KR20080022552A - Ｖｌａ―４ 길항제로서의 이미다졸론 페닐알라닌 유도체 - Google Patents

Ｖｌａ―４ 길항제로서의 이미다졸론 페닐알라닌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 하기 화학식에서 변수 A, n, R5, R21-R24 및 Q는 본 명세서에 정의되어 있다. 이러한 화합물은 VLA-4와 결합한다. 또한, 이러한 화합물 중 특정 화합물은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제한다. 이러한 화합물은 인간과 같은 포유류 환자의 염증성 질병, 예를 들어 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다.

Description

ＶＬＡ―４ 길항제로서의 이미다졸론 페닐알라닌 유도체 {IMIDAZOLONE PHENYLALANINE DERIVATIVES AS VLA-4 ANTAGONISTS}
본 발명은 이미다졸론 페닐알라닌 유도체, 상세하게는 백혈구 유착, 특히 알파 4 인테그린에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 그러한 화합물에 관한 것이다.
염증성 백혈구 상호간 및 염증성 백혈구와 체내의 다른 세포와의 물리적 상호작용은 면역 및 염증 반응을 조절하는 데에 있어서 중요한 역할을 한다 [Springer, T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A. Cell 76, 301, (1994)]. 이들 상호작용 중 다수는 세포 유착 분자로서 집합적으로 일컬어지는 특정 세포 표면 분자에 의해 매개된다. 이러한 유착 분자는 이들의 구조를 기초로 하여 다양한 군으로 세분되었다. 면역 및 염증 반응을 조절하는 데에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어지는 유착 분자의 한 가지 패밀리는 인테그린 패밀리이다. 세포 표면 당단백질의 이러한 패밀리는 비공유결합된 전형적인 이종이합체 구조를 지닌다.
본원에서 관심있는 특정 인테그린 서브그룹은 2개의 상이한 베타 사슬 베타1 (β1) 및 베타7 (β7)과 쌍을 형성할 수 있는 알파 4 (α4) 사슬을 포함한다 [Sonnenberg, A. ibid]. α4β1 쌍형성은 다수의 순환 백혈구 (예를 들어, 백혈구, 단핵구 및 호산구)상에서 일어나지만, 순환 호중구상에서는 단지 낮은 수준으로 존재하거나 존재하지 않는다. 헬머(Hemler)와 타카다(Takada)1에 의해 최초로 확인된 VLA4 (Very Late Antigen -4; α4β1 인테그린 및 CD49d/CD29로서도 일컬어짐)는 세포 표면 수용체의 β1 인테그린 패밀리의 일원이다. VLA4는 α4 사슬 및 β1 사슬로 이루어져 있다. 9개 이상의 β1 인테그린이 존재하는데, 이들 모두는 동일한 β1 사슬을 공유하고, 각각 별개의 α 사슬을 지닌다. 이러한 9개의 수용체는 모두 다양한 세포 매트릭스 분자의 상이한 보체, 예를 들어 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐과 결합한다. 예를 들어, VLA4는 피브로넥틴에 결합한다. 또한, VLA4는 내피 세포 및 다른 세포에 의해 발현되는 비매트릭스(non-matrix) 분자와 결합한다.
VLA-4 (α4β1 인테그린)는 염증 부위의 내피 세포상에서 자주 상향 조절되는 혈관 세포 유착 분자-1 (또는 VCAM-1)로 일컬어지는 유착 분자에 결합한다 [Osborne, L. Cell, 62, 3 (1990)]. VCAM-1는 중추 신경계 (CNS)내로의 백혈구의 소통을 담당하는 것으로 믿어지는 발현된 수용체인 비매트릭스 분자이다. 또한, α4β1은 매트릭스 분자인 피브로넥틴의 3개 이상의 부위에 결합하는 것으로 밝혀졌다 [Humphries, M. J. et al. Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. VLA-4의 독특한 에피토프들이 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성을 담당하며, 이들 각각은 독립적으로 억제되는 것으로 입증되었다.2 동물 모델에서 모노클로날 항체 를 사용하여 수득된 데이터에 기초해 볼 때, 세포외 매트릭스와 다른 세포상의 리간드 및 α4β1 간의 상호작용이 백혈구 이동 및 활성화에서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다 [Yednock, T. A. et al, Nature, 356, 63, (1992).
α4와 β7의 쌍형성에 의해 생성된 인테그린은 LPAM-1이라 명명되었고 [Holzmann, B and Weissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)], 이는 α4β1과 같이 VCAM-1 및 피브로넥틴에 결합할 수 있다. 또한, α4β7은 백혈구가 MAdCAM-1로 명명되는 점막 조직으로 회귀하는 것에 관여하는 것으로 믿어지는 유착 분자에 결합한다 [Berlin, C. et al. Cell, 74, 185, (1993)]. α4β7과 MAdCAM-1 간의 상호작용은 점막 조직 바깥쪽의 염증 부위에서 또한 중요할 수 있다 [Yang, X-D. et al. PNAS, 91, 12604 (1994)].
VLA-4 및 다른 세포 표면 수용체에 의해 매개되는 세포간 유착은 다수의 염증 반응과 관련되어 있다. 손상 또는 다른 염증 자극 부위에서, 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 대해 유착성인 분자를 발현한다. 백혈구가 내피 세포에 유착되는 기전은 부분적으로는 백혈구상의 세포 표면 수용체가 내피 세포상의 상응하는 세포 표면 분자를 인식하고 이에 결합하는 것을 포함한다. 결합된 경우, 백혈구는 혈관벽을 가로질러 이동하여 손상 부위로 진입하고, 화학 매개물질을 방출하여 감염에 대항한다. 면역계의 유착 수용체의 개관에 관해서는, 예를 들어 스프링거(Springer)의 문헌3 및 오스본(Osborn)의 문헌4이 참조될 수 있다.
염증성 뇌 장애, 예를 들어 다발성 경화증 (MS), 수막염, 뇌염, 및 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)으로 일컬어지는 질병 모델은 내피/백혈구 유착 기전이 그러한 기전이 없는 경우에는 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 중추 신경계 장애의 예이다. 이러한 염증 질병에 걸린 피검체의 경우 대량의 백혈구가 혈뇌 장벽 (BBB)을 가로질러 이동한다. 백혈구는 광범위한 세포 상해 및 치사를 유도하여 손상된 신경 전도 및 마비를 일으키는 독성 매개물질을 방출한다. 뇌염 및 수막염에서의 유사한 현상은 이들 질병이 적절한 세포 유착 억제제로 치료될 수 있음을 나타낸다.
다른 기관계의 경우, 조직 상해는 백혈구의 이동 또는 활성화를 일으키는 유착 기전을 통해 또한 발생한다. 예를 들어, 염증성 장 질환15 (궤양 결장염 및 크론병을 포함함)은 적어도 부분적으로 MadCAM과 α4β7의 상호작용 및 가능하게는 이러한 조직에서 또한 발현되는 VCAM-1과 α4β1의 상호작용을 통한 장 내피를 가로지르는 백혈구 소통에 의해 유도된다. 천식6-8, 류마티스성 관절염18-21 및 조직 이식 거부22는 모두 VCAM-1 및/또는 피브로넥틴 (아마도 둘 모두)과 α4β1의 상호작용에 기초가 되는 성분을 지니는 것으로 여겨진다. 심근 (심장 조직) 허혈에 따른 초기 손상은 손상 조직으로 백혈구가 진입하여 추가 손상을 초래함으로써 추가로 악화될 수 있다 (Vedder et al.5). 유착 분자 기전에 의해 매개되는 다른 염증성 또는 의학 질환으로는 예로서 알츠하이머병, 죽상경화증9-10, AIDS 치매11, 당뇨병12-14 (급성 연소형 당뇨병 (acute juvenile onset diabete)을 포함함), 종양 전이23-28, 졸중, 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 및 급성 백혈구매개성 폐 손상, 예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상이 있다.
항염증제로서 유망한 VLA-4 길항제의 2개 군은 예를 들어 각각 미국 특허 제 6,489,300호 및 제 6,492,372호에 기재된 설포닐화-Pro-Phe 및 피리미디닐-Phe 화합물의 부류이다.31 이러한 화합물은 VLA-4/VCAM-1 결합의 매우 효능있는 길항제이다.
발명의 개요
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 VLA-4 길항 특성을 나타내는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들어 샘플내의 VLA-4의 존재를 검정하기 위해 사용될 수 있고, VLA-4에 의해 매개되는 세포 유착, 예를 들어 VCAM-1가 VLA-4에 결합하는 것을 억제하기 위한 약제 조성물에서 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 약 15 μM 또는 그 미만의 IC50 (하기 실시예 A에 기재된 절차를 이용하여 측정됨)으로 표현되는 VLA-4에 대한 결합 친화성을 지닌다.
한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007091657177-PCT00001
상기 식에서,
A는 -H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 기 -C(X)D(R3)Z이고, 여기서 D는 탄소 원자 (치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴의 부분인 경우), CH, N 또는 O이며, 단, D가 산소인 경우 Z는 존재하지 않고;
Z는 -H, -NO2, 할로알킬 또는 기 -N(YR1)R2이고, 여기서
Y는 공유결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 R1', N(R1')2, 또는 -OR1'이고, 여기서
각각의 R1'은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며, 여기서 치환기는 할라이드, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬이고,
R2 는 수소 또는 R1'이고;
X는 산소, 황, CHR4 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 -H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릭이거나;
D, R3 및 Z는 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나;
X, D 및 R3는, D 및 X를 함유하는 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R3 및 R4는, R4에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5는 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
Q는 하기 화학식 V의 기이고:
Figure 112007091657177-PCT00002
상기 식에서, G는 0 내지 3개의 질소를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 5원 또는 6원 고리이고;
R6는 -H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 -CH2C(O)R7이며, 여기서 R7은 -OH, -OR8, 또는 -NHR8 이며, 여기서 R8은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R21, R22, R23, 및 R24는 수소, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 환자에서 적어도 부분적으로 VLA-4에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에서 적어도 부분적으로 VLA-4에 의해 매개되는 질병을 치료하는 데에 사용되는 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약제 조성물은 적어도 부분적으로 VLA-4 또는 백혈구 유착에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병으로는 예로서 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병 (급성 연소형 당뇨병을 포함함), 염증성 장 질환 (궤양 결장염 및 크론병을 포함함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸중, 및 그 밖의 대뇌 외상, 신염, 망막염, 쇼그렌병, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 급성 백혈구매개성 폐 손상, 예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상이 있다.
본 발명의 화합물 및 약제 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 그 밖의 질병으로는 비제한적으로 염증성 질환, 예를 들어 결절 홍반, 알레르기성 결막염, 시각 신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 레이터(Reiter) 증후군, 전신성 홍반 루푸스, 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 피부 근육염, 베그너(Wegner) 육아종증, 대동맥염, 사르코이드증, 림프구감소증, 측두 동맥염, 심장막염, 심근염, 울혈성 심부전, 결절 다발동맥염, 과민성 증후군, 알레르기, 과호산구 증후군, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 과민성 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역 내분비 기능부전, 원발성 담관성 간경화증, 자가면역 재생불량성 빈혈, 만성 지속성 간염 및 갑상선염이 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 약제 조성물은 천식, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법에서 사용된다. 이러한 후자 질병에 대해, 본 발명의 화합물은 생체내 투여되는 경우 항염증 효과를 제공할 뿐만 아니라 수초탈락(demyelination)과 관련된 질환 및 질병을 치료하는 데에도 사용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체를 제공한다.
발명의 상세한 설명
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 백혈구 유착, 특히 적어도 부분적으로 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제한다.
기 정의가 다음과 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
A는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아실이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
R21, R22, R23, 및 R24는 수소, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 하기 화학식 V의 기이다:
Figure 112007091657177-PCT00003
상기 식에서, G는 0 내지 3개의 질소를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 5원 또는 6원 고리이고;
R6는 -H, 알킬, 치환된 알킬, -CH2C(O)R7이며, 여기서 R7은 -OH, -OR8, -NHR8이며, 여기서 R8은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 하기 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007091657177-PCT00004
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Q가 하기 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007091657177-PCT00005
상기 식에서, R66는 수소이거나 선형 또는 분지형 C1-C6알킬이고; R77은 수소, 할로겐, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, R6는 수소이거나, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함한다:
Figure 112007091657177-PCT00006
상기 식에서,
화학식 Ia의 경우, R2 및 R3은, R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
화학식 Ib의 경우, R3 및 R4는, R4에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
또한, 화학식 Ia 및 화학식 Ib는 임의의 고리 원자 또는 치환될 수 있는 위치상에서 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 옥소, 카르복실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, --OS(O)2-알킬, --OS(O)2-치환된 알킬, --OS(O)2-아릴, --OS(O)2-치환된 아릴, --OS(O)2-헤테로아릴, --OS(O)2-치환된 헤테로아릴, --OS(O)2-헤테로시클릭, --OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, --OSO2--NRR (여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), --NRS(O)2-알킬, --NRS(O)2-치환된 알킬, --NRS(O)2-아릴, --NRS(O)2-치환된 아릴, --NRS(O)2-헤테로아릴, --NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2-헤테로시클릭, --NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, --NRS(O)2--NR-알킬, --NRS(O)2--NR-치환된 알킬, --NRS(O)2--NR-아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로시클릭, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서, R은 수소 또는 알킬임), --N[S(O)--R']2 및 --N[S(O)2--NR']2 (여기서, 각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112007091657177-PCT00007
상기 식에서, R13은 -H, 기 -C(O)OR13', 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
여기서, R13'는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112007091657177-PCT00008
상기 식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 경우, R6는 수소이거나, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬이다.
다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 기 정의가 다음과 같은 화합물을 포함한다: Y는 -SO2-이고; R1은 페닐기 또는 하나 이상의 질소 원자를 지닌 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, C2-C6 아실, C2-C6 아실아미노 또는 아미노(C1-C6)아실로 치환되거나 비치환된다. 더욱 바람직하게는, Y는 -SO2-이고, R1은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, C2-C6 아실, C2-C6 아실아미노 또는 아미노(C1-C6)아실로 치환되거나 비치환된 피리딜이다. 특히 바람직한 화학식 III의 화합물은 Y가 -SO2- 이고, R1이 C1-C6 알킬, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물을 포함한다. 바람직한 화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007091657177-PCT00009
상기 식에서, R11은 -H, R11', -NH2, -NHR11' 또는 -N(R11')2, -NC3-C6시클릭, -OR11', -SR11'이며, 여기서 각각의 R11'은 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
R12는 -H, -NO2, 할로알킬 또는 기 -N(YR1)R2이며, 여기서 Y는 공유결합, -C(O)- 또는 -SO2- 이고, R1는 R1', N(R1')2 또는 -OR1'이며,
여기서, 각각의 R1'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 치환기는 할라이드, C1-C6알킬 또는 -OC1-C6알킬이고,
R2 는 수소 또는 R1'이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우, R6는 수소이거나, 아미노, 히드록시, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬이다.
다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 R11이 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고, R12가 -H, -NO2 또는 할로알킬, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸메틸인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 기 정의가 다음과 같은 화합물이다:
R11은 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고;
R12는 -N(YR1)R2이며, 여기서,
Y는 -SO2- 또는 -CO-이고;
R1은,
할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이거나;
페닐 또는 하나 이상의 질소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환되고;
R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
화학식 IV에서 바람직한 R1 기의 경우, R1은,
할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이거나;
피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노로 치환되거나 비치환되고;
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물에서 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00010
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00011
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00012
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00013
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00014
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00015
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 A기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00016
화학식 A.1 내지 A.7 각각에서, R11 및 R12는 화학식 IV에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 A.1 내지 A.7을 지닌 특히 바람직한 화합물에서,
R11은 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고;
R12는 -N(YR1)R2이며, 여기서,
Y는 -SO2- 또는 -CO-이고;
R1은,
할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이거나;
페닐 또는 하나 이상의 질소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환되고;
R2 는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
화학식 IV에서 바람직한 R1 기의 경우, R1은,
할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 또는
피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노로 치환되거나 비치환되고;
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물에서 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00017
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00018
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00019
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00020
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00021
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00022
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00023
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00024
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00025
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00026
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00027
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00028
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00029
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00030
화학식 I의 화합물에서 또 다른 더욱 바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Figure 112007091657177-PCT00031
화학식 Q.1 내지 Q.15 각각에서, R66는 수소이거나 선형 또는 분지형 C1-C6알킬이고; R77은 수소, 할로겐, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 도시된 L 이성질체이다:
Figure 112007091657177-PCT00032
이러한 화합물에서, A는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Q는 -(1-R6-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)이며, 여기서 R6는 -H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 -CH2C(O)R7이며, R7은 -OH, -OR8, -NHR8 이며, R8은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.
정의
본원에 사용된 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 선형 및 분지형 알킬기를 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 기를 포함한다. 알킬이란 용어 앞에 x가 정수인 Cx 가 포함된 경우, 이는 알킬 사슬내의 탄소수를 나타내며, 여기서 범위가 명시되는데, 작은 정수 및 큰 정수 둘 모두가 범위에 포함된다.
"치환되거나 비치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 옥시카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 선형 및 분지형 2가 알킬렌기를 의미한다. 이러한 용어의 예로는 메틸렌, 1,6-헵틸렌, 1,8-옥틸렌 등과 같은 기가 있고, 이러한 기는 상기 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1개 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
"알콕시"는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하는 "알킬-O-" 기를 의미한다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-" 기를 의미한다.
"알킬-O-알킬"의 각각의 알킬은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 옥시카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
"알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 지닌 알케닐기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 옥시카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 알케닐기를 의미한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)- 기를 의미한다.
"아실아미노"는 기 -C(O)NR30R30을 의미하며, 여기서 각각의 R30은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R30은 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR31R31을 의미하며, 여기서 각각의 R31기는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 (단, R31기 둘 모두가 수소인 것은 아님); R31기들은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
"아미노아실"은 -NR32C(O)알킬, -NR32C(O)치환된 알킬, NR32C(O)시클로알킬, -NR32C(O)치환된 시클로알킬, -NR32C(O)알케닐, -NR32C(O)치환된 알케닐, -NR32C(O)아릴, -NR32C(O)치환된 아릴, -NR32C(O)헤테로아릴, -NR32C(O)치환된 헤테로아릴, -NR32C(O)헤테로시클릭, 및 -NR32C(O)치환된 헤테로시클릭 기를 의미하며, 여기서 각각의 R32는 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐옥시"는 -NR32C(O)O-알킬, -NR32C(O)O-치환된 알킬, -NR32C(O)O-알케닐, -NR32C(O)O-치환된 알케닐, -NR32C(O)O-시클로알킬, -NR32C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR32C(O)O-아릴, -NR32C(O)O-치환된 아릴, -NR32C(O)O-헤테로아릴, -NR32C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR32C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR32C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 의미하며, 여기서 R32는 수소 또는 알킬을 의미한다.
"옥시카르보닐아미노"는 -OC(O)- 아미노 및 -OC(O)-치환된 아미노 기를 의미한다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR32C(O)-아미노 및 -NR32C(O)-치환된 아미노 기를 의미하며, 여기서 R32는 수소 또는 알킬이다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 지닌 6개 내지 14개 탄소 원자의 불포화 방향족 카르보시클릭 기이며, 여기서 상기 축합 고리는 방향족이거나 그렇지 않을 수 있는데 (예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7일 등), 단, 결합 지점은 방향족 고리 원자상에 존재한다. 바람직한 아릴로는 페닐, 나프틸 및 5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일이 있다. 특히 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
"치환되거나 비치환된 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 옥시카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴기를 의미한다. 특히 바람직한 치환되거나 비치환된 아릴기는 치환되거나 비치환된 페닐기이다.
"아릴옥시"로는 예로서 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기가 있다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 기를 의미한다.
"카르복실"은 -COOH 기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴 -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미한다.
"시클로알킬"은 예로서 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다중 축합 고리를 지니는 3개 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 고리형 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 시클로알킬"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 옥시카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알킬옥시"는 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 시클로알킬 부분상에서 치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 또는 이의 산화물내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 2개 내지 10개의 탄소원자를 지니는 방향족 기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 지닐 수 있으며, 여기서 축합 고리 중 하나 이상은 방향족이거나 그렇지 않을 수 있는데, 단, 결합 지점은 방향족 고리 원자상에 존재한다. 또한, 헤테로아릴기의 헤테로원자는 산화될 수 있는데, 즉, 산화되어 피리딘 N-옥시드 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 등을 형성할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸릴 및 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸릴이 있다.
"치환되거나 비치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 상기 정의한 치환기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 의미하고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 고리내에 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 지닌 포화 또는 불포화 기를 의미하며, 여기서, 융합 고리 시스템의 경우, 고리 중의 하나 이상은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는데, 단, 결합 지점은 헤테로시클릭 고리 원자상에 존재한다.
본원에 사용된 용어인 "-NC3-C6시클릭"은 4원 내지 7원 헤테로시클릭 기를 의미하며, 여기서 모체(parent) 기(group)에 대한 결합 지점은 헤테로시클릭 고리 중의 질소 원자이다. -NC3-C6시클릭 기의 예는 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 및 아제티딘-1-일, 및 피롤리딘-1-일이다. 이러한 -NC3-C6시클릭 기 각각은 고리상에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다.
"치환되거나 비치환된 헤테로사이클," "치환된 헤테로시클릭" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의한 치환기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 기를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 비제한적으로 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 있다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릭 기를 의미하고, "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로시클릭 기를 의미한다.
"화합물" 및 "활성 화합물"이란 용어는 VLA-4 길항제를 의미하기 위해 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 생물학적으로나 다른 측면에서 바람직하지 못하지 않은 염이다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산염 및/또는 염기염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염으로는 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래된 염으로는 비제한적으로 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염, 예를 들어 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민이 있고, 여기서 아민상의 치환기 중 2개 이상은 상이하고, 이들은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, 2개 또는 3개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 있다.
적절한 아민의 예로는 비제한적으로 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-ㅍ로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 있다. 또한, 다른 카르복실산 유도체가 본 발명의 실시에서 유용하다는 것이 이해되어야 하는데, 이의 예로는 카르복사미드, 저급 알킬 카르복사미드, 디알킬 카르복사미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드가 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 유기산으로부터 유래된 염으로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 있다.
"약제학적으로 허용되는 양이온"이란 용어는 약제학적으로 허용되는 염의 양이온을 의미한다.
본원에 정의된 모든 치환된 기에서 치환기를 이에 대한 추가 치환기를 사용하여 정의함으로써 이루어지는 중합체 (예를 들어, 그 자체로 치환된 아릴기 등으로 치환되는 치환기로서 치환된 아릴기를 지닌 치환된 아릴)는 본원에 포함시키지 않고자 한다. 이러한 경우, 상기 치환기의 최대 갯수는 3개이다. 즉, 상기 정의 각각은 예를 들어 치환된 아릴기가 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-(치환된 아릴)로 한정된다는 제한에 의해 제약을 받는다.
유사하게는, 상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 에틸렌 또는 아세틸렌 불포화부분의 알파 위치에서 5개의 플루오로 기 또는 히드록실 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
약물로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근내 및 비내 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 피하 및 정맥내 경로를 포함한다. 특히 바람직한 투여 경로는 피하 경로이다. 이러한 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조되며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을, α4β7 억제제인 별도의 화합물과 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 본원의 다른 부분에서 검토된 바와 같이 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장된 분말로 존재할 수 있는 담체내에 봉입된다. 피하 투여의 경우, 단순한 담체가 등장성이고 생리적으로 허용되는 pH를 제공하는 비율로 물, Na2HPO4, NaH2PO4 및 NaCl의 멸균 용액을 구성할 수 있으며, 이는 또한 PBS 또는 인산염 완충 식염수로서 공지되어 있다. 그 밖의 선택사항은 당업자에게 공지되어 있으며, 흡수율 및 전체 노출에 영향을 미칠 수 있는 혼합된 용매 시스템을 포함한다. 이들 선택사항은 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 면실유를 함유하는 혼합된 용매 시스템을 포함한다. 에탄올, N,N'-디메틸아세트아미드, 프로필렌 글리콜 및 벤질 알코올이 또한 사용가능한데, 이들 모두는 투과성 향상 및 과다긴장성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
제형을 제조하는 데에 있어서, 다른 성분들과 배합하기 전에 활성 화합물을 분쇄하여 적절한 입자 크기를 제공하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 통상적으로 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 일반적으로 입자 크기는 제형내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 분쇄에 의해 조정되는데, 예를 들어 약 40 메쉬로 조정된다.
적절한 부형제의 일부 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들어 탈컴, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 에멀젼화 및 현탁제; 방부제, 예를 들어 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출이 이루어지도록 당 분야에 공지된 절차를 사용하여 제형화될 수 있다.
피하 또는 정맥내 제형에 의한 치료제의 투여는 제약 산업에서 널리 공지되어 있다. 피하 또는 정맥내 제형은 치료제가 가용성인 조성물이라는 점을 차치하고 특정한 성질을 지녀야 한다. 예를 들어, 이러한 제형은 활성 성분(들)의 전체 안정성을 촉진시켜야 하고, 또한 제형의 제조는 비용 효율적이어야 한다. 이들 인자 모두가 궁극적으로 정맥내 제형의 전반적인 성공 및 유용성을 결정해준다.
본 발명의 화합물의 약제 제형에 포함될 수 있는 그 밖의 보조 첨가제는 다음과 같다: 용매: 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜; 안정화제: EDTA (에틸렌 디아민 테트라아세트산), 시트르산; 항균 방부제: 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤; 완충제: 시트르산/나트륨 시트레이트, 칼륨 수소 타르트레이트, 나트륨 수소 타르트레이트, 아세트산/나트륨 아세테이트, 말레산/나트륨 말레에이트, 나트륨 수소 프탈레이트, 인산/칼륨 이수소 포스페이트, 인산/이나트륨 수소 포스페이트; 및 긴장 조절제: 나트륨 클로라이드, 만니톨, 덱스트로스.
완충제의 존재는 약 4 내지 8의 범위, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6의 범위의 수성 pH를 유지시키기 위해 필요하다. 완충 시스템은 일반적으로 약산과 이의 가용성 염의 혼합물, 예를 들어 나트륨 시트레이트/시트르산; 또는 2가산의 단일양이온(monocation) 또는 이중양이온(dication) 염, 예를 들어 칼륨 수소 타르트레이트; 나트륨 수소 타르트레이트, 인산/칼륨 이수소 포스페이트, 및 인산/이나트륨 수소 포스페이트이다.
사용되는 완충 시스템의 양은 (1) 요망되는 pH; 및 (2) 약물의 양에 좌우된다. 일반적으로, 사용되는 완충제의 양은 4 내지 8의 범위의 pH를 유지시키기 위해 제형의 완충제:알렌드로네이트의 0.5:1 내지 50:1 몰비 (여기서, 완충제의 몰은 완충제 성분들, 예를 들어 나트륨 시트레이트과 시트르산을 합친 상태의 몰로서 취해짐)로 존재하는데, 일반적으로 완충제 (합친 상태) 대 존재하는 약물의 1:1 내지 10:1 몰비가 사용된다.
본 발명에서 유용한 완충제는 ml 당 5 내지 50mg의 범위의 나트륨 시트레이트/시트르산이다. ml 당 1 내지 15mg의 나트륨 시트레이트와 시트르산이 조성물의 4 내지 6의 수성 pH를 유지시키기에 충분하다.
또한, 완충제는 유리 용기 또는 고무 마개로부터 침출되거나 통상의 수돗물에 존재할 수 있는 용존 금속 이온, 예를 들어 Ca, Mg, Fe, Al, Ba와의 가용성 금속 착물 형성을 통해 약물이 침전되지 않도록 존재할 수 있다. 이러한 완충제는 약물에 대한 경합적 착물화제로서 작용할 수 있고, 가용성 금속 착물을 생성시켜서 바람직하지 못한 미립자를 초래할 수 있다.
또한, 긴장도를 인간 혈액과 동일한 값으로 조정하기 위한 약 1 내지 8 mg/ml의 양의 염화 나트륨과 같은 물질의 존재는 정맥내용 제형의 투여시의 적혈구의 팽윤 또는 수축을 방지하는 데에 필요할 수 있는데, 적혈구의 팽윤 또는 수축은 메스꺼움 또는 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래하고 가능하게는 관련 혈액 장애를 초래한다. 일반적으로, 제형의 긴장도는 282 내지 288 mOsm/kg의 범위이고 일반적으로 285 mOsm/kg인 인간 혈액의 긴장도에 필적하는데, 이는 0.9% 염화나트륨 용액에 상응하는 삼투압과 동등한 값이다.
정맥내 제형은 직접 정맥내 주사인 i.v. 볼루스(bolus)에 의해 투여될 수 있거나, 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 다른 적합한 주입 용액과 같은 적절한 주입 용액에 첨가하여 주입에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화되는데, 각각의 투여형은 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여형"은 인간 피검체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위들을 의미하며, 각각의 단위는 요망되는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적절한 약제학적 부형제와 함께 함유한다.
화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 유효하고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정되는 것으로 이해된다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하는 경우, 주 화합물은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고형의 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 프리포뮬레이션 조성물이 균일하다함은 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일하게 유효한 단위 투여형으로 용이하게 미세분할될 수 있도록 화합물이 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 이러한 고형 프리포뮬레이션은 예를 들어 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여형으로 미세분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다른 방식으로 컴파운딩되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 덮는 외피 형태로 존재한다. 두 개의 성분은 위에서의 붕해를 견디어 내부 성분이 온전하게 십이지장에 전달되게 하거나 지연 방출되게 하는 기능을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있는데, 이러한 물질로는 다수의 고분자 산, 및 고분자산과 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적절하게는 착향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코너유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일과의 착향 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서(elixir) 및 유사한 약제학적 비히클이 있다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물이 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 장치에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물이 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강 경로로 투여될 수 있다.
이러한 본 발명의 화합물은 VLA-4 길항제이고, 일부는 알파4 베타7 인테그린에 대해 부분적 친화성을 지닌다. 약물 제형은 환자에게 덜 자주 투여될 수 있지만, 유사하거나 개선된 치료 효과를 달성한다.
본 발명의 화합물은 VLA-4에 경합적으로 결합함으로써 VLA-4에 의해 매개되는 내피 세포로의 백혈구의 유착의 생체내 억제를 개선시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 VLA-4 또는 백혈구 유착에 의해 매개되는 질병의 치료를 위해 예를 들어 주입에 의해 또는 피하 또는 경구 투여에 의해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 염증성 뇌 장애, 특히 내피/백혈구 유착 기전이 그러한 기전이 없는 경우에는 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 중추 신경계 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 다발성 경화증 (MS), 수막염 및 뇌염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 기관계, 즉, 조직 상해가 또한 유착 기전을 통해 일어나서 백혈구의 이동 또는 활성화를 일으키는 기관계에서의 조직 상해로 인한 장애 및 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포유동물 환자에서 이러한 질병의 예로는 염증성 질병, 예를 들어 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병 (급성 연소형 당뇨병을 포함함), 염증성 장 질환 (궤양 결장염 및 크론병을 포함함), 류마티스성 관절염, 조직 이식 거부, 종양 전이, 졸중, 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 급성 백혈구매개성 폐 손상, 예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상이 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질병으로는 결절 홍반, 알레르기성 결막염, 시각 신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 레이터(Reiter) 증후군, 전신성 홍반 루푸스, 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 피부 근육염, 베그너(Wegner) 육아종증, 대동맥염, 사르코이드증, 림프구감소증, 측두 동맥염, 심장막염, 심근염, 울혈성 심부전, 결절 다발동맥염, 과민성 증후군, 알레르기, 과호산구 증후군, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 과민성 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역 내분비 기능부전, 원발성 담관성 간경화증, 자가면역 재생불량성 빈혈, 만성 지속성 간염 및 갑상선염이 있다.
또한, 본 발명은 환자에서 적어도 부분적으로 알파 4 인테그린 매개성 백혈구 결합에 의해 야기되거나 악화되는 질병 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 유효량의 α4β7 억제제인 별도의 화합물을 병합 투여(co-administration)하는 것을 포함한다. 병합 투여는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여가 α4β7 억제제의 투여 보다 수 분 또는 수 시간 앞설 수 있다. 또한, α4β7 억제제가 투여된 후, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다.
염증 반응을 치료하는 데에 있어서 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델로는 마우스, 래트, 기니피그 또는 영장류의 EAE (실험적 자가면역 뇌척수염) 뿐만 아니라 α4 인테그린에 의존하는 다른 염증 모델이 있다.
염증성 장 질환은 크론병 및 궤양 결장염으로 일컬어지는 2개의 유사한 질병에 대한 집합적 용어이다. 크론병은 육아종성 염증 반응에 의해 장벽(bowel wall)의 모든 층의 뚜렷히 한정되고 전형적으로 경점막성인 연루(involvement)를 특징으로 하는 특발성 만성 궤양협착성 염증 질병이다. 입에서 항문까지의 위장관의 임의의 구획이 연루될 수 있지만, 이러한 질병은 가장 일반적으로는 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미친다. 궤양 결장염은 주로 결장 점막 및 점막하 부분으로 한정되는 염증 반응이다. 림프구 및 대식구는 염증성 장 질환의 병변에 풍부하며, 염증성 손상에 기여할 수 있다.
천식은 기관지 기도의 다양한 자극 증강성 발작 수축에 대한 기관기관지 분지 (tracheobronchial tree)의 증가된 반응성을 특징으로 하는 질병이다. 자극은 IgE 코팅된 비만 세포로부터 염증의 다양한 매개물질의 방출을 초래하는데, 이러한 매개물질로는 히스타민, 호산구성 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트린, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자가 있다. 이들 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 동원하여 염증성 손상을 일으킨다.
죽상경화증은 동맥 (예를 들어, 관상동맥, 경동맥, 대동맥 및 장동맥(iliac)) 질병이다. 기본 병변인 죽종은 지질 코어 및 섬유성 덮개를 지닌 내막내의 융기된 국소 플라크로 이루어져 있다. 죽종은 동맥 혈류를 손상시키고, 영향을 받은 동맥을 약화시킨다. 심근 및 대뇌 경색이 이러한 질병의 주된 결과이다. 대식구 및 백혈구는 죽종으로 동원되어, 염증 손상에 기여한다.
류마티스성 관절염은 주로 관절의 손상 및 파괴를 일으키는 만성 재발성 염증 질병이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로 먼저 손과 발의 작은 관절에 영향을 미친 후, 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 관절염은 순환으로부터 관절의 윤활 내층으로 침투하는 백혈구와의 윤활 세포의 상호작용에 기인한다 [참조: Paul, Immunology (3d ed., Raven Press, 1993)].
본 발명의 화합물의 또 다른 적응증은 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부의 치료에 있다. 최근 수 년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하기 위한 수술 기법의 효율면에서 상당한 진보가 이루어져 왔다. 아마도, 주요한 현안 문제는 이식된 동종이식편 또는 기관에 대해 수용자에서 면역관용을 유도하기 위한 만족스러운 약물이 없다는 것이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에 이식되는 경우 (즉, 공여자와 수용자가 동일한 종에 속하는 상이한 개체인 경우), 숙주 면역계는 이식편의 외래 항원에 대해 면역 반응을 일으켜서 (숙주 대 이식편 반응) 이식된 조직의 파괴를 초래하는 것으로 여겨진다. CD8+ 세포, CD4 세포 및 단핵구는 모두 이식 조직의 거부에 관여한다. 알파-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수용자에서 동종항원 유도된 면역 반응을 차단함으로써 이들 세포가 이식 조직 또는 기관의 파괴에 참여하지 못하게 하는 데에 유용하다 [참조: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994)].
VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련 용도는 "이식편 대 숙주" 질병 (GVHD)에 관여하는 면역 반응을 조절하는 데에 있다 [참조: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3862 (1995)]. GVHD는 면역 적격 세포가 동종 수용자에 전달되는 경우 일어나는 잠재적으로 치명적인 질병이다. 이러한 경우, 공여자의 면역적격 세포는 수용자의 조직을 공격할 수 있다. 피부, 장 상피 및 간의 조직이 빈번한 표적이고, GVHD 과정 동안 파괴될 수 있다. 이러한 질병은 면역 조직이 이식되는 경우, 예를 들어 골수 이식의 경우에 특히 심각한 문제를 나타내지만, 덜 중증인 GVHD가 또한 심장 및 간 이식을 포함하는 다른 경우에도 보고되었다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단함으로써 숙주의 표적 세포를 용해시키는 이들의 능력을 간섭하기 위해 사용된다.
본 발명의 제형은 특히 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 천식의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 또 다른 용도는 종양 전이를 억제하는 것이다. 수 개의 종양 세포가 VLA-4를 발현하는 것으로 보고되었고, VLA-4와 결합하는 화합물은 이러한 세포가 내피 세포에 유착하는 것을 차단한다 [Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].
요망되는 생물학적 활성을 지닌 화합물은 필요에 따라 개선된 약리학적 특성 (예를 들어, 생체내 안정성, 생체이용률)과 같은 요망되는 특성 또는 진단 적용에서 검출되는 능력을 제공하도록 개질될 수 있다. 안정성은 펩티다아제 또는 인간 혈장 또는 혈청과의 인큐베이션 동안 단백질의 반감기를 측정하는 방법과 같은 다양한 방법으로 검정될 수 있다. 다수의 이러한 단백질 안정성 검정법이 공지되어 있다 (참조: Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83-93).
본 발명의 화합물의 또 다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 대략 250,000명 내지 350,000명이 앓고있는 진행성 신경계 자가면역 질병이다. 다발성 경화증은 특정 백혈구가 신경 섬유를 덮고있는 절연집 (insulating sheath)인 수초을 공격하여 이의 파괴를 개시하는 특이적 자가면역 반응의 결과인 것으로 여겨진다. 다발성 경화증의 동물 모델의 경우, VLA-4에 대해 유도된 뮤린 모노클로날 항체가 내피에 대한 백혈구의 유착을 차단하여 대뇌 신경계의 염증에 이은 동물의 마비를 억제하는 것으로 밝혀졌다16.
본 발명의 약제 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용되는 적절한 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에 기재되어 있다.
환자에게 투여되는 양은 투여되고 있는 약물, 투여 목적, 예를 들어 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 치료적 적용의 경우, 조성물은 질병의 증상 및 이러한 질병의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 질병에 걸린 환자에게 투여된다. 이를 달성하기에 적합한 양은 "치료적 유효 용량"으로 규정된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 치료중인 질병 뿐만 아니라 환자의 염증의 중증도, 연령, 체중 및 전반적인 상태 등과 같은 인자를 고려한 의사의 판단에 좌우된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제 조성물의 형태로 존재한다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 사용을 위해 그 자체로 포장될 수 있거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라진다. 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 용량은 체중 킬로그램 당 약 20㎍ 내지 약 2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍ 내지 약 500㎍, 더욱 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍이다. 비내 투여를 위한 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램 당 약 0.1pg 내지 1mg이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 α6β1, α9β1, α4β7, αdβ2, αeβ7 인테그린 (α4β1 및 α9β1이 본 발명에서 바람직함)에 결합하거나 이의 작용을 길항할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 인테그린이 이들 각각의 리간드에 결합함으로써 유도되는 증상, 장애 또는 질병을 예방하거나 반전시키는 데에 유용하다.
예를 들어, 1998년 12월 3일에 공개된 국제 공개 번호 WO 98/53817 (이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 및 여기에 인용된 참고문헌에는 α4β7에 의해 매개되는 장애가 기재되어 있다. 또한, 이러한 문헌에는 VCAM-Ig 융합 단백질에 대한 α4β7 의존성 결합의 길항작용을 측정하기 위한 검정법이 기재되어 있다.
또한, αdβ2 및 αeβ7 인테그린과 결합하는 화합물은 천식 및 관련 폐 질환을 치료하는 데에 특히 유용하다 [참조: M. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191]. αeβ7 인테그린과 결합하는 화합물은 또한 전신성 홍반 루푸스 (참조: M. Pang et al., Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); 크론병, 궤양 결장염 및 염증성 장 질환 (IBD) (참조: D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); 쇼그렌 증후군 (참조: U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); 및 류마티스성 관절염 (참조: Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298)을 치료하는 데에 또한 유용하다. α6β1과 결합하는 화합물은 수정(fertilization)을 예방하는 데에 유용할 수 있다 (참조: H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10)
본 발명의 또 다른 일면에 있어서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들어 다발성 경화증의 경우에 혈류로부터 중추신경계로의 면역 세포 이동, 또는 혈류로부터 수초의 염증 유도된 파괴를 일으키는 영역으로의 면역 세포 이동을 억제하는 데에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 시약은 수초탈락을 억제하고 추가로 수초재형성 (remyelination)을 촉진할 수 있는 방식으로 면역 세포 이동을 억제한다. 또한, 이들 시약은 주로 CNS에서 침윤성 면역 세포가 말이집 (myelin sheath)의 발생에 영향을 미치는 선천성 대사 장애와 관련하여 중추 신경계의 수초탈락을 예방하고 수초재형성을 촉진할 수 있다. 또한, 이러한 시약은 바람직하게는 수초탈락 질병 또는 질환에 의해 유도된 마비를 앓고 있는 피검체에 투여되는 경우 마비를 감소시킨다.
본원에 기재된 조성물, 화합물 및 방법에 의한 치료를 위해 포함되는 염증 질병은 일반적으로 수초탈락과 관련된 질환을 포함한다. 조직학적으로, 수초 비정상은 수초탈락 또는 수초이상(dysmyelination)이다. 수초탈락은 수초의 파괴를 의미한다. 수초이상은 올리고덴드로사이트의 기능부전으로 인한 수초의 불완전한 형성 또는 유지를 의미한다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 수초탈락과 관련된 질병 및 질환을 치료하기 위한 것으로 의도되고, 수초재형성을 보조한다. 치료를 위해 의도되는 추가의 질병 또는 질환은 수막염, 뇌염, 및 척수 손상 및 일반적으로 염증 반응의 결과로써 수초탈락을 유도하는 질환을 포함한다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 부적절한 수초 형성, 예를 들어 수초이상을 초래하는 유전적 결함이 있는 질병 및 질환에 관한 것이 아니다.
본원에 기재된 조성물, 화합물 및 칵테일(cocktail)은 수초탈락과 관련된 질환 및 질병을 치료하는 데에 사용되도록 의도된다. 수초탈락을 포함하는 질병 및 질환으로는 비제한적으로 다발성 경화증, 선천성 대사 장애 (예를 들어, 페닐케톤뇨증, 테이-삭스(Tay-Sachs)병, 니만-픽(Niemann-Pick)병, 고셔(Gaucher's)병, 헐러(Hurler's) 증후군, 크랩(Krabbe's)병 및 다른 백색질장애), 비정상적 수초형성과 관련된 신경병증 (예를 들어, 길랑 바레 (Guillain Barre), 만성 면역 수초탈락 다발신경병증 (CIDP), 다초점성 CIDP, 항-MAG 증후군, GALOP 증후군, 항-설파티드 항체 증후군, 항-GM2 항체 증후군, POEMS 증후군, 신경주위염, IgM 항-GD1b 항체 증후군), 약물 관련 수초탈락 (예를 들어, 클로로퀸, FK506, 퍼헥실린, 프로카인아미드 및 지멜딘의 투여에 의해 야기됨), 다른 유전성 수초탈락 질환 (예를 들어, 탄수화물 결핍 당단백질, 코카인(Cockayne's) 증후군, 선천성 저수초화 (hypomyelinating), 선천성 근육 퇴행위축, 파버(Farber's)병, 마리네스코-쇼그렌(Marinesco-Sjogren) 증후군, 이염색 백색질장애, 펠리제우스-메르츠바하(Pelizaeus-Merzbacher)병, 레프숨(Refsum)병, 프리온 관련 질환 및 살라(Salla)병) 및 그 밖의 수초탈락 질환 (예를 들어, 수막염, 뇌염 또는 척수 손상) 또는 질병이 있다.
이들 질병을 생체내에서 연구하기 위해 사용될 수 있는 다양한 질병 모델이 있다. 예를 들어, 동물 모델은 비제한적으로 다음과 같은 것을 포함한다:
표 III
질병 모델 종
EAE 마우스, 래트, 기니피그
수초-올리고덴드로사이트 당단백질 (MOG) 유도된 EAE 래트
수초탈락의 TNF-α 유전자이식 모델 마우스
다발성 경화증
가장 통상적인 수초탈락 질병은 다발성 경화증이지만, 그 밖의 많은 대사 및 염증 장애가 불완전하거나 비정상적인 수초형성을 일으킨다. MS는 초기 성인기에 나타나서 대부분의 경우 현저한 장애로 진행하는 만성 신경병이다. 미국에서만 약 350,000명의 MS 환자가 존재한다. 외상을 제외하고는, MS가 초기 내지 중기 성인기에서의 신경 장애의 가장 빈번한 원인이다.
MS의 원인은 아직 결정되어 있지 않다. MS는 만성 염증, 수초탈락 및 신경아교증 (흉터형성)을 특징으로 한다. 수초탈락은 축삭 전도에 대해 네거티브 또는 포지티브 효과를 발생시킬 수 있다. 포지티브 전도 비정상은 느려진 축삭 전도, 일련의 고주파 (저주파가 아님) 연속 충격의 존재하에서 일어나는 가변적 전도 차단 또는 완전한 전도 차단을 포함한다. 포지티브 전도 비정상은 수초탈락된 엑손 사이의 비정상적 "혼선(cross-talk)" 및 기계적 응력과 동시적이거나 이들에 후속하는 이소성 충격 생성을 포함한다.
수초 염기성 단백질 (MBP) 또는 수초 단백지질 단백질 (PLP)인 수초 단백질에 대해 반응성인 T 세포는 실험적 알레르기성 뇌척수염에서 CNS 염증을 매개하는 것으로 관찰되었다. 또한, 환자들은 상승된 수준의 CNS 면역글로불린 (Ig)을 지니는 것으로 관찰되었다. 또한, MS에서 관찰된 조직 상해의 일부가 활성화된 T 세포, 대식구 또는 성상세포의 시토카인 생성물에 의해 매개되는 것이 가능하다.
현재, MS에 걸린 것으로 진단된 80% 환자는 질병 발병후 20년간 생존한다. MS를 다루기 위한 요법은 (1) 급성 악화의 치료를 포함하고 질병의 장기간 억제에 관한 질병 경과를 변화시키려는 치료; (2) MS의 증상의 치료; (3) 의학적 합병증의 예방 및 치료, 및 (4) 2차적 개인 및 사회 문제의 관리를 포함한다.
MS의 발병은 극적이거나, 너무 경증이어서 환자로 하여금 치료받을 생각을 가지게 하지 않는다. 가장 흔한 증상으로는 수족 중 하나 이상의 쇠약, 시각 신경염으로 인한 시야 혼탁, 감각 장애, 복시(diplopia) 및 조화운동불능(ataxia)이 있다. 질병 경과는 (1) 재발성 MS, (2) 만성 진행성 MS 및 (3) 비활성 MS의 세 가지 일반적 범주로 분류될 수 있다. 재발성 MS는 신경학적 기능장애의 반복적 발작(attack)을 특징으로 한다. MS 발작은 일반적으로 수 일 내지 수 주에 걸쳐 진행되고, 이어서 완전히 회복되거나, 부분적으로 회복되거나, 회복되지 않을 수 있다. 발작으로부터의 회복은 일반적으로 증상의 절정으로부터 수 주 내지 수 개월내에 이루어지지만, 회복 기간이 드물게는 2년 이상 지속될 수 있다.
만성 진행성 MS는 안정화 또는 완화 기간없이 점진적으로 진행성인 악화를 일으킨다. 이러한 형태는 재발성 MS의 과거 병력을 지닌 환자에서 나타나지만, 환자들 중 20%에서는 재발이 일어나지 않을 수 있다. 또한, 급성 재발은 진행 경과 동안 일어날 수 있다.
세 번째 형태는 비활성 MS이다. 비활성 MS는 가변적 크기의 고정된 신경 결함을 특징으로 한다. 비활성 MS를 지닌 대부분의 환자는 재발성 MS의 과거 병력을 지니고 있다.
질병 경과는 또한 환자의 연령에 좌우된다. 예를 들어, 유리한 예후 인자로는 조기 발병 (유년기는 제외), 재발성 경과 및 발병후 5년째 잔류 장애가 거의 없다는 사실이 있다. 대조적으로, 불리한 예후는 발병의 늦은 연령 (즉, 40세 이상) 및 진행성 경과와 관련된다. 이러한 변수들은 독립적인데, 이는 만성 진행성 MS가 재발성 MS 보다 늦은 연령에서 발병하는 경향이 있기 때문이다. 만성 진행성 MS로부터의 장애는 일반적으로 환자의 진행성 하반신마비 또는 사지마비 (마비(paralysis))로 인한 것이다. 본 발명의 한 가지 일면에서, 환자는 바람직하게는 환자가 질병의 재발성 단계에 있을 시 보다 완화 단계에 있을 시에 치료될 것이다.
부신피질자극 호르몬 또는 경구 코르티코스테로이드 (예를 들어, 경구 프레드니손 또는 정맥내 메틸프레드니솔론)를 단기간 사용하는 것이 MS의 급성 악화를 지닌 환자를 치료하기 위한 유일한 특이적 치료법이다.
MS를 위한 신규한 요법은 환자를 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a 및 코팍손® (이전에는 코폴리머 1로서 공지되어 있었음)으로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 세 가지 약물은 질병의 재발률을 현저히 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 약물은 근내 또는 피하로 자가투여된다.
그러나, 현재의 치료 방식 중 어느 것도 수초탈락을 억제하지 못할 뿐만 아니라, 자발적 수초재형성을 촉진 또는 이것이 일어나게 하지 못하거나 마비를 감소시키지 못한다. 본 발명의 한 가지 일면은 본원에 기재된 약물을 단독으로 사용하거나 다른 표준 치료 방식과 병용하여 MS를 치료하는 것을 고려한다.
선천성 대사 장애
선천성 대사 장애로는 페닐케톤뇨증 (PKU) 및 그 밖의 아미노산뇨증, 테이-삭스(Tay-Sachs)병, 니만-픽(Niemann-Pick)병, 고셔(Gaucher's)병, 헐러(Hurler's) 증후군, 크랩(Krabbe's)병 및 하기 더욱 상세히 설명된 바와 같이 발달중인 집(sheath)에 영향을 미치는 다른 백색질장애가 있다.
PKU는 페닐알라닌 히드록실라제 효소의 결핍에 의해 야기되는 대사의 유전성 이상이다. 이러한 효소의 상실은 정신 지체, 장기 상해, 비정상적 자세를 초래하고, 모성 PKU의 경우에는 임신을 심히 위태롭게 할 수 있다. PKU를 연구하기 위한 모델은 마우스에서 발견되었다. 바람직하게는, PKU를 지닌 것으로 확인된 유아는 페닐알라닌이 없거나 낮추어진 식이가 지속적으로 공급된다. 본 발명의 일면은 이러한 식이와 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 배합하여 수초탈락을 예방하고 PKU로 인해 손상된 세포에 수초를 재형성시키는 것이다.
전형적 테이-삭스병은 약 6개월령의 피검체에서 나타나고, 5세가 되기 전에 피검체를 궁극적으로 사망에 이르게 한다. 이러한 질병은 뇌 및 신경 세포에서 특정 지방 물질을 분해하는 데에 필요한 효소인 헥소아미니다아제 A (hex A)의 결핍으로 인한 것이다. 상기 지방 물질은 효소가 없는 경우에 축적되어, 신경 세포의 파괴를 일으킨다. 헥스 A 효소 결핍의 또 다른 형태는 생애에서 보다 늦게 나타나는데, 이는 헥스 A 결핍의 청소년, 만성 및 성인 발병 형태로서 언급된다. 증상은 전형적 테이-삭스병을 특성화하는 증상과 유사하다. 또한, 효소 결핍의 성인 발병 형태가 있다. 현재, 이러한 질병/결핍을 위한 치료제 또는 치료법은 없고, 이러한 질병에 대한 태아의 자궁내 검사라는 예비책이 있을 뿐이다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 세포의 파괴를 개선시키거나 예방하는 데에 유용할 수 있다.
니만-픽병은 세 가지 범주로 구분되는데, 급성 영아(infantile) 형태, B형은 덜 흔한 만성 비신경학적 형태이고, C형은 생화학적으로 유전학적으로 별개의 형태의 질병이다. 정상 개체의 경우, 세포 콜레스테롤은 프로세싱을 위해 리소좀내로 유입된 후, 방출된다. 니만-픽에 걸린 피검체로부터 취한 세포는 리소좀으로부터 콜레스테롤을 방출하는 데에 있어서 결함이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 리소좀내부에 콜레스테롤이 과도하게 축적되게 하여 프로세싱 오류를 일으킨다. NPC1은 다른 단백질내의 스테롤 감지 영역과 유사한 공지된 스테롤 감지 영역을 지니는 것으로 밝혀졌는데, 이는 이것이 콜레스테롤 소통을 조절하는 데에 있어서 역할을 함을 암시한다. A형 및 C형 니만-픽에 대한 성공적인 요법은 확인되지 않았다. C형의 경우, 환자는 저함량 콜레스테롤 식이를 따르도록 권고받는다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 세포의 파괴를 개선시키거나 예방하는 데에 있어서 유용할 수 있다.
고셔병은 유전자 변이에 의해 야기되는 유전성 질환이다. 일반적으로, 이러한 유전자는 지방인 글루코세레브로시드를 분해시키기 위해 신체가 필요로 하는 글루코세레브로시다아제라 일컬어지는 효소를 담당한다. 고셔병 환자의 경우, 신체는 이러한 효소를 적절하게 생성시킬 수 없어서, 상기 지방이 분해될 수 없다. 테이-삭스병과 마찬가지로, 고셔병은 동부 유럽으로부터의 유대인의 후손 (Ashkenazi)에서 상당히 더 흔하지만, 임의의 인종 그룹으로부터의 개체가 영향을 받을 수 있다. 애쉬케나지(Ashkenazi) 유대인 집단 중에서, 고셔병은 가장 흔한 유전성 장애이며, 대략 450명 중 1명에서 발생한다. 일반 대중의 경우, 고셔병은 대략 100,000명 중 1명에 영향을 미친다.
1991년에, 효소 대체 요법이 고셔병을 위한 최초의 유효한 치료법으로서 이용가능하게 되었다. 이러한 치료법은 정맥내로 투여된 글루코세레브로시다제 효소의 변형된 형태로 구성된다. 본원에 기재된 조성물 및 화합물은 환자의 질병을 치료하기 위해 단독으로 사용되거나 더욱 바람직하게는 글리코세레브로시다제 투여와 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
점액다당류증으로도 공지된 헐러 증후군은 중복 질병의 부류이다. 이러한 유전병은 섬유모세포에서의 점액다당류의 세포 축적을 공통적으로 포함한다. 이러한 질병은 유전적으로 구별가능하다. 섬유모세포 및 골수 이식은 도움이 되는 것으로 여겨지지 않는데, 이에 따라 질병 중중도 및 진행을 개선시키는 데에 유용한 화합물 및 조성물이 필요한 실정이다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 질병 진행 및/또는 중증도를 개선시키기 위해 피검체에 투여될 수 있다.
크랩병 (공세포 백색질장애로도 공지됨)은 수초의 주요 지질 성분을 이화시키는 리소좀 효소인 갈락토실세라미다제 (또는 갈락토세레브로시다제) 결핍으로부터 야기되는 보통염색체 열성 질환이다. 프랑스에서의 발병률은 대략 150,000명 신생아 중 1명이다. 이러한 질병은 중추 및 말초 신경계의 수초탈락을 일으킨다. 발병은 일반적으로 생후 첫해 동안 나타나고, 이러한 질환은 신속히 진행성이 되지만, 청소년, 청년 또는 성인 발병 형태가 또한 보고되었는데 진행 정도는 보다 가변적이었다. 진단은 효소 검정 (갈락토실세라미다제 결핍)으로부터 확립된다. 수 가지의 천연 동물 모델 (마우스, 개, 원숭이)이 있다. 모든 백색질장애와 마찬가지로 크랩병은 치료제 또는 효과적인 치료법이 알려져 있지 않다. 본 발명의 한 가지 구체예는 크랩병 및 다른 백색질장애를 치료하거나 개선시키기 위해 본원에 기재된 조성물 및 화합물을 사용하는 것이다.
백색질장애는 뇌, 척수 및 말초 신경에 영향을 미치는 유전성 진행성 장애군이다. 이러한 장애로는 부신백색질장애(ALD), 부신척수신경병증(AMN), 아이카디-고티어스 (Aicardi-Goutiers) 증후군, 알렉산더병, CACH (즉, 중추신경계 수초형성부전(hypomyelination)을 수반하는 유년기 조화운동불능 또는 소멸성 백색질 질병), CADASIL (즉, 피질하 경색 및 백색질뇌증을 수반한 대뇌 보통염색체 우성 동맥병증), 카나반(Canavan)병 (해면 변성), 뇌힘줄 황색종증 (CTX), 크랩병 (상기 논의됨), 이염색 백색질장애 (MLD), 신생아 부신백색질장애, 난소백색질장애 증후군, 펠리자우스-메르즈바커(Pelizaeus-Merzbacher)병 (X-연관된 경직 하반신마비), 레프숨(Refsum)병, 반데르 납 (van der Knaap) 증후군 (피질하 낭(cyst)을 수반하는 공포성(vaculating) 백색질장애) 및 젤웨거(Zellweger) 증후군이 있다. 이들 질병 중 어느 것도 치료제는 말할 것도 없고 효과적인 치료법이 없는 상태이다. 따라서, 본원에 기재된 조성물 및 화합물을 사용하는 것과 같은 이러한 질병을 치료하거나 이러한 질병의 증상을 개선시키는 수단이 필요한 실정이다.
비정상적 수초형성을 수반하는 신경병증
환자에서 수초탈락을 일으키는 다양한 만성 면역 다발신경병증이 존재한다. 질환의 발병 연령은 질환에 따라 달라진다. 이들 질병을 위한 표준 치료법이 존재하며, 본원에 기재된 조성물 및 화합물과 병용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 및 화합물이 단독으로 사용될 수 있다. 기존의 표준 요법은 다음과 같은 것들을 포함한다.
표 IV
신경병증 임상적 특징 치료법
만성 면역 수초탈락 다발신경병증 (CIDP) 1세 내지 80세 사이에 발병. 쇠약, 감각 상실 및 신경 비대를 특징으로 함. T-세포 면역억제, 프레드니손, 시클로스포린 A 또는 메토트렉세이트, HIG, 혈장 교환를 사용함
다초점성 CIDP 28세 내지 58세 사이에 발병하고, 비대칭적 쇠약, 감각 상실, 서서히 진행성이거나 재발성-이장성(remitting)인 경과를 지님을 특징으로 함. T 세포 면역억제 프레드니손, 인간 면역글로불린 (HIG)을 사용함
다초점성 운동 신경병증 (MMN) 25세 내지 70세 사이에 발병하고, 발병률은 남성이 여성의 2배임. 특징은 쇠약, 근육 위축, 근육다발수축(fasciculation), 및 경련을 포함하며, 이들은 1년 내지 30년에 걸쳐 진행성임. HIG B 세포 면역억제 혈장 교환 시클로포스파미드 리툭산(Rituxan)을 사용함
수초 관련 당단백질 (MAG)에 결합하는 IgM을 수반하는 신경병증 보통 50세가 넘어서 발병하고, 감각 상실 (100%), 쇠약, 보행 장애 (gain disorder), 떨림을 특징으로 하며, 이들 모두는 서서히 진행성임. B-세포 면역억제 혈장 교환 시클로포스파미드 리툭산 α-인터페론 클라드리빈 또는 플루다라빈 프레드니손
GALOP 증후군 (보행 장애 ( G ait disorder), 자가항체( A utoantibody), 늦은 연령 ( L ate-age), 발병( O nset), 다발신경병증( P olyneuropathy)) 다발신경병증을 수반하는 보행 장애 HIG 혈장 교환 시클로포스파미드
크로우-푸카제 (Crow-Fukase) 증후군 및 타카츠키(Takatsuki) 질병으로도 알려져 있는 POEMS 증후군 (다발신경병증( P olyneuropathy), 장기비대( O rganomegaly), 내분비병증( E ndocrinopathy), M-단백질 ( M -protein) 및 피부 변화 ( S kin change)) 27세 내지 80세 사이에 발병하고, 쇠약, 감각 상실, 감소되거나 소실된 힘줄 반사, 피부 장애 및 다른 특징을 수반함. 골경화성 병변은 조사(irradition)로 치료됨. 광범위 병변은 화학요법 (멜팔란 및 프레드니손)으로 치료됨.
약물 및 방사선 유도된 수초탈락
특정 약물 및 방사선은 피검체에서 수초탈락을 유도시킬 수 있다. 수초탈락을 일으키는 약물로는 비제한적으로 클로로퀸, FK506, 퍼헥실린(perhexiline), 프로카인아미드 및 지멜딘이 있다.
또한, 방사선은 수초탈락을 유도할 수 있다. 방사선으로 인한 중추 신경계 (CNS) 독성은 (1) 혈관 구조에 대한 상해, (2) 올리고덴드로사이트-2 성상세포 프로제니터(progenitor) 및 성숙 올리고덴드로사이트의 결실, (3) 해마, 소뇌 및 피질에서 신경 줄기 세포 집단의 결실, 및 시토카인 발현의 전신적 변화에 의해 야기되는 것으로 믿어진다. 대부분의 방사선 상해는 특정 암의 치료 동안 시행된 방사선요법으로부터 유래된다 [참조: Belka et al., 2001 Br. J. Cancer 85: 1233-9]. 그러나, 방사선 노출은 우주비행사와 관련된 문제 (Hopewell, 1994 Adv. Space Res. 14: 433-42)일 뿐만 아니라, 방사능 물질에 대한 노출의 경우에도 문제가 될 수 있다.
약물을 투여받거나 우발적으로 또는 의도적으로 방사선에 노출된 환자는 수초탈락을 예방하거나 수초재형성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중 하나를 투여함으로써 수혜를 누릴 수 있다.
수초탈락을 수반하는 질환
수초탈락을 초래하는 추가의 유전성 증후군/질병으로는 코카인(Cockayne's) 증후군, 선천성 저수초화 (hypomyelinating), 파버(Farber's)병, 이염색 백색질장애, 펠리제우스-메르츠바하(Pelizaeus-Merzbacher)병, 레프숨(Refsum)병, 프리온 관련 질환 및 살라(Salla)병이 있다.
코카인 증후군 (CS)은 사람들이 일광에 대해 민감하고, 짧은 신장(stature)를 지니고, 조로(premature aging) 외관을 지니는 희귀한 유전성 장애이다. 코카인 증후군의 전형적인 형태 (I형)의 경우, 증상은 진행성이고, 일반적으로 1세 이후에 명백해진다. 코카인 증후군의 조기 발병 또는 선천성 형태 (II형)는 출생시 명백하다. 흥미롭게도, 다른 DNA 복구(repair) 질병과는 달리 코카인 증후군은 암과 관련이 없다. CS는 체세포(soma) 및 뇌의 최중증 성장 부전(failure) 및 진행성 악액질, 망막, 달팽이(cochlear) 및 신경학적 퇴행과, 암의 증가없이 백색질장애 및 저수초화 신경병증을 야기하는 다발-계통 (multi-system) 장애이다. UV (예를 들어, 일광)에 노출된 후, 코카인 증후군을 앓고있는 피검체는 더 이상 전사 연계된 복구를 수행할 수 없다. 코카인 증후군에서 결함이 있는 2개의 유전자인 CSA 및 CSB가 지금까지 확인되었다. CSA 유전자는 5번 염색체에서 발견된다. 둘 모두의 유전자는 전사 기구의 성분들과 상호작용하고, DNA 복구 단백질과 상호작용하는 단백질을 코딩한다.
현재까지, 이러한 질병에 걸린 환자를 위한 치료제 또는 유효한 치료법은 확인되지 않았다. 따라서, 본 발명의 한 가지 일면은 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 이러한 질병을 치료하는 것이다.
선천성 저수초화는 선천성 수초이형성(dysmyelinating) 신경병증, 선천성 저수초성 다발신경병증, 선천성 저수초화 (Onion Bulb) 다발신경병증, 선천성 저수초화 신경병증, 저수초화에 의해 야기된 선천성 신경병증, 저수초화 신경병증 및 CHN을 포함하는 다수의 명칭을 가지고 있다. 인간의 가장 흔한 유전성 장애중에서 유전성 말초 신경병증은 말초 신경의 점진적 악화를 일으키는 복잡한 임상적으로 그리고 유전적으로 불균일한 장애군이다. 선천성 저수초화는 장애군 중 하나이다. 이러한 군은 압박 마비, 차르코트-마리-투쓰 (Charcot-Marie-Tooth) 질병, 데제린-소타스 (Dejerine-Sottas) 증후군 및 선천성 저수초화 신경병증으로 되기 쉬운 유전성 신경병증을 포함한다. 이들 장애 중 어느 하나에 대한 공지된 치료제 또는 효과적인 치료법은 없는 실정이다.
파버병은 다수의 명칭을 가지며, 그러한 명칭의 예로는 파버 지질육아종증, 세레미다제(ceremidase) 결핍증, 산 세라미다제 결핍증, AC 결핍증, N-라우릴스핑고신 데아실라제 결핍증 및 N-아실스핑고신 아미도히드롤라제가 있다. 일부 명칭에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 질병은 산 세라미다제 (N-아실스핑고신 아미도히드롤라제인 ASAH로도 공지되어 있음)의 결핍으로 인해 발생한다. 상기 효소의 결핍은 뉴런 및 아교세포에서 설폰화되지 않은 산 점액다당류의 축적을 일으킨다. 이러한 질병에 걸린 환자는 일반적으로 2세 이전에 사망한다.
이염색 백색질장애 (MLD)는 효소인 아릴설파타제 A의 결핍에 의해 야기되는 유전성 장애이다. 이는 말이집의 성장에 영향을 미치는 백색질장애라 일컬어지는 유전성 장애군 중 하나이다. 3가지 형태의 MLD가 존재하는데, 영아 후기형, 청소년형 및 성인형이 있다. 가장 흔한 영아 후기형의 경우, 증상의 발병은 6개월령 및 2세 사이에서 개시된다. 영아는 일반적으로 출생시 정상이지만, 결국 이전에 획득한 능력을 상실한다. 증상으로는 근육긴장저하 (낮은 근육 긴장), 언어 비정상성, 정신 능력의 상실, 실명, 경축(rigidity) (즉, 조절되지 않은 근긴장감), 경련, 연하(swallowing) 장애, 마비 및 치매가 있다. 청소년형의 증상은 4세 내지 14세 사이에서 개시되고, 수학 능력 장애, 정신적 퇴보, 조화운동불능, 발작 및 치매를 포함한다. 성인형의 경우, 16세 이후에 개시되는 증상으로는 집중력 장애, 우울증, 정신적 장애, 조화운동불능, 떨림 및 치매가 있을 수 있다. 발작은 성인형에서 나타날 수 있지만, 다른 형태들에서 보다 덜 일반적이다. 모든 3가지 형태에서, 정신적 퇴보가 일반적으로 제 1 징후이다.
펠리제우스-메르츠바하병 (출생전후 수단친화성(sudanophilic) 백색질장애로도 공지되어 있음)은 단백지질 단백질의 비정상성을 야기하는 X-연관된 유전성 장애이다. 상기 비정상성은 전형적으로 1세 이전에 영아의 사망을 초래한다. 이러한 질병에 대한 공지된 치료법 또는 치료제는 없는 실정이다.
레프숨병 (피탄산 옥시다제 결핍증, 유전성 다발신경염성 실조 (heredopathia atactica polyneuritiformis) 또는 유전성 운동 및 감각 신경병증 IV, HMSN IV로도 일컬어짐)은 피타노일-CoA 히드록실라제 (PAHX 또는 PHYH)를 엔코딩하는 유전자의 변이에 의해 야기된다. 주요 임상적 특징은 망막색소변성, 만성 다발신경병증 및 소뇌 징후이다. 비정상적인 분지형 지방산 (3,7,11,15-테트라메틸-헥사데칸산)인 피탄산은 이러한 질병에 걸린 환자의 조직 및 체액에 축적되고, PAHX의 결핍으로 인해 대사될 수 없게 된다. 1개월 마다 1회 또는 2회 수행되는 혈장분리반출술은 신체로부터 산을 효율적으로 제거하고, 피탄산 섭취를 제한하는 식이 제약을 완화시킬 수 있다.
프리온 관련 질환으로는 제르스트만-스트라우슬러(Gerstmann-Straussler)병 (GSD), 크레우츠펠트-자콥(Creutzfeldt-Jakob)병 (CJD), 가족성 치명적 불면증이 있고, 프리온 단백질의 비정상적 이소폼(isoform)이 이러한 질병에서 뿐만 아니라 쿠루(kuru) 및 면양떨림병(scrapie) (양에서 발견되는 질병)에서 감염제로서 기능할 수 있다. 프리온이라는 용어는 "단백질 감염 물질 (protein infectious agent)"로부터 유래된다 (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982). 불용성 원섬유(fibril)로 중합되는 아밀로이드형성 펩티드 생성시키는 프리온 관련 단백질 (PRP)의 단백분해 절단이 존재한다.
살라병 및 시알라우리아(sialuria)의 다른 유형은 시알산 저장과 관련된 문제를 포함하는 질병이다. 이들 질병은 중증 영아형 (즉, ISSD) 또는 핀란드에서 우세한 느린 진행성 성인형 (즉, 살라병)으로서 나타날 수 있는 보통염색체 열성 신경퇴행 장애이다. 주요 증상은 근육긴장저하, 소뇌 조화운동불능 및 정신 지체이다. 이들 질환 및 질병은 또한 완화용 또는 개선용 치료제를 위해 고려된다.
수초탈락을 일으키는 그 밖의 질환으로는 감염후 뇌염 (급성 파종 뇌척수염인 ADEM으로도 공지되어 있음), 수막염 및 척수에 대한 손상이 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 및 화합물은 이러한 기타 수초탈락 질환을 치료하는 데에 사용되도록 의도된다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 정례적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 자명할 것인 바와 같이, 특정 작용기가 바람직하지 못한 반응을 일으키지 못하도록 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적절한 보호기 뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적절한 조건은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이러한 문헌에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 요망되는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개개의 거울상이성질체 또는 부분이체이성질체, 또는 입체이성질체 농후화 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 농후화 혼합물)이 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 농후화 혼합물)은 예를 들어 당 분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 이러한 화합물들의 라세미 혼합물이 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 속하는 대표적인 화합물 합성법이 하기 제시된다.
화학식 II의 화합물은 먼저 보호된 4-아미노페닐알라닌을 2-클로로-3-니트로피리딘과 커플링시킨 후, 생성된 커플링된 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 생성된 디아미노피리딘을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 사용하여 고리화시킨 후, 생성된 이미다졸론을 알킬화시켜서 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 화학식 II의 화합물을 수득한다:
Figure 112007091657177-PCT00033
생성된 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 여과, 증발, 결정화 등에 의해 회수될 수 있거나, 정제 및/또는 단리없이 사용될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 반응식 1로부터의 아미노이미다잘론 생성물을 사용하여 제조할 수 있는데, 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 상기 생성물을 치환된 티아졸리딘카르복실산에 커플링켜서 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112007091657177-PCT00034
또한, 이미다졸론 질소 치환기인 R6가, 표준 알킬화 시약, 예를 들어 메틸 요오다이드 또는 메틸 브로모아세테이트를 사용하는 표준 알킬화 반응을 사용하거나 적절한 커플링 절차를 사용함으로써, 커플링 순서 전 또는 커플링 순서 후에 도입될 수 있다. 생성된 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 여과, 증발, 결정화 등에 의해 회수될 수 있거나, 정제 및/또는 단리없이 사용될 수 있다.
피리미딘의 2번 위치에서 비치환된 화학식 IV의 화합물은 이미다잘론 치환된 페닐알라닌 유도체를 4,6-디클로로-5-아미노피리미딘으로부터 유래된 N,N-이치환된 4-클로로-5-아미노피리미딘에 커플링시킴으로써 제조할 수 있고, 커플링된 생성물의 추가 정교화(elaboration)시에 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 화학식 IV의 화합물이 수득된다:
Figure 112007091657177-PCT00035
4,6-디클로로-5-아미노피리미딘을 머캅토 치환된 4-아미노피리미딘으로 전환시킨 후, 라니 니켈 탈황처리한다. 환원성 아민화 공정에 의한 알킬기의 도입에 이은 산 클로라이드에 의한 아실화 (또는 설포닐 클로라이드에 의한 설포닐화)에 의해 N,N-이치환된 클로로피리미딘을 수득한다. 페닐알라닌 유도체와의 커플링에 이은 에스테르의 가수분해에 의해 생성물을 수득한다.
또한, 이미다졸론 질소 치환기인 R6가, 요망되는 경우 메틸 요오다이드 또는 메틸 브로모아세테이트와 같은 표준 알킬화 시약에 의한 표준 알킬화 반응을 사용하거나 적절한 커플링 절차를 이용하는 알코올을 사용함으로써 반응 순서 동안 도입될 수 있다.
또한, 피리미딘의 2번 위치에서 치환된 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조된다:
Figure 112007091657177-PCT00036
먼저 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 니트로페닐알라닌 유도체에 커플링시킨 후, 생성물을 직접적으로 또는 "부크왈드(Buchwald)" 팔라듐 촉매 커플링 조건을 이용하여 디알킬아민과 반응시킨다. 그 후, 생성된 생성물을 수소화시켜서 아미노페닐알라닌 유도체를 수득한다. 이를 2-클로로-3-니트로피리딘에 커플링시킨 후, 니트로 기를 환원시킨다. CDI를 사용하여 고리화시킨 후, 메틸 요오다이드 또는 다른 알킬화제로 알킬화시켜서 이미다졸론을 수득한다. 피리미딘 니트로 기를 환원시킨 후, 환원성 아민화를 통한 N-이소프로필 기의 도입에 이은 설포닐 클로라이드에 의한 설포닐화 (또는 산 클로라이드에 의한 아실화)에 의해 에스테르를 수득한다. 포름산에 의해 가수분해시켜서 생성물을 수득한다.
생성된 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 여과, 증발, 결정화 등에 의해 회수될 수 있거나, 정제 및/또는 단리없이 사용될 수 있다.
또한, 피리미딘의 2번 위치에서 치환된 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조된다:
Figure 112007091657177-PCT00037
에틸 포르메이트를 치환된 4-히드록시피리미딘으로 변환시킨 후, 트리플레이트로 전환시킨다. 이를 니트로페닐알라닌 유도체에 커플링시키고, 생성된 니트로 생성물을 아미노페닐알라닌 유도체로 환원시킨다. 이를 2-클로로-3-니트로피리딘에 커플링시킨 후, 니트로 기를 환원시킨다. CDI를 사용하여 고리화시킨 후, 메틸 요오다이드 또는 다른 알킬화제로 알킬화시킴으로써 이미다졸론을 수득한다. 포름산으로 가수분해시켜서 생성물을 수득한다.
생성된 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 여과, 증발, 결정화 등에 의해 회수될 수 있거나, 정제 및/또는 단리없이 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 하기 표 I, 표 II 및 표 III에 제시되어 있다:
Figure 112007091657177-PCT00038
Figure 112007091657177-PCT00039
Figure 112007091657177-PCT00040
하기 합성 실시예 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예
하기 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 지닌다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이러한 약어는 이의 일반적으로 용인되는 의미를 지닌다.
ACN = 아세토니트릴
bs = 넓은 단일선 (broad singlet)
Boc = N-3차-부톡실카르보닐
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Cbz = 카르보벤질옥시
CH2Cl2 = 디클로로메탄
d = 이중선
dd = 이중선의 이중선
DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N = 트리에틸아민
FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)숙신이미드
g = 그램
h 및 hr = 시간(hour)
H2O = 물
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HPLC = 고성능 (또는 고압) 액체 크로마토그래피
kq = 킬로그램
K2CO3 = 탄산 칼륨
kDa = 킬로달톤
L = 리터
m = 다중선
MeOH = 메탄올
M = 몰(Molar)
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰(millimolar)
mmol = 밀리몰(millimol)
N = 노르말
NaHCO3 = 중탄산 나트륨
nM = 나모몰
q = 사중선
s = 단일선
sat. = 포화
t = 삼중선
t-BuOH = 3차-부탄올
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC 또는 tlc = 박층 크로마토그래피
Ts = 토실
TsCl = 토실 클로라이드
TsOH = 토실레이트
μL = 마이크로리터
μg = 마이크로그램
μm = 마이크론 또는 마이크로미터
반응식 5에는 본 발명을 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있는 방법을 예시하는 반응 순서가 개설되어 있다. 또한, 반응식 5에는 표 1 내지 3에 제시된 생 성물에 공통적인 중간체의 관계가 예시되어 있다. 상기 반응식 1 내지 5 및 하기 반응식 6에 개설된 방법은 일반적이고 예시적인 것이며, 본 발명은 이러한 정확한 반응 순서 및 방법을 사용하는 것에 제한되지 않는다.
Figure 112007091657177-PCT00041
하기 실시예에는 상기 반응식 1 내지 5에 도시된 화합물들을 제조하는 방법이 기재되어 있다
실시예 1
Figure 112007091657177-PCT00042
수산화 나트륨 (10 g, 0.25 m)을 물 (300 ml)에 용해시켰다. 이러한 용액에 4-니트로페닐알라닌 (50.3 g, 0.22 m)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰 다. 생성된 용액에 탄산 나트륨 (28.8 g, 0.26 m)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 빙욕에서 +8℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (44.7 g, 0.26 m)를 적가하며 격렬하게 교반시키면서 내부 온도를 +6℃ 내지 +9℃ 범위로 유지시켰다. 혼합물을 +6℃에서 추가 1시간 동안 교반시키고, 이를 분리 깔때기로 옮기고, 에테르 (2 x 150 ml)로 세척하였다. 수성상을 커다란 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 (2L)에 넣고, 희석된 수성 HCL을 사용하여 pH 2로 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 500 ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)에 용해시키고, 헥산 (500 ml)으로 희석시켰다. 결정성 물질을 여과시키고, 차가운 용매로 세정하고, 공기 건조시켜서 Cbz-4-니트로페닐알라닌 75 g (99.5% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 12.85 (bs, 1H), 8.12 (d, 2H, J=9Hz), 7.52 (d, 2H, J=9Hz), 7.30 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 3.10 (m, 2H).13C-NMR (δ): 173.1, 156.3, 146.6, 137.3, 130.8, 128.5, 128.0, 127.8, 123.5, 65.6, 55.1, 36.6. MS (m/z): 367.1 [M+23].
Cbz-4-니트로페닐알라닌 (75 g, 0.22 m)을 디옥산 (300 ml)에 용해시켰다. 생성된 교반 용액을 드라이아이스욕에서 -20℃ (내부)로 냉각시켰다. 액화된 이소부틸렌 (약 290 ml)을 첨가한 후, 농축된 황산 (35 ml)을 30분 간격을 두고 3개의 동일한 부분으로 첨가하였다. 산의 첨가는 매우 발열성인 공정으로서, 상당한 정도의 중합이 수반하여 일어난다. 이러한 단계에서 효율적인 기계적 교반이 필수적 이다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반시키고, 주위 온도로 가온되게 한 후, 포화 수성 탄산 나트륨 용액 (2L)에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (600 ml)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (500 ml; 1:1)에 취하고, 실리카겔 플러그(plug) (약 2x2 in)를 통해 여과시켰다. 실리카를 추가량의 동일한 용매 (전체 2L)로 세정하고, 여액을 증발시켜서 완전 보호된 4-니트로페닐알라닌 73 g (두 단계 후 83%)을 점성 오일로서 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (m, 7H), 5.35 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 155.3, 146.9, 143.9, 136.0, 130.2, 128.4, 128.2, 128.0, 123.3, 82.9, 66.9, 54.7, 38.2, 31.4, 27.8, 13.9. MS (m/z): 423.1 [M+23].
보호된 4-니트로페닐알라닌 (73 g, 0.18 m)을 에탄올 (500 ml)에 용해시키고, 산화 백금 촉매 (1.5 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 수소 분위기 (50 내지 60 psi)에서 추가의 수소 흡착이 멈출때 까지 (3 hr) 격렬하게 교반시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 취하고, 이를 실리카겔의 플러그 (2x2 in)를 통해 여과시키며 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (3:2, 2L)을 사용하여 실리카를 세정하였다. 여액을 약 200ml로 농축시키고, 헥산 (500 ml)을 첨가하였다. 결정성 생성물을 여과시키고, 차가운 용매로 세정하고, 공기 건조시켰다. 수율 - 56 g, 84%. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.30 (bs, 5H), 6.92 (d, 2H, J=8.1Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 5.21 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J=2.1Hz), 4.46 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.97 (s, 2H, J=5.4Hz), 1.42 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 145.1, 136.3, 130.2, 128.3, 127.9, 125.6, 115.0, 81.9, 66.6, 55.2, 37.4, 27.8 MS (m/z): 393.1 [M+23].
실시예 2
Figure 112007091657177-PCT00043
실시예 1의 생성물인 4-아미노페닐알라닌 (20 g, 0.054 m)을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고, 휴니그(Hunig's) 염기 (21 g, 0.162 m, 3 eq) 및 2-클로로-3-니트로피리딘 (10.3 g, 0.65 m, 1.2 eq)으로 처리하였다. 생성된 용액을 질소 분위기하에서 교반시키고, 24시간 동안 가열 환류시켰다. LC 분석은 소량의 미반응된 아민의 존재를 나타내었다. 소량의 추가 클로로니트로피리딘 (1.1 g, 0.13 eq)을 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (600 ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 물 (1 x 200 ml), 희석된 수성 시트르산 (0.2 N, 2 x 200 ml), 염수 (1 x 200 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고형물을 여과시키고, 여액을 증발시켜서, 과량의 클로로니트로피리딘으로 오염된 예상 생성물을 함유하는 37g의 짙은 적색 오일을 수득하였다. 불순한 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (3:17) 혼합물로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) 75L 시스템)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 증발시켜서 짙은 적색의 점성 오일 26 g (99%)을 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.10 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J=9Hz), 7.35 (bs, 5H), 7.19 (d, 2H, J=9Hz), 6.84 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.13 (d, 2H, J=3Hz), 4.57 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.5, 155.1, 150.0, 136.7, 136.3, 135.4, 132.4, 129.9, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 122.2, 113.7, 82.2, 66.7, 55.1, 37.7, 27.8, 20.9. MS (m/z): 493.1 [M+1], 515.1 [M+23].
적색의 니트로 화합물 (26 g, 0.054 m)을 THF (350 ml)에 용해시키고, 산화 백금 촉매 (1.35 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 흡착이 멈출때 까지 (2 hr) 수소 분위기 (50 내지 60 psi)하에서 격렬하게 교반시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 결정화가 개시될 때까지 헥산 (50 ml)으로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 혼합물 (300 ml)로 추가 희석시키고, 냉장장치에서 3시간 동안 정치시켰다. 결정성 고형물을 여과시키고, 차가운 용매로 세정하고, 공기 건조시켜서, 생성물 23 g (94%)을 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 7.81 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=4.8Hz), 7.33 (bs, 5H), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.96 (dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz), 6.75 (dd, 1H, J1=5.0Hz, J2=7.7Hz), 6.22 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.41 (bs, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.6, 155.6, 145.5, 140.21, 138.8, 136.3, 130.8, 129.9, 128.5, 128.3, 127.9, 123.4, 118.2, 117.0, 82.0, 66.6, 55.2, 37.4, 27.9. MS (m/z): 407.1 [M-56], 463.1 [M+1], 485.1 [M+23].
아미노피리딘 (19 g, 0.041 m)을 디클로로메탄 (200 ml)에 현탁시키고, CDI (12 g, 0.074 m, 1.8 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산염 (2 x 100 ml), 염수 (1 x 100 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고형물을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (고온, 300 ml)에 용해시켰고, 결정화하기 시작하였다. 결정성 생성물을 여과시키고, 차가운 에틸 아세테이트로 세정하고, 공기 건조시켜서, 이미다졸론 19.9 g (81%)을 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.63 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=3Hz), 7.66 (d, 2H, J=9Hz), 7.32 (m, 8H), 7.05 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 170.4, 155.6, 154.3, 143.8, 141.0, 136.2, 135.8, 131.8, 130.2, 128.3, 128.0, 125.9, 122.2, 118.3, 116.0, 82.4, 66.8, 55.0, 37.7, 27.8. MS (m/z): 433.1 [M-56], 489.2 [M+1], 511.2 [M+23].
실시예 3
Figure 112007091657177-PCT00044
DMF (40 ml) 중의 실시예 2의 생성물 (4.0 g, 8.19 mmol)의 용액에 분쇄된 탄산 칼륨 (1.58 g, 11.47 mmol)을 첨가한 후, 메틸 브로모아세테이트 (1.0 ml, 11.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 취하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 포움(foam)으로서 표제 화합물 4.5 g (100%)을 수득하였다. Rf = 0.42 (5% MeOH/CH2Cl2). MS m/z=561, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.10-8.08 (d, 1H), δ 7.67-7.65 (d, 2H), δ 7.37-7.30 (m, 7H), δ 7.20-7.17 (m, 1H), δ 7.10-7.05 (m, 1H), δ 5.30-5.27 (d, 1H), δ 5.11 (s, 2H), δ 4.58-4.55 (q, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.16-3.14 (d, 2H), δ 1.42 (s, 9H).
실시예 4
Figure 112007091657177-PCT00045
데구사(Degussa) Pd/C 촉매 (113 mg)를 지닌 MeOH (20 ml) 중의 실시예 3의 생성물 (2.25 g, 4.01 mmol)의 용액을 밤새 H2 (55 psi)하에 정치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 오일로서 표제 화합물 1.65 g (97%)을 수득하였다. Rf = 0.32 (5% MeOH/CH2Cl2). MS m/z=449, (M+Na)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.11-8.09 (d, 1H), δ 7.68-7.65 (d, 2H), δ 7.41-7.38 (d, 2H), δ 7.20-7.17 (m, 1H), δ 7.10-7.06 (m, 1H), δ 4.73 (s, 2H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.67-3.62 (m, 1H), δ 3.16-3.09 (m, 1H), δ 2.91-2.84 (m, 1H), δ 1.46 (s, 9H).
실시예 5
Figure 112007091657177-PCT00046
피리딘-3-설폰산 (125 g, 0.78 m)을 기계적 교반자, 환류 응축기, 온도계 및 질소 유입구를 갖춘 1L들이 3구 플라스크에 넣었다. 그 다음, 오염화인 (250 g, 1.19 m, 1.5 eq)을 첨가한 직후, 옥시염화인 (phosphorus oxychloride) (330ml, 3.8 m, 4.5 eq)을 첨가하였다. 먼저 플라스크 함유물을 주위 온도에서 30분간 교반시킨 후, 다음 1시간에 걸쳐 서서히 약하게 환류 (내부 온도 약 110℃)시키고, 이러한 온도에서 약 3.5시간 동안 유지시킨 후, 다음 12시간에 걸쳐 주위 온도로 재냉각시켰다. 이 시간 동안 기체 방출이 관찰되었다. 휘발성물질을 감압하에서 (12 mmHg/40℃에서) 스트립핑(stripping)하고, 황색 반고형 잔류물을 DCM (1L)으로 희석시켰다. 슬러리를 교반된 빙냉 포화 수성 중탄산염내로 서서히 부으며 pH를 7로 유지시켰다. 기체 방출이 관찰되었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 재추출하였다. 합쳐진 추출물을 차가운 포화 수성 중탄산염, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 고형물을 여과시키고, 여액을 증발시켜서, 담황색 유성 액체로서 피리딘-3-설포닐 클로라이드 123 g (93% 순수; 88% 이론치)을 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 9.26 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.62 (m, 1H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 155.3, 147.4, 140.9, 134.6, 124.2.
MS (m/z): 178.0 [M+1].
L-페니실라민 (150 g, 1.0 m)을 교반시키며 DI 물 (1500 ml)에 용해시키고, 빙욕에서 +8℃로 냉각시키고, 포르말린 (150 ml, 37% aq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 +8℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 냉각욕을 제거하고, 12시간 동안 계속 교반시켰다. 투명한 용액을 감압 (14 mmHg/50°)하에서 농축시켜서 백색 잔류물을 수득하였다. 고형물을 재현탁시킨 후, 고온 MeOH (2500 ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 정치시켰다. 백색의 플러피(fluffy) 침전물을 여과시키고, 차가운 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축시켰고, 다시 결정화되기 시작했다. 수거된 침전물을 첫 번째 수거물과 합치고, 진공 오븐에서 55℃ 및 45 mmHg에서 25시간 동안 건조시켰다. (R)-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산의 수율은 138 g (>99% 순수; 86% 이론치)였다. 1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). 13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.8, 74.4, 57.6, 51.8, 28.9, 27.9. MS (m/z): 162.3 [M+1].
기계적 교반자 및 온도계가 구비된 4L 반응기에서, 완충 용액을 DI 물 (2L) 중의 제 1 인산 칼륨 (43 g, 0.31 m) 및 제 2 인산 칼륨 (188.7 g, 1.08 m)으로부터 제조하였다. (R)-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산 (107 g, 0.675 m)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 용액을 빙욕에서 +8℃로 냉각시켰다. DCM (125 ml) 중의 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (124 g, 0.695 m)의 별개로 제조된 용액을 1시간에 걸쳐 격렬하게 교반하며 반응기에 적가하였다. 반응 혼합물의 pH를 모니터하고, 4시간 후, pH가 5인 것으로 나타났고, 고형 중탄산염을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되게 하였다. pH를 희석된 수성 황산을 사용하여 2로 조정하고, 1시간 동안 교반시키고, 침전된 황색 고형물을 여과시키고, 물로 세정하여 중성이 되게 하였다. 고형 케이크를 2L 에를렌 플라스크내로 옮기고, 5분간 이따금씩 소용돌이를 일으키며 DCM (500 ml)에 현탁시키고, 재여과시켰다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 표제 화합물인 (R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복실산의 수율은 148.9 g (98% 순수; 73% 이론치)였다. 1H-NMR, DMSO-d6, (δ): 9.05 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.68 (q, 2H), 4.14 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). 13C-NMR, DMSO-d6, (δ): 170.0, 154.3, 147.9, 135.8, 134.1, 124.8, 72.6, 54.3, 50.2, 29.4, 25.0. MS (m/z): 303.2 [M+1].
실시예 6
Figure 112007091657177-PCT00047
아세토니트릴 (35 ml) 중의 실시예 4 (1.65 g, 3.88 mmol)의 생성물의 용액에 실시예 5의 생성물 (1.06 g, 3.53 mmol), HATU (1.75 g, 3.88 mmol) 및 트리에틸아민 (5.3 ml)을 첨가하였다. 균일한 갈색 용액을 질소하에서 72시간 동안 교반시켰다. 유기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 ml)에 취하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 오렌지색 포움으로서 화합물 (3) 2.67 g (97%)을 수득하였다. Rf =0.36 (5% MeOH/CH2Cl2). MS m/z=711, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.08 (d, 1H), δ 8.86-8.84 (m, 1H), δ 8.18-8.15 (m, 1H), δ 8.07-8.05 (m, 1H), δ 7.66-7.63 (d, 2H), δ 7.52-7.48 (m, 1H), δ 7.41-7.38 (d, 2H), δ 7.19-7.16 (m, 1H), δ 7.08-7.04 (m, 1H), δ 6.93-6.90 (d, 1H), δ 4.83-4.76 (q, 1H), δ 4.71 (s, 2H), δ 4.62-4.59 (d, 1H), δ 4.49-4.46 (d, 1H), δ 3.91 (s, 1H), δ 3.80 (s, 3H), δ 3.22-3.08 (m, 2H), δ 1.46 (s, 9H), δ 1.20-1.17 (d, 6H).
실시예 7
Figure 112007091657177-PCT00048
THF (12 ml) 중의 실시예 6의 생성물 (2.67 g, 3.75 mmol)의 용액에 H2O (3 ml) 중의 LiOH·H2O (245 mg, 5.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반시켰다. 완결시에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, H2O (100 ml)에 용해시키고, 1M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 요망되는 생성물이 백색 고형물로서 침전되었고, 이를 여과시키고 H2O로 세정하여 표제 화합물 1.87 g (72%)을 수득하였다. MS m/z=697, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), δ 9.80 (s, 1H), δ 8.47-8.44 (d, 1H), δ 8.21-8.19 (d, 1H), δ 7.98-7.96 (d, 1H), δ 7.63-7.59 (m, 3H), δ 7.52-7.48 (m, 3H), δ 7.17-7.13 (m, 1H), δ 4.75 (s, 2H), δ 4.72-4.61 (m, 3H), δ 4.14 (s, 1H), δ 3.22-3.16 (m, 2H), δ 1.45 (s, 9H), δ 1.25-1.19 (d, 6H). 13C NMR (CD3OD) δ 169.9, 169.5, 168.9, 153.1, 152.8, 147.5, 142.8, 140.2, 136.6, 135.8, 134.0, 131.7, 129.9, 126.0, 124.2, 123.9, 117.8, 114.9, 81.8, 72.6, 54.1, 49.9, 41.3, 36.4, 28.5, 26.6, 23.4.
실시예 8
Figure 112007091657177-PCT00049
실시예 2의 생성물 (52 g, 0.106 m)을 MeOH (450 ml)에 용해시키고, 수소화 촉매 (8.7 g, 5% Pd/C, Degussa)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 흡착이 멈출 때까지 (약 2시간) 수소 분위기 (60 psi)하에서 교반시켰다. THF (150 ml)를 첨가하여 침전된 고형물을 용해시키고, 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키며 DCM을 사용하여 필터를 세정하였다. 여액을 증발 건조시키고, DCM (300 ml)에 재용해시키고, 다시 스트립핑하였다. 이러한 절차를 2회 반복하였다. 포움성(foamy) 고형물을 고진공하에서 3시간 동안 유지시켰다. 표제 화합물의 수율은 38.3 g (이론치의 101%)였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 8.08 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 173.8, 154.6, 143.9, 141.0, 137.4, 131.5, 130.2, 126.1, 122.3, 118.0, 116.1, 81.4, 56.0, 40.6, 27.9. MS (m/z): 299.3 [M-56], 355.4 [M+1], 377.4 [M+23].
실시예 9
Figure 112007091657177-PCT00050
실시예 8의 생성물 (38.3 g, 약 0.106 m)을 DCM (500 ml)에 용해시키고, N-메틸모르폴린 (27 g, 30 ml, 0.266 m; 2.5 eq), HOBt (17.3 g, 0.128 m, ; 1.2 eq) 및 실시예 5의 생성물 (33.8 g, 0.112 m; 1.06 eq)로 연속 처리하였다. 생성된 불균일 용액을 빙욕에서 +4℃로 냉각시키고, 한 부분의 EDC (22.5 g, 0.117 m; 1.1 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 다음 4시간에 걸쳐 교반시키며 주위 온도로 가온되게 한 후, 추가 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.2L)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산염 (2 x 250 ml), 물 (250 ml), 염수 (300 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 증발 건조시켜서, 옅은 오렌지색 점성 오일 76 g (>>100%)을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피 (Biotage 75L, 에틸-아세테이트/메탄올 (3%) 혼합물)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 증발시켜서, 표제 화합물 54g (수율 83%)을 수득하였다. 1H-NMR, CDCl3, (δ): 10.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.56 (AB q, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (AB a, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). 13C-NMR, CDCl3, (δ): 169.7, 167.6, 153.9, 148.4, 143.8, 140.9, 135.8, 135.6, 132.9, 131.9, 130.2, 125.9, 123.8, 122.1, 118.0, 115.9, 82.8, 73.6, 60.3, 54.8, 53.7, 50.6, 37.8, 29.1, 27.8, 23.9, 14.1. MS (m/z): 583.3[M-56], 639.4 [M+1], 661.3 [M+23].
실시예 10
Figure 112007091657177-PCT00051
N2하에서 THF (200 mL) 중의 에틸 트리플루오로부티레이트 (15 g, 89 mmol) 및 에틸 포르메이트 (36 mL, 444 mmol)의 빙냉 용액에 25-분 기간에 걸쳐 THF (107 mmol, 107 mL) 중의 1 M KOtBu의 용액을 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시켰다. 그 후, 추가의 에틸 포르메이트 (18 mL, 222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 차가운 에테르 (100 mL) 및 차가운 물 (300 mL) 사이에 분배시켰다. 농축된 HCl을 사용하여 수성상의 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄 (1 x 100 mL, 45 x 75 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜서, 정치시 고형화되는 걸쭉한 오일로서 표제 화합물 10.2 g (58.5%)를 수득하였다. MS (m/z) = 198 (M + H)+.
실시예 11
Figure 112007091657177-PCT00052
N2하에서 EtOH (60 mL) 중의 실시예 10의 생성물 (10 g, 51 mmol)과 디에틸구아니딘 설페이트 (8.3g, 25.2 mmol)의 용액에 10-분 기간에 걸쳐 NaOEt, 즉, EtOH 중의 21% 용액 (20.7 mL, 55.5 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 불균일 용액을 냉각시키고, 차가운 물 (100 mL)에 부어서 균일 용액을 수득하였다. 농축된 HCl 및 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 약 3.5로 조정하였다. 고형물이 용액으로부터 침전되었고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 옅은 황갈색(tan) 고형물을 물로 세척하고, 공기 건조시켜서, 표제 화합물 2.9 g (23%)을 수득하였다. MS (m/z) = 250 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (br s, 1H), 3.55 (q, 4H), 3.30 (q, 2H), 1.25 (t, 6H).
실시예 12
Figure 112007091657177-PCT00053
플라스크를 실시예 11의 생성물 (2.0 g, 8.02 mmol), DIEA (1.5 mL, 8.83 mmol), DMAP (.98 g, 0.8 mmol) 및 디클로로메탄 (30 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.5 mL, 8.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 균일해졌고, 이를 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 0.2 N 시트르산으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 갈색 고형물로서 표제 화합물 2.87 g (94%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.29-3.19 (q, 2H), 1.22-1.17 (t, 6H).
실시예 13
Figure 112007091657177-PCT00054
N2하에서 CH3CN (14 mL) 중의 실시예 12의 생성물 (1.3g, 3.5 mmol), H-Phe(p-NO2)OtBu (1.1 g, 4.2 mmol) 및 DIEA (0.9 mL, 5.3 mmol)의 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 다음날, 추가의 H-Phe(p-NO2)OtBu (0.8 g, 3 mmol)를 첨가하고, 3일간 계속 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 취하고, 유기 부분을 0.5 N KHSO4 (3 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜서, 갈색을 띠는 검(gum)을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (5:1 헥산 /EtOAc)에 의해 정제하여 금색 검으로서 표제 화합물 640 mg (38%)을 수득하였다. TLC: 3:1 헥산/EtOAc, Rf = 0.30, MS (m/z) = 498 (M+H)+, 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.19 (br d, 1H), 4.95 (q, 1H), 3.70 -3.50 (m, 4 H), 3.45 - 3.25 (m, 2 H), 3.10 (q, 2H), 1.40 (s, 9 H), 1.05 (t, 6 H).
실시예 14
Figure 112007091657177-PCT00055
실시예 13 (635 mg, 1.27 mmol)의 생성물을 35 mg의 Pd/C (10 wt%)가 첨가된 무수 EtOH (5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 2.5시간 동안 수소화 (45 psi H2)시켰는데, 이 시점에서 50 mg의 Pd/C (10 wt %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 밤새 수소화 (45 psi H2)시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물 452 mg (76%)을 수득하였다. MS (m/z) = 468 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 5.05 (br d, 1 H), 4.80 (q, 1 H), 3.70 - 3.45 (m, 6 H), 3.10 - 2.90 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H), 1.15 (t, 6H).
실시예 15
Figure 112007091657177-PCT00056
N2하에서 EtOH (5 mL) 중의 실시예 14의 생성물 (598mg, 1.28mmol), 2-클로로-3-니트로피리딘 (243 mg, 1.53 mmol) 및 DIEA (0.67 mL, 3.83 mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 다음날 반응물을 냉각시키고, 추가의 2-클로로-3-니트로피리딘 (40 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.11 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하루 동안 가열 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 취하였다. 유기상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합쳐진 수성 세척물을 다시 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 0.2 N 시트르산 (3 x 20 mL), 물 (1 x 10 mL), 포화 NaHCO3 (3 x 20 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 스트립핑하여 오렌지색 검을 수득하였다. 미정제 생성물을 4:1 헥산/EtOAc (Rf = 0.14)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적색 오일로서 표제 화합물 610 mg (81%)을 수득하였다. MS (m/z) = 590 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.80 (q, 1H), 5.10 (br d, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.70 - 3.45 (m, 4 H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (q, 2 H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, 6 H).
실시예 16
Figure 112007091657177-PCT00057
무수 EtOH (5 mL) 중의 실시예 15의 생성물 (610 mg, 1.03 mmol)의 용액에 60 mg의 Pd/C (10 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소화 (45 psi H2)시켰다. 다음날, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜서, 표제 화합물 500 mg (87%)을 수득하였다. MS (m/z) = 560 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 6.20 (br s 1 H), 5.15 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 4 H), 3.40 (br s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 6 H).
실시예 17
Figure 112007091657177-PCT00058
CH2Cl2 (3 mL) 중의 실시예 16의 생성물 (141 mg, 0.250 mmol) 및 CDI (62 mg, 0.378 mmol)의 용액을 밤새 교반시켰다. 다음날, 추가의 CDI (30 mg, 0.185 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 하루 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (10mL)에 취하고, 유기 부분을 0.2 N 시트르산 (3 x 5 mL), 물 (1 x 5 mL), 포화 NaHCO3 (3 x 5 mL), 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜서, 포움으로서 표제 화합물 69 mg (47%)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (m/z) = 586 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 8.20 (br s, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 2 H), 7.90 (m, 3 H), 7.05 (m, 1 H), 5.15 (br d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4 H), 3.25 (app d, 2 H), 3.10 (q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 6 H).
실시예 18
Figure 112007091657177-PCT00059
아세톤 (1 mL) 중의 실시예 17의 생성물 (67 mg, 0.114 mmol) 및 K2CO3 (150 mg, 0.457 mmol)의 용액에 MeI(21 uL, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 취하였다. 유기 부분을 물 (3 x 10 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜서 투명한 오일로서 표제 화합물 69mg (100%)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (m/z) = 600 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 7H), 3.25 (m, 2 H), 3.10 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 6 H).
실시예 19
Figure 112007091657177-PCT00060
실시예 18의 생성물 (69 mg, 0.115 mmol)을 포름산 (2 ml)에 용해시키고, 용액을 40℃에서 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜서, 황갈색 고형물로서 표제 화합물 55 mg (88%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.50 (7:3 MeOH/H2O +0.1%TFA, 역상 C-18 실리카), MS (m/z) = 544 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ 7.15 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (app d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 3.65 - 3.10 (m, 11 H), 1.10 (t, 6 H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 174.9, 164.2, 161.5, 160.7, 159.0, 153.3, 143.8, 141.1, 138.7, 132.7, 130.5, 129.5, 126.7, 125.8, 125.4, 118.9, 115.6, 96.0, 56.4, 41.9, 36.8, 31.4, 31.0, 27.8. 14.2.
실시예 20
Figure 112007091657177-PCT00061
DMSO (30 mL) 중의 4,6-디클로로-5-아미노피리미딘 (5.0g , 30.7 mmol)의 용액에 Na2S·9H2O (7.4 g, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후, 물 (40 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 감압하에서 6mL로 증발시켰다. 이러한 용액에 농축된 HCl (0.5 mL) 및 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 용액을 여과시키고, 오렌지색 고형물을 물로 세척하고, 건조시켜서, 표제 화합물 4.3 g (86%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 14.37 (1H, br s); MS(m/z): MH+ = 162.
실시예 21
Figure 112007091657177-PCT00062
농축된 NH4OH (4 mL)에 용해시킨 실시예 20의 생성물 (4.3 g , 26 mmol)에 EtOH (40 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에 라니 니켈 (과량)을 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고형물로 표제 화합물 1.6 g (47%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 (2 H, s), 8.20 (2 H, s); MS(m/z) MH+ = 130.
실시예 22
Figure 112007091657177-PCT00063
MeOH (20 mL) 및 HOAc (0.5 mL) 중의 실시예 21의 생성물 (0.51 g, 3.9 mmol)에 CH3CHO (0.52 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 그 후, NaBH3CN (590 mg, 9.2 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, 추가의 HOAc, CH3CHO 및 NaBH3CN을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 취하였다. 분리된 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 농축시켜서, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 상기 기재된 바와 같이 MeOH에 용해시키고, HOAc, CH3CHO 및 NaBH3CN으로 처리하였다. 상기 기재된 작업 (work up) 절차를 수행한 후, 미정제 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물 0.35g (57%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3 H, q, J = 12 Hz), 3.29 (2 H, m), 4.21 (1H, bs), 8.04 (1 H, s), 8.36 (1H, s); MS(m/z): MH+ = 158.
실시예 23
Figure 112007091657177-PCT00064
DMF (1 mL)에 용해시킨 실시예 22의 생성물 (70 mg, 0.45 mmol)에 TEA (93 uL) 및 이소니코티노일 클로라이드 (0.12 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 후, EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배시켰다. 분리된 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 농축시켜서, 표제 화합물 67 mg (57%)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H), 3.65-3.69 (1 H), 4.21 (1H), 7.17 (2 H), 8.43 (1H), 8.54 (2 H), 8.86 (1 H) 주: 1H NMR은 모든 피크의 폭넓이(broadness)로 입증되는 바와 같이 로타머의 증거를 나타냄; MS(m/z): MH+ = 263.
실시예 24
Figure 112007091657177-PCT00065
IPA (2.5 ml) 중의 실시예 23의 생성물 (0.11 g, 0.42 mmol)과 실시예 8의 생성물 (0.135 g, 0.38 mmol)의 용액에 DIEA (0.35 ml, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2일간 밀봉된 튜브에서 교반시켰다. 미정제 혼합물을 농축시키고, 오일을 CH2Cl2 중의 0-10% MeOH의 용매 구배를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (1.2 H, m), 1.26-1.31 (1.8 H, m), 1.50-1.53 (9 H, d, J = 9 Hz), 3.0 (1 H, m), 3.2 (0.8 H, m), 3.36 (1.2 H, m), 4.12-4.18 (1.2 H, m), 4.96-5.10 (.8 H, m), 5.80-5.95 (1 H, m), 6.93-6.96 (1 H, m), 7.07 (1 H, m), 7.31-7.45 (5 H, m), 7.66-7.75 (3 H, m), 8.06 (1 H, m), 8.44-8.51 (2 H, m); HPLC/MS: 1.29 min에서 단일 피크, MH+ = 581.
실시예 25
Figure 112007091657177-PCT00066
실시예 24의 생성물 (7.6 mg, 0.013 mmol)을 CH2Cl2 (0.1 ml) 및 TFA (0.05 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 농축시켜서, 표제 화합 물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.21 (3 H, m), 3.2-3.3 (2 H, m), 3.65-3.8 (2 H, m), 4.2-4.5 (2 H, m), 5.54 (1H, bs), 7.15-7.18 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.46 (1 H, m), 7.56-7.63 (4 H, m), 7.81 (1 H, bs), 7.95 (1 H, m), 8.25 (1 H, m), 8.58 (3 H, m); HPLC/MS: 0.4 min에서 단일 피크, MH+ = 525.
실시예 26
Figure 112007091657177-PCT00067
THF (30 mL) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (3.5 g, 18.1 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.2 mL, 18.1 mmol)의 차가운 용액에 캐뉼러를 통해 THF (15 mL) 중의 L-4'-니트로페닐알라닌 t-부틸 에스테르 (4.84 g, 18.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시켰다. 디에틸아민 (3.0 mL, 29.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 0.5 N HCl (100 mL)에 취하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물 5.9 g (70%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6 H, m), 1.40 (9 H, s), 3.11 (2H, m), 3.51-3.72 (4 H, m), 5.00 (1H, q, J= 6Hz), 7.35 (2 H, d, J=9 Hz), 8.13 (2H, d, J=9 Hz), 8.73 (1H, brd), 8.97 (1H, s); 13C NMR (75 MHZ, CDCl3) δ 12.7, 13.2, 27.8, 37.6, 42.6, 42.8, 54.7, 82.9, 120.0, 123.6, 130.1, 143.9, 147.0, 154.8, 157.6, 159.9, 169.2; HPLC/MS: 4.071 min에서 단일 피크, MH+ = 461.
실시예 27
Figure 112007091657177-PCT00068
에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 실시예 26의 생성물 (10.75 g, 23 mmol)의 용액에 10 wt % Pd/C (0.81 g)을 첨가하였다. 교반시키는 동안, 플라스크를 15분간 하우스 진공 (house vacuum)에 연결시켰다. 플라스크를 셉텀(septum)으로 마개를 하고, 벌룬(balloon)을 통해 수소 기체로 플러싱(flushing)시키고, 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜서, 투명한 오일로서 표제 화합물 9.87 g (98%)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6 H, m), 1.40 (9 H, s), 3.11 (2H, t, J=6Hz), 3.51-3.70 (4 H, m), 4.80 (1H, q, J=6Hz), 6.60 (2 H, d, J=9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 8.64 (1H, brd), 8.97 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.8, 13.4, 27.9, 37.0, 42.5, 42.8, 54.7, 82.0, 115.3, 120.1, 125.7, 130.2, 145.4, 154.9, 157.7, 160.1, 170.3; HPLC/MS: 2.704 min에서 단일 피크, MH+ = 431.
실시예 28
Figure 112007091657177-PCT00069
에탄올 중의 실시예 27의 생성물 (0.46 g, 1.1 mmol)과 2-클로로-3-니트로피리미딘 (0.2 g, 1.3 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 ml, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 이러한 용액을 0.2 N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.29 (6 H, m), 1.40 (9 H, s), 3.22 (2H, t, J=6Hz), 3.64-3.71 (4 H, m), 4.90 (1H, q, J=9Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 7.24 (2 H, d, J=9 Hz), 7.60 (2H, d, J=9 Hz), 8.46-8.53 (2H, m), 8.72 (1H, d, J=6 Hz), 8.98 (1 H, s), 10.11 (1 H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.9, 13.3, 27.9, 37.4, 42.6, 42.9, 82.3, 113.9, 120.1, 122.5, 129.9, 132.4, 135.5, 136.9, 154.9, 155.2, 157.7, 160.1, 170.1; MS: 6.037 min에서 단일 피크, MH+ = 553.
실시예 29
Figure 112007091657177-PCT00070
에탄올 중의 실시예 28의 생성물 (0.1 g, 0.17 mmol)의 용액에 10 wt % Pd/C (0.01 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기(evacuation)시키고, 벌룬을 통해 수소로 플러슁시키고, 수소 분위기하에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.31 (6 H, m), 1.42 (9 H, s), 3.06-3.19 (2H, m), 3.47-3.71 (4 H, m), 4.84 (1H, q, J=6Hz), 5.291 (1H, s), 6.29 (1H, bs), 6.74 (1H, t, J=7Hz), 6.98 (1H, d, J=7.2Hz), 7.12 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=4.5Hz), 8.65 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.95 (1 H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.9, 13.4, 27.9, 37.2, 42.6, 42.9, 82.1, 117.2, 118.5, 120.1, 123.5, 128.6, 129.9, 131.0, 138.8, 140.4, 145.4, 154.9, 157.7, 160.0, 170.4; HPLC/MS: 2.645 min에서 단일 피크, MH+ = 523.
실시예 30
Figure 112007091657177-PCT00071
디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 29의 생성물 (0.075 g, 0.14 mmol)과 카르보닐 디이미다졸 (0.05 g, 0.31 mmol)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.28 (6 H, m), 1.44 (9 H, s), 3.18-3.35 (2H, m), 3.53-3.73 (4 H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (2 H, d, J=9 Hz), 7.70 (2H, d, J=9 Hz), 8.05 (1H, d, J=6Hz), 8.76 (1H, d, J=6 Hz), 8.99 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.9, 13.3, 27.9, 37.7, 42.5, 42.8, 55.6, 82.4, 116.2, 118.2, 120.1, 122.2, 126.1, 130.0, 131.9, 136.0, 141.1, 143.8, 154.2, 155.1, 157.6, 160.0, 170.2; HPLC/MS: 2.2 min에서 단일 피크, MH+ = 549.
실시예 31
Figure 112007091657177-PCT00072
아세톤 (3 mL) 중의 실시예 30의 생성물 (0.02 g, 0.037 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.05 g, 0.15 mmol) 및 요오도메탄 (20 μL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 수거하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.27 (6 H, m), 1.41 (9 H, s), 3.17-3.30 (2H, m), 3.49 (3 H, s), 3.56-3.72 (4 H, m), 4.86-4.93 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=6Hz), 7.39 (2 H, d, J=9 Hz), 7.679 (2H, d, J=9 Hz), 8.04 (1H, d, J=6Hz), 8.75 (1H, d, J=6 Hz), 8.98 (1 H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.9, 13.3, 27.0, 27.9, 37.8, 42.5, 42.9, 55.6, 82.4, 113.5, 117.7, 120.1, 124.3, 125.8, 129.9, 132.3, 135.6, 140.8, 143.1, 155.0, 157.6, 160.0, 170.2; HPLC/MS: 2.6 min에서 단일 피크, MH+ = 563.
실시예 32
Figure 112007091657177-PCT00073
에탄올 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 실시예 31의 생성물 (0.9 g 1.6 mmol)의 용액에 10 wt % Pd/C (0.15 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 수소화시키고 (55 psi의 H2), 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)과 아세톤 (5 mL)에 용해시켰다. 산화 백금 (0.09 g) 및 수 방울의 빙초산을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 수소화시켰다 (55 psi의 H2). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 취하고, 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였다. 이러한 잔류물의 1H NMR 분석은 생성물이 잔류 아세트산을 함유하지 않음을 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (6 H, d, J=6 Hz), 1.17 (6 H, t, J=6 Hz), 1.39 (9 H, s), 2.04 (1 H, bs), 3.03 (1H, m), 3.24 (2H, d, J=6 Hz), 3.48 (3 H, s), 3.51-3.64 (4 H, m), 4.83 (1H, m), 5.92 (1H, d, J=6 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.35 (2 H, d, J=9 Hz), 7.62 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 13.2, 22.8, 22.9, 26.9, 27.9, 37.4, 42.0, 48.2, 54.8, 82.0, 113.6, 116.2, 117.7, 124.3, 125.6, 129.9, 132.1, 136.1, 140.7, 143.1, 144.1, 152.7, 155.68, 159.0, 171.1; HPLC/MS: 2.8 min에서 단일 피크, MH+ = 575.
실시예 33
Figure 112007091657177-PCT00074
0℃에서 피리딘 (3 mL) 중의 실시예 32의 생성물 (0.38 g, 0.66 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.3 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 0.2 N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (1.5 H, d, J = 7 Hz), 1.02 (1.5 H, d, J = 7 Hz), 1.13 - 1.24 (9H, m), 1.37 (4.5 H, s), 1.39 (4.5H, s), 2.77 (1.5 H, s), 2.89 (1.5 H, s), 3.19 -3.27 (2H, m), 3.45 (3 H, s), 3.47 - 3.62 (4H, m), 4.36 - 4.40 (1H, m), 4.76 - 4.83 (1 H, m), 5.64 (0.5 H, d, J = 7 Hz), 5.71 (0.5 H, d, J = 7 Hz), 7.01 - 7.05 (1 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.58 - 7.62 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.98 - 7.99 (1H, d, J = 1 Hz), 1H NMR은 로타머의 증거를 나타냄; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 13.3, 20.9, 21.4, 21.5, 37.5, 37.6, 39.9, 39.9, 41.9, 51.8, 51.9, 54.6, 55.1, 81.9, 82.2, 103.9, 104.2, 113.9, 104.2, 113.5, 113.6, 117.7, 124.3, 125.7, 125.9, 129.9, 130.1, 132.1, 132.2, 135.9, 136.2, 140.7, 143.2, 152.7, 157.4, 159.6, 160.3, 160.6, 170.1, 13C NMR은 로타머의 증거를 나타냄; HPLC/MS (m/z): 2.7 min에서 단일 피크, MH+ = 653.
실시예 34
Figure 112007091657177-PCT00075
실시예 33의 생성물 (0.05 g, 0.077 mmol)을 포름산에 용해시키고, 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (1.5H, d, J = 9Hz), 1.03 (1.5 H, d, J = 9 Hz), 1.13 - 1.48 (9H, m), 2.92 (1.5 H, s), 2.98 (1.5 H, s), 3.21 - 3.56 (9 H, m), 4.24 - 4.35 (1 H, m), 4.82 (0.5 H, d, J = 6 Hz), 4.92 (0.5 H, d, J = 6 Hz), 7.01 - 7.11 (2 H, m), 7.26 - 7.30 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 8.00 (0.5 H, s), 8.01 (0.5 H, s), 8.09 (1H, d, J = 9 Hz), 1H NMR은 로타머의 증거를 나타냄; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12.6, 12.7, 21.4, 27.1, 39.8, 39.9, 52.7,106.8, 107.1,114.2, 118.0, 124.4, 126.3, 126.4, 130.1, 130.4, 132.0, 135.7, 136.2, 140.5, 142.9, 144.4, 151.2, 151.3, 152.9, 161.1, 161.4, 165.1, 173.9, 13C NMR은 로타머의 증거를 나타냄; HPLC/MS (m/z): 2.27 min에서 단일 피크, MH+ = 597.
실시예 35
Figure 112007091657177-PCT00076
N2하에서 0℃에서 MeOH (7 mL) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (2.0 g, 10.3 mmol)에 NaOMe (MeOH 중의 0.5 M, 25 mL)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 그 후, 디에틸아민 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오프 화이트 (off white) 고형물로서 표제 화합물 (1.1 g, 4.9 mmol, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, t, J = 6.6 Hz), 3.70 (4 H, m), 4.08 (3 H, s), 9.01 (1H, s); HPLC/MS: MH+ = 227.
실시예 36
Figure 112007091657177-PCT00077
MeOH/EtOAc (1:1, 20 mL) 중의 실시예 35의 생성물 (1.1g, 4.9 mmol)을 파르(Parr) 진탕기에서 Pd/C (5% degussa, 0.5g) 및 H2 (50 psi)로 밤새 환원시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켜서, 고형물로서 표제 화합물 (0.85g, 4.3 mmol, 88.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.03 (2 H, br), 3.57 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.96 (3H, s), 7.71 (1H, s); HPLC/MS: MH+ = 197.
실시예 37
Figure 112007091657177-PCT00078
CH2Cl2 (15 mL)와 TEA (1.4 mL, 10 mmol) 중의 실시예 36의 생성물 (0.85g, 4.3 mmol)에 이소니코티닐 클로라이드 HCl 염 (1.13g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, TLC 결과, 출발 물질은 존재하지 않았다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이로 추출하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜서, 갈색 고형물로서 표제 화합물 (1.3g, 4.3 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.60 (4 H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (3 H, s), 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.75 (1H, bs), 8.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.89 (1H, s); HPLC/MS: MH+ = 302.
실시예 38
Figure 112007091657177-PCT00079
THF (1 mL) 중의 실시예 37의 생성물 (100 mg, 0.33 mmol)에 KOtBu (THF 중의 1M, 0.5 mL)를 서서히 첨가한 후, EtI (40 □L, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC 결과, 출발 물질은 소실된 것으로 나타났다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고, 농축시켜서, 표제 화합물 (90 mg, 0.27 mmol, 83%)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용 하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H, m), 3.47 (5 H, m), 3.92 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.78 (1H, bs), 8.44 (2H, d, J = 6.0 Hz); HPLC/MS: MH+ = 330.
실시예 39
Figure 112007091657177-PCT00080
DMF (4 mL) 중의 실시예 38의 생성물 (200 mg, 0.61 mmol)에 EtSNa (66 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC/MS 결과, 출발 물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. NaSEt의 또 다른 부분 (66 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 가열하였다. LC/MS 결과, 생성물만이 나타났다. DMF를 감압하에서 제거하고, H2O (10 mL)를 첨가한 후, 농축된 HCl (0.132 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOH에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜서, 표제 화합물 (190 mg, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (9H, m), 3.60 (4 H, m), 3.60-4.00 (2 H, br), 8.12 (3H, d, J = 5.7 Hz), 8.92 (2H, d, J = 5.7 Hz); HPLC/MS: MH+ = 316.
실시예 40
Figure 112007091657177-PCT00081
실온에서 POCl3 (3 mL) 중의 실시예 39의 생성물 (70 mg, 0.22 mmol)에 디에틸아닐린 (30 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O로 2회 세척하였다. 그 후, 이를 건조시키고, 농축시켜서, 표제 화합물 (50 mg, 0.15 mmol, 68%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다. HPLC/MS: MH+ = 334
실시예 41
Figure 112007091657177-PCT00082
IPA (0.75 mL) 중의 실시예 40의 생성물 (50 mg, 0.15 mmol)과 실시예 8의 생성물 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIEA (0.15 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130도에서 7일간 밀봉된 튜브에서 교반시켰다. 미정제 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC 및 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오프 화이트 고형물 (10 mg)을 수득하였는데, 이는 약간의 실리카로 오염되어 있었다. 이러한 고형물에 0.5 mL HCOOH를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 산을 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.4 mg, 0.0057 mmol, 3.8%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.00-1.30 (9H, m), 2.65-3.00 (2H, m), 3.30-3.70 (5H, m), 4.24 (1H, m), 4.90-5.30 (1H, m, CD3OD와 중첩), 7.15 (1H, m), 7.25-7.75 (8H, m), 7.90 (1H, m), 8.69 (2H, br); HPLC/MS: MH+ = 596.
생물학적 실시예
실시예 A: VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 검정
시험관내 검정을 사용하여 후보 화합물이 α4β1 인테그린에 결합하는 지를 평가하였다. 이러한 검정에서 결합하는 화합물을 사용하여 통상적인 검정 (예를 들어, 경합 검정)에 의해 생물학적 샘플 중의 VCAM-1 수준을 평가할 수 있다. 이러한 검정은 약 1nM의 낮은 IC50 값에 대해 민감하다.
α4β1 인테그린의 활성을 고수준의 α4β1 인테그린을 발현하는 인간 T-세포주인 쥬르카트(Jurkat) 세포 (예를 들어, 아메리칸 타입 컬처 컬렉션 번호 TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163)와 가용성 VCAM-1와의 상호작용에 의해 측정하였다. VCAM-1은 α4β1 인테그린 의존적 방식으로 세포 표면과 상호작용한다 (Yednock, et al. J. Biol. Chem., 1995, 270:28740).
재조합 가용성 VCAM-1은 N-말단상에 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인을 함유하고 C-말단상에 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 함유하는 키메라 융합 단백질로서 발현되었다. VCAM-1 융합 단백질이 제조되었고, 상기 예드녹(Yednock)의 문헌에 기재된 방식으로 정제되었다.
쥬르카트 세포를 상기 예드녹의 문헌에 기재된 바와 같이 10% 우태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640에서 성장시켰다.
쥬르카트 세포를 얼음상에서 30분간 1.5 mM MnCl2 및 5 μg/mL 15/7 항체와 인큐베이션시켰다. Mn+2는 수용체를 활성화시켜서 리간드 결합을 향상시키고, 15/7은 α4β1 인테그린의 활성화된/리간드 점유된 입체형태를 인식하여 분자를 이러한 입체형태내에 가둠으로써 VCAM-1/α4β1 인테그린 상호작용을 안정화시키는 모노클로날 항체이다 [참조: 상기 예드녹 등의 문헌]. 15/7 항체와 유사한 항체가 다른 연구자들에 의해 제조된 바 있고 (Luque, et al, 1996, J. Biol. Chem. 271:11067), 본 검정에 사용될 수 있다.
그 후, 세포를 표준 5-포인트(point) 연속 희석을 이용하여 66 μM 내지 0.01 μM 의 범위의 다양한 농도의 후보 화합물과 실온에서 30분간 인큐ㅂ베이션시켰다. 그 후, 15 μL의 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 쥬르카트 세포에 첨가하고, 얼음상에서 30분간 인큐베이션시켰다 (Yednock et al., 상기 참조).
그 후, 세포를 2회 세척하고, 1:200으로 PE 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME)에 재현탁시키고, 얼음상에서 어두운 상태에서 30분간 인큐베이션시켰다. 세포를 2회 세척하고, 상기 예드녹 등의 문헌에 기재된 바와 같이 표준 형광 활성 세포 분류기 ("FACS") 분석으로 분석하였다.
약 15μM 미만의 IC50을 지닌 화합물은 α4β1에 대해 결합 친화성을 지닌다.
본 검정에서 시험된 경우, 상기 실시에에서 제조된 각각의 화합물은 15 μM 또는 그 미만의 IC50을 지니거나 지닐 것으로 예측된다 (또는 생체내에서 활성인 것으로 예측됨).
실시예 B: 후보 화합물이 α 4 β 1 에 결합하는 지를 측정하기 위한 시험관내 포화 검정
하기에는 다음 실시예에 기재된 실험적 자가면역 뇌척수염 ("EAE") 모델 또는 다른 생체내 모델에서 활성이 되는 화합물에 대해 필요한 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정이 기술된다.
대수성장기 쥬르카트 세포를 세척하고, 20 μg/ml의 15/7 항체를 함유하는 정상 동물 혈장에 재현탁시켰다 (상기 실시예에 기재되어 있음).
쥬르카트 세포를 공지량의 후보 화합물을 표준 곡선을 위해 12 포인트 연속 희석을 사용하여 66 μM 내지 0.01 μM의 다양한 농도로 함유하는 정상 혈장 샘플 또는 후보 화합물 처리된 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 샘플로 2배 희석시켰다.
그 후, 세포를 실온에서 30분간 인큐베이션시키고, 2% 우태아 혈청 및 1mM의 각각의 염화 칼슘 및 염화 마그네슘을 함유하는 인산염 완충 식염수 (검정 매질)로 2회 세척하여 미결합된 15/7 항체를 제거하였다.
그 후, 세포를 1:200으로 실험되는 동물 종으로부터의 5% 혈청과의 코-인큐베이션(co-incubation)에 의해 임의의 비특이적 교차반응을 위해 흡착시키고 4℃에서 30분간 어두운 상태에서 인큐베이션시킨 피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME)에 노출시켰다.
세포를 검정 매질로 2회 세척하고, 동일한 매질에 재현탁시켰다. 그 후, 이를 예드녹(Yednok) 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 1995, 270:28740]에 기재된 바와 같이 표준 형광 활성 세포 분류기 ("FACS") 분석으로 분석하였다.
그 후, 데이터를 형광 대 용량으로서, 예를 들어 정규 용량-반응 방식으로 그래프로 나타내었다. 곡선의 상부 플래토(plateau)를 생성시키는 용량 수준은 생체내 모델에서 효능을 발휘하는 데에 필요한 수준을 나타낸다.
또한, 이러한 검정을 사용하여 다른 인테그린, 예를 들어 가장 밀접하게 관련된 α4β1인 α9β1 인테그린 (Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289)의 결합 부위를 포화시키는 데에 필요한 혈장 수준을 측정할 수 있다. 이러한 결합은 α9β1 인테그린에 의해 매개되는 염증 질환에 대한 생체내 유용성을 예측하게 해주는데, 이러한 질환의 예로는 만성 천식에 따른 기도 과반응성 및 폐색, 죽상경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형술에 이은 혈관 페색, 신장 질환이 결과로써의 섬유증 및 사구체 반흔, 대동맥판 협착, 류마티스성 관절염에서의 윤활막의 비대, 및 궤양 결장염 및 크론병의 진행에 따른 염증 및 반흔이 있다.
따라서, 상기 기재된 검정은 α9β1 인테그린의 결합을 측정하기 위해 쥬르카트 세포 대신에 α9 인테그린을 엔코딩하는 cDNA로 트랜스펙션된 인간 결장 암종 세포주인 SW 480 (ATTC #CCL228) (Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:26691)로 수행할 수 있다. 대조표준으로서, 다른 α 및 β1 서브유닛을 발현하는 SW 480 세포가 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일면은 α9β1에 의해 매개되는 포유동물 환자의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 화합물은 바람직하게는 상기 기재된 약제 조성물 형태로 투여된다. 유효 1일 투여량은 담당의에 의해 용이하게 확인될 수 있는 환자의 연령, 체중, 상태 등에 좌우된다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일 당 약 20 내지 500 μg/kg로 투여된다.
실시예 C: 생체내 평가
표준 다발성 경화증 모델인 실험적 자가면역 (또는 알레르기) 뇌척수염 ("EAE")을 사용하여 래트 또는 기니피그에서 운동 장애를 감소시키는 것에 대한 후보 화합물의 효과를 측정하였다. 운동 장애의 감소는 백혈구와 내피 사이의 유착을 차단하는 것에 기초하며, 후보 화합물의 항염증 활성과 상호관련된다. 이러한 모델은 케츠텔리(Keszthelyi) 등의 문헌 [Neurology, 1996, 47:1053-1059]에 공지 되었고, 질병 발병의 지연을 측정한다.
성체 하틀리(Hartley) 기니피그의 뇌 및 척수를 동일한 부피의 인산염 완충 식염수에 균질화시켰다. 동일한 부피의 프로인트 완전 애쥬번트 (100 mg 결핵균 (micobacterium tuberculosis) + 10 ml 프로인트 불완전 애쥬번트)를 균질물에 첨가하였다. 약 20분간 연동 펌프 (peristaltic pump)로 20 ml 주입기(syringe)를 통해 반복 순환시킴으로써 혼합물을 에멀젼화시켰다.
암컷 루이스 래트 (2 내지 3개월령, 170-220 g) 또는 하틀리 기니피그 (20일령, 180 내지 200 g)을 이소플루란으로 마취시키고, 각 0.1 ml의 에멀젼을 각각 옆구리에 3회 주사하였다. 운동 장애 발병은 약 9일내에 관찰된다.
후보 화합물 처리를 증상 발병 직전인 8일째에 시작하였다. 화합물을 피하 ("SC"), 경구 ("PO") 또는 복강내 ("IP") 투여하였다. 5일간 하루 2회 10mg/kg 내지 200 mg/kg의 범위로 투여하였고, 전형적인 투여량은 10 내지 100 mg/kg SC, 10 내지 50 mg/kg PO, 및 10 내지 100 mg/kg IP 였다.
증상의 발병을 지연시키는 α4β1 인테그린에 대한 항체 GG5/3 (Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059)를 포지티브 대조표준으로서 사용하였고, 이를 8일 및 11일째에 3 mg/kg으로 피하 주사하였다.
체중 및 운동 장애를 매일 측정하였다. 운동 장애는 하기 임상 스코어에 따라 평가하였다:
0 변화 없음
1 꼬리 쇠약 또는 마비
2 뒷다리 쇠약
3 뒷다리 마비
4 빈사 상태 또는 사망
후보 화합물은 증상의 발병을 지연시키는 경우, 예를 들어 2 이하의 임상 스코어를 나타내거나 대조표준에 비해 체중 손실을 늦추는 경우에 활성인 것으로 간주되었다.
실시예 D: 천식 모델
α4β1 인테그린에 의해 매개되는 염증 질환으로는 예를 들어 만성 천식에 따른 기도 과반응성 및 폐색이 있다. 천식을 치료하는 데에 사용되는 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 실험하기 위해 사용될 수 있는 천식 모델이 하기 기술된다.
아브라함(Abraham) 등의 문헌 [J. Clin. Invest, 93:776-787 (1994)] 및 [Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703 (1997)] (이들 문헌의 전체내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 절차를 따른다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제형화하고, 이를 돼지 회충 (Ascaris suum) 항원에 과민감성인 양(sheep)에 투여한다. 초기 항원 유도된 기관지 반응을 감소시키고/거나 후기 기도 반응을 차단하는, 예를 들어 항원 유도된 후기 반응 및 기도 과반응성 ("AHR")에 대해 보호 효과를 지니는, 화합물이 이러한 모델에서 활성인 것으로 간주된다.
흡입된 돼지 회충 항원에 대해 초기 및 후기 기관지 반응 둘 모두를 일으키 는 것으로 나타나는 알레르기성 양을 사용하여 후보 화합물의 기도 효과를 실험한다. 2% 리도카인을 사용한 비강 통로의 국소 마취후, 벌룬 카테테르를 한 쪽 콧구멍을 통해 하부 식도내로 진출시켰다. 그 후, 가이드(guide)로서 가요성 굴곡 기관지경 (fiberoptic bronchoscope)으로 나머지 콧구멍을 통해 커핑(cuffing)된 기관내 튜브를 삽관시킨다.
흉강 내압 (pleural pressure)을 아브라함(Abraham)의 문헌 (1994)에 따라 평가한다. 에어로졸 (하기 제형 참조)은 앤더슨 케스케이드 임팩터 (Andersen cascade impactor)로 측정하여 3.2 μm의 질량 중간 공기역학적 직경을 에어로졸에 제공하는 1회용 의료 분무기를 사용하여 생성시킨다. 분무기를 솔레노이드 밸브와 압축 공기원 (20 psi)로 구성된 용량계(dosimeter)에 연결시킨다. 분무기의 배출부를 한 쪽 단부가 피스톤 호흡장치의 흡기부에 연결된 플라스틱 T-피스(piece)내로 향하게 한다. 솔레노이드 밸브를 호흡장치의 흡기 주기의 개시시에 1초간 활성화시킨다. 에어로졸을 500ml의 VT 및 20회 호흡/분의 속도로 전달한다. 0.5% 중탄산나트륨 용액 단독을 대조표준으로서 사용한다.
기관지 반응성을 평가하기 위해, 카르바콜에 대한 누적 농도-반응 곡선을 아브라함(Abraham)의 문헌 (1994)에 따라 생성시킬 수 있다. 기관지 생검은 처리 개시 전 및 처리 개시 후 및 항원 투여 후 24시간째에 이루어질 수 있다. 기관지 생검은 아브라함(Abraham)의 문헌 (1994)에 따라 수행될 수 있다.
또한, 폐포 대식구의 시험관내 유착 실험이 아브라함(Abraham)의 문헌 (1994)에 따라 수행될 수 있고, 유착 세포의 비율이 계산된다.
에어로졸 제형
30.0 mg/mL의 농도의 0.5% 중탄산나트륨/식염수 (w/v) 중의 후보 화합물의 용액을 하기 절차를 이용하여 제조하였다:
A. 0.5% 중탄산나트륨 / 식염수 저장 용액의 제조: 100.0 mL
성분 그램 / 100.0 mL 최종 농도
중탄산나트륨 0.5 g 0.5%
식염수 100.0mL가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량
절차:
1. 0.5g의 중탄산나트륨을 100 mL 들이 부피 플라스크내로 첨가한다.
2. 약 90.0 mL의 식염수를 첨가하고, 용해될 때까지 초음파처리한다.
3. 100.0 mL가 되게 하는 충분량의 식염수를 첨가하고, 철저히 혼합한다.
B. 30.0 mg/mL의 후보 화합물의 제조: 10.0 mL
성분 그램 / 10.0 mL 최종 농도
후보 화합물 0.300 g 30.0 mg/mL
0.5% 중탄산나트륨/식염수 저장 용액 10.0 mL가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량
절차:
1. 0.300 g의 후보 화합물을 10.0 mL 들이 부피 플라스크에 첨가한다.
2. 약 9.7 mL의 0.5% 중탄산나트륨 / 식염수 저장 용액을 첨가한다.
3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파처리한다.
4. 10.0 mL가 되게 하는 충분량의 0.5% 중탄산나트륨 / 식염수 완충 용액을 첨가하고, 철저히 혼합한다.
통상적인 경구 제형을 사용한 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 모델에서 활 성이다.
실시예 E: 동종이식 모델
염증 세포의 침윤과 관련된 동종이식 거부는 장기간의 동종이식편 생존에 대한 주된 장애요인이다. 세포 표면 유착 분자는 시험관내에서는 동종항원 인식을 촉진하며, 생체내에서는 림프구 소통을 위해 중요할 수 있다. 동종이식 거부를 조절하는 데에 있어서 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 실험하기 위해 사용될 수 있는 모델이 하기 기술된다.
하기 절차는 코이토(Coito) 등의 문헌 [Transplantation (1998) 65(6):699-706] 및 코롬(Korom) 등의 문헌 [Transplantation (1998) 65(6):854-859]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 둘 모두 그 전체내용이 참조로 포함되어 있다.
코이토 등의 문헌 및 코롬 등의 문헌에 기재된 절차에 따라, 체중이 약 200 내지 250 g인 수컷 성체 래트를 이러한 모델에서 사용한다. 루이스 래트는 루이스 X 브라운 노르웨이 (Lewis X Brown Norway) 래트로부터의 심장 동종이식편의 수용체로서 사용한다. 심장을 표준 미세혈관 기술을 사용하여 복부 대혈관내로 이식한다.
후보 화합물은 이식일로부터 출발하여 7-일 처리 경과를 위해 적절한 약제학적 담체에 함유된 형태로 이식 수용체에 투여한다. 투여량은 0.3 내지 30 mg/kg/일 이다. 대조 수용체에는 약제학적 담체만을 투여한다. 래트를 안락사시키고, 코이토 등의 문헌 및 코롬 등의 문헌에 기재된 바와 같이 분석한다.
통상적인 제형을 사용한 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 모델에서 활성이 다.
실시예 F: 후보 화합물이 α4β1에 결합하는 지를 측정하기 위한 시험관내 포화 검정
하기에는 다음 실시예에 기재된 실험적 자가면역 뇌척수염 ("EAE") 모델 또는 다른 생체내 모델에서 활성이 되는 화합물에 대해 필요한 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정이 기술된다.
대수성장기 쥬르카트 세포를 세척하고, 20 μg/ml의 15/7 항체를 함유하는 정상 동물 혈장에 현탁시켰다 (상기 실시예에 기재되어 있음).
쥬르카트 세포를 공지량의 후보 화합물을 표준 곡선을 위해 12 포인트 연속 희석을 사용하여 66 μM 내지 0.01 μM의 다양한 농도로 함유하는 정상 혈장 샘플 또는 후보 화합물 처리된 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 샘플로 2배 희석시켰다.
그 후, 세포를 실온에서 30분간 인큐베이션시키고, 2% 우태아 혈청 및 1mM의 각각의 염화 칼슘 및 염화 마그네슘을 함유하는 인산염 완충 식염수 ("PBS")로 2회 세척하여 미결합된 15/7 항체를 제거하였다.
그 후, 세포를 1:200으로 실험되는 동물 종으로부터의 5% 혈청과의 코-인큐베이션(co-incubation)에 의해 임의의 비특이적 교차반응을 위해 흡착시키고 4℃에서 30분간 어두운 상태에서 인큐베이션시킨 피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME)에 노출시켰다.
세포를 검정 매질로 2회 세척하고, 동일한 매질에 재현탁시켰다. 그 후, 이를 예드녹(Yednok) 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 1995, 270:28740]에 기재된 바와 같이 표준 형광 활성 세포 분류기 ("FACS") 분석으로 분석하였다.
그 후, 데이터를 형광 대 용량으로서, 예를 들어 정규 용량-반응 방식으로 그래프로 나타내었다. 표준 곡선에 대한 다양한 희석율의 시험 샘플에 의해 생성된 형광을 측정함으로써 혈중 화합물 농도가 측정될 수 있다. 화합물 반감기 뿐만 아니라 생체내 모델에서 효능을 발휘하는 데에 필요한 수준을 나타내는 곡선의 상부 플래토(plateau)에서의 수준을 유지시키는 데에 필요한 투여 빈도가 측정될 수 있다.
실시예 G: 래트에서의 애쥬번트 유도된 관절염
애쥬번트 유도된 관절염 ("AIA")은, 루이스 래트의 꼬리 기부에 결핵균을 주사함으로써 유도되는 류마티스성 관절염 (RA)의 실험에서 유용한 동물 모델이다. 주사 후 10일 내지 15일째에, 동물은 중증 진행성 관절염을 일으킨다.
대체로, 화합물은 래트에서의 애쥬번트 유도된 부종에 기인하는 뒷발 부기(swelling) 및 뼈 상해를 변화시키는 능력에 대해 시험된다. AIA에 기인하는 뒷발 부기의 억제를 정량하기 위해, 2개의 염증 단계가 정의되었다: (1) 1차 및 2차 주사된 뒷발, 및 (2) 주사된 발에서 염증의 유도시부터 일반적으로 약 11일째에 나타나기 시작하는 2차 주사되지 않은 뒷발. 후자 유형의 염증의 감소는 면역억제 활성을 나타낸다 (참조: Chang, Arth. Rheum., 20, 11351141 (1977)].
AIA와 같은 RA의 동물 모델을 사용한 경우, 질병의 초기 단계에 관여하는 세 포 현상을 연구할 수 있게 된다. 대식구 및 림프구상에서의 CD44 발현은 애쥬번트 관절염의 초기 발생 동안 상향조절되지만, LFA1 발현은 질병의 발생에서 후기에 상향조절된다. 애쥬번트 관절염의 가장 이른 단계에서 유착 분자 및 내피 사이의 상호작용을 이해하는 경우 RA의 치료에 사용되는 방법에서 상당한 진보가 이루어질 수 있다.
본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 구체예 및 기술을 참조로 기술되었다. 그러나, 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위내에서 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
참고문헌
일부가 윗첨자 번호로서 본원에 인용된 하기 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에 각각의 개별적 간행물, 특허 또는 특허 출원의 전체내용이 참조로 포함되도록 명확하고 개별적으로 표시된 바와 동일한 정도로 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다.
1 Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 30, 1989
2 Elices, et al., Cell, 60:577584 (1990)
3 Springer, Nature, 346:425434 (1990)
4 Osborn, Cell, 62:36 (1990)
5 Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989)
6 Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994)
7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994)
8 Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993)
9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991)
10 Li, et al., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993)
11 Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994)
12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993)
13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994)
14 Baron, et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994)
15 Hamann, et al., J. Immunology, 152:3238 (1994)
16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992)
17 Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993)
18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991)
19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993)
20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994)
21 Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)
22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)
23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994)
24 Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994)
25 Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993)
26 Bao, et al., Diff., 52:239 (1993)
27 Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)
28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992)
29 Kogan, et al., U.S. Patent No. 5,510,332, issued April 23, 1996
30 International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644
31 Thorsett, et al., U.S. Patent No. 6,489,300, issued December 3, 2002 and Konradi, et al., U.S. Patent No. 66,492,372, issued December 10, 2002.

Claims (39)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007091657177-PCT00083
    상기 식에서,
    A는 -H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 기 -C(X)D(R3)Z이고, 여기서 D는 탄소 원자 (치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴의 부분인 경우), CH, N 또는 O이며, 단, D가 산소인 경우 Z는 존재하지 않고;
    Z는 -H, -NO2, 할로알킬 또는 기 -N(YR1)R2이고, 여기서 Y는 공유결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 R1', N(R1')2, 또는 -OR1'이고, 여기서 각각의 R1'은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며, 여기서 치환기는 할라이드, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬이고, R2 는 수소 또는 R1'이고;
    X는 산소, 황, CHR4 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 -H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릭이거나;
    D, R3 및 Z는 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나;
    X, D 및 R3는 D 및 X를 함유하는 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R3 및 R4는, R4에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5는 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    Q는 하기 화학식 V의 기이고:
    Figure 112007091657177-PCT00084
    상기 식에서, G는 0 내지 3개의 질소를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 5원 또는 6원 고리이고; R6는 -H, 알킬, 치환된 알킬 또는 -CH2C(O)R7이며, 여기서 R7은 -OH, -OR8 또는 -NHR8 이며, 여기서 R8은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R21, R22, R23 및 R24는 수소, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R2 및 R3가, R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있거나;
    R3 및 R4가, R4에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R6가 수소이거나, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물:
    Figure 112007091657177-PCT00085
    상기 식에서,
    R3 및 R4는, 이들이 각각 결합되어 있는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합하여 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이러한 기는 5개 이상의 원자를 지니고 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는데, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기의 경우에는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 모노시클릭이고;
    여기서, 각각의 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릭 기는 치환될 수 있는 임의의 고리 원자상에서 하기 치환기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다: 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 옥소, 카르복실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, --OS(O)2-알킬, --OS(O)2-치환된 알킬, --OS(O)2-아릴, --OS(O)2-치환된 아릴, --OS(O)2-헤테로아릴, --OS(O)2-치환된 헤테로아릴, --OS(O)2-헤테로시클릭, --OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, --OSO2--NRR (여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), --NRS(O)2-알킬, --NRS(O)2-치환된 알킬, --NRS(O)2-아릴, --NRS(O)2-치환된 아릴, --NRS(O)2-헤테로아릴, --NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2-헤테로시클릭, --NRS(O)2-치환된 헤 테로시클릭, --NRS(O)2--NR-알킬, --NRS(O)2--NR-치환된 알킬, --NRS(O)2--NR-아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로시클릭, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서, R은 수소 또는 알킬임), --N[S(O)--R']2 및 --N[S(O)2--NR']2 (여기서, 각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  6. 하기 화학식의 제 1항에 따른 화합물:
    Figure 112007091657177-PCT00086
    상기 식에서, R2 및 R3는, 이들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 결합하여 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이러한 기는 5개 이상의 원자를 지니고 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는데, 헤테로시클릭 기의 경우에는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 함유하며, 헤테로시클릭 기는 모노시클릭이고;
    여기서, 각각의 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릭 기는 치환될 수 있는 임의의 고리 원자상에서 하기 치환기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다: 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 옥소, 카르복실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, --OS(O)2-알킬, --OS(O)2-치환된 알킬, --OS(O)2-아릴, --OS(O)2-치환된 아릴, --OS(O)2-헤테로아릴, --OS(O)2-치환된 헤테로아릴, --OS(O)2-헤테로시클릭, --OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, --OSO2--NRR (여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), --NRS(O)2-알킬, --NRS(O)2-치환된 알킬, --NRS(O)2-아릴, --NRS(O)2-치환된 아릴, --NRS(O)2-헤테로아릴, --NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2-헤테로시클릭, --NRS(O)2-치환된 헤 테로시클릭, --NRS(O)2--NR-알킬, --NRS(O)2--NR-치환된 알킬, --NRS(O)2--NR-아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로아릴, --NRS(O)2--NR-헤테로시클릭, --NRS(O)2--NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서, R은 수소 또는 알킬임), --N[S(O)--R']2 및 --N[S(O)2--NR']2 (여기서, 각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  7. 하기 화학식의 제 1항에 따른 화합물:
    Figure 112007091657177-PCT00087
    상기 식에서, R13은 -H 또는 -C(O)OR13'기이며, 여기서 R13'는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007091657177-PCT00088
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
  9. 제 8항에 있어서, R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, R6가 수소이거나, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬인 화합물.
  11. 제 8항에 있어서,
    Y가 -SO2- 이고;
    R1이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 니트로, 트리플루오로메 틸, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, C2-C6 아실, C2-C6 아실아미노 또는 아미노(C1-C6)아실로 각각 치환되거나 비치환되는, 페닐 또는 하나 이상의 질소 원자를 지닌 5원 또는 6원 헤테로아릴 기인 화합물.
  12. 제 8항에 있어서,
    Y가 -SO2- 이고;
    R1이 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, C2-C6 아실, C2-C6 아실아미노 또는 아미노(C1-C6)아실로 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
  13. 제 8항에 있어서,
    Y가 -SO2- 이고;
    R1이 C1-C6 알킬, 히드록시, 할로겐, C1-C6 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허 용되는 염:
    Figure 112007091657177-PCT00089
    상기 식에서,
    R11은 -H, -NH2, -NHC1-C3알킬 또는 -NC1-C3디알킬이고;
    R12는 -H, -NO2, 할로알킬 또는 -N(YR1)R2이며, 여기서
    Y는 -C(O)- 또는 -SO2- 이고,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  15. 제 15항에 있어서, R6가 수소 또는 치환된 알킬인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R6가 수소이거나, 아미노, 히드록시, 아미노카르보닐, C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 아미노알콕시알콕시알킬로 치환된 알킬인 화합물.
  17. 제 14항에 있어서,
    R11이 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고;
    R12가 -H, -NO2 또는 할로알킬인 화합물.
  18. 제 14항에 있어서,
    R11이 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이고;
    R12가 -N(YR1)R2이고; 여기서
    Y는 -SO2- 또는 -CO- 이고;
    R1은,
    할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이거나;
    할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 각각 치환되거나 비치환되는, 페닐 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2 는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
  19. 제 14항에 있어서,
    R1이,
    할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 또는
    할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노로 각각 치환되거나 비치환되는 피리딜 또는 피리미디닐이고;
    R2가 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (S)-2-(2-(디에틸아미노)-5-(N-이소프로필메탄-5-일설폰아미도)피리미딘-4-일아미노)-3-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산;
    (S)-2-(2-(디에틸아미노)-5-(N-이소프로필아세트아미도)피리미딘-4-일아미노)-3-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산;
    (S)-3차-부틸 2-(벤질옥시카르보닐)-3-(4-(2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트;
    (S)-3차-부틸 2-(2-(디에틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-3-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트;
    (S)-2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-3-(4-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산;
    (S)-2-(2-(디에틸아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일아미노)-3-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산;
    2-(3-(4-((S)-3-3차-부톡시-2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-3-옥소프로필)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산;
    (S)-3차-부틸 2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-3-(4-(1-(2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트;
    (S)-3차-부틸 2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-3-(4-(2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트;
    (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로파노에이트;
    (S)-2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-3-(4-(2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산;
    (S)-2-(5-(N-에틸이소니코틴아미도)피리미딘-4-일아미노)-3-(4-(2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)프로판산; 및
    (S)-3-(4-(1-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)-2-((R)-5,5-디메틸-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)프로판산.
  21. 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  22. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에서 알파 4 인테그린 매개성 백혈구 결합에 의해 적어도 부분적으로 야기되거나 악화되는 질병 상태를 치료하기 위한 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 억제되는 α4β1 결합 상호작용이 VCAM-1과의 상호작용인 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 억제되는 α4β1 결합 상호작용이 피브로넥틴과의 상호작용인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 질병 상태가 자가면역 질병 상태인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 제 1항의 화합물에 의한 처리에 의해 자가면역 반응에 의햐 야기되는 염증 및 이에 따른 조직 상해가 완화되는 방법.
  27. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 다발성 경화증, 수막염, 뇌염, 졸중 및 기타 뇌 외상인 방법.
  28. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 다발성 경화증인 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 상기 질병 상태가 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 급성 백혈구매개성 폐 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 질병 상태가 천식인 방법.
  31. 제 22항에 있어서, 상기 질병 상태가 류마티스성 관절염인 방법.
  32. 제 22항에 있어서, 상기 질병 상태가 결절 홍반, 알레르기성 결막염, 시각 신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 레이터(Reiter) 증후군, 전신성 홍반 루푸스, 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 피부 근육염, 베그너(Wegner) 육아종증, 대동맥염, 사르코이드증, 림프구감소증, 측두 동맥염, 심장막염, 심근염, 울혈성 심부전, 결절 다발동맥염, 과민성 증후군, 알레르기, 과호산구 증후군, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 과민성 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역 내분비 기능부전, 원발성 담관성 간경화증, 자가면역 재생불량성 빈혈, 만성 지속성 간염 및 갑상선염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염증 질병 상태인 방법.
  33. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 쇼그렌병인 방법.
  34. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 크론병인 방법.
  35. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 염증성 장 질환인 방법.
  36. 제 22항에 있어서, 질병 상태가 궤양 결장염인 방법.
  37. 제 1항에 따른 화합물을 α4β7 억제제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  38. 유효량의 제 1항에 따른 화합물 및 유효량의 α4β7 억제제를 공동 투여하는 것을 포함하여, 환자에서 알파 4 인테그린 매개성 백혈구 결합에 의해 적어도 부분적으로 야기되거나 악화되는 질병 상태를 치료하기 위한 방법.
  39. 약제학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하여, VLA-4에 의해 매개되는 포유동물 환자의 염증을 치료하기 위한 방법.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070921A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
NZ588839A (en) 2004-07-08 2012-09-28 Elan Pharm Inc Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
NZ563577A (en) 2005-05-20 2011-04-29 Elan Pharm Inc Imidazolone phenylalanine derivatives as VLA-4 antagonists
WO2008064830A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
WO2008129994A1 (ja) * 2007-04-18 2008-10-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
EP2085407A1 (en) 2008-02-04 2009-08-05 Sahltech I Göteborg AB Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura
WO2011137418A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective integrin inhibitors
CN105143187B (zh) 2013-02-28 2018-04-03 武田药品工业株式会社 制备磺酰氯化合物的方法
GB201507903D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Oncopeptides Ab Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
PL3412660T3 (pl) 2016-02-05 2021-04-19 Ea Pharma Co., Ltd. Pochodna sulfonamidowa i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
US20180193003A1 (en) 2016-12-07 2018-07-12 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
KR20190095936A (ko) 2016-12-14 2019-08-16 프로제너티, 인크. 인테그린 저해제로의 위장관 질환의 치료
WO2019246455A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
EP3873897A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
CN112969700A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
US20220249814A1 (en) 2018-11-19 2022-08-11 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN109836477B (zh) * 2019-03-19 2022-07-12 山东大学 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN114853659A (zh) * 2021-01-20 2022-08-05 普洛药业股份有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7542878B2 (en) * 1998-03-03 2009-06-02 Card Guard Scientific Survival Ltd. Personal health monitor and a method for health monitoring
DE60043692D1 (de) 1999-01-22 2010-03-04 Elan Pharm Inc Acyl derivate zur behandlung von krankheiten die in zusammenhang mit vla-4 stehen
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
EP1253923A1 (en) 2000-01-28 2002-11-06 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
AU2001282938A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives--inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
ES2197003B1 (es) 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP3527228A1 (en) 2003-01-24 2019-08-21 Biogen MA Inc. Composition for a treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
AR044927A1 (es) 2003-06-25 2005-10-12 Elan Pharm Inc Metodos y composiciones para tratar la artritis reumatoidea
WO2005070921A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2005111020A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
NZ588839A (en) * 2004-07-08 2012-09-28 Elan Pharm Inc Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
NZ563577A (en) 2005-05-20 2011-04-29 Elan Pharm Inc Imidazolone phenylalanine derivatives as VLA-4 antagonists

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US8030328B2 (en) 2011-10-04
CA2608073C (en) 2013-08-06

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