若干炎性应答有关。在损伤或者其它炎性刺激部位，活化的血管内皮细胞表达用于粘附白细胞的分子。白细胞粘附到内皮细胞上的机理部分涉及白细胞上的细胞表面受体对内皮细胞上相应细胞表面分子的识别和结合。一旦结合后，白细胞迁移通过血管壁进入损伤部位并释放化学介质与炎症进行斗争。免疫系统粘附受体的综述可参见例如Springer3 and Osborn4。
炎性脑疾病，例如多发性硬化(MS)、脑膜炎、脑炎和称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的疾病模型都是中枢神经系统疾病的例子，其中内皮细胞/白细胞粘附机制导致另外的正常脑组织的破坏。在这些炎性疾病受试者体内大量的白细胞穿过血脑屏障(BBB)迁移。白细胞释放毒性介质，导致严重的细胞破坏和死亡，从而导致神经传导减退和瘫痪。发生在脑炎和脑膜炎上的类似情况提示这些疾病可以用适当的细胞粘附分子抑制剂进行治疗。
在其它器官系统中，也可以通过导致白细胞迁移或者活化的粘附机制而造成组织损坏。例如，炎性肠病15(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))，至少部分是由于白细胞通过α4β7与MadCAM相互作用以及可能还有α4β1与表达在这种组织上的VCAM-1相互作用，转运通过肠内皮细胞所引起的。哮喘6-8、类风湿性关节炎18-21和组织移植排斥22也都被认为部分基于α4β1和VCAM-1和/或纤连蛋白的相互作用造成，也可能是两者共同造成的。已经表明心肌(心脏组织)缺血后的原发损害会由于白细胞进入到损伤组织造成更进一步损伤而变得更加复杂(Vedder等人5)。粘附分子介导的其它炎症或者医学病状包括，例如，阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年发作性糖尿病)、肿瘤转移23-28、中风以及其它脑外伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、银屑病(psoriasis)、和急性白细胞介导的肺损害例如在成人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损害。
显示有望作为抗炎药物的两组VLA-4拮抗剂是例如美国专利第6,489,300号和第6,492,372号中分别阐述的磺酰化-脯氨酸-苯丙氨酸(sulfonylated-Pro-Phe)和嘧啶基-苯丙氨酸化合物31。这些化合物是非常有效的VLA-4/VCAM-1结合的拮抗剂。
发明内容
本发明提供一种与VLA-4结合的化合物。本发明提供表现出VLA-4拮抗性质的化合物。该化合物可以用于，例如，检验样品中和药物组合物中VLA-4的存在，以抑制VLA-4介导的细胞粘附，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明优选的化合物具有VLA-4亲合力，其用IC50表达为大约15μm或更低(使用下文实施例A所述的步骤进行测定)。
一方面，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20068002461000141
其中
A是-H、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或基团-C(X)D(R3)Z，其中D是碳原子(当其为取代芳基或取代杂芳基的一部分时)、CH、N或O，其条件是如果D为氧，则Z不存在；
Z是-H、-NO2、卤代烷基或基团-N(YR1)R2，其中Y是共价键、-C(O)-或-SO2-，R1是R1’、N(R1’)2、或-OR1’，其中每个R1’独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基，且
R2是氢或R1’；
X选自氧、硫、CHR4和NR4，其中R4是-H、烷基或取代烷基；
R3是氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环或取代杂环；或
D、R3和Z一起形成杂环或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；或
X、D和R3与带有D和X的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环基，其中所述杂环基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
R3和R4以及与R4相连的氮原子和与R3相连的碳原子一起形成杂环或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
R5选自氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、芳氧基和取代芳氧基、和-OH；
n是0或1-4的整数；
Q是式V的基团
Figure A20068002461000151
其中G是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基5或6元环，其含有0-3个氮原子；并且
R6是-H、烷基、取代烷基、或-CH2C(O)R7，其中R7是-OH、-OR8、或-NHR8，其中R8是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R21、R22、R23和R24独立地选自氢、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素。
本发明还提供药物组合物，其包括，例如，药学上可接受的载体和本发明的化合物或其混合物。
本发明还提供了用于治疗至少部分地由患者体内的VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明的化合物，或给予包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或其混合物的药物组合物。
本发明还包括本发明的化合物及其药学上可接受的盐在药物制造中的用途，所述药物用于治疗至少部分地由患者体内的VLA-4介导的疾病。
该化合物和药物组合物可以用于治疗至少部分地由VLA-4或白细胞粘附介导的疾病。这些疾病包括，例如，哮喘、阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性儿童型糖尿病)、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、斯耶格伦氏病(Sjogren’s disease)、特应性皮炎、银屑病、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生在成人呼吸窘迫综合征中的肺损伤。
可以用本发明的化合物和组合物来治疗的其它疾病包括，但不限于炎症，例如结节性红斑、变应性结膜炎、视神经炎、葡萄膜炎、变应性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、血管炎、莱特尔综合征(Reiter’s syndrome)、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韦格纳(Wegner’s)肉芽肿病、主动脉炎、结节病(sarcoidosis)、淋巴细胞减少、颞动脉炎(temporal arteritis)、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、超敏综合症、过敏症、嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrom)、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis)、自身免疫再生障碍性贫血、慢性持续性肝炎和甲状腺炎。
优选本发明的化合物和药物组合物在用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、和多发性硬化的方法中使用。至于后面的疾病，当本发明的化合物在体内给予时，不仅能提供消炎效果，还进一步发现在治疗与脱髓鞘有关的病情和疾病中有效。
本发明还提供制备本发明的化合物的方法以及用于这些方法的中间体。
具体实施方式
如上所述，本发明提供了式I的化合物。式I的化合物抑制白细胞粘附，特别是至少部分地由VLA-4介导的白细胞粘附。
优选式I的化合物，其中
A是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的酰基；
n是0-3的整数；
R21、R22、R23和R24独立地选自氢、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、和卤素；并且
Q是式V的基团，
Figure A20068002461000171
G是含有0-3个氮原子的5或6元环的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
R6是-H、烷基、取代烷基、-CH2C(O)R7，其中，R7是-OH、-OR8、-NHR8，其中R8是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
式I的其它优选的化合物包括以下化合物，其中A选自：
Figure A20068002461000181
式I的其它优选的化合物包括以下化合物，其中Q选自：
Figure A20068002461000182
其中，R66是氢或直链或支链C1-C6烷基；R77是氢、卤素或直链或支链C1-C6烷氧基。
式I的再另外优选的化合物包括其中R6为氢或取代烷基的那些化合物。更优选R6是氢或烷基，该烷基用氨基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基取代。
式I的再另外优选的化合物包括式Ia和Ib的化合物：
Figure A20068002461000191
其中，
在式Ia中，R2和R3以及与R2相连的氮原子和与R3相连接的碳原子一起形成杂环或取代杂环基，并且所述环基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
并且
在式Ib中，R3和R4以及与R4相连的氮原子和与R3相连的碳原子一起形成杂环或取代杂环基，并且所述环基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
而且，其中式Ia和式Ib在能够取代的任意环原子或位置上，可以任选地用1-5、优选1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、硫羟基(thiol)、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代环烷基、取代硫代环烷基、硫代杂芳基、取代硫代杂芳基、硫代杂环基、取代硫代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基(oxythiocarbonylamino)、--OS(O)2-烷基、--OS(O)2-取代烷基、--OS(O)2-芳基、--OS(O)2-取代芳基、--OS(O)2-杂芳基、--OS(O)2-取代杂芳基、--OS(O)2-杂环基、--OS(O)2-取代杂环基、--OSO2--NRR，其中每个R独立地为氢或烷基、--NRS(O)2-烷基、--NRS(O)2-取代烷基、--NRS(O)2-芳基、--NRS(O)2-取代芳基、--NRS(O)2-杂芳基、--NRS(O)2-取代杂芳基、--NRS(O)2-杂环基、--NRS(O)2-取代杂环基、--NRS(O)2--NR-烷基、--NRS(O)2--NR-取代烷基、--NRS(O)2--NR-芳基、--NRS(O)2--NR-取代芳基、--NRS(O)2--NR-杂芳基、--NRS(O)2--NR-取代杂芳基、--NRS(O)2--NR-杂环基、--NRS(O)2--NR-取代杂环基，其中R是氢或烷基、--N[S(O)--R′]2和--N[S(O)2--NR′]2，其中每个R′独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。
式I的优选的化合物包括式II的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20068002461000201
其中，R13是-H、基团-C(O)OR13’、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R13’是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选的取代杂芳基。
式Ia的优选的化合物包括式III的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20068002461000211
其中R1选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、杂芳基和取代杂芳基。
式II的优选的化合物包括其中R6是氢或取代烷基的那些化合物。更优选的是，在式II的化合物中，R6是氢或烷基，该烷基用羟基、卤素、氨基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基取代。
式II的其它优选的化合物包括以下这些化合物，其中Y是-SO2-；并且R1是苯基或具有至少一个氮原子的5-或6-元杂芳基，其每一个任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、三氟甲基、氨基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、C2-C6酰基、C2-C6酰基氨基或氨基(C1-C6)酰基。更优选地，Y是-SO2-，且R1是任选地被以下基团取代的吡啶基：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、单-或双-(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、C2-C6酰基、C2-C6酰基氨基或氨基(C1-C6)酰基。式III的特别优选的化合物包括如下那些化合物，其中Y是-SO2-，且R1是任选地被C1-C6烷基、羟基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基取代的吡啶基。式Ib的优选的化合物包括式IV的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20068002461000221
其中R11是-H、R11’、-NH2、-NHR11’或-N(R11’)2、-NC3-C6环基、-OR11’、-SR11’，其中每个R11’独立地为任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，
并且R12是-H、-NO2、卤代烷基或基团-N(YR1)R2，其中Y是共价键、-C(O)-或-SO2-，R1是R1’、N(R1’)2或-OR1’，
其中每个R1’独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是卤素、C1-C-6烷基、-OC1-C6烷基，
并且R2是氢或R1’。
式IV的优选的化合物包括其中R6是氢或取代烷基的那些化合物。更优选地，在式IV的化合物中，R6是氢或被氨基、羟基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基取代的烷基。
式IV的其它优选的化合物包括以下那些化合物，其中R11是氨基或单-或双-(C1-C6)烷基氨基；并且R12是-H、-NO2或卤代烷基，更优选为三氟甲基。
式IV的再另外优选的化合物为以下那些化合物，其中
R11是氨基或单-或二-(C1-C6)烷基氨基；并且
R12是-N(YR1)R2；其中
Y是-SO2-或-CO-；
R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或单-或二-(C1-C6)烷基氨基取代的C1-C6烷基；或
苯基或含有至少一个氮的5-或6-元杂芳基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或单-或二-(C1-C6)烷基氨基取代。并且R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基。
式IV中优选的R1基，其中R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、或单-或二-(C1-C6)烷基氨基取代的C1-C4烷基；或
吡啶基或嘧啶基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、或单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代；并且
R2是氢、C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
式I的化合物中更优选的A基团是：
式A.1.
式I的化合物中另一个更优选的A基团是：
Figure A20068002461000232
式A.2.
式I的化合物中再另外更优选的A基团是：
Figure A20068002461000233
式A.3.
式I的化合物中再另外更优选的A基团是：
式A.4.
式I的化合物中再另外更优选的A基团是：
Figure A20068002461000241
式A.5.
式I的化合物中再另外更优选的A基团是：
Figure A20068002461000242
式A.6.
式I的化合物中再另外更优选的A基团是：
Figure A20068002461000243
式I.7.
在每个式A.1-A.7中，R11和R12如上述对式IV所定义。
在具有式A.1-A.7的特别优选的化合物中，
R11是氨基或单-或二-(C1-C6)烷基氨基；并且
R12是-N(YR1)R2；其中
Y是-SO2-或-CO-；
R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、或单-或二-(C1-C6)烷基氨基取代的C1-C6烷基；或
苯基或含有至少一个氮的5-或6-元杂芳基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或单-或二-(C1-C6)烷基氨基取代；并且R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
式IV中优选的R1基团，R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基取代的C1-C4烷基；或
吡啶基或嘧啶基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、或单-或二(C1-C4)烷基氨基取代；并且
R2是氢、C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
式I的化合物中更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000251
式Q.1.
式I的化合物中另一个更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000252
式Q.2.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000253
式Q.3.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
式Q.4.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000255
式Q.5.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000256
式Q.6.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000261
式Q.7.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000262
式Q.8.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000263
式Q.9.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000264
式Q.10.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000265
式Q.11.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000266
式Q.12.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000271
式Q.13.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000272
式Q.14.
式I的化合物中再另外更优选的Q基团是：
Figure A20068002461000273
式Q.15.
在每个式Q.1-Q.15中，R66是氢或直链或支链C1-C6烷基；并且R77是氢、卤素或直链或支链C1-C6烷氧基。
本发明的化合物优选为如下所示的L异构体：
Figure A20068002461000274
L-立体异构体
在这些化合物中，A如对式I所定义，Q为-(1-R6-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)，其中R6是-H、烷基、取代烷基或-CH2C(O)R7；R7是-OH、-OR8、-NHR8，并且R8是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
定义
如本文所使用，“烷基”是指具有1-10个碳原子、更优选为1-6个碳原子的直链或支链烷基。该术语包括以下基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基等。术语烷基之前包括Cx，其中x是整数，这表示烷基链中的碳原子数目，其中规定了一定范围，较小的整数和较大的整数均包括在该范围内。
“任选取代的烷基”是指非取代的或被1-5个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、卤素、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环基、取代杂环基、羟基、硝基和氧代羰基氨基。
“亚烃基”是指具有1-10个碳原子、更优选为1-6个碳原子的直链或支链二价亚烷基。该术语以如下基团作为例子，例如，亚甲基、1，6-亚庚基、1，8-亚辛基等，其任选地被1-5个对上述取代烷基定义的取代基所取代。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代烷氧基”是指“取代烷基-O-”。
“烷基-O-烷基”的每个烷基任选独立地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、卤素、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环基、取代杂环基、羟基、硝基和氧代羰基氨基。
“烯基”是指具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-2个烯基不饱和位点的。
“任选取代的烯基”是指未取代的或被1-5个取代基取代的烯基，所述取代基独立地选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、卤素、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环基、取代杂环基、羟基、硝基和氧代羰基氨基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-和取代杂环基-C(O)-。
“酰基氨基”是指-C(O)NR30R30，其中每个R30独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基，并且每个R30与氮原子一起连接，以形成杂环基或取代杂环基的环。
“酰氧基”是指烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代杂环基-C(O)O-。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代氨基”是指-NR31R31，其中每个R31基独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，其条件是R31基不都是氢；或者其中R31基团可以和氮原子连接在一起，以形成杂环基或取代杂环基的环。
“氨基酰基”是指-NR32C(O)烷基、-NR32C(O)取代烷基、-NR32C(O)环烷基、-NR32C(O)取代环烷基、-NR32C(O)烯基、-NR32C(O)取代烯基、-NR32C(O)芳基、-NR32C(O)取代芳基、-NR32C(O)杂芳基、-NR32C(O)取代杂芳基、-NR32C(O)杂环基和-NR32C(O)取代杂环基，其中每个R32是氢或烷基。
“氨基羰氧基”是指-NR32C(O)O-烷基、-NR32C(O)O-取代烷基、-NR32C(O)O-烯基、-NR32C(O)O-取代烯基、-NR32C(O)O-环烷基、-NR32C(O)O-取代环烷基、-NR32C(O)O-芳基、-NR32C(O)O-取代芳基、-NR32C(O)O-杂芳基、-NR32C(O)O-取代杂芳基、-NR32C(O)O-杂环基和-NR32C(O)O-取代杂环基，其中每个R32是氢或烷基。
“氧代羰基氨基”是指-OC(O)-氨基和-OC(O)-取代氨基。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR32C(O)-氨基和-NR32C(O)-取代氨基，其中R32是氢或烷基。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的不饱和芳香碳环基，其中所述稠环可以是也可以不是芳香的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其条件是连接点通过芳香环原子。优选的芳基包括苯基、萘基和5，6，7，8-四氢萘-2-基。特别优选的芳基是苯基。
“任选取代的芳基”是指未取代的或被1-5个、优选1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代烯基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基羰氧基、氨基羰基氨基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代环烷基、卤素、硝基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基和氧代羰基氨基。特别优选的任选取代的芳基是任选取代的苯基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其包括，例如，苯氧基、萘氧基等。
“取代芳氧基”是指取代芳基-O-基。
“羧基”是指-COOH及其药学上可接受的盐。
“羧基酯”是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代烯基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-取代杂环基。
“环烷基”是指具有单环或多稠环的3-12个碳原子的环烷基，其包括，例如，金刚烷基(adamantyl)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。
“任选取代的环烷基”是未取代的或被1-5个、优选1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、卤素、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环基、取代杂环基、羟基、硝基和氧代羰基氨基。
“环烷氧基”是指环烷基-O-基团。
“取代环烷氧基”是指在环烷基部分被取代的环烷基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
“杂芳基”是指具有2-10个碳原子和在环内具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子或其氧化物的芳香基。该杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠环，其中一个或多个稠环可以是或者可以不是芳香的，其条件是连接点通过芳香环原子。另外，杂芳基的杂原子可以被氧化，即，以形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1-氧代-1，2，5-噻二唑基和1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑基。
“任选取代的杂芳基”是指取代的或被1-5个、优选1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自对上述取代芳基定义的基团。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基，并且“取代杂芳氧基”是指-O-取代杂芳基。
“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单环或多稠环的饱和或不饱和基团，在环内具有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中，在稠环体系中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，其条件是连接点通过杂环的环原子。
本文使用的术语“-NC3-C6环基”是指4-7元杂环基，其中与母体基团的连接点是杂环中的氮原子。-NC3-C6环基的例子是哌啶-1-基、六亚甲基亚胺-1-基(homopiperidin-1-yl)、氮杂环丁-1-基和吡咯烷-1-基。这些-NC3-C6环基的每一个均可以在环上被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、硝基和三氟甲基取代。
“任选取代的杂环”、“取代杂环”和“取代杂环基”是指取代的或被1-5个、优选1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自对取代环烷基定义的基团。
杂环和杂芳基的例子包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚(indolizine)、异吲哚(isoindole)、吲哚、二氢吲哚(dihydroindole)、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷(imidazolidine)、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚(indoline)、酞亚胺(phthalimide)、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷(thiazolidine)、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环，“取代杂环氧基”是指基团-O-取代杂环基。
术语“化合物”和“活性化合物”用于指VLA-4拮抗剂。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物生物有效性和特性、并不会在生物学上有害的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或类似基团，从而能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱而制备。来自无机碱的盐，仅举例说明，包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。来自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺的盐，例如，烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代环烷基胺、二取代环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合二-和三-胺，其中胺上的至少两个取代基不同，并且选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。而且还包括这样的胺，其中两个或三个取代基和氨基氮原子一起形成杂环基或杂芳基。
合适的胺的例子包括，但不仅限于以下例子，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺(tromethamine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴青霉素V(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。还可以理解到，其它羧酸衍生物也可以用于本发明的实施中，例如羧酸酰胺，包括氨甲酰(carboxamide)、低级烷基氨甲酰、二烷基氨甲酰等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。来自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来自有机酸的盐包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“药学上可接受的阳离子”是指药学上可接受的盐的阳离子。
可以理解：在本文定义的所有取代基中，通过用更多的取代基来对取代基本身进行定义而得到的聚合物不应该包括在本文中(例如，取代芳基具有取代芳基作为取代基，而该取代基本身就是用取代芳基来取代，等)。在该情况下，该取代基的最大数量为3个。就是说，上述每一个定义都有所限制，即，例如，取代芳基限于-取代芳基-(取代芳基)-(取代芳基)。
类似地，可以理解，上述定义不是旨在包括不允许的取代方式(例如，甲基被5个氟取代或羟基位于烯或炔不饱和键的α位)。这种不允许的取代方式对于本领域的技术人员而言是公知的。
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些组合物可以以多种途径给药，包括口腔、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内。优选的给药路径包括皮下和静脉。特别优选皮下。该组合物以药物领域公知的方式制备，并且包括至少一种活性化合物。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包括根据本发明的化合物，例如式I的化合物，以及其为α4β7抑制剂的单独的化合物。该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂，并可以如本文别处所讨论给药。
本发明还包括含有一种或多种上述式I的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。在制造本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂相混合，被赋形剂稀释或被载体所包封，该载体可以是，无菌注射溶液和无菌包装粉末。对于皮下给药而言，单一载体可以包括水、Na2HPO4、NaH2PO4和NaCl以提供等渗和生理上可接受的pH的比例形成的无菌溶液，也称作PBS或磷酸盐缓冲盐水。其它选择对于本领域技术人员而言是公知的，并包括可以影响吸收速率和总照射量的混合溶剂系统。这些选择包括含有甘油、聚乙二醇400和棉籽油的混合溶剂系统。还可能使用乙醇、N，N′-二甲基乙酰胺、丙二醇和苯甲醇，所有这些均可以用于控制渗透性增加和高渗性。
在制备制剂时，在与其它成分混合之前，有必要对活性化合物进行研磨，以提供合适的粒径。如果活性化合物基本上不溶，通常将其研磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，通常通过研磨将粒径调整至在制剂中基本均匀地分布，例如，大约40目。
合适的赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以额外地包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和混悬剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟丙酯；甜味剂；和香料。通过采用现有技术公知的方法，可以将本发明的组合物制成当给予患者之后，提供活性成分的速释、缓释或延释。
通过皮下或静脉制剂来给予药物在制药工业中是公知的。皮下或静脉制剂除了恰好是其中药物可溶的组合物之外，还应当具备某些性质。例如，该制剂应当促进活性成分的总稳定性，而且，该制剂的制造应当节约成本。所有这些因素最终确定了静脉制剂的总体成功和可用性。
可以包括在本发明化合物的药物制剂中的其它补充添加剂如下，溶剂：乙醇、甘油、丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸；抗微生物防腐剂：苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、醋酸/醋酸钠、马来酸/马来酸钠、酞酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠；和张力调节剂：氯化钠、甘露醇、葡萄糖。
有必要存在缓冲剂，以将水的pH保持在大约4至大约8的范围内，更优选大约4至大约6的范围内。缓冲体系通常是弱酸及其可溶性盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子盐或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、和磷酸/磷酸氢二钠。
缓冲体系的使用量取决于(1)预期的pH；和(2)药物的量。通常，缓冲剂的使用量为制剂的缓冲剂∶阿伦膦酸盐(alendronate)的摩尔比为0.5∶1至50∶1(其中缓冲剂的摩尔数被作为缓冲成分(例如柠檬酸钠和柠檬酸)的组合摩尔数)，以将pH保持在4-8的范围内，并且通常使用缓冲剂(组合)/药物的摩尔比为1∶1至10∶1。
本发明可以使用的缓冲剂是范围为5-50mg/ml柠檬酸钠/1-15mg/ml柠檬酸的柠檬酸钠/柠檬酸，以充分地将组合物的水相pH保持在4-6。
存在缓冲剂还可以防止药物通过与可从玻璃容器或橡皮塞中浸出或存在于普通自来水中的溶解金属离子，例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金属络合物而沉淀出来。该缓冲剂可以用作与药物竞争的络合剂，并产生导致存在有害颗粒的可溶性金属络合物。
另外，需要存在例如氯化钠的试剂，其量为大约1-8mg/ml，以调节张力至人血液的相同值，以避免在给予该静脉制剂时的红血球溶胀或收缩，而红血球溶胀或收缩会造成例如恶心或腹泻的有害副反应，并可能与血紊乱相关。通常，制剂张力与人血液张力相匹配，范围为282-288mOsm/kg，并且通常为285mOsm/kg，这与对应于0.9％的氯化钠的渗透压相等。
静脉制剂可以通过直接静脉注射即推注给药，或者通过将其添加至适当的输液剂溶液例如0.9％氯化钠注射剂或其它相容的输液溶液中通过灌输给药。
组合物优选制成单元剂型，各个剂型含有大约5至大约100mg、更优选大约10至大约30mg的活性成分。术语“单元剂型”是指物理上分离的单元，适于用作用于人受治疗者和其它哺乳动物的单元剂型，每个单元含有计算产生预期治疗效果的预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂。
化合物在很宽的剂型范围内均有效，并通常以药物有效量来给药。但是，可以理解，实际给予的化合物的量由医生根据相关情况来确定，相关情况包括要治疗的病情、选择的给药途径、实际给予的化合物、年龄、体重、以及个体患者的反应、患者症状的严重性等。
为了制备例如片剂的固体组合物，将主要化合物与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称作均匀时，意味着化合物均匀地分散在组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。该固体预制剂随后再细分成含有例如0.1至大约500mg的本发明活性成分的上述类型的单元剂型。
可以将本发明的片剂和丸剂进行包衣或其他方式的复合，以提供作用持久的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内部药物成分和外部药物成分，后者以包合物(envelope)的形式将前者包住。这两种成分可以通过肠衣层分隔，所述肠衣层在胃中抵抗崩解并使内部成分完整地进入十二指肠或者延迟释放。可以将多种材料用于该肠衣层或包衣，该材料包括若干聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和纤维素乙酸酯的材料的混合物。
其中可以加入本发明的新组合物用于口服给药或注射给药的液体剂型包括被适当调味的水溶液，糖浆剂，水或油混悬液，以及用例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油形成的调味乳液，以及酏剂和类似的药物载体。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物和粉末形成的溶液和混悬液。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选该组合物通过口服或鼻腔吸入途径给药，以产生局部或全身效果。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以从喷雾装置中直接吸入，或者将喷雾装置连在面罩或间歇性正压呼吸机上。优选将溶液、混悬液或粉末组合物以口服或经鼻的形式从释放制剂的装置中以适当方式给药。
本发明的化合物是VLA-4拮抗剂，并且一些具有对于α4β7整联蛋白有部分亲和力。当药物制剂实现了类似或改进的治疗效果时，可以减少为患者给药的频率。
本发明的化合物在体内通过竞争性结合VLA-4，提高了对VLA-4介导的白细胞粘附内皮细胞的抑制。优选地，本发明的化合物可以通过，例如，灌注(infusion)或通过皮下或口服给药，用于治疗由VLA-4或白细胞粘附介导的疾病。本发明的化合物可以用于治疗多种炎性脑失调，特别是中枢神经系统失调，其中内皮/白细胞粘附机制造成对其他健康脑组织的破坏。因此，本发明的化合物可以用于，例如，治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)、脑膜炎和脑炎。
本发明的化合物还可以用于治疗由于其它器官系统的组织损伤造成的紊乱和疾病，即，组织损伤也会通过造成白细胞迁移或活化的粘附机制而发生。哺乳动物患者该疾病的例子是炎性疾病，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性儿童型糖尿病)、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、类风湿性关节炎、组织移植排异、瘤转移、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、银屑病、心肌缺血和急性白细胞介导肺损伤，例如发生在成人呼吸窘迫综合征中的肺损伤。
可以使用本发明的化合物治疗的其它疾病包括结节性红斑、变应性结膜炎、视神经炎、葡萄膜炎、变应性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、血管炎、莱特尔综合征(Reiter’s syndrome)、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿病、主动脉炎、结节病(sarcoidosis)、淋巴细胞减少、颞动脉炎(temporalarteritis)、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、结节性多动脉炎、超敏综合症、过敏症、嗜酸性粒细胞增多综合征、丘-施二氏综合征、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫再生障碍性贫血、慢性持续性肝炎和甲状腺炎。
本发明还提供了治疗至少部分由患者体内α4整联蛋白-介导的白细胞结合而造成或恶化的疾病状态的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物(例如式I的化合物)和有效量其为α4β7抑制剂的单独的化合物的共同给药。共同给药可以同时或相继进行。例如，将本发明的化合物给药可以先于α4β7抑制剂给药的数分钟或数小时进行。另外可选地，α4β7抑制剂可以先于本发明的化合物给药。
用于证明治疗炎性反应效率的适当的体内模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或灵长类动物的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)，以及取决于α4整联蛋白的其它炎性模型。
炎性肠病是称作克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的两种相似疾病的统称。克罗恩氏病是一种原发性、慢性溃疡收缩性炎性疾病，其特征在于由于肉芽肿炎性反应造成所有肠壁层的急剧分隔和典型的透壁缠绕。胃肠道的任意段，从口腔至肛门，都有可能缠绕(involve)，尽管该疾病最经常影响回肠末端和/或结肠。溃疡性结肠炎是大部分限制于结肠粘膜和粘膜下层的炎性反应。淋巴细胞和巨噬细胞在炎性肠病的损伤中数量巨大，并可能有助于炎性损害。
哮喘是一种以气管支气管树对可能导致支气管通道阵发性收缩的各种刺激的反应性增高为特征的疾病。该刺激导致各种炎性介质从包有IgE的肥大细胞中释放出来，这些炎性介质包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、leukotrines、前列腺素和血小板活化因子。这些因子的释放引起嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的募集，从而导致炎性损伤。
动脉粥样硬化是一种动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉)的疾病。其基础病变粥样斑由内膜内隆起的局灶性斑块组成，具有脂质内核和纤维帽覆盖。粥样斑影响动脉血流并使损伤的动脉变得薄弱。心肌梗塞和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞向粥样斑募集，并造成炎性损伤。
类风湿性关节炎是一种主要导致关节损害和破坏的慢性、反复发作性炎性疾病。类风湿性关节炎起初通常影响手和足的小关节，然后可以累及腕、肘、踝和膝关节。关节炎是由于滑膜细胞与从循环系统渗出到关节滑膜内衬中的白细胞相互作用所致。参见，例如，Paul，Immunology(3d ed.，Raven Press，1993)。
本发明化合物的另一适应症是治疗VLA-4介导的器官或移植物的排斥。近年来，在移植组织和器官例如皮肤、肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓的外科技术方面已经取得了相当大的进步。目前主要的突出问题可能是缺少令人满意的药物来诱导受体对移植的异体移植物或器官的免疫耐受。当异体细胞或器官移植给宿主时(即供体和受体是同种异体)，宿主免疫系统可能会发起对移植物上的外源性抗原的免疫反应(宿主抗移植物疾病)，从而导致所移植组织的破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞均与移植组织排斥有关。与α-4整联蛋白结合的本发明的化合物尤其对阻止受体上同种抗原诱导的免疫反应有效，从而防止此类细胞参与到对移植组织或器官的破坏。参见，例如，Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol.3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS 102，23-27(1994)。
结合VLA-4的本发明化合物的相关用途是在移植物抗宿主疾病(GVHD)中所涉及的免疫反应调节。参见例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是一种潜在的致命性疾病，它在免疫活性细胞被转移到同种异体受体时发生。在这种情况下，供体的免疫活性细胞会攻击受体的组织。皮肤、肠上皮细胞和肝脏组织常常成为攻击的目标，因而在发生GVHD期间可能会被破坏。在免疫组织被移植时，该疾病呈现为特别严重的问题，例如在骨髓移植时；但也有在其他情况下发生程度较轻的GVHD的报道，包括心脏和肝脏移植。本发明的治疗药物尤其可以用于阻止供体T-细胞的激活，从而干扰其溶解宿主靶细胞的能力。
本发明的制剂尤其可以用于治疗多发性硬化、类风湿性关节炎和哮喘。
本发明的化合物的进一步的用途是抑制肿瘤转移。已经报道几种肿瘤细胞表达VLA-4，结合有VLA-4的化合物则阻止这些细胞粘附到内皮细胞上。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
具有所需生物活性的化合物可以根据需要进行修饰，以提供所需的特性，例如改进的药理学特性(例如在体稳定性、生物可利用性)，或者能够被检测工具检测到的能力。可以通过多种途径检测其稳定性，例如通过测量用多肽酶或人血浆或血清孵育的过程中蛋白质的半衰期而获得。大量此类蛋白质稳定性的检测已经有描述(参见例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)：83-93)。
本发明化合物的进一步用途是治疗多发性硬化。多发性硬化是一种进行性神经自身免疫性疾病，在美国据估计有250,000到350,000人受此病困扰。据信多发性硬化是特异性自身免疫性反应的结果，其中特定白细胞攻击并引发包裹神经纤维的绝缘层髓鞘的破坏。在多发性硬化的动物模型中，已经显示直接拮抗VLA-4的鼠单克隆抗体能够阻止白细胞粘附到内皮细胞上，从而阻止动物中枢神经系统的炎性反应以及继发的瘫痪16。
本发明的药物组合物适合在多种药物递送系统中使用。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中可以找到用于本发明的合适的制剂。
患者的给药量根据所给药物、给药目的(例如预防或者治疗)、患者的健康状况、给药方式等而有所不同。在治疗应用中，给予已经患有某种疾病的患者的化合物的量足以治愈或至少部分阻止疾病的症状及其并发症。足以实现该目的的量称为“治疗有效量”。该用途的有效量依赖于所治疗的疾病以及医生根据例如炎症的严重性、年龄、体重、患者的一般状况等而做出的判断。
给予患者的化合物是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过传统的灭菌技术进行灭菌、或者可以通过过滤灭菌。所得的水溶液可以被封装使用或者冻干使用，冻干制剂在给药前与无菌的液相载体混合。
本发明化合物的治疗剂量将会根据例如治疗的特殊用途、化合物给药方式、患者的健康状况、开处方医生的判断而有所改变。例如，对于静脉给药，剂量通常为每公斤体重约20μg至约2000μg，优选每公斤体重约20μg至约500μg，更优选约100μg至约300μg。对于鼻腔内给药，合适的剂量范围通常是每公斤体重约0.1pg至1mg。有效剂量可以通过由体外或动物模型检测系统得到的剂量-反应曲线推出。
本发明的化合物还能够结合α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整联蛋白或拮抗其作用(尽管在本发明中优选α4β1和α9β1)。因此，本发明的化合物也可以用于预防和逆转由这些整联蛋白与其各自配体结合导致的各种症状、功能紊乱和疾病。
例如，1998年12月3日公开的公开号WO98/53817的国际专利(所公开的内容在此引入作为参考)以及此处所引用的参考文献描述了α4β7介导的疾病。该参考文献还描述了检测确定α4β7依赖的结合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的方法。
另外，结合αdβ2和αeβ7整联蛋白的化合物对治疗哮喘以及相关的肺病尤其有效。参见，例如，M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。结合αeβ7整联蛋白的化合物对治疗系统性红斑狼疮(参见例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病(IBD)(参见例如D.Elewaut等人，ScandJ.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)、Sjogren’s综合症(参见例如U.Kroneld等人，Scand J.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)、以及类风湿性关节炎(参见例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)也有效。结合α6β1的化合物在阻止受精中也可有效(参见例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
在本发明的另一个方面，此处所描述的化合物和组合物可以用于在例如多发性硬化中抑制免疫细胞从血流中迁移到中枢神经系统，或者迁移到某些导致髓鞘发生炎性诱导破坏的区域。优选地，这些试剂以抑制脱髓鞘的方式并以进一步促进髓鞘再生的方式抑制免疫细胞迁移。这些试剂还可以防止先天性代谢性疾病的中枢神经系统的脱髓鞘并促进其再髓鞘化，其中浸润免疫细胞主要在CNS中影响髓鞘形成。当为由脱髓鞘疾病或状态引起瘫痪的受试者给药时，试剂还优选减少瘫痪。
包括在本文公开的组合物、化合物和方法治疗之内的炎性疾病通常包括与脱髓鞘相关的疾病。组织学观察，髓鞘异常可以是脱髓鞘，也可以是髓鞘形成不良。脱髓鞘是指髓鞘的破坏。髓鞘形成不良是指由于少突细胞功能紊乱导致的髓鞘生成或维护的缺陷。优选地，本文公开的组合物和方法预计治疗脱髓鞘相关的疾病并有助于再髓鞘化(remyelination)。预期可以治疗的其他疾病或病状包括脑膜炎、脑炎和脊髓损伤，以及通常因炎性反应导致的诱导脱髓鞘的疾病。本文所公开的化合物、组合物和方法不直接针对某些疾病或者状态，其中存在有，例如，导致不恰当的髓鞘形成的基因缺陷，例如髓鞘形成不良。
本文公开的组合物、化合物及其混合物预期用于治疗与脱髓鞘相关的疾病或者状态。涉及脱髓鞘的疾病或者状态包括，但不限于，多发性硬化、先天性代谢性疾病(例如苯丙酮尿症、泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、高歇氏病(Gaucher’s disease)、赫尔勒氏综合征(Hurler’s syndrome)、克腊比氏病(Krabbe’s disease)以及其他脑白质营养不良)、异常髓鞘形成的神经病变(例如Guillain Barré、慢性免疫性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、多灶性CIDP、抗-MAG综合征、GALOP综合征、抗硫脂抗体综合征、抗-GM2抗体综合征、POEMS综合征、神经束膜炎、IgM抗-GD1b抗体综合征)、药物相关的脱髓鞘(例如由给予氯喹、FK506、哌克苷林(perhexiline)、普鲁卡因酰胺(procainamide)和齐美定(zimeldine)所引起的)、其他遗传性脱髓鞘疾病(例如碳水化合物缺乏性糖蛋白、柯克凯内氏综合征(Cockayne’s syndrome)、先天性髓鞘形成不良、先天性肌营养不良、法伯氏病(Farber’s disease)、Marinesco-
Figure A20068002461000421
综合征、异染性脑白质营养不良、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、雷夫叙姆病(Refsum disease)、朊病毒相关疾病和扎拉病(Salla disease))以及其他脱髓鞘病状(例如脑膜炎、脑炎或者脊髓损伤)或者疾病。
有多种疾病模型可以用于这些疾病的体内研究。例如，动物模型包括但不限于：
表III
Figure A20068002461000422
多发性硬化
最常见的脱髓鞘疾病是多发性硬化，但许多其他代谢性和炎性疾病也导致髓鞘形成不良或形成异常。MS是一种慢性神经源性疾病，通常在成人期早期出现，并在多数患者中发展为严重残疾。仅在美国就有约350,000例MS患者。除创伤外，MS是成人期早期到中期最多见的引起神经功能障碍的原因。
MS的病因仍然不清楚。MS的特征是慢性炎症、脱髓鞘和神经胶质增生(瘢痕形成)。脱髓鞘可以对轴突传导产生正或者负的效应。正性传导异常包括轴突传导变慢、在出现高频而非低频脉冲序列时发生的可变传导阻滞或者完全传导阻滞。正性传导异常包括自发发生或机械应激后发生的异位脉冲形成以及脱髓鞘轴突之间的异常的“相互沟通联系(cross-talk)”。
T细胞反应性对抗髓鞘蛋白--包括髓磷脂碱蛋白(MBP)或髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)--都观察到在实验的变应性脑脊髓炎中介导CNS炎症。并且也观察到患者CNS免疫球蛋白(Ig)水平升高。更进一步，在MS中观察到的某些组织破坏可能是活化的T细胞、巨噬细胞或星形神经胶质细胞所介导的。
目前，80％的诊断为MS的患者在发病后可存活20年。MS的治疗包括(1)改变疾病进程的治疗，包括急性加重的治疗和长期抑制疾病的治疗；(2)MS症状的治疗；(3)医学并发症的预防和治疗；(4)继发的个人和社会问题的处理。
MS的发作可以是引人注目的，或者是缓和的以至于没有引起患者重视去就医。最常见的症状包括一个或者多个肢体力量减弱、视神经炎所致的视物模糊、感觉障碍、复视和共济失调。疾病的进程可分为三个大类：(1)复发的MS，(2)慢性进行性MS，和(3)静止性(inactive)MS。复发的MS的特征在于反复发作的神经功能障碍。MS发作通常为数天至数周，可以完全、部分或者没有恢复。发作的恢复通常发生在症状高峰的数周至数月内，尽管有极少一些恢复可以持续2年或更长。
慢性进行性MS导致逐渐进展的恶化，没有稳定期和缓和期。这种形式发生在具有既往复发性MS病史的患者身上，尽管有20％的患者复发史无法回忆。在进展期间也可以出现急性再发。
第三种形式是静止性MS。静止性MS的特征在于不同程度的固定神经功能缺陷。多数静止性MS患者具有早期复发性MS病史。
疾病的进程也取决于患者的年龄。例如，有利的预后因素包括早期发病(不包括儿童期)、复发性病程以及发作5年后残疾较少。与之相反，不良的预后与发病较晚(即40岁或更晚)以及进行性病程。这些变量是相互依赖的，因为与复发性MS相比，慢性进行性MS倾向于在晚期出现。慢性进行性MS的残疾通常由患者的进行性截瘫或四肢瘫(瘫痪)所致。在本发明的一个方面，优选在疾病的缓解期而非再发期治疗患者。
短期使用促肾上腺皮质激素或口服皮质激素(例如口服泼尼松或静脉注射甲基强地松龙)是仅有的治疗急性加重的MS患者的特异性治疗措施。
更新的MS治疗包括用β-1b干扰素、β-1a干扰素和(之前称为copolymer 1)治疗患者。这三种药物显示出可以明显减少疾病的复发率。这些药物可以自行肌内或皮下给药。
但是，目前没有一种治疗方式能抑制脱髓鞘，更别说是促进或者使再髓鞘自然发生或减少瘫痪。本发明的一个方面预计将本文公开的药物单独或与其他标准治疗方法组合使用来治疗MS.
先天性代谢性疾病
先天性代谢性疾病包括苯丙酮尿症(PKU)以及其他氨基酸尿症、泰-萨克斯病、尼曼-皮克二氏病、高歇氏病病、赫尔勒氏综合征、克腊比氏病(Krabbe’s disease)和其他脑白质营养不良等影响髓鞘生成的疾病，下面将要对此作更详细的描述。
PKU是一种由苯丙氨酸羟化酶缺陷所引起的遗传性代谢异常。这种酶的缺失导致智力低下、器官损坏、姿态不正常以及在母体PKU中严重地危害妊娠。已经建立了研究PKU的小鼠模型。确定为PKU的婴儿最好给予不含或低含量的苯丙氨酸饮食。本发明的一个方面将是将这些食物与本文公开的化合物和组合物组合使用，以阻止由于PKU而造成的脱髓鞘和对再髓鞘化的细胞的损害。
典型的泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)约在受试者6个月时发病并最终导致在5岁时死亡。该疾病是由于酶——hexoaminidase A(hexA)的缺乏，该酶是分解脑和神经细胞中的某些脂肪性物质所必须的。在缺乏该酶的情况下，脂质蓄积并导致神经细胞的破坏。hex A酶缺乏的另一种形式出现较晚，称为青少年型、慢性以及成年发作形式的hexA酶缺乏。它的症状与那些典型的泰-萨克斯病的特征相似。也有成年发作型酶缺乏。目前没有该疾病/缺乏的治愈或者治疗手段，仅仅有该疾病的胎儿宫内检测的预防措施。因此，本文公开的化合物和组合物对改善或防止细胞的破坏可能有效。
尼曼-皮克二氏病(Niemann-Pick disease)分为三大类：急性婴儿型、B型是少见的慢性非神经型，C型是该疾病的生物化学和遗传学异质型。在正常个体中，细胞胆固醇转运进入溶酶体处理，处理结束后被释放出来。从尼曼-皮克二氏受试者体内提取的细胞表现出从溶酶体释放胆固醇的缺陷。这导致胆固醇在溶酶体内过度堆积，导致处理错误。已经发现NPC1具有与在其他蛋白质中相似的已知的固醇敏感区，表明其在调节胆固醇堵塞中起着重要作用。没有对A型和C型尼曼-皮克二氏病的确切成功的治疗。对于C型患者，推荐低胆固醇饮食。因此，本文公开的化合物和组合物可以用于改善或防止细胞的破坏。
高歇氏病是一种由基因突变引起的遗传性疾病。通常，该基因是负责称之为葡糖脑苷脂酶的酶的基因，该酶是机体分解脂肪、葡糖脑苷脂所需要的。高歇氏病患者的机体不能充分地产生这种酶，所以脂肪无法分解。和泰-萨克斯病类似，高歇氏病在从来自东欧(Ashkenazi)的犹太后裔中相当多见，尽管来自任何种群的个体都可以患该病。在Ashkenazi犹太人群中，高歇氏病是最常见的遗传疾病，其发病率约为450分之一。在普通人群中，高歇氏病发病率为约100,000分之一。
1991年，酶替代治疗成为首选的高歇氏病有效的治疗方法。该治疗由修饰形式的葡糖脑苷脂酶静脉给药组成。预计本文公开的组合物和化合物可以单独或更优选与葡糖脑苷脂酶组合给药，以治疗受此病困扰的患者。
赫尔勒氏综合征(Hurler’s syndrome)，也称作粘多糖增多症I型，是叠加疾病的一种。这些遗传性疾病具有相同的成纤维细胞内的粘多糖细胞蓄积。这些疾病在遗传上可以区别。成纤维细胞和骨髓的移植似乎无效，因此需要有可用于减缓疾病严重程度和进展的化合物和组合物。本文公开的化合物和组合物可以给予受试者，以减缓疾病进展和/或严重程度。
克腊比氏病(也称球样细胞脑白质营养不良)是一种半乳糖苷神经酰胺酶(galactosylceramidase)(或半乳糖脑苷酯酶)缺乏所致的常染色体隐性疾病，该酶是一种分解代谢髓鞘主要脂质成分的溶酶体酶。该病在法国婴儿出生的发病率估计为1∶150,000。该病导致中枢和周围神经系统的脱髓鞘。通常在前几岁发作，且病情进展迅速，但青少年期、青春期或成年发病形式也有报道，其进展快慢变化较大。其诊断从酶的测定(半乳糖苷神经酰胺酶缺乏)建立。有几种天然的动物模型(小鼠、狗、猴子)。克腊比氏病与所有的脑白质营养不良疾病相似，没有已知的治愈或有效治疗的手段。本发明的一个实施方式是使用本文公开的组合物或者化合物来治疗或者缓解克腊比氏病及其他脑白质营养不良。
脑白质营养不良是一组遗传决定的影响脑、脊髓和周围神经的进行性疾病。其包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺髓质神经病(AMN)、Aicardi-Goutiers综合征、亚历山大氏病(Alexander’sdisease)、CACH(即伴有中枢神经系统髓鞘形成不良的儿童共济失调或消融性白质脑病)、CADASIL(即具有皮层下梗塞和脑白质病的大脑常染色体显性动脉病)、卡纳万病(Canavan disease，脑海绵状变性)、脑腱黄瘤病(CTX)、克腊比氏病(如上所述)、异染性脑白质营养不良(MLD)、新生儿肾上腺脑白质营养不良、ovarioleukodystrophy综合征、佩-梅二氏病(X染色体相关的痉挛性瘫痪)、雷夫叙姆病(Refsum disease)、van der Knaap综合征(伴有皮质下囊肿的vaculating脑白质营养不良)以及泽韦格综合征(Zellweger syndrome)。这些疾病五一具有有效的治疗手段，更不用说是治愈。因此，需要有治疗或缓解这些疾病症状的方法，例如使用本文公开的组合物和化合物。
伴有异常髓鞘形成的神经病
目前有许多导致患者脱髓鞘的慢性免疫性多神经病。疾病的发病年龄根据病情而定。目前已有这些疾病的标准治疗，并可以与本文公开的组合物和化合物组合使用。另外可选地，所公开的组合物和化合物可以单独使用。现有的标准治疗包括：
表IV
  神经病  临床特征 治疗
  慢性免疫性脱髓鞘性多神经病(CIDP)  在1-80岁发病.特征为虚弱、感觉丧失和神经过度增生。 用泼尼松、环孢菌素A或甲氨蝶呤、HIG、血浆置换进行T-细胞免疫抑制
  多灶性CIDP  28到58岁之间发病，特征为慢性进行性或复发好转型非对称性虚弱、感觉丧失。 用泼尼松、人免疫球蛋白(HIG)进行T-细胞免疫抑制
  多灶性运动神经病(MMN)  25到70岁发病，男性是女性的两倍。特征包括虚弱、肌萎缩、肌震颤、肌痉挛，进行性发展1-30年 HIG用血浆置换、环磷酰胺、Rituxan进行B细胞免疫抑制
  伴有IgM结合髓鞘相关糖蛋白的神经病(MAG)  发病常超过50岁，特征为感觉丧失(100％)、虚弱、步态紊乱、震颤，都为慢性进行性发展. B-细胞免疫抑制血浆置换环磷酰胺Rituxanα-干扰素cladribine或fludarabine泼尼松
  GALOP综合征(步态紊 乱，自身抗体，晚期，发 病，多神经病)  伴有多神经病的步态紊乱 HIG血浆置换环磷酰胺
  POEMS综合征(多神 经病，器官巨大症，内 分泌疾病，蛋白和皮肤改变)也称为克-富二氏综合征或者Takatsuki病  27到80岁之间发病虚弱、感觉丧失、腱反射减少或者消失、皮肤疾病以及其他特征。 放射治疗骨硬化病变。化疗治疗广泛的病变(马法兰和泼尼松).
药物和辐射诱发的脱髓鞘
某些药物和辐射可以诱发受试者脱髓鞘。可以引起脱髓鞘的药物包括但不限于氯喹、FK506、哌克苷林、普鲁卡因酰胺和齐美定。
辐射也可以诱发脱髓鞘。辐射所致的中枢神经系统(CNS)毒性据信由以下导致：(1)血管结构的破坏，(2)少突胶质-2型星形细胞祖细胞和成熟少突胶质细胞的缺失，(3)海马、小脑和皮层内神经干细胞群的缺失，和细胞因子表达的不能适应特殊环境的改变。大多数辐射损害来自治疗某些肿瘤时所采用的放射治疗。参见综述Belka等人，2001 Br.J.Cancer 85：1233-9。但是，射线暴露对于宇航员来说也可能是一个问题(Hopewell，1994 Adv.Space Res.14：433-42)，在暴露于放射活性物质的情况下也是问题。
接受药物或者意外地以及故意地暴露于射线的患者可以通过给予本文公开的化合物或者组合物中的一种来防止脱髓鞘或者促进再髓鞘化而获益。
涉及脱髓鞘的疾病
另外的导致脱髓鞘的遗传综合征/疾病包括Cockayne’s综合征、先天性髓鞘发育不良性、法伯氏病(Farber’s disease)、异染性脑白质营养不良、Peliszaeus-Merzbacher病、雷夫叙姆病、朊病毒相关疾病和扎拉病(Salla disease)。
Cockayne’s综合征(CS)是一种少见的遗传疾病，表现为患者对光敏感、身材矮小及外貌不成熟。在典型的Cockayne’s综合征(I型)中，症状进行性发展，通常在1岁后明显。Cockayne’s综合征的早期发作型或者先天性型(II型)在出生时即较明显。有趣的是，与其他DNA修复疾病不同，Cockayne’s综合征与癌症没有联系。CS是一种多系统疾病，导致肢体和脑的严重生长障碍及进行性恶病质、视网膜、耳蜗和神经功能退变，伴有脑白质营养不良和脱髓鞘神经病，但没有肿瘤增加。在暴露于紫外线(例如日光)后，Cockayne’s综合征受试者不能再进行转录偶联DNA损伤修复。目前已经鉴别出在Cockayne’s综合征中有两个基因缺失——CSA和CSB。CSA基因在第5对染色体上。两个基因均编码与转录机制成分和DNA修复蛋白相互作用的蛋白。
到目前为止，没有该疾病的治愈或者有效的治疗手段。因此，本发明的一个方面是用本文公开的化合物和组合物治疗该疾病。
先天性髓鞘形成减少症曾有几个名字，包括先天性髓鞘形成不良神经病、先天性髓鞘形成减少多神经病、先天性髓鞘形成减少(薤白)多神经病、先天性髓鞘形成减少神经病、髓鞘形成减少所致的先天性神经病、髓鞘形成减少神经病和CHN。在最常见的人类遗传疾病中，遗传性周围神经病是一种复杂的临床和遗传异质性疾病组，导致周围神经进行性退变。先天性髓鞘形成减少症是该疾病组中的一种。该疾病组包括遗传性压迫易感性神经病(hereditary neuropathy with liabilityto pressure palsies)、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、代-索二氏综合征(Dejerine-Sottas syndrome)和先天性髓鞘形成减少神经病。目前没有这些疾病的治愈或者有效的治疗手段。
法伯氏病(Farber’s disease)有好几个名字，包括：法伯脂肪肉芽肿病、神经酰胺酶缺乏症、酸性神经酰胺酶缺乏症、AC缺乏症、N-laurylsphingosine deacylase缺乏症、N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶缺乏症。正如某些名字所显示，该疾病的发生是由于酸性神经酰胺酶(也称为N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶，ASAH)的缺乏。该酶的缺乏导致非磺化酸性粘多糖在神经元和胶质细胞中的蓄积。该病患者通常在2岁之前死亡。
异染性脑白质营养不良(MLD)是一种由芳基硫酸酯酶A缺乏所致的遗传性疾病。它是影响髓鞘生长的称为脑白质营养不良的遗传性疾病组中的一种。有三种形式的MLD：晚发婴儿型、青少年型和成人型。晚发婴儿型最多见，症状始发于6月到2岁之间。婴儿出生时通常正常，但最终失去先前获得的功能。症状包括张力减低(肌张力降低)、语言异常、智力低下、失明、强直(即无法控制的肌肉紧张)、惊厥、吞咽障碍、瘫痪和痴呆。青少年型症状开始于4到14岁之间，包括学校表现不佳、智力退化、共济失调、癫痫和痴呆。成年型起病在16岁以后，包括注意力不集中、压抑、精神错乱、共济失调、震颤和痴呆。癫痫可以在成年型中出现，但少于其他两种形式。在所有三种形式中，智力退化通常是第一病征。
Peliszaeus-Merzbacher病(也称为围产儿嗜苏丹脑白质营养不良)是一种x染色体遗传性疾病，导致髓鞘蛋白脂质蛋白的异常。该异常导致婴儿通常在1岁之前死亡。没有该疾病的治疗或治愈手段。
雷夫叙姆病(也称为植烷酸氧化酶缺乏症、多神经炎型遗传性运动失调或遗传性运动和感觉神经病IV，HMSN IV)由编码植烷酰辅酶A羟化酶(PAHX或PHYH)的基因突变导致。主要临床表现为视网膜色素变性、慢性多神经病和小脑症状。植烷酸是一种不常见的支链脂肪酸(3，7，11，15-四甲基-十六烷酸)，蓄积在患者的组织和体液中，由于缺乏PAHX而无法代谢。每月一到两次的血浆置换(plasmapheresis)可以有效地从机体去除该酸，从而可以免于限制植烷酸摄入的饮食限制。
朊病毒相关疾病包括Gerstmann-Straussler病(GSD)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、致死性家族性失眠症以及朊病毒蛋白的变异形式可以在这些疾病中，以及在kuru and scrapie病(一种在绵羊中发现的疾病)中充当感染源。术语朊病毒来源于“蛋白感染剂”(Prusiner，Science 216：136-44，1982)。存在朊病毒相关蛋白(PRP)的蛋白酶切割，导致淀粉样变性病的多肽聚合成为不溶纤维。
扎拉病以及其他类型的sialurias是涉及唾液酸储存问题的疾病。其为常染色体隐性神经退行性疾病，可表现为严重的婴儿型(即ISSD)或者缓慢进展的成人型，后者在芬兰流行(即扎拉病)。主要症状是张力低下、小脑共济失调和智力退化。这些状态和疾病也预计得到姑息性治疗或者改善症状的治疗。
其他导致脱髓鞘的疾病包括感染后脑炎(也称为急性播散性脑脊髓炎，ADEM)、脑膜炎和脊髓损伤。本文公开的组合物和化合物也预期用于治疗这些其他的脱髓鞘疾病。
化合物的制备
本发明的化合物可以用下列一般的方法和步骤从容易获得的原材料来制备。可以理解：在给出典型或优选的工艺条件之处(例如，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，也可以用其它的工艺条件。最佳反应条件可以根据使用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可以由本领域普通技术人员按照常规最佳步骤来确定。
另外，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不需要的反应是必要的。不同官能团的合适的保护基以及对特定官能团进行保护和脱保护的合适条件在本领域是公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了多种保护基，并在本文中作为参考引入。
而且，本发明的化合物一般含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，这些化合物可以制备或分离成纯的立体异构体，即，单独的对映异构体或非对映异构体、或富立体异构体混合物。除非另有说明，所有这些立体异构体(以及富集混合物)均包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或富集混合物)可以使用例如在本领域内公知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂来制备。另外可选地，这些化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离。
式I的化合物可以使用已知的合成步骤来制备。下面介绍合成本发明的化合物的代表性步骤。
式II的化合物可以如下制备：首先将被保护的4-氨基苯丙氨酸和2-氯-3-硝基吡啶偶联，随后将所得的偶联硝基化合物还原。将所得的二氨基吡啶用1，1′-羰二咪唑(CDI)环化，随后将所得的咪唑啉酮(imidazalone)烷基，得到式II的化合物，如下面的流程1所示：
Figure A20068002461000511
流程1
生成的产物可以通过常规方法，例如色谱法、过滤、蒸发、结晶等回收，或者不经纯化和/或分离而使用。
式III的化合物可以如下制备：利用流程图1获得的氨基咪唑啉酮产物，随后偶联成为取代噻唑烷羧酸，得到式III的化合物，如下面的
流程2示例：
Figure A20068002461000521
流程2
另外，咪唑啉酮氮取代基——R6可以用标准的烷基化试剂例如甲基碘或溴乙酸甲酯的烷基化反应在偶联顺序之前或之后引入，或者通过采用适当的偶联步骤引入。生成的产物可以通过常规方法，例如色谱法、过滤、蒸发、结晶等回收，或者不经纯化和/或分离而使用。
作为在嘧啶的2位上未取代的式IV的化合物，可以制备如下：将咪唑啉酮取代的苯丙氨酸衍生物偶联到衍生自4，6-二氯-5-氨基嘧啶的N，N-二取代4-氯-5-氨基嘧啶上，并通过进一步将偶联产物精制，得到式IV的化合物，如流程3所示：
Figure A20068002461000531
流程3
4，6-二氯-5-氨基嘧啶在经过雷内镍(Raney Nickel)脱硫后，转化成巯基取代的4-氨基嘧啶。通过还原性胺化反应，随后用盐酸进行酰化引入烷基(或者另外可选地用磺酰氯磺酰化)，得到N，N-二取代氯代嘧啶。用苯丙氨酸衍生物进行偶联，随后进行酯的水解，得到产物。
另外，如果需要，咪唑啉酮氮取代基R6可以用标准的烷基化试剂例如甲基碘或溴乙酸乙酯采用标准的烷基化反应，在偶联顺序过程中引入，或者通过采用适当的偶联步骤，利用醇来引入。
另外可选地，制备嘧啶2位上取代的式IV的化合物，如流程4所示：
Figure A20068002461000541
流程4
首先将2，4-二氯-5-硝基嘧啶与硝基苯丙氨酸衍生物偶联，并使产物直接与二烷基胺反应，或利用“Buchwald”钯催化偶联条件与二烷基胺反应。随后，将所得产物氢化，得到氨基苯丙氨酸衍生物。将其与2-氯-3-硝基吡啶偶联，随后还原硝基。用CDI环化，随后用甲基碘或其它烷基化剂进行烷基化，得到咪唑啉酮。还原嘧啶硝基，随后通过还原性胺化引入N-异丙基，接着用磺酰氯来磺酰化(或者用盐酸来酰化)，得到酯。用甲酸水解，得到产物。
所得产物可以通过常规方法，例如色谱法、过滤、蒸发、结晶等回收，或者不经纯化和/或分离而使用。
另外可选地，制备嘧啶2位上取代的式IV的化合物，如流程5所示：
Figure A20068002461000551
Figure A20068002461000561
流程5
甲酸乙酯转化成取代4-羟基嘧啶，随后转化成三氟甲磺酸酯。将其与硝基苯丙氨酸衍生物偶联，并将所得的硝基产物还原成氨基苯丙氨酸衍生物。将其与2-氯-3-硝基吡啶偶联，随后还原硝基。用CDI环化，随后用甲基碘或其它烷基化试剂烷基化，得到咪唑啉酮。用甲酸水解，得到产物。
所得产物可以通过常规方法，例如色谱法、过滤、蒸发、结晶等回收，或者不经纯化和/或分离而使用。
如上所述制备的式I的化合物在下表I、表II和表III中所示：
表I
Figure A20068002461000562
Figure A20068002461000571
表II
Figure A20068002461000572
表III
Figure A20068002461000573
Figure A20068002461000581
下列合成和生物学实施例用于说明本发明，而不能以任何方式被认为是限定本发明的范围。除非特别说明，所有的温度均为摄氏温度。
实施例
在下面的实施例中，下列缩写具有下列含义。如果对于一个缩写没有定义，则其具有通常接受的含义。
ACN        ＝乙腈
bs         ＝宽的单峰
Boc        ＝N-叔丁氧基羰基
BOP        ＝苯并三唑-1-基氧代-三(二甲基氨基)鏻六氟硫
             酸盐
Cbz        ＝苄氧羰基
CH2Cl2     ＝二氯甲烷
d          ＝双峰
dd         ＝双峰的双峰
DCC        ＝1，3-二环己基碳二亚胺
DMAP       ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶
EDC        ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N       ＝三乙胺
FmocONSu   ＝N-(9-芴基甲氧基羰基)琥珀酰亚胺
g          ＝克
h和hr      ＝小时
H2O        ＝水
HOBT       ＝1-羟基苯并三唑水化物
HPLC       ＝高效(或高压)液相色谱
kq         ＝千克
K2CO3      ＝碳酸钾
kDa        ＝千道尔顿
L          ＝升
m          ＝多重峰
MeOH       ＝甲醇
M          ＝摩尔
mg         ＝毫克
min        ＝分钟
mL        ＝毫升
mm        ＝毫米
mM        ＝毫摩尔
mmol      ＝毫摩尔
N         ＝当量的
NaHCO3    ＝碳酸氢钠，
nM        ＝纳摩尔
q         ＝四重峰
s         ＝单峰
sat.      ＝饱和
t         ＝三重峰
t-BuOH    ＝叔丁醇
TFA       ＝三氟乙酸
TLC或tlc  ＝薄层色谱
Ts        ＝甲苯磺酰基
TsCl      ＝甲苯磺酰氯
TsOH      ＝甲苯磺酸盐
μL       ＝微升
μg       ＝微克
μm       ＝微米
流程5概述了说明可以用于制备本发明化合物的方法的反应顺序。流程5还说明了与表1-3所示产物共有的中间体的关系。在上述流程1-5和下述流程6中所概述的方法是概括性和说明性的，本发明不限于使用这些精确的反应步骤和方法。
Figure A20068002461000611
流程6
下列实施例描述了用于制备在上述流程1-5所示化合物的方法。
实施例1
Figure A20068002461000612
将氢氧化钠(10g，0.25m)溶解在水(300ml)中。该溶液中加入4-硝基苯丙氨酸(50.3g，0.22m)并搅拌直至完全溶解。所得溶液中加入碳酸钠(28.8g，0.26m)并将搅拌过的混悬液在冰浴中冷却至+8℃。保持内部温度在+6°至+9℃的范围内，边剧烈搅拌边滴加氯甲酸苄酯(44.7g，0.26m)。将该混合物在+6℃另外搅拌1hr，转移至分液漏斗中，并用醚(2×150ml)洗涤。水相置于大的锥瓶(2L)中，并用HCl稀溶液小心地酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(4×500ml)萃取。合并的萃取物用水洗涤，并用MgSO4干燥。将溶液过滤并使滤液蒸发，残留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，并用己烷(500ml)稀释。滤去结晶物质，并用冷的溶剂冲洗，空气干燥得到Cbz-4-硝基苯丙氨酸，75g(收率99.5％)。
1H-NMR，DMSO-d6，(δ)：12.85(bs，1H)，8.12(d，2H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.30(m，5H)，4.95(s，2H)，4.28(m，1H)，3.32(bs，1H)，3.10(m，2H).13C-NMR(δ)：173.1，156.3，146.6，137.3，130.8，128.5，128.0，127.8，123.5，65.6，55.1，36.6.MS(m/z)：367.1[M+23].
将Cbz-4-硝基苯丙氨酸(75g，0.22m)溶解在二氧六环(300ml)中。所得搅拌过的溶液在干冰浴中冷却至-20℃(内部)。添加液化的异丁烯(大约290ml)，随后分三等分、间隔30min添加浓硫酸(35ml)。添加硫酸是剧烈放热的过程，伴随有大量的聚合度。在此阶段，充分的机械搅拌是必要的。所得混合物搅拌20hr，随后加热至室温，随后将其小心地倒入饱和碳酸钠水溶液(2L)中，并用乙酸乙酯(600ml)稀释。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水层。合并的萃取物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。该溶液过滤并蒸发至干燥。残余物在乙酸乙酯/己烷混合物(500ml；1∶1)中吸收，并经过硅胶塞(ca.2x2in)过滤。硅石用额外量的相同溶剂(总共2L)冲洗，并将滤液蒸发以便得到完全保护的粘性油状4-硝基苯丙氨酸73g(两步之后为83％)。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：8.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(m，7H)，5.35(m，1H)，5.10(m，2H)，4.57(m，1H)，3.31(m，2H)，1.43(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：169.7，155.3，146.9，143.9，136.0，130.2，128.4，128.2，128.0，123.3，82.9，66.9，54.7，38.2，31.4，27.8，13.9.MS(m/z)：423.1[M+23].
将保护的4-硝基苯丙氨酸(73g，0.18m)溶解在乙醇(500ml)中，并加入氧化铂催化剂(1.5g)。将所得溶液在室温下，在氢气气氛(50-60psi)中剧烈搅拌，直至进一步的氢吸附终止(3hr)。滤去催化剂，将滤液蒸发至干燥，残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收，并经过硅胶塞(2x2in)过滤，使用乙酸乙酯-己烷混合物(3∶2，2L)冲洗硅石。将滤液浓缩至大约200ml并加入己烷(500ml)。滤去结晶物质，用冷的溶剂冲洗，并空气干燥。收率-56g，84％。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：7.30(bs，5H)，6.92(d，2H，J＝8.1Hz)，6.58(d，2H，J＝8.1Hz)，5.21(m，1H)，5.10(d，2H，J＝2.1Hz)，4.46(m，1H)，3.59(bs，2H)，2.97(s，2H，J＝5.4Hz)，1.42(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：170.6，145.1，136.3，130.2，128.3，127.9，125.6，115.0，81.9，66.6，55.2，37.4，27.8MS(m/z)：393.1[M+23].
实施例2
Figure A20068002461000631
将实施例1的产物4-氨基苯丙氨酸(20g，0.054m)溶解在乙醇(200ml)中，并用Hunig’s碱(21g，0.162m，3eq)和2-氯-3-硝基吡啶(10.3g，0.65m，1.2eq)处理。所得溶液在氮气气氛下搅拌，并回流加热24hr。LC分析显示存在少量未反应的胺。加入少量额外的氯代硝基吡啶(1.1g，0.13eq)，并继续回流另外24hr。将反应混合物冷却并蒸发至干燥。残余物溶解在乙酸乙酯(600ml)中，获得的溶液用水(1×200ml)、稀柠檬酸水溶液(0.2N，2×200ml)、盐水(1×200ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。滤除固体，蒸发滤液，得到37g深红色的油，其含有被过量氯代硝基吡啶污染的预期产物。不纯的产物用乙酸乙酯∶己烷(3∶17)混合物通过快速色谱(Biotage 75L系统)来纯化。合并含有纯产物的部分并蒸发，得到深红色、粘性油26g(99％)。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：10.10(s，1H)，8.49(m，2H)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.35(bs，5H)，7.19(d，2H，J＝9Hz)，6.84(m，1H)，5.30(m，1H)，5.13(d，2H，J＝3Hz)，4.57(m，1H)，3.11(m，2H)，1.45(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：170.4，155.5，155.1，150.0，136.7，136.3，135.4，132.4，129.9，128.5，128.3，128.0，127.9，122.2，113.7，82.2，66.7，55.1，37.7，27.8，20.9.MS(m/z)：493.1[M+1]，515.1[M+23].
将红色硝基化合物(26g，0.054m)溶解在THF(350ml)中，并加入氧化铂催化剂(1.35g)。所得混合物在氢气气氛(50-60psi)下剧烈搅拌直至氢吸附停止(2hr)。滤除催化剂，并将滤液蒸发至干燥。残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中并用己烷(50ml)稀释直至开始结晶。混合物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物(300ml)进一步稀释，并在冰箱内静置3hr。滤去结晶固体，用冷溶剂冲洗并空气干燥，得到产物，23g，94％。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：7.81(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝4.8Hz)，7.33(bs，5H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.96(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz)，6.75(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝7.7Hz)，6.22(s，1H)，5.31(m，1H)，5.09(bs，2H)，4.50(m，1H)，3.41(bs，2H)，3.02(m，2H)，1.43(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：170.6，155.6，145.5，140.21，138.8，136.3，130.8，129.9，128.5，128.3，127.9，123.4，118.2，117.0，82.0，66.6，55.2，37.4，27.9.MS(m/z)：407.1[M-56]，463.1[M+1]，485.1[M+23].
将氨基吡啶(19g，0.041m)悬浮在二氯甲烷(200ml)中并加入CDI(12g，0.074m，1.8eq)。所得混合物在室温下搅拌20hr。反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液(2×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。滤除固体，并蒸发滤液至干燥。残余物溶解在乙酸乙酯(热，300ml)中，开始结晶。滤去结晶产物，用冷的乙酸乙酯冲洗并空气干燥，得到咪唑啉酮19.9g，81％。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：10.63(s，1H)，8.06(d，1H，J＝3Hz)，7.66(d，2H，J＝9Hz)，7.32(m，8H)，7.05(m，1H)，5.36(m，1H)，5.13(s，2H)，4.59(m，1H)，3.17(m，2H)，1.45(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：170.4，155.6，154.3，143.8，141.0，136.2，135.8，131.8，130.2，128.3，128.0，125.9，122.2，118.3，116.0，82.4，66.8，55.0，37.7，27.8.MS(m/z)：433.1[M-56]，489.2[M+1]，511.2[M+23].
实施例3
Figure A20068002461000651
向实施例2的产物(4.0g，8.19mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碎的碳酸钾(1.58g，11.47mmol)，随后加入溴乙酸甲酯(1.0ml，11.47mmol)。反应混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，并且残余物在乙酸乙酯(100ml)中吸收。有机相用H2O、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥后，过滤并在真空中浓缩。粗材料通过柱色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到4.5g(100％)白色泡沫状的题述化合物。Rf＝0.42(5％MeOH/CH2Cl2)。
MS m/z＝561，(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ8.10-8.08(d，1H)，δ7.67-7.65(d，2H)，δ7.37-7.30(m，7H)，δ7.20-7.17(m，1H)，δ7.10-7.05(m，1H)，δ5.30-5.27(d，1H)，δ5.11(s，2H)，δ4.58-4.55(q，1H)，δ3.81(s，3H)，δ3.16-3.14(d，2H)，δ1.42(s，9H).
实施例4
Figure A20068002461000652
将实施例3的产物(2.25g，4.01mmol)的MeOH(20ml)溶液和Degussa Pd/C催化剂(113mgs)一起在H2(55psi)下放置过夜。该反应混合物经过硅藻土过滤，并真空浓缩，收到1.65g(97％)的棕色油状标题化合物。Rf＝0.32(5％MeOH/CH2Cl2)。
MS m/z＝449，(M+Na)+.1H NMR(CDCl3)δ8.11-8.09(d，1H)，δ7.68-7.65(d，2H)，δ7.41-7.38(d，2H)，δ7.20-7.17(m，1H)，δ7.10-7.06(m，1H)，δ4.73(s，2H)，δ3.81(s，3H)，δ3.67-3.62(m，1H)，δ3.16-3.09(m，1H)，δ2.91-2.84(m，1H)，δ1.46(s，9H).
实施例5
Figure A20068002461000661
将吡啶-3-磺酸(125g，0.78m)放置在装配有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和氮气入口的1L 3-颈烧瓶中。接下来，加入五氯化磷(250g，1.19m，1.5eq)，随后立即加入磷酰氯(330ml，3.8m，4.5eq)。烧瓶内容物先在室温下搅拌30min，随后慢慢地温和回流一个小时(初始温度大约为10℃)，保持该温度大约3.5hr，随后使其在接下来的12hr内冷却回倒室温。此时观察到气体逸出。在减压(12mmHg/40℃)下对该挥发物进行汽提，并用DCM(1L)来稀释黄色半固体残余物。浆状物慢慢地倒入搅拌、冰冷却的饱和碳酸氢盐水溶液中，保持pH＝7。观察到气体溢出。分离有机层，并用DCM来反萃取水层。合并的萃取物用冷的饱和碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除固体，并蒸发滤液，留下浅黄色、油状液体吡啶-3-磺酰氯，123g(93％纯；88％理论)。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：9.26(d，1H)，8.98(dd，1H)，8.34(m，1H)，7.62(m，1H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：155.3，147.4，140.9，134.6，124.2.
MS(m/z)：178.0[M+1].
将L-青霉胺(150g，1.0m)边搅拌边溶解在DI水(1500ml)中，在冰浴中冷却至+8℃，并用福尔马林(150ml，37％aq.)处理。反应混合物在+8℃下搅拌2hr，随后撤去冷却浴，并继续搅拌12hr。在减压(14mmHg/50°)下浓缩清澈溶液，留下白色残余物。将固体重新悬浮，随后溶解在热MeOH(2500ml)中，并在室温下静置12hr。滤除白色、蓬松的沉淀物，并用冷乙醇冲洗。浓缩滤液，并再开始结晶。将收集的沉淀物和初次结果合并，并在真空烘箱中，在55℃、45mmHg下干燥。(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸的收率为138g(＞99％纯；86％理论)。
1H-NMR，DMSO-d6，(δ)：4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.33(s，1H)，1.57(s，3H)，1.19(s，3H).13C-NMR，DMSO-d6，(δ)：170.8，74.4，57.6，51.8，28.9，27.9.MS(m/z)：162.3[M+1].
在装配有机械搅拌器和温度计的4L反应器中，在DI水中，从磷酸二氢钾(43g，0.31m)和磷酸氢二钾(188.7g，1.08m)制备缓冲溶液。加入(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸(107g，0.675m)，并搅拌直至完全溶解。溶液在冰浴中冷却至+8℃。在1hr内边剧烈搅拌边滴加单独制备的吡啶-3-磺酰氯(124g，0.695m)的DCM(125ml)溶液。监控反应混合物的pH，并在4hr后，发现为pH＝5，并添加固体碳酸氢盐调节至pH＝6。使得该混合物在18hr内加热至室温。用稀硫酸水溶液调节pH至2，搅拌1hr，并滤除沉淀的黄色固体，用水冲洗至中性。将固体饼转移至2L Erlenmayer烧瓶中，在偶尔旋涡下使其悬浮在DCM(500ml)中5min，并再次滤除。滤饼用DCM洗涤并空气干燥。标题化合物(R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酸的收率为148.9g(98％纯；73％理论)。
1H-NMR，DMSO-d6，(δ)：9.05(d，1H)，8.89(m，1H)，8.32(m，1H)，7.69(m，1H)，4.68(q，2H)，4.14(s，1H)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H).13C-NMR，DMSO-d6，(δ)：170.0，154.3，147.9，135.8，134.1，124.8，72.6，54.3，50.2，29.4，25.0.MS(m/z)：303.2[M+1].
实施例6
Figure A20068002461000681
将实施例4的产物(1.65g，3.88mmol)的乙腈(35ml)溶液加入到实施例5的产物(1.06g，3.53mmol)、HATU(1.75g，3.88mmol)和三乙胺(5.3ml)中。均匀的棕色溶液在氮气下搅拌72小时。有机反应混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯(40ml)中吸收，并用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到2.67g(97％)橙色泡沫状的3。Rf＝0.36(5％MeOH/CH2Cl2)。
MS m/z＝711，(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ9.09-9.08(d，1H)，δ8.86-8.84(m，1H)，δ8.18-8.15(m，1H)，δ8.07-8.05(m，1H)，δ7.66-7.63(d，2H)，δ7.52-7.48(m，1H)，δ7.41-7.38(d，2H)，δ7.19-7.16(m，1H)，δ7.08-7.04(m，1H)，δ6.93-6.90(d，1H)，δ4.83-4.76(q，1H)，δ4.71(s，2H)，δ4.62-4.59(d，1H)，δ4.49-4.46(d，1H)，δ3.91(s，1H)，δ3.80(s，3H)，δ3.22-3.08(m，2H)，δ1.46(s，9H)，δ1.20-1.17(d，6H).
实施例7
Figure A20068002461000682
向实施例6的产物(2.67g，3.75mmol)的THF(12ml)溶液中加入LiOH·H2O(245mgs，5.97mmol)的H2O(3ml)溶液。反应混合物在氮气下在室温中搅拌过夜。当反应混合物在真空中浓缩完成后，溶解在H2O(100ml)中，并用1M HCl溶液酸化至pH 4。预期的产物沉淀出来，为白色固体，并过滤，并用H2O冲洗，得到1.87g(72％)标题化合物。
MS m/z＝697，(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，δ9.80(s，1H)，δ8.47-8.44(d，1H)，δ8.21-8.19(d，1H)，δ7.98-7.96(d，1H)，δ7.63-7.59(m，3H)，δ7.52-7.48(m，3H)，δ7.17-7.13(m，1H)，δ4.75(s，2H)，δ4.72-4.61(m，3H)，δ4.14(s，1H)，δ3.22-3.16(m，2H)，δ1.45(s，9H)，δ1.25-1.19(d，6H).13C NMR(CD3OD)δ169.9，169.5，168.9，153.1，152.8，147.5，142.8，140.2，136.6，135.8，134.0，131.7，129.9，126.0，124.2，123.9，117.8，114.9，81.8，72.6，54.1，49.9，41.3，36.4，28.5，26.6，23.4.
实施例8
Figure A20068002461000691
将实施例2的产物(52g，0.106m)在MeOH(450ml)中成浆，加入氢化催化剂(8.7g，5％Pd/C，Degussa)，并在氢气气氛(60psi)下搅拌该混合物直至停止进一步吸附(ca.2hrs)。加入THF(150ml)以便溶解沉淀的固体，并将溶液经过硅藻土塞过滤，使用DCM冲洗过滤器。将滤液蒸发至干，重新溶解在DCM(300ml)中，并再次汽提。重复该操作两次。在高度真空中保持该泡沫状固体3hrs。标题化合物的收率为38.3g(理论上为101％)。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：8.08(m，1H)，7.56(ABq，4H)，7.37(m，1H)，7.06(m，1H)，3.68(m，1H)，2.03(m，2H)，1.49(s，9H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：173.8，154.6，143.9，141.0，137.4，131.5，130.2，126.1，122.3，118.0，116.1，81.4，56.0，40.6，27.9.MS(m/z)：299.3[M-56]，355.4[M+1]，377.4[M+23].
实施例9
Figure A20068002461000701
将实施例8的产物(38.3g，呈0.106m)溶解在DCM(500ml)中，并依次用以下物质处理：N-甲基吗啉(27g，30ml，0.266m；2.5eq)、HOBt(17.3g，0.128m，；1.2eq)和实施例5的产物(33.8g，0.112m；1.06eq)。得到的非均匀溶液在冰浴中冷却至+4℃，并且一部分用EDC(22.5g，0.117m；1.1eq)处理。搅拌反应混合物，使其在接下来的4hr内加热至室温，并随后再搅拌18hr。汽提溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(1.2L)中，用饱和碳酸氢盐水溶液(2×250ml)、水(250ml)、盐水(300ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶液过滤并蒸发至干燥，留下浅橙色的粘性油，76g(＞＞100％)。粗产物用硅胶通过快速色谱(Biotage 75L，乙酸乙酯/甲醇(3％)混合物中)纯化。将含有纯产物的组分合并，蒸发，得到54g标题化合物(收率83％)。
1H-NMR，CDCl3，(δ)：10.37(s，1H)，9.11(s，1H)，8.87(m，1H)，8.19(m，1H)，8.05(m，1H)，7.56(AB q，4H)，7.52(m，1H)，7.36(m，1H)，7.06(m，2H)，4.83(m，1H)，4.58(AB a，2H)，3.96(s，1H)，3.19(m，2H)，1.49(s，9H)，1.22(s，3H)，1.18(s，3H).13C-NMR，CDCl3，(δ)：169.7，167.6，153.9，148.4，143.8，140.9，135.8，135.6，132.9，131.9，130.2，125.9，123.8，122.1，118.0，115.9，82.8，73.6，60.3，54.8，53.7，50.6，37.8，29.1，27.8，23.9，14.1.MS(m/z)：583.3[M-56]，639.4[M+1]，661.3[M+23].
实施例10
在N2下用25-分钟的期间向三氟丁酸乙酯(15g，89mmol)和甲酸乙酯(36mL，444mmol)的THF(200mL)的冰冷却溶液中加入1MKOtBu的THF(107mmol，107mL)溶液。15分钟后，撤去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。随后又加入甲酸乙酯(18mL，222mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并将该残余物在冷的醚(100mL)和冷水(300mL)之间分隔。水相pH用浓HCl调节至2。产物用二氯甲烷(1×100mL，45×75mL)萃取，并用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到在静置时会固化的粘稠油状标题化合物，10.2g(58.5％)。MS(m/z)＝198(M+H)+.
实施例11
Figure A20068002461000712
在N2下，用10-分钟期间，向实施例10的产物(10g，51mmol)和二乙基胍硫酸盐(8.3g，25.2mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入21％NaOEt的EtOH(20.7mL，55.5mmol)溶液。随后将该反应混合物回流加热5小时。将该不均匀的溶液冷却，倒入冷水(100mL)中，得到均匀溶液。用浓HCl和1N HCl将溶液pH调节至大约3.5。过滤收集来自该溶液的固体沉淀物。将浅棕褐色固体用水洗涤，并空气干燥，得到2.9g(23％)标题化合物。MS(m/z)＝250(M+H)+.1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(br s，1H)，3.55(q，4H)，3.30(q，2H)，1.25(t，6H).
实施例12
Figure A20068002461000721
向烧瓶中装入实施例11的产物(2.0g，8.02mmol)、DIEA(1.5mL，8.83mmol)、DMAP(.98g，0.8mmol)和二氯甲烷(30mL)。混合物冷却至0℃，并加入三氟乙酸酐(1.5mL，8.83mmol)。反应变得均匀，并在0℃下搅拌3小时。混合物用饱和NaHCO3骤停，并用二氯甲烷萃取。有机相用0.2N柠檬酸洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到2.87g(94％)棕色固体状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，3.65-3.52(m，4H)，3.29-3.19(q，2H)，1.22-1.17(t，6H).
实施例13
Figure A20068002461000722
将实施例12的产物(1.3g，3.5mmol)、H-Phe(p-NO2)OtBu(1.1g，4.2mmol)和DIEA(0.9mL，5.3mmol)的CH3CN(14mL)溶液在N2下加热回流过夜。在接下来的一天加入额外的H-Phe(p-NO2)OtBu(0.8g，3mmol)，并持续回流3天。随后将反应混合物冷却并浓缩。残余物在EtOAc(50mL)中吸收，有机相用0.5N KHSO4(3×50mL)、水(1×50mL)、盐水(1×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成带褐色胶。粗材料通过快速色谱(5∶1己烷/EtOAc)提纯，得到640mg(38％)金色胶状的标题化合物。TLC：3∶1己烷/EtOAc，Rf＝0.30，
MS(m/z)＝498(M+H)+，1H NMR，(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，2H)，7.80(s，1H)，7.25(d，2H)，5.19(br d，1H)，4.95(q，1H)，3.70-3.50(m，4H)，3.45-3.25(m，2H)，3.10(q，2H)，1.40(s，9H)，1.05(t，6H).
实施例14
Figure A20068002461000731
将实施例13的产物(635mg，1.27mmol)溶解在完全的EtOH(5mL)中，向其中加入35mg Pd/C，10wt％。反应氢化2.5小时(45psiH2)，这时加入50mgs Pd/C，10wt％，并将反应混合物再次氢化(45psiH2)过夜。反应混合物经过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到452mg(76％)题述化合物。
MS(m/z)＝468(M+H)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，6.90(d，2H)，6.60(d，2H)，5.05(br d，1H)，4.80(q，1H)，3.70-3.45(m，6H)，3.10-2.90(m，4H)，1.40(s，9H)，1.15(t，6H).
实施例15
Figure A20068002461000732
将实施例14的产物(598mg，1.28mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(243mg，1.53mmol)和DIEA(0.67mL，3.83mmol)的EtOH(5mL)溶液在N2下加热回流。在接下来的一天内将反应冷却，并添加额外的2-氯-3-硝基吡啶(40mg，0.25mmol)和DIEA(0.11mL，0.60mmol)，并将反应回流加热一天。随后将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc(20mL)中吸收。有机相用水(2×20mL)洗涤。合并的水相用EtOAc(2×10mL)反萃取。合并的有机萃取物用0.2N柠檬酸(3×20mL)、水(1×10mL)、饱和NaHCO3(3×20mL)、盐水(1×10mL)洗，干燥(MgSO4)，过滤，并汽提出橙色胶。粗产物用4∶1己烷/EtOAc(Rf＝0.14)洗提，通过快速色谱纯化，得到610mg(81％)的红色油状题述化合物。
实施例16
向实施例15的产物(610mg，1.03mmol)的完全EtOH(5mL)溶液中加入60mg Pd/C，10wt％。混合物氢化过夜(45psi H2)。在接下来的一天反应混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液，得到500mg(87％)的标题化合物。
MS(m/z)＝560(M+H)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.80(s，1H)，7.20(d，2H)，7.05(d，2H)，7.00(d，1H)，7.75(m，1H)，6.20(br s 1H)，5.15(brs，1H)，4.85(m，1H)，3.75-3.45(m，4H)，3.40(br s，2H)，3.15(m，2H)，3.05(q，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，6H).
实施例17
Figure A20068002461000742
将实施例16的产物(141mg，0.250mmol)和CDI(62mg，0.378mmol)的CH2Cl2(3mL)的溶液搅拌过夜。在接下来的一天加入额外的CDI(30mg，0.185mmol)，并将反应物另外搅拌一天。随后将反应混合物浓缩并在EtOAc(10mL)中吸收，有机部分用0.2N柠檬酸(3×5mL)、水(1×5mL)、饱和NaHCO3(3×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到69mg(47％)题述化合物，其为无需进一步纯化便可使用的泡沫。
MS(m/z)＝586(M+H)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(br s，1H)，8.05(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，2H)，7.90(m，3H)，7.05(m，1H)，5.15(br d，1H)，4.95(m，1H)，3.70-3.45(m，4H)，3.25(app d，2H)，3.10(q，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，6H).
实施例18
Figure A20068002461000751
向实施例17的产物(67mg，0.114mmol)和K2CO3(150mg，0.457mmol)的丙酮(1mL)溶液中加入MeI(21uL，0.343mmol)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。随后反应混合物浓缩，残余物在EtOAc(5mL)中吸收。有机部分用水(3×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到69mg(100％)标题化合物，其为无需进一步纯化便可使用的透明油状物。
MS(m/z)＝600(M+H)+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，5.15(br s，1H)，4.95(m，1H)，3.75-3.40(m，7H)，3.25(m，2H)，3.10(d，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，6H).
实施例19
Figure A20068002461000761
将实施例18的产物(69mg，0.115mmol)溶解在甲酸(2ml)中，并将该溶液在40℃下保温过夜。将反应混合物浓缩，得到55mg(88％)棕褐色固体状标题化合物。TLC：Rf＝0.50(7∶3MeOH/H2O+0.1％TFA，反相C-18硅石)，
MS(m/z)＝544(M+H)+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(s，1H)，7.99(d，2H)，7.70(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.45(d，2H)，7.19(m，2H)，7.05(app d，1H)，7.61(m，1H)，3.65-3.10(m，11H)，1.10(t，6H)，13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.9，164.2，161.5，160.7，159.0，153.3，143.8，141.1，138.7，132.7，130.5，129.5，126.7，125.8，125.4，118.9，115.6，96.0，56.4，41.9，36.8，31.4，31.0，27.8.14.2.
实施例20
Figure A20068002461000762
向4，6-二氯-5-氨基嘧啶(5.0g，30.7mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入Na2S9H2O(7.4g，30.8mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后向混合物中加水(40mL)，溶液在减压下蒸发至大约6mL。向该溶液中加入浓HCl(0.5mL)和水，以沉淀出产物。将溶液过滤，橙色固体用水洗涤，干燥，得到4.3g(86％)题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.84(2H，s)，7.79(1H，s)，14.37(1H，br s)；MS(m/z)：MH+＝162.
实施例21
Figure A20068002461000771
向溶解在浓NH4OH(4mL)中的实施例20的产物(4.3g，26mmol)中加入EtOH(40mL)。向溶液中分次加入雷内镍(过量)。反应物在室温下搅拌过夜，并随后在80℃下加热2hrs。混合物经过硅藻土过滤，将滤液浓缩。粗产物使用EtOAc/己烷，通过快速色谱纯化，得到1.6g(47％)黄色固体状题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.90(2H，s)，8.20(2H，s)；MS(m/z)MH+＝130.
实施例22
Figure A20068002461000772
向MeOH(20mL)和HOAc(0.5mL)中的实施例21的产物(0.51g，3.9mmol)中加入CH3CHO(0.52mL，9.2mmol)。随后一次性加入NaBH3CN(590mg，9.2mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，并加入额外的HOAc、CH3CHO和NaBH3CN。反应物搅拌过夜，浓缩，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3中吸收。分离的水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥并浓缩至残余物。残余物溶解在MeOH中，并用HOAc、CH3CHO和NaBH3CN如上所述进行处理。在上述操作步骤之后，粗产物使用EtOAc/己烷，在硅石上通过快速色谱纯化，得到0.35g(57％)的黄色油状题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，q，J＝12Hz)，3.29(2H，m)，4.21(1H，bs)，8.04(1H，s)，8.36(1H，s)；MS(m/z)：MH+＝158.
实施例23
Figure A20068002461000781
向溶解在DMF(1mL)中的实施例22的产物(70mg，0.45mmol)中加入TEA(93uL)和异烟酰氯(isonicotinoyl chloride)(0.12g，0.67mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天，然后在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。分离的水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到无需进一步纯化便可使用的67mg(57％)的题述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H)，3.65-3.69(1H)，4.21(1H)，7.17(2H)，8.43(1H)，8.54(2H)，8.86(1H).注意：1H NMR显示了旋转异构体的证据，所有的峰都表现得很宽；MS(m/z)：MH+＝263.
实施例24
Figure A20068002461000782
向实施例23的产物(0.11g，0.42mmol)和实施例8的产物(0.135g，0.38mmol)的IPA(2.5ml)溶液中加入DIEA(0.35ml，1.9mmol)。反应混合物在130℃下在密封的试管中搅拌2天。将粗混合物浓缩，油状物用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液通过快速柱色谱纯化，得到油状题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(1.2H，m)，1.26-1.31(1.8H，m)，1.50-1.53(9H，d，J＝9Hz)，3.0(1H，m)，3.2(0.8H，m)，3.36(1.2H，m)，4.12-4.18(1.2H，m)，4.96-5.10(.8H，m)，5.80-5.95(1H，m)，6.93-6.96(1H，m)，7.07(1H，m)，7.31-7.45(5H，m)，7.66-7.75(3H，m)，8.06(1H，m)，8.44-8.51(2H，m)；HPLC/MS：单峰，1.29min，MH+＝581.
实施例25
将实施例24的产物(7.6mg，0.013mmol)溶解在CH2Cl2(0.1ml)和TFA(0.05ml)中。反应物在室温下搅拌过夜，随后浓缩，得到题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07-1.21(3H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.65-3.8(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.54(1H，bs)，7.15-7.18(1H，m)，7.35(1H，m)，7.46(1H，m)，7.56-7.63(4H，m)，7.81(1H，bs)，7.95(1H，m)，8.25(1H，m)，8.58(3H，m)；HPLC/MS：单峰，0.4min，MH+＝525.
实施例26
Figure A20068002461000792
经由套管，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(3.5g，18.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.2mL，18.1mmol)的THF(30mL)冷溶液中加入L-4’-硝基苯丙氨酸叔丁酯(4.84g，18.1mmol)的THF(15mL)溶液。加入完成后，混合物在0℃下搅拌30分钟。加入二乙胺，并将反应物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物在0.5N HCl(100mL)中吸收。混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3、水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残余物使用乙酸乙酯/己烷在硅石上通过快速色谱纯化，得到5.9g(70％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(6H，m)，1.40(9H，s)，3.11(2H，m)，3.51-3.72(4H，m)，5.00(1H，q，J＝6Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.73(1H，brd)，8.97(1H，s)；13CNMR(75MHZ，CDCl3)δ12.7，13.2，27.8，37.6，42.6，42.8，54.7，82.9，120.0，123.6，130.1，143.9，147.0，154.8，157.6，159.9，169.2；HPLC/MS：单峰，4.071min，MH+＝461.
实施例27
Figure A20068002461000801
向实施例26的产物(10.75g，23mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入10wt％Pd/C(0.81g)。边搅拌，边将烧瓶抽真空15分钟。将烧瓶用隔膜加盖，经由气球吹扫氢气，并在氢气气氛下搅拌4小时。混合物经过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，得到.87g(98％)透明油状题述化合物。该产物无需进一步纯化就可以使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(6H，m)，1.40(9H，s)，3.11(2H，t，J＝6Hz)，3.51-3.70(4H，m)，4.80(1H，q，J＝6Hz)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，8.64(1H，brd)，8.97(1H，s)；13C NMR  (75MHz，CDCl3)δ12.8，13.4，27.9，37.0，42.5，42.8，54.7，82.0，115.3，120.1，125.7，130.2，145.4，154.9，157.7，160.1，170.3；HPLC/MS：单峰，2.704min，MH+＝431.
实施例28
向实施例27的产物(0.46g，1.1mmol)和2-氯-3-硝基嘧啶(0.2g，1.3mmol)的乙醇溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.4ml，2.3mmol)。将反应混合物回流加热18小时，随后冷却至室温。混合物在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯中吸收。将溶液用0.2N柠檬酸、水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无需进一步纯化便可使用的题述化合物。
1H NMR  (300MHz，CDCl3)δ1.17-1.29(6H，m)，1.40(9H，s)，3.22(2H，t，J＝6Hz)，3.64-3.71(4H，m)，4.90(1H，q，J＝9Hz)，6.80-6.85(1H，m)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.60(2H，d，J＝9Hz)，8.46-8.53(2H，m)，8.72(1H，d，J＝6Hz)，8.98(1H，s)，10.11(1H，s)；13C NMR  (75MHz，CDCl3)δ12.9，13.3，27.9，37.4，42.6，42.9，82.3，113.9，120.1，122.5，129.9，132.4，135.5，136.9，154.9，155.2，157.7，160.1，170.1；MS：单峰，6.037min，MH+＝553.
实施例29
Figure A20068002461000812
向实施例28的产物(0.1g，0.17mmol)的乙醇溶液中加入10wt％Pd/C(0.01g)。将反应混合物抽干，经由气球用氢气吹扫，并在氢气气氛下搅拌一小时。反应混合物经过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，得到不需要进一步纯化就可以使用的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.31(6H，m)，1.42(9H，s)，3.06-3.19(2H，m)，3.47-3.71(4H，m)，4.84(1H，q，J＝6Hz)，5.291(1H，s)，6.29(1H，bs)，6.74(1H，t，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝7.2Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝4.5Hz)，8.65(1H，d，J＝6.9Hz)，8.95(1H，s)；13C NMR  (75MHz，CDCl3)δ12.9，13.4，27.9，37.2，42.6，42.9，82.1，117.2，118.5，120.1，123.5，128.6，129.9，131.0，138.8，140.4，145.4，154.9，157.7，160.0，170.4；HPLC/MS：单峰，2.645min，MH+＝523.
实施例30
Figure A20068002461000821
将二氯甲烷(3mL)中的实施例29的产物(0.075g，0.14mmol)和羰基二咪唑(0.05g，0.31mmol)在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到不需要进一步纯化就可以使用的标题化合物。
used without further purification.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17-1.28(6H，m)，1.44(9H，s)，3.18-3.35(2H，m)，3.53-3.73(4H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.05(1H，d，J＝6Hz)，8.76(1H，d，J＝6Hz)，8.99(1H，s)，10.40(1H，s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.9，13.3，27.9，37.7，42.5，42.8，55.6，82.4，116.2，118.2，120.1，122.2，126.1，130.0，131.9，136.0，141.1，143.8，154.2，155.1，157.6，160.0，170.2；HPLC/MS：单峰，2.2min，MH+＝549.
实施例31
Figure A20068002461000831
向实施例30的产物(0.02g，0.037mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入Cs2CO3(0.05g，0.15mmol)和碘代甲烷(20μL，0.33mmol)。将反应物搅拌30分钟，在真空中浓缩，残余物在二氯甲烷和水之间分配。收集有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到不需要进一步纯化就可以使用的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17-1.27(6H，m)，1.41(9H，s)，3.17-3.30(2H，m)，3.49(3H，s)，3.56-3.72(4H，m)，4.86-4.93(1H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.25(1H，d，J＝6Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.679(2H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，d，J＝6Hz)，8.75(1H，d，J＝6Hz)，8.98(1H，s)；13C NMR  (75MHz，CDCl3)δ12.9，13.3，27.0，27.9，37.8，42.5，42.9，55.6，82.4，113.5，117.7，120.1，124.3，125.8，129.9，132.3，135.6，140.8，143.1，155.0，157.6，160.0，170.2；HPLC/MS：单峰，2.6min，MH+＝563.
实施例32
Figure A20068002461000832
向实施例31的产物(0.9g 1.6mmol)的乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10wt％Pd/C(0.15g)。将反应混合物氢化18小时(55psi H2)，经过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。残余物溶解在乙醇(5mL)和丙酮(5mL)中。加入氧化铂(0.09g)和数滴冰的醋酸，并将反应混合物氢化18小时(55psi H2)。混合物经过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物在甲苯中吸收，并在真空中浓缩，得到标题化合物。该残余物的1H NMR分析证明产物中不含有残余醋酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6Hz)，1.17(6H，t，J＝6Hz)，1.39(9H，s)，2.04(1H，bs)，3.03(1H，m)，3.24(2H，d，J＝6Hz)，3.48(3H，s)，3.51-3.64(4H，m)，4.83(1H，m)，5.92(1H，d，J＝6Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.62(3H，m)，8.03(1H，d，J＝6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.2，22.8，22.9，26.9，27.9，37.4，42.0，48.2，54.8，82.0，113.6，116.2，117.7，124.3，125.6，129.9，132.1，136.1，140.7，143.1，144.1，152.7，155.68，159.0，171.1；HPLC/MS：单峰，2.8min，MH+＝575.
实施例33
在0℃下向实施例32的产物(0.38g，0.66mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.3mL，3.9mmol)。使反应物升温至室温过夜，并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收，用0.2N柠檬酸、水、satNaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到不需要进一步纯化就可以使用的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(1.5H，d，J＝7Hz)，1.02(1.5H，d，J＝7Hz)，1.13-1.24(9H，m)，1.37(4.5H，s)，1.39(4.5H，8)，2.77(1.5H，s)，2.89(1.5H，s)，3.19-3.27(2H，m)，3.45(3H，s)，3.47-3.62(4H，m)，4.36-4.40(1H，m)，4.76-4.83(1H，m)，5.64(0.5H，d，J＝7Hz)，5.71(0.5H，d，J＝7Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.35(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.75(1H，s)，7.98-7.99(1H，d，J＝1Hz)，1H NMR
表现出旋转异构体的证据；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.3，20.9，21.4，21.5，37.5，37.6，39.9，39.9，41.9，51.8，51.9，54.6，55.1，81.9，82.2，103.9，104.2，113.9，104.2，113.5，113.6，117.7，124.3，125.7，125.9，129.9，130.1，132.1，132.2，135.9，136.2，140.7，143.2，152.7，157.4，159.6，160.3，160.6，170.1，13C NMR表现出旋转异构体的证据；HPLC/MS(m/z)：
单峰，2.7min，MH+＝653.
实施例34
Figure A20068002461000851
将实施例33的产物(0.05g，0.077mmol)溶解在甲酸中，并在40℃下加热18小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(1.5H，d，J＝9Hz)，1.03(1.5H，d，J＝9Hz)，1.13-1.48(9H，m)，2.92(1.5H，s)，2.98(1.5H，s)，3.21-3.56(9H，m)，4.24-4.35(1H，m)，4.82(0.5H，d，J＝6Hz)，4.92(0.5H，d，J＝6Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.50-7.58(2H，m)，8.00(0.5H，s)，8.01(0.5H，s)，8.09(1H，d，J＝9Hz)，1H NMR表现出旋转异构体的证据；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.6，12.7，21.4，27.1，39.8，39.9，52.7，106.8，107.1，114.2，118.0，124.4，126.3，126.4，130.1，130.4，132.0，135.7，136.2，140.5，142.9，144.4，151.2，151.3，152.9，161.1，161.4，165.1，173.9，13C NMR表现出旋转异构体的证据；HPLC/MS(m/z)：单峰，2.27min，MH+＝597.
实施例35
Figure A20068002461000861
在N2下在0℃下向MeOH(7mL)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(2.0g，10.3mmol)中滴加NaOMe(0.5M，MeOH中，25mL)。添加结束之后，将反应混合物在0℃下搅拌15min。随后加入二乙胺(5mL)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥并浓缩至残余物，所述残余物用EtOAc/己烷在硅石上通过快速色谱纯化，得到乳白色固体状题述化合物(1.1g，4.9mmol，收率47％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝6.6Hz)，3.70(4H，m)，4.08(3H，s)，9.01(1H，s)；HPLC/MS：MH+＝227.
实施例36
将MeOH/EtOAc(1∶1，20mL)中的实施例35的产物(1.1g，4.9mmol)在Parr振荡器中用Pd/C(5％degussa，0.5g)和H2(50psi)还原过夜。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，得到固体状题述的化合物(0.85g，4.3mmol，收率88.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(6H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，br)，3.57(6H，t，J＝6.9Hz)，3.96(3H，s)，7.71(1H，s)；HPLC/MS：MH+＝197.
实施例37
Figure A20068002461000871
向CH2Cl2(15mL)和TEA(1.4mL，10mmol)的实施例36的产物(0.85g，4.3mmol)中加入异烟酰氯盐酸盐(1.13g，6.3mmol)。15min后，TLC显示没有起始物质。将混合物在EtOAc和sat.NaHCO3.中萃取。水层用EtOAc洗涤两次。合并的有机层用sat.NaHCO3和盐水洗涤。将其经过MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到棕色固体状题述的化合物(1.3g，4.3mmol，收率100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(6H，t，J＝6.9Hz)，3.60(4H，q，J＝6.9Hz)，3.96(3H，s)，7.72(2H，d，J＝6.0Hz)，7.75(1H，bs)，8.80(2H，d，J＝6.0Hz)，8.89(1H，s)；HPLC/MS：MH+＝302.
实施例38
Figure A20068002461000872
向THF(1mL)中的实施例37的产物(100mg，0.33mmol)中慢慢加入KOtBu(1M，THF中，0.5mL)，随后加入EtI(40L，0.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始物质消失。混合物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc洗涤。合并的有机层用sat.NaHCO3和盐水洗涤。将其干燥并浓缩，得到不需要进一步纯化就可以使用的标题化合物(90mg，0.27mmol，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(9H，m)，3.47(5H，m)，3.92(1H，m)，7.14(2H，d，J＝6.0Hz)，7.78(1H，bs)，8.44(2H，d，J＝6.0Hz)；HPLC/MS：MH+＝330.
实施例39
Figure A20068002461000881
向DMF(4mL)中的实施例38的产物(200mg，0.61mmol)中加入EtSNa(66mg，0.79mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1hr。LC/MS显示起始物质依然存在。加入另一份NaSEt(66mg，0.79mmol)，并将反应物继续加热2hr。LC/MS显示只有产物。在减压下除去DMF，加H2O(10mL)，随后加入浓HCl(0.132mL)。溶剂蒸发后留下残余物。将其溶解在EtOH中并过滤。将滤液浓缩，得到无需进一步纯化就可以使用的标题化合物(190mg，100％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.24(9H，m)，3.60(4H，m)，3.60-4.00(2H，br)，8.12(3H，d，J＝5.7Hz)，8.92(2H，d，J＝5.7Hz)；HPLC/MS：MH+＝316.
实施例40
Figure A20068002461000882
在室温下POCl3(3mL)中的实施例39的产物(70mg，0.22mmol)中加入二乙基苯胺(30L)。将反应混合物加热至100℃，加热30min。随后将其浓缩。残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用H2O洗涤两次。随后将其干燥并浓缩，得到无需进一步纯化就可以用于下一反应的标题化合物(50mg，0.15mmol，68％)。HPLC/MS：MH+＝334.
实施例41
Figure A20068002461000891
向实施例40的产物(50mg，0.15mmol)和实施例8的产物(60mg，0.17mmol)的IPA(0.75mL)溶液中加入DIEA(0.15mL，0.8mmol)。反应混合物在130度下在密封试管中搅拌7天。将粗混合物浓缩，残余物通过制备HPLC和硅胶快速色谱纯化，得到乳白色的被一些硅石污染的固体。向固体中加入0.5mL HCOOH，将反应物在40℃下加热过夜。随后除去酸，残余物通过制备HPLC纯化，得到题述的化合物(3.4mg，0.0057mmol，3.8％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.00-1.30(9H，m)，2.65-3.00(2H，m)，3.30-3.70(5H，m)，4.24(1H，m)，4.90-5.30(1H，m，overlap with CD3OD)，7.15(1H，m)，7.25-7.75(8H，m)，7.90(1H，m)，8.69(2H，br)；HPLC/MS：MH+＝596.
生物学实施例
实施例A：测定候选化合物与VLA-4的结合的体外检测
体外检测用于评估候选化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该检测中结合的化合物通过传统检测(例如竞争性检测)可以用于评估生物样本中的VCAM-1水平。该检测对低至约1nM的IC50值敏感。
α4β1整联蛋白的活性通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞的相互作用而测定(例如，American Type Culture Collection Nos.TIB 152，TIB 153和CRL 8163)，后者是一种表达高水平α4β1整联蛋白的人T细胞系。VCAM-1以依赖α4β1整联蛋白的方式与细胞表面相互作用(Yednock等人J Biol Chem.，1995，270：28740)。
重组可溶性VCAM-1表达为嵌合体融合蛋白，所述嵌合体融合蛋白在N-端含有7个VCAM-1的胞外区，在C-端含有人IgG1重链恒定区。VCAM-1融合蛋白通过Yednock，supra描述的方法进行制备和纯化。
Jurkat细胞在补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生长，如Yednock，supra中所述。
Jurkat细胞用1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上孵育30分钟。Mn+2激活受体，从而增强配体的结合力，15/7是一种单克隆抗体，该单克隆抗体识别活化/配体占据的α4β1整联蛋白的构象，并锁住分子进入到该构象中，从而使VCAM-1/α4β1整联蛋白的相互作用稳定。Yednock等人，出处同上。类似于15/7抗体的抗体已经由其他研究者制备(Luque等人，1996，J.Biol.Chem.271：11067)，并可以在该检测中使用。
然后用候选化合物，在使用标准的5点系列稀释范围在66μM-0.01μM的不同浓度下，在室温下孵育细胞30分钟。然后向Jurkat细胞中加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白，并在冰上孵育30分钟(Yednock等人，出处同上)。
然后将细胞洗涤2次，以1∶200重新悬浮在PE-结合的羊F(ab′)2抗鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，并在黑暗中在冰上孵育30分钟。将细胞洗涤2次，然后用标准的荧光激活细胞分类器(“FACS”)分析法进行分析，如Yednock等人，出处同上所述。
IC50小于约15μM的化合物具有对α4β1的结合亲和力。
当在该检测中测试时，上述实施例中制备的各个化合物均具有或预计具有小于或等于15μM的IC50(或者预计在体内具有活性)。
实施例B：测定候选化合物与α4β1的结合的体外饱和检测
下面描述如下体外检测，测定在实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型或其它体内模型中具有活性的化合物所需的血浆水平，该模型在下面的实施例中描述。
对数生长的Jurkat细胞经洗涤并重新悬浮于含有20μg/ml的15/7抗体的正常的动物血浆中(在上面实施例中描述)。
将Jurkat细胞两倍稀释到含有66μM至0.01μM的不同浓度的已知候选化合物的正常血浆样本中，使用标准的12点系列稀释制成标准曲线，或者稀释到从给予用候选化合物治疗的动物的外周血获得的血浆样本中。
然后将细胞在室温下孵育30分钟，用含有2％的胎牛血清和各1mM氯化钙和氯化镁(检测介质)的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤2次，以去除未结合的15/7抗体。
然后将细胞暴露于结合有藻红蛋白的羊F(ab′)2抗鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，其通过用来自被研究动物样本的5％血清进行共孵育而被吸附，以用于任意非特异性交叉反应，以1∶200在黑暗中在4℃下孵育30分钟。
用检测介质洗涤细胞2次并再悬浮于其中。然后用标准荧光激活细胞分类器(“FACS”)分析法进行分析，如Yednock等人，J.Biol.Chem.，1995，270：28740所述。
然后以荧光对剂量的函数，例如标准剂量-反应方式来绘制数据。形成曲线的上部平台期的剂量水平代表在体内模型中获得有效性所需的水平。
该检测也可以用于测定使其它整联蛋白(例如α9β1整联蛋白，它是最接近于α4β1的整联蛋白)的结合位点饱和所需的血浆水平(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，123：1289)。这种结合预计可以在体内用于由α9β1整联蛋白介导的炎性疾病，包括例如，伴随慢性哮喘发生的气道高反应性和阻塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增生、血管成形术后的血管阻塞、肾脏疾病造成的纤维化和肾小球疤痕形成、主动脉瓣狭窄、类风湿性关节炎中的滑膜肥大、以及溃疡性结肠炎和克罗恩氏病进展后发生的炎症和瘢痕形成。
因此，上述检测可以用编码α9整联蛋白的cDNA转染的人克隆肿瘤细胞系SW 480(ATTC#CCL228)(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，269：26691)代替Jurkat细胞来测定α9β1整联蛋白的结合力。作为对照，可以使用表达其它α和β1亚单位的SW 480细胞。
因此，本发明的另一个方面涉及治疗哺乳动物患者的疾病的方法，该疾病由α9β1介导，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。优选以上述药物组合物的形式给予该化合物。每日的有效剂量取决于年龄、体重、患者病情这些易于由主治医生确定的因素。但是，在优选的实施方式中，化合物的给予量为约每天20-500μg/kg。
实施例C：体内评估
使用标准的多发性硬化模型、实验性自身免疫(或过敏性)脑脊髓炎(“EAE”)测定候选化合物对减少大鼠或豚鼠运动损害的效果。运动损害减少基于对白细胞和内皮细胞之间的粘附的阻滞，与候选化合物的抗炎活性相关。这一模型之前在Keszthelyi等人，Neurology，1996，47：1053-1059中有所描述，并测量了疾病发作的延迟。
将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等量磷酸盐缓冲盐水中匀浆。向该匀浆中加入等量Freund′s完全佐剂(100mg结核杆菌+10ml Freund′s不完全佐剂)。该混合物用蠕动泵使其通过20ml注射器重复循环乳化约20分钟。
将雌性Lewis大鼠(2-3月龄，170-220g)或Hartley豚鼠(20天，180-200g)用异氟烷麻醉，在每个胁腹部注射3次该乳液，每次0.1ml。在约第9天见到运动损害的出现。
在第8天，正好在症状出现之前，开始进行候选化合物的治疗。将化合物皮下(“SC”)、口服(“PO”)或者腹腔内(“IP”)给药。剂量范围在10mg/kg至200mg/kg，每日两次，共5天，通常的剂量为10至100mg/kg SC、10至50mg/kg PO、和10至100mg/kg IP。
将延迟症状发作的抗α4β1整联蛋白抗体GG5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，47：1053-1059)用作阳性对照，在第8天和第11天以3mg/kg进行皮下注射。
每天测量体重和运动损害。运动损害根据下列临床评分分级：
0没有变化
1尾巴力量减弱或瘫痪
2后肢力量减弱
3后肢瘫痪
4濒死或死亡
如果延迟症状出现，则该候选化合物被认为是有活性的，例如，与对照组相比，临床评分不超过2或者体重丢失变慢。
实施例D：哮喘模型
由α4β1整联蛋白介导的炎性病变包括，例如，慢性哮喘伴发的气道高反应性和阻塞。下面描述可以用于研究本发明化合物在治疗哮喘的用途中的体内效果的哮喘模型。
根据Abraham等人，J.Clin.Invest，93：776-787(1994)和Abraham等人，Am J.Respir Crit Care Med，156：696-703(1997)(将二者在此全文引入作为参考)描述的方法进行。将本发明的化合物配制成气雾剂，给予对猪蛔虫(Ascaris suum)抗原高敏的绵羊。减少早期抗原诱导支气管反应和/或阻止晚期气道反应的化合物对，例如，抗原诱导晚期反应和气道高反应性(“AHR”)具有保护效果，在该模型中被视作是有活性的。
用患过敏症的绵羊来研究候选化合物的气道效果，该患过敏症的绵羊表现出对吸入的猪蛔虫抗原产生早期和晚期支气管反应。用2％利多卡因(lidocaine)对鼻腔进行局部麻醉后，将气囊导管通过一侧鼻孔进入食道下部。然后将该动物用柔性纤维支气管镜作为引导通过另一侧鼻孔插入带套管的气管插管。
根据Abraham(1994)估计胸膜腔压力。使用用一次性医用雾化器制作气溶胶(见下面的配方)，该雾化器形成的气溶胶用Andersen级联冲击器测定其总气体动力学中值直径为3.2μm。雾化器与由电磁阀和压缩空气(20psi)源组成的剂量计系统相连接。雾化器的输出端直接导入塑料T管，其一端与活塞式呼吸机的吸气孔连接。电磁阀在呼吸机吸气循环开始时激活1秒。气溶胶以500ml VT和20次呼吸/分的速率输送。仅用0.5％碳酸氢钠溶液作为对照。
为了评估支气管反应性，可以根据Abraham(1994)生成卡巴胆碱(carbachol)的蓄积浓度-反应曲线。在治疗开始前和开始后以及抗原激发24小时后可以进行支气管活组织检查。可以根据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。
根据Abraham(1994)，还可以进行肺泡巨噬细胞的体外粘附研究，计算粘附细胞的百分率。
气溶胶配方
用下列步骤制备浓度为30.0mg/mL的候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的溶液：
A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水母液：
  成分   g/100.0mL   终浓度
  碳酸氢钠   0.5g   0.5％
  盐水   q.s.ad 100.0mL   q.s.ad 100％
步骤：
1.向100ml容量瓶内加入0.5g碳酸氢钠。
2.加入约90.0ml盐水并超声处理直至溶解。
3.足量加入生理盐水至100.0ml并充分混合。
B.制备30.0mg/mL候选化合物：10.0mL
  成分   g/10.0mL   终浓度
  候选化合物   0.300g   30.0mg/mL
  0.5％碳酸氢钠/盐水母液   q.s.ad 100mL   q.s ad 100％
步骤：
1.向10.0ml容量瓶内加入0.300g候选化合物。
2.加入约9.7ml 0.5％碳酸氢钠/盐水母液。
3.超声处理直至候选化合物完全溶解。
4.足量加入0.5％碳酸氢钠/盐水母液至10.0ml并充分混合。
使用传统口服配方，本发明的化合物在该模型中具有活性。
实施例E：同种异体移植模型
与炎性细胞浸润有关的同种异体移植排斥是同种异体移植物长期存活的主要障碍。细胞表面粘附分子有助于体外异型抗原的识别，并可能对体内的淋巴细胞流通可能是关键性的。下面描述可以用于研究本发明化合物在控制同种异体移植排斥中的体内效果的模型。
下列步骤描述于Coito等人，Transplantation(1998)65(6)：699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)：854-859，两者在此全文引入作为参考。
依照Coito和Korom描述的方法，在该模型中使用体重约为200-250
g的雄性成年大鼠。使用Lewis大鼠作为来自Lewis X Brown Norway大鼠的心脏同种异体移植的受体。使用标准显微血管技术将心脏移植到腹部大血管。
以合适的药物载体给予移植受体候选化合物，从移植物植入起共7天疗程。剂量为0.3至30mg/kg/天。对照受体仅给予药物载体。将大鼠安乐死，并根据Coito和Korom所述分析其心脏同种异体移植物。
使用传统配方，本发明的候选化合物在该模型中具有活性。
实施例F：测定候选化合物与α4β1结合力的体外饱和检测
下面描述如下体外检测，测定在实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型或其它体内模型中具有活性的化合物所需的血浆水平，该模型在下面的实施例中描述。
对数生长的Jurkat细胞经洗涤并重新悬浮于含有20μg/ml的15/7抗体的正常的动物血浆中(在上面实施例中描述)。
将Jurkat细胞两倍稀释到含有66μM至0.01μM的不同浓度的已知候选化合物的正常血浆样本中，使用标准的12点系列稀释制成标准曲线，或者稀释到从给予用候选化合物治疗的动物的外周血获得的血浆样本中。
然后将细胞在室温下孵育30分钟，用含有2％的胎牛血清和各1mM氯化钙和氯化镁(检测介质)的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤2次，以去除未结合的15/7抗体。
然后将细胞暴露于结合有藻红蛋白的羊F(ab′)2抗鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，其通过用来自被研究动物样本的5％血清进行共孵育而被吸附，以用于任意非特异性交叉反应，以1∶200在黑暗中在4℃下孵育30分钟。
用检测介质洗涤细胞2次并再悬浮于其中。然后用标准荧光激活细胞分类器(“FACS”)分析法进行分析，如Yednock等人，J.Biol.Chem.，1995，270：28740所述。
然后以荧光对剂量的函数，例如标准剂量-反应方式来绘制数据。通过测量实验样本以相对于标准曲线的不同稀释度而产生的荧光，可以确定血中的化合物浓度。可以确定化合物的半衰期，以及维持曲线上平台期所需的剂量频率，其中该曲线的上平台期代表获得体内模型中的效果所需的水平。
实施例G：大鼠佐剂诱发关节炎
佐剂诱发的关节炎(“AIA”)是用于研究类风湿性关节炎(RA)中的动物模型，其通过在Lewis大鼠尾巴根部注射M.tuberculosis而诱发。在注射后10和15天之间，动物发展为严重的、进行性关节炎。
通常，测试化合物改变大鼠佐剂诱导的水肿所致的后爪肿胀和骨破坏的能力。为了对AIA所致后爪肿胀的抑制进行定量，规定了两种炎症的状态：(1)原发和继发注射的后爪，和(2)继发未注射的后爪，后者通常是从注射的爪子上诱发的炎症约11天后发展而来。后一类型炎症的减少是免疫抑制活性的指征。Cf.Chang，Arth.Rheum.，20，1135-1141(1977)。
利用RA动物模型，例如AIA，使人们可以研究疾病早期所涉及的细胞活动。巨噬细胞和淋巴细胞上的CD44表达在佐剂诱发关节炎的早期发展过程中上调，而LFA-1表达则在疾病的晚期发展过程中上调。理解佐剂诱发关节炎的最早阶段中粘附分子和内皮细胞之间的相互作用可以带来用于治疗RA的方法的显著进步。
本发明通过参考各种具体和优选的实施方式和技术来描述。但应当理解，可以在保持本发明精神和范围的情况下进行许多变化和改进。
参考
确信作为上标在本申请中引用的下列出版物、专利和专利申请以其全部内容作为参考引入本文，引用的程度与各个独立的出版物、专利或专利申请明确地和个别地显示出以其内容作为参考引入的程度相同。
1Hemler和Takada，欧洲专利申请公开号330,506，1989年8月30日公开
2Elices等人，Cell，60：577-584(1990)
3Springer，Nature，346：425-434(1990)
4Osborn，Cell，62：3-6(1990)
5Vedder等人，Surgery，106：509(1989)
6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180：795(1994)
7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93：776(1994)
8Mulligan等人，J.Immunology，150：2407(1993)
9Cybulsky等人，Science，251：788(1991)
10Li等人，Arterioscler.Thromb.，13：197(1993)
11Sasseville等人，Am.J.Path.，144：27(1994)
12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，90：10494(1993)
13Burkly等人，Diabetes，43：529(1994)
14Baron等人，J.Clin.Invest.，93：1700(1994)
15Hamann等人，J.Immunology，152：3238(1994)
16Yednock等人，Nature，356：63(1992)
17Baron等人，J.Exp.Med.，177：57(1993)
18van Dinther-Janssen等人，J.Immunology，147：4207(1991)
19van Dinther-Janssen等人，Annals.Rheumatic Dis.，52：672(1993)
20Elices等人，J.Clin.Invest.，93：405(1994)
21Postigo等人，J.Clin.Invest.，89：1445(1991)
22Paul等人，Transpl.Proceed.，25：813(1993)
23Okarhara等人，Can.Res.，54：3233(1994)
24Paavonen等人，Int.J.Can.，58：298(1994)
25Schadendorf等人，J.Path.，170：429(1993)
26Bao等人，Diff.，52：239(1993)
27Lauri等人，British J.Cancer，68：862(1993)
28Kawaguchi等人，Japanese J.Cancer Res.，83：1304(1992)
29Kogan等人，U.S.PatentNo.5,510,332，1996年4月23日授权
30国际专利申请公开号WO 96/01644
31Thorsett等人，美国专利号6,489,300，2002年12月3日授权和Konradi等人，美国专利号66,492,372，2002年12月10日授权

Claims (39)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A20068002461000021
其中
A是-H、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或基团-C(X)D(R3)Z，其中D是碳原子(当其为取代芳基或取代杂芳基的一部分时)、CH、N或O，其条件是如果D为氧，则Z不存在；
Z是-H、-NO2、卤代烷基或基团-N(YR1)R2，其中Y是共价键、-C(O)-或-SO2-，R1是R1’、N(R1’)2、或-OR1’，其中每个R1’独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基，且R2是氢或R1’；
X选自氧、硫、CHR4和NR4，其中R4是-H、烷基或取代烷基；
R3是氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；或
D、R3和Z一起形成杂环基或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；或
X、D和R3与带有D和X的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环基，其中所述杂环基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
R3和R4以及与R4相连的氮原子和与R3相连的碳原子一起形成杂环基或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；
R5选自氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、芳氧基和取代芳氧基、和-OH；
n是0或1-4的整数；
Q是式V的基团
Figure A20068002461000031
其中G是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基5或6元环，其含有0-3个氮原子；并且R6是-H、烷基、取代烷基、或-CH2C(O)R7，其中R7是-OH、-OR8、或-NHR8，其中R8是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R21、R22、R23和R24独立地选自氢、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3以及与R2相连的氮原子和与R3相连的碳原子一起形成杂环基或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子；或者
R3和R4以及与R4相连的氮原子和与R3相连接的碳原子一起形成杂环基或取代杂环基，其中所述基含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢或取代烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R6是氢或者被氨基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基所取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下式：
Figure A20068002461000032
其中，
R3和R4以及分别与其连接的碳原子和氮原子一起连接形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其在芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中至少具有5个原子，并且在杂芳基和杂环基的情况下，任选地含有或额外地含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述的杂芳基或杂环基是单环的；并且
其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基任选地在能够取代的任意环原子上被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、硫羟基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代环烷基、取代硫代环烷基、硫代杂芳基、取代硫代杂芳基、硫代杂环基、取代硫代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基、--OS(O)2-烷基、--OS(O)2-取代烷基、--OS(O)2-芳基、--OS(O)2-取代芳基、--OS(O)2-杂芳基、--OS(O)2-取代杂芳基、--OS(O)2-杂环基、--OS(O)2-取代杂环基、--OSO2--NRR，其中每个R独立地为氢或烷基、--NRS(O)2-烷基、--NRS(O)2-取代烷基、--NRS(O)2-芳基、--NRS(O)2-取代芳基、--NRS(O)2-杂芳基、--NRS(O)2-取代杂芳基、--NRS(O)2-杂环基、--NRS(O)2-取代杂环基、--NRS(O)2--NR-烷基、--NRS(O)2--NR-取代烷基、--NRS(O)2--NR-芳基、--NRS(O)2--NR-取代芳基、--NRS(O)2--NR-杂芳基、--NRS(O)2--NR-取代杂芳基、--NRS(O)2--NR-杂环基、--NRS(O)2--NR-取代杂环基，其中R是氢或烷基、--N[S(O)--R′]2和--N[S(O)2--NR′]2，其中每个R′独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下式：
Figure A20068002461000041
其中R2和R3以及分别与其连接的碳原子和氮原子一起连接形成环烷基、环烯基或杂环基，其在环烷基、环烯基或杂环基中至少具有5个原子，并且在杂环基的情况下，任选地含有或额外地含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述的杂环基是单环的；并且
其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基任选地在能够取代的任意环原子上被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、硫羟基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代环烷基、取代硫代环烷基、硫代杂芳基、取代硫代杂芳基、硫代杂环基、取代硫代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基、--OS(O)2-烷基、--OS(O)2-取代烷基、--OS(O)2-芳基、--OS(O)2-取代芳基、--OS(O)2-杂芳基、--OS(O)2-取代杂芳基、--OS(O)2-杂环基、--OS(O)2-取代杂环基、--OSO2--NRR，其中每个R独立地为氢或烷基、--NRS(O)2-烷基、--NRS(O)2-取代烷基、--NRS(O)2-芳基、--NRS(O)2-取代芳基、--NRS(O)2-杂芳基、--NRS(O)2-取代杂芳基、--NRS(O)2-杂环基、--NRS(O)2-取代杂环基、--NRS(O)2--NR-烷基、--NRS(O)2--NR-取代烷基、--NRS(O)2--NR-芳基、--NRS(O)2--NR-取代芳基、--NRS(O)2--NR-杂芳基、--NRS(O)2--NR-取代杂芳基、--NRS(O)2--NR-杂环基、--NRS(O)2--NR-取代杂环基，其中R是氢或烷基、--N[S(O)--R′]2和--N[S(O)2--NR′]2，其中每个R′独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下式：
Figure A20068002461000051
其中，R13是-H或基团-C(O)OR13’，其中R13’是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中R1选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、杂芳基和取代杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R6是氢或取代烷基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R6是氢或者被羟基、卤素、氨基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基所取代的烷基。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中
Y是-SO2-；并且
R1是苯基或具有至少一个氮原子的5-或6-元杂芳基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、三氟甲基、氨基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、C2-C6酰基、C2-C6酰基氨基或氨基(C1-C6)酰基所取代。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中
Y是-SO2-；并且
R1是吡啶基，所述吡啶基任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、C2-C6酰基、C2-C6酰基氨基或氨基(C1-C6)酰基所取代。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中
Y是-SO2-；并且
R1是吡啶基，所述吡啶基任选地被C1-C6烷基、羟基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
Figure A20068002461000071
或其药学上可接受的盐，其中
R11是-H、-NH2、-NHC1-C3烷基或-NC1-C3二烷基；并且
R12是-H、-NO2、卤代烷基或-N(YR1)R2，其中
Y是-C(O)-或-SO2-，
R1是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；并且
R2是氢、烷基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂环基、取代杂环基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
15.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是氢或取代烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是氢或者被氨基、羟基、氨基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基羰基、羟基(C1-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基所取代的烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R11是氨基或单-或双(C1-C6)烷基氨基；并且R12是-H、-NO2或卤代烷基。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中
R11是氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；并且
R12是-N(YR1)R2；其中
Y是-SO2-或-CO-；
R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的C1-C6烷基；或
苯基或含有至少一个氮的5-或6-元杂芳基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代；并且R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中
R1是
任选被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的C1-C4烷基；或
吡啶基或嘧啶基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、或单-或二(C1-C4)烷基氨基所取代；并且R2是氢、C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(N-异丙基甲烷-5-基亚磺酰氨基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(N-异丙基乙酰胺基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
(S)-2-(苄氧基羰基)-3-(4-(2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；
(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；
(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
2-(3-(4-((S)-3-叔丁氧基-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)-3-氧代丙基)苯基)-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙酸；
(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)-3-(4-(1-(2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；
(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；
(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
(S)-2-(5-(N-乙基异烟酰胺基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；
(S)-3-(4-(1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰氨基)丙酸；
及其药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1所述的化合物。
22.一种治疗疾病状态的方法，所述疾病状态至少部分地由患者体内α4整联蛋白介导的白细胞结合而引起或恶化，所述方法包括给予有效量的根据权利要求1所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中被抑制的α4β1结合相互作用是用VCAM-1来实现的。
24.根据权利要求22所述的方法，其中被抑制的α4β1结合相互作用是用纤连蛋白来实现。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是自身免疫疾病状态。
26.根据权利要求25所述的方法，其中通过权利要求1的化合物进行治疗减轻由自身免疫反应造成的炎症和继发的组织损害。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是多发性硬化、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是多发性硬化。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和白细胞介导的急性肺损伤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病状态是哮喘。
31.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病病症是类风湿性关节炎。
32.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是炎性疾病病症，其选自：结节性红斑、变应性结膜炎、视神经炎、葡萄膜炎、变应性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、血管炎、莱特尔综合征、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿病、主动脉炎、结节病、淋巴细胞减少、颞动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、结节性多动脉炎、超敏综合症、过敏症、嗜酸性粒细胞增多综合征、丘-施二氏综合征、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫再生障碍性贫血、慢性持续性肝炎和甲状腺炎。
33.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是斯耶格伦氏病。
34.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是克罗恩氏病。
35.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是炎性肠病。
36.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是溃疡性结肠炎。
37.一种药物组合物，其包括结合有α4β7抑制剂的根据权利要求1所述的化合物。
38.一种治疗疾病状态的方法，其中所述疾病状态至少部分由患者体内α4整联蛋白介导的白细胞结合而引起或恶化，所述方法包括将有效量的根据权利要求1所述的化合物和有效量的α4β7抑制剂共同给药。
39.一种治疗哺乳动物患者炎症的方法，所述炎症由VLA-4介导，所述方法包括给予所述患者药物组合物，所述组合物包括药学上可接受的赋形剂和药物有效量的根据权利要求1所述的化合物。
CNA2006800246109A 2005-05-20 2006-05-22 咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂 Pending CN101300255A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68350905P 2005-05-20 2005-05-20
US60/683,509 2005-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101300255A true CN101300255A (zh) 2008-11-05

Family

ID=36992591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800246109A Pending CN101300255A (zh) 2005-05-20 2006-05-22 咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8030328B2 (zh)
EP (1) EP1881982B1 (zh)
JP (1) JP5231215B2 (zh)
KR (1) KR20080022552A (zh)
CN (1) CN101300255A (zh)
AU (1) AU2006251620B8 (zh)
BR (1) BRPI0611285A2 (zh)
CA (1) CA2608073C (zh)
MX (1) MX2007014267A (zh)
NZ (1) NZ563577A (zh)
WO (1) WO2006127584A1 (zh)
ZA (1) ZA200709717B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107810189A (zh) * 2015-05-08 2018-03-16 肿瘤多肽股份公司 用于制备氮芥衍生物的方法
CN109836477A (zh) * 2019-03-19 2019-06-04 山东大学 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
WO2022156351A1 (zh) * 2021-01-20 2022-07-28 杭州普洛药物研究院有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595318B2 (en) * 2004-01-23 2009-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
MX2007000228A (es) * 2004-07-08 2007-03-30 Elan Pharm Inc Antagonistas de vla-4 multivalentes que comprenden porsiones de polietilenglicol.
JP5231215B2 (ja) 2005-05-20 2013-07-10 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体
WO2008064830A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
MX2009010296A (es) * 2007-04-18 2009-12-14 Kissei Pharmaceutical Derivado de anillo fusionado nitrogenado, composicion farmaceutica que lo contiene, y uso del mismo para propositos medicos.
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
EP2085407A1 (en) 2008-02-04 2009-08-05 Sahltech I Göteborg AB Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura
WO2011137418A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective integrin inhibitors
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
CN108699008B (zh) 2016-02-05 2021-10-08 Ea制药株式会社 磺酰胺衍生物和含有其的药物组合物
CA3045296A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP4233902A3 (en) 2016-12-14 2024-02-28 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
CA3116769C (en) 2018-10-30 2023-08-22 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6489300B1 (en) * 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7542878B2 (en) * 1998-03-03 2009-06-02 Card Guard Scientific Survival Ltd. Personal health monitor and a method for health monitoring
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
AU2001233069A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2002008202A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives--inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
ES2197003B1 (es) 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
WO2004066931A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Elan Pharmaceuticals Inc. Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
TW200509930A (en) 2003-06-25 2005-03-16 Elan Pharm Inc Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US7595318B2 (en) 2004-01-23 2009-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2005111020A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
MX2007000228A (es) * 2004-07-08 2007-03-30 Elan Pharm Inc Antagonistas de vla-4 multivalentes que comprenden porsiones de polietilenglicol.
JP5231215B2 (ja) 2005-05-20 2013-07-10 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107810189A (zh) * 2015-05-08 2018-03-16 肿瘤多肽股份公司 用于制备氮芥衍生物的方法
CN109836477A (zh) * 2019-03-19 2019-06-04 山东大学 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN109836477B (zh) * 2019-03-19 2022-07-12 山东大学 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
WO2022156351A1 (zh) * 2021-01-20 2022-07-28 杭州普洛药物研究院有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611285A2 (pt) 2010-08-31
EP1881982B1 (en) 2013-11-20
NZ563577A (en) 2011-04-29
CA2608073A1 (en) 2006-11-30
AU2006251620A1 (en) 2006-11-30
AU2006251620B2 (en) 2013-03-28
AU2006251620B8 (en) 2013-07-18
ZA200709717B (en) 2008-10-29
KR20080022552A (ko) 2008-03-11
WO2006127584A1 (en) 2006-11-30
AU2006251620A8 (en) 2013-07-18
CA2608073C (en) 2013-08-06
MX2007014267A (es) 2008-02-07
EP1881982A1 (en) 2008-01-30
US20070037804A1 (en) 2007-02-15
US8030328B2 (en) 2011-10-04
JP5231215B2 (ja) 2013-07-10
JP2008540686A (ja) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101300255A (zh) 咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂
CN107428765B (zh) 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途
US7595318B2 (en) Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
CN108290879A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2615946A1 (en) Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
CA2624524C (en) Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN103282352A (zh) 作为syk调节剂的苯甲酰胺类和烟酰胺类
EA006301B1 (ru) Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств
CN107849055A (zh) 用作irak1/4抑制剂的大环化合物及其用途
IL193425A (en) Pyrimidinyl sulfonamide compounds, medicinal products containing them, their medicinal uses and methods of preparation of the compounds
TW202005968A (zh) 作為第ii型irak抑制劑之雜芳化合物及其用途
NZ567270A (en) Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101505800A (zh) 经由Mitsunobu反应制备VLA-4拮抗剂的聚乙二醇化共轭物
KR20010024249A (ko) 비트로넥틴 수용체 길항제
CA3224741A1 (en) Ligand-drug conjugate and use thereof
US9212170B2 (en) 4-alkanoylamino-3-pyrazolone derivative
TW202404591A (zh) 作為pi3k抑制劑之苯并嘧啶-4(3h)-酮
CZ20001061A3 (cs) Antagonista receptoru pro vitronektin

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1122286

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20081105

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1122286

Country of ref document: HK