MX2007014267A - Derivados de imidazolona fenilamina como antagonistas vla-4. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la formula (ver formula) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en donde las variables A, n, R5, R21-R24 y Q son como se describen en la presente. Estos compuestos se enlazan a VLA-4. Ciertos de estos compuestos tambien inhiben la adicion del leucocito y en particular, la adicion de leucocitos mediados por VLA-4. Tales compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un paciente mamifero, por ejemplo,, humano tal como asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia por SIDA, diabetes, enfermedad del intestino inflamatoria, artritis reumatoide, transplante del tejido, metastasis de tumor y isquemia del miocardio. Los compuestos tambien pueden administrarse para el tratamiento de enfermedad del cerebro inflamatorias tales como esclerosis multiple.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOLONA FENI ALANINA COMO ANTAGONISTAS VX-A-4 Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de imidazolona fenilalanina, y en particular, a tales compuestos que inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por las alfa 4 integrinas.

Antecedentes de La Invención La interacción física de los leucocitos inflamatorios uno con el otro y otras células del cuerpo juegan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias [Springer, T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A. Cell 76, 301, (1994)]. Muchas de estas interacciones están mediadas por moléculas específicas de la superficie celular referidas colectivamente como moléculas de adhesión a las células. Estas moléculas de adhesión se han sub-dividido en diferentes grupos sobre la base de su estructura. Una familia de moléculas de adhesión la cual se cree que juega un papel importante en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias es la familia de la integrina. Esta familia de las glicoproteínas de la superficie celular tienen una estructura típica de heterodímero no ligada de forma covalente. El subgrupo particular de integrina de interés en la REFosl87790 presente involucra la cadena alfa 4 (a4) , la cual puede hacer pares con dos diferentes cadenas beta, betal (ßl) y beta7 (ß7) [Sonnenberg, A. ibid] . El apareamiento a4ßl sucede en muchos leucocitos en circulación (por ejemplo linfocitos, monocitos y eosinófilos) aunque está ausente o solamente presente a bajos niveles en los neutrófilos en circulación. VLA-4 (Antígeno Muy Tardío 4, también referido como aß? integrina y como CD49d/CD29), primero identificado por Hemler y Takada1 es un miembro de la familia de la ßl integrina de los receptores de superficie celular. El VLA-4 consiste de una cadena a4 y una cadena ßl. Hay al menos nueve ßl integrinas, todas comparten la misma cadena ßl y cada una tiene una diferente cadena a. Estos nueve receptores se enlazan todos a un complemento diferente de diversas moléculas de matriz celular, tales como fibronectina, laminina, y colágeno. El VLA-4, por ejemplo, se enlaza a fibronectina. El VLA-4 también se enlaza a moléculas que no son de matriz que se expresan por células endoteliales y otras células . El VLA-4 (a4ßl integrina) se enlaza a una molécula de adhesión denominada Molécula 1 de Adhesión Celular Vascular (o VCAM-1) la cual se sobre-regula sobre las células endoteliales en los sitios de inflamación [Osborne, L. Cell, 62, 3 (1990)]. VCAM-1 es una molécula que no es de matriz la cual es un receptor expresado que se cree que es responsable del tráfico de los leucocitos dentro del sistema nervioso central (SNC) . a4ßl también se ha demostrado que se enlaza en al menos tres sitios en la fibronectina de la molécula de matriz [Hu phries, M. J. et al. Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Diferentes epítopos de . VLA-4 son responsables de las actividades de enlace de fibronectina y VCAM-1 y cada uno ha demostrado inhibirse de forma independiente.2 Con base en los datos obtenidos con anticuerpos monoclonales en modelos de animales, se cree que la interacción entre 4ßl y los ligandos en otras células y la matriz extracelular juegan un papel importante en la migración y activación de leucocitos [Yednock, T. A. et al, Nature, 356, 63, (1992). La integrina generada por el apareamiento de o¡4 y ß7 se ha denominado LPAM-1 [Holzmann, B and Weissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)] y como a4ßl, se puede enlazar a VCAM-1 y fibronectina. Además, 4ß7 se enlaza a una molécula de adhesión que se cree que está involucrada en el alojamiento de los leucocitos al tejido de la mucosa denominado MAdCAM-1 [Berlin, C. et al. Cell, 74, 185, (1993)]. La interacción entre a4ß7 y MAdCAM-1 también puede ser importante en los sitios de inflamación fuera del tejido de la mucosa [Yang, X-D. et al. PNAS, 91, 12604 (1994)]. La adhesión intercelular mediada por VLA-4 y otros receptores de la superficie celular se asocia con diversas respuestas inflamatorias. En el sitio de la lesión u otros estímulos inflamatorios, las células endoteliales vasculares activadas expresan moléculas que son adhesivas para los leucocitos. La mecánica de la adhesión de leucocitos a las células endoteliales involucra, en parte, el reconocimiento y enlace de los receptores de superficie celulares sobre los leucocitos a las moléculas correspondientes de la superficie celular sobre las células endoteliales. Una vez enlazados, los leucocitos migran a través de la pared de los vasos sanguíneos para entrar al sitio lesionado y liberar mediadores químicos para combatir la infección. Para revisiones de los receptores de adhesión del sistema inmune, ver, por ejemplo, Springer3 y Osborn4. Los trastornos inflamatorios del cerebro, tales como esclerosis múltiple (MS) , meningitis, encefalitis, y un modelo de enfermedad denominado encefalomielitis experimental autoinmune (EAE) , son ejemplos de trastornos del sistema nerviosos central en los cuales el mecanismo de adhesión del endotelio/leucocitos resulta en la destrucción de tejido del cerebro de otra manera saludable. C-randes números de leucocitos migran a través de la barrera de sangre al cerebro (BBB) en sujetos con estas enfermedades inflamatorias. Los leucocitos liberan mediadores tóxicos que provocan un amplio daño celular y muerte que resulta en conducción debilitada en los nervios y parálisis. Presencias similares de encefalitis y meningitis indican que estas enfermedades pueden tratarse con inhibidores de adhesión celular adecuados. En otros sistemas de órganos, el daño a los tejidos también sucede por medio de un mecanismo de adhesión que resulta en la migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, la enfermedad inflamatoria del intestino15 (incluyendo la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn) , se provocan al menos parcialmente por el tráfico de leucocitos a través del endotelio intestinal por medio de la interacción de 4ß7 con MadCAM y posiblemente la interacción de a4.ßl con VCAM-1 expresada en este tejido también. El asma6"8, artritis reumatoide18"21 y rechazo al transplante de tejidos22 se cree que todos tienen componentes basados en la interacción de a4ßl con VCAM-1 y/o fibronectina, probablemente ambos. Se ha demostrado que la lesión inicial que sigue a la isquemia del miocardio (tejido del corazón) puede complicarse además por la entrada de leucocitos al tejido lesionado provocando todavía más lesión (Vedder et al.5). Otras condiciones médicas o inflamatorias mediadas por un mecanismo de moléculas de adhesión, incluyen, a manera de ejemplo, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis9"10, demencia por SIDA11, diabetes12"14 (incluyendo diabetes de comienzo juvenil aguda, metástasis de tumor23"28, apoplejía, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, y lesión aguda de pulmón mediada por leucocitos tal como la que sucede en el síndrome de distensión respiratoria aguda. Dos grupos de antagonistas VLA-4 que muestran promesa como agentes anti-inflamatorios es la clase de compuestos sulfonilados-Pro-Phe y de pirimidinil-Phe como se establece en, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 6,489,300 y 6,492,372 respectivamente.31 Estos compuestos son antagonistas muy potentes del enlace de VLA-4/VCAM-1.

Breve Descripción de la Invenciós- Esta invención proporciona compuestos los cuales se enlazan al VLA-4. Esta invención proporciona compuestos exhibiendo propiedades antagónicas al VLA-4. Tales compuestos se pueden usar, por ejemplo, en ensayos para la presencia de VLA-4 en una muestra y en composiciones farmacéuticas para inhibir la adición celular mediada por VLA-4, por ejemplo, enlazando de VCAM-1 hasta VLA-4. Los compuestos preferidos de esta invención tienen una afinidad de enlace para VLA-4 como se expresa por un IC50 de alrededor de 15 µM o menos (como medida usando los procedimientos descritos en el Ejemplo A a continuación) . En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I: I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A es -H, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o el grupo -C(X)D(R3)Z, en donde D es un átomo de carbono (cuando la parte de un arilo substituido o heteroarilo substituido) , CH, N ó O, con la condición que si D es oxígeno, entonces Z no está presente; Z es -H, -N02, haloalquilo o el grupo -N(YRX)R2 donde Y es un enlace covalente, -C(O)- ó -S02-, R1 es R1', N(R1')2, ó -OR1', donde cada R1' es independientemente hidrógeno, un alquilo Ci-C6 recto o ramificado opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterocíclico opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, en donde substituciones opcionales son haluro, alquilo C?-C6, -Oalquilo Ci-Cß, y R2 es hidrógeno ó R1'; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, CHR4 y NR4, en donde R4 es -H, alquilo o alquilo substituido; R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico o heterocíclico substituido; o D, R3 y Z juntos forman un heterocíclico o un grupo heterocíclico substituido, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S; o X, D y R3 junto con el átomo de carbono que portan D y X forman un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o grupo heterocíclico opcionalmente substituido, en donde el grupo heterocíclico contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S; R3 ? R4 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a R4 y el átomo de carbono enlazado a R3 forman un heterocíclico o un grupo heterocíclico substituido, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S; R5 se selecciona del grupo que consiste de amino, amino súbstituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, ariloxi y ariloxi substituido, y -OH; n es 0 o un entero de 1 hasta 4; Q es un grupo de la fórmula V V en donde G es un arilo opcionalmente substituido o un anillo heteroarilo opcionalmente substituido de 5 o 6 miembros que contiene de 0 hasta 3 nitrógenos; y R6 es -H, alquilo, alquilo substituido, ó -CH2C(0)R7 en donde R7 es -OH, -OR8, ó -NHR8 en donde R8 es alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido; R21, R22, R23, y R24 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C3, -Oalquilo C?-C3 y halógeno . La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, por ejemplo, un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención o mezclas de los mismos . La invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad mediada, al menos en parte, por VLA-4 en un paciente, el método comprende en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención o mezclas de los mismos. La invención también incluye el uso de un compuesto de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada, al menos en parte por VLA-4 en un paciente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar condiciones de enfermedades mediadas, al menos en parte, por VLA-4 o adición de leucocito. Tales condiciones de enfermedades incluyen, por medio del ejemplo, asma, Enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, Demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes de inicio juvenil agudo) , enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerativa y Enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejido, metástasis de tumor, meningitis, encefalitis, apoplejía, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, Enfermedad Sjogren, dermatitis atópica, soriasis, isquemia miocárdica y lesión de pulmón mediada por leucocito aguda tal como la que se presenta en síndrome de tensión respiratoria adulta. Otras condiciones de enfermedades las cuales se pueden tratar usando compuestos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, condiciones inflamatorias tales como eritema nodosum, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis soriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndrome de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis de hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplástica autoinmune, hepatitis persistente crónica y tiroiditis. Preferiblemente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención se usaron en métodos para tratar asma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. En cuanto a esta última enfermedad, los compuestos de esta invención no proporcionan solamente un efecto antiinflamatorio cuando se administran in vivo sino además encuentran uso en tratamiento de condiciones y enfermedades asociadas con desmielinización. La invención proporciona también métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios usados en los métodos .

Descripción Detallada dß la Invención Como se nota arriba, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I inhiben la adición de leucocito y, en particular, adición de leucocito mediada, al menos en parte, por VLA-4. Son preferidos los compuestos de la fórmula I en donde A es H, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o acilo opcionalmente substituido; n es un entero de 0-3; R21, R22, R23, y R24 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C3, -Oalquilo C?~C3 y halógeno; y Q es un grupo de la fórmula V, V G es un arilo opcionalmente substituido o un anillo heteroarilo opcionalmente substituido de 5 o 6 miembros que contiene de 0 hasta 3 nitrógenos; y R6 es -H, alquilo, alquilo substituido, -CH2C(0)R7 en donde R7 es -OH, -OR8, -NHR8 en donde R8 es alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido. Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos donde A se selecciona del grupo: Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos donde Q se selecciona del grupo: en donde R66 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß recto o ramificado; y R77 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C?-C6 recto o ramificado. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos donde R6 es hidrógeno o alquilo substituido. Más preferiblemente R6 es hidrógeno o alquilo substituido con amino, aminocarbonil, alcoxi C?-C alquiloaminocarbonil (C?-C ) , hidroxi alquiloaminocarbonil (C?-C4) , o aminoalcoxialcoxialquilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmulas la e Ib: la Ib donde en la fórmula la, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a R2 y el átomo de carbono enlazado a R3 forman un heterocíclico o un grupo heterocíclico substituido, y dicho grupo cíclico contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y en la fórmula Ib, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a R4 y el átomo de carbono enlazado a R3 forman a heterocíclico o un grupo heterocíclico substituido, y el grupo cíclico contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y además en donde la fórmula la y la fórmula Ib son opcionalmente substituidas, en cualquier átomo del anillo o posición capaz de sustituir, con 1-5, preferiblemente 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilo amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, --OS(0)2-alquilo, --OS (0)2-alquilo substituido, --0S(0)2-arilo, OS(0)2-arilo substituido, --OS (O) 2-heteroarilo, —OS(0)2-heteroarilo substituido, --OS (O) 2-heterocíclico, --OS(0)2-heterocíclico substituido, --OS02--NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, --NRS(0)2-alquilo, --NRS(0)2-alquilo substituido, —NRS (0)2-arilo, --NRS (0)2-arilo substituido, --NRS (0)2-heteroarilo, --NRS (0)2-heteroarilo substituido, --NRS (0)2-heterocíclico, --NRS (0)2-heterocíclico substituido, —NRS(0)2--NR-alquilo, --NRS(0)2—NR-alquilo substituido, --NRS(0)2—NR-arilo, —NRS (O) 2--NR-arilo substituido, --NRS(0)2—NR-heteroarilo, --NRS(0)2—NR-heteroarilo substituido, --NRS (0)2--NR-heterocíclico, NRS (0)2--NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, --N[S (O) —R' ]2 y —N[S (O) 2--NR' ]2 donde cada R' es independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen compuestos de la fórmula II II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R13 es -H, el grupo -C(0)0R13', cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; en donde R13' es un alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido. Los compuestos preferidos de la fórmula la incluyen compuestos de la fórmula III: III y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. Los compuestos preferidos de la fórmula II aquellos donde es hidrógeno o alquilo substituido. Más preferiblemente, en los compuestos de la fórmula II, Re es hidrógeno o alquilo substituido con hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonil, alcoxi C?-C4 alquiloaminocarbonil (C?-C ) , hidroxi alquiloaminocarbonil (C?-C4) , o aminoalcoxialcoxialquilo .

Otros compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos donde Y es -S02-; y R1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5- o 6-miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Cß, alquilo Ci-C6, nitro, trifluorometilo, amino, mono- o di alquiloamino(C?-Cß) , amino alquilo (C?-C6) , acilo C2-C6, acilamino C2-C6, o amino acilo (d-C6) . Más preferiblemente, Y es -S02- y R1 es piridilo opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß, nitro, trifluorometilo, amino, mono- o di alqui1oamino (C?-C6) , amino alquilo (C?-C6) , acilo C2-C6, acilamino C2-C6, o amino acilo (C?-C6) . Particularmente los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos donde Y es -S02- y R1 es piridilo opcionalmente substituido con alquilo C?-C6, hidroxi, halógeno, alcoxi Ci-Cß. nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o di alquiloamino (Ci-Cß) Los compuestos preferidos de la fórmula Ib incluyen compuestos de la fórmula IV: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R11 es -H, R11', -NH2, -NHR11' o -N(R11')2, -N cíclico C3-C6, -OR11', -SR11', en donde cada R11' es independientemente un alquilo C?-C6 opcionalmente substituido recto o ramificado, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, y R12 es -H, -N02, haloalquilo o el grupo -N(YR1)R2 en donde Y es un enlace covalente, -C(0)- o -S02-, R1 es R1', N(R1')2, o -OR1', en donde cada R1' es independientemente hidrógeno, un alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido recto o ramificado, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterocíclico opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, en donde substituciones opcionales son haluro, alquilo C?-C-6, Oalquilo C?-C6, y R2 es hidrógeno o R1' . Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos donde R6 es hidrógeno o alquilo substituido. Más preferiblemente, en compuestos de la fórmula IV, R6 es hidrógeno o alquilo substituido con amino, hidroxi, aminocarbonil, alcoxi C?-C alquiloaminocarboni1 (C?-C4) , hidroxi alquiloaminocarbonil (C?-C4) , o aminoalcoxialcoxialquilo.

Otros compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos donde R11 es amino o mono- o di alquiloamino (C?-C6) ; y R12 es -H, -N02 o haloalquilo, más preferiblemente trifluorometilmetil . Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula IV son aquellos donde R11 es amino o mono- o di alquiloamino (Ci-Ce) ; y R12 es -NfYR^R2; donde Y es -S02- ó -CO-; R1 es alquilo C?-C6 opcionalmente substituido com halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Cß, amino, o mono- o di alquiloamino (Ci-C6) ; o fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen al menos un nitrógeno, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C / amino, nitro, trifluorometilo, o mono- o di alquiloamino (C?-C6) ; y R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, o cicloalquilo C3-C7. Los grupos R1 preferidos dentro de la fórmula IV, R1 es alquilo C?-C opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6, amino, o mono- o di alquiloamino (C?-C6) ; o piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C3, alcoxi C?-C3, amino, o mono- o di alquiloamino (C?-C4) ; y R2 es hidrógeno, alquilo C?-C4, o cicloalquilo C3-C7.

Un grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I s: Fórmula A.1. Otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es: Fórmula A.2. Todavía otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es: Fórmula A.3. Todavía otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula A.4. Todavía otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es : "12 f Fórmula A.5. Todavía otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula A.6. Todavía otro grupo A más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula 1.7 En cada una de las fórmulas A.l - A.7, R11 y R12 son como se define arriba por la Fórmula IV. En particular los compuestos preferidos que tienen las Fórmulas A.l - A.7, R11 es amino o mono- o di alquiloamino (Ci-Ce) ; y R12 es -NfYR^R2; donde Y es -S02- o -CO-; R1 es alquilo C?-C6 opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6, amino, o mono- o di alquiloamino (C?-C6) ; o fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un nitrógeno, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci- C6, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, amino, nitro, trifluorometilo, o mono- o di alquiloamino (Ci-Cß) ; y R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, o cicloalquilo C3-C7. Los grupos R1 preferidos dentro de la fórmula IV, R1 es alquilo C?-C4 opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Cß, amino, o mono- o di alquiloamino (C?-C6) ; o piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C3, alcoxi C?-C3, amino, o mono- o di alquiloamino (C?-C ) ; y R2 es hidrógeno, alquilo C?-C , o cicloalquilo C3-C7.

Un grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es: Fórmula Q.l. Otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q .2. Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q .3. Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q .4 .

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.5.

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q .6.

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q .7.

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.8 Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : H Fórmula Q.9.

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.10. Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.ll. Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.12. Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es: 0 Fórmula Q.13.

Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.14 Todavía otro grupo Q más preferido en los compuestos de la fórmula I es : Fórmula Q.15. En cada una de las fórmulas Q.l - Q.15, R66 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce recto o ramificado; y R77 es hidrógeno, halógeno o alcoxi Ci-Cß recto o ramificado. Preferiblemente los compuestos de la invención son del isómero L como se muestra abajo: En estos compuestos, A se define como por la fórmula I y Q es - (l-R6-2-oxo-l, 2-dihidroimidazo[4, 5-b]piridin-3-il) en donde R6 es -H, alquilo, alquilo substituido, ó -CH2C(0)R7; R7 es -OH, -OR8, -NHR8, y R8 es alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido.

Definiciones Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y los similares. La inclusión de Cx en donde x es un número entero, antes del término alquilo denota en numero de átomos de carbono en la cadena alquilo, donde un rango se especifica, ambos el menor integro y el largo se incluyen en el rango. "Alquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo alquilo que es substituido o no substituido con de 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, halógeno, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, hidroxil, nitro, y oxicarbonilamino. "Alquileno" se refiere a grupos alquileno divalente lineal y ramificado que tienen de 1 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno, 1, 6-heptileno, 1,8-octileno y los similares los cuales son opcionalmente substituido con de 1 hasta 5 substituyentes como se define por el alquilo substituido arriba. "Alcoxi" se refiere a el grupo "alquilo-O-" que incluye, por medio del ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y los similares. "Alcoxi substituido" se refiere a el grupo "alquilo substituido-O-" . Cada alquilo de "alquilo-O-alquilo" es independientemente opcionalmente substituida con 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, halógeno, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, hidroxil, nitro, y oxicarbonilamino. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1-2 sitios de alquenilo no saturados. "Alquenilo opcionalmente substituido" se refiere a grupos alquenilo que son substituidos o no substituidos con de 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, halógeno, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, hidroxil, nitro, y oxicarbonilamino. "Acilo" se refiere a los grupos H-C (O)-, alquilo-C(O) -, alquilo substituido-C (O) -, alquenilo-C (O) -, alquenilo substituido-C (O) -, cicloalquilo-C (O) -, cicloalquilo substituido-C (O) -, arilo-C(O)-, arilo substituido-C (O) -, heteroarilo-C (O) -, heteroarilo substituido-C (O) , heterocíclico-C (O) -, y heterocíclico substituido-C (O) - . "Acilamino" se refiere al grupo -C(O)NR30R30 donde cada R30 es independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde cada R30 se unan para forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C (0)0-, alquilo substituido-C (0) 0- , alquenilo-C (0)0-, alquenilo substituido-C (0)0-, arilo-C (0)0-, arilo substituido-C (0)0-, cicloalquilo-C (0)0-, cicloalquilo substituido-C (0)0-, heteroarilo-C(0)0-, heteroarilo substituido-C (0)0-, heterocíclico-C (0)0-, y heterocíclico substituido-C (0) 0- . "Amino" se refiere a el grupo -NH2. "Amino substituido" se refiere a el grupo -NR31R31, donde cada grupo R31 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, con la condición que ambos grupos R31 no son hidrógeno; o donde los grupos R31 se pueden unir junto con el átomo de nitrógeno para forman un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NR32C (O) alquilo, -NR32C (O) alquilo substituido, -NR32C (0) cicloalquilo, NR32C(0) cicloalquilo substituido, -NR32C (0) alquenilo, -NR32C(0) alquenilo substituido, -NR32C (0) arilo, -NR32C (0) arilo substituido, -NR32C(0) heteroarilo, -NR32C (0) heteroarilo substituido, -NR32C(0) heterocíclico, y -NR32C (0) heterocíclico substituido donde cada R32 es hidrógeno o alquilo. "Aminocarboniloxi" se refiere a los grupos -NR32C(0)0-alquilo, -NR32C (0) O-alquilo substituido, -NR32C{0)0-alquenilo, -NR32C(0)0-alquenilo substituido, -NR32C (O)O-cicloalquilo, NR32C(0)0-cicloalquilo substituido, -NR32C (O)O-arilo, NR32C(0)0-arilo substituido, -NR32C (0) O-heteroarilo, -NR32C(0) O-heteroarilo substituido, -NR32C (O) O-heterocíclico, y -NR32C(0) O-heterocíclico substituido donde R32 es hidrógeno o alquilo. "Oxicarbonilamino" se refiere a los grupos -0C(0) -amino y -0C(0) -amino substituido. "Aminocarbonilamino" se refiere a los grupos -NR3C(0)-amino y -NR32C(0) -amino substituido donde R32 es hidrógeno o alquilo. "Arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático no saturado de 6 hasta 14 átomos de carbono que tienen un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) los cuales los anillos condensados pueden o no pueden ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7ilo, y los similares) con la condición que el punto de enlace es a través de un átomo del anillo aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y 5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-2-ilo. Los grupos arilo particularmente preferidos son grupos fenilo. "Arilo opcionalmente substituido" se refiere a grupos arilo que son substituidos o no substituidos con de 1 hasta 5, preferiblemente 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, amino, amino substituido, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y oxicarbonilamino. Los grupos arilo opcionalmente substituido particularmente preferidos son grupos fenilo opcionalmente substituido.

"Ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- el cual incluye, por medio del ejemplo, fenoxi, naftoxi, y los similares. "Ariloxi substituido" se refiere a los grupos arilo substituido-O- . "Carboxilo" se refiere al grupo -COOH y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. "Esteres de Carboxilo" se refieren a -C(0) O-alquilo, -C(0) O-alquilo substituido, -C(0)0-alquenilo, -C(0)0-alquenilo substituido, -C(0)0-arilo, -C(0)0-arilo substituido, -C(0)0-cicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo substituido, -C(0)0-heteroarilo -C (0) O-heteroarilo substituido, -C(0)0-heterocíclico, y -C (0) O-heterocíclico substituido. "Cicloalquilo" se refiere a grupos de alquilo cíclico de 3 hasta 12 átomos de carbono que tienen unos anillos sencillos o condensados múltiples incluyendo, por medio del ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y los similares. "Cicloalquilo opcionalmente substituido" se refieren a un grupo cicloalquilo que es substituido o no substituido con de 1 hasta 5, preferiblemente 1-3, substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) , tioxo (=S) , alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, halógeno, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, hidroxil, nitro, y oxicarbonilamino . "Cicloalquiloxi" se refiere a grupos cicloalquilo-O- . "Cicloalquiloxi substituido" se refiere a grupos cicloalquilo que son substituidos en la porción cicloalquilo. "Halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es fluoro, cloro o bromo. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 2 hasta 10 átomos de carbono y 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo u óxidos de los mismos. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo sencillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples en donde uno o más de los anillos condensados pueden o no pueden ser aromáticos con la condición que el punto de enlace es a través de un átomo del anillo aromático. Adicionalmente, los heteroátomos del grupo heteroarilo pueden ser oxidado, esto es, para formar piridina N-óxidos de piridina ó 1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazoles y los similares. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolil, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1-oxo-l, 2, 5-tiadiazolilo y 1, 1-dioxo-l, 2 , 5-tiadiazolilo. "Heteroarilo opcionalmente substituido" se refiere a grupos heteroarilo que son substituidos o no substituidos con de 1 hasta 5, preferiblemente 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aquellos definidos arriba para arilo substituido. "Heteroariloxi" se refiere a el grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido" se refiere a el grupo -0-heteroarilo substituido. "Heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o no saturado que tienen un anillo sencillo o anillos condensados múltiples, de 1 hasta 10 átomos de carbono y de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre o oxígeno dentro del anillo en donde, en sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo, con la condición que el punto de enlace es a través de un átomo del anillo heterocíclico. El término "-Ncíclico C3-C6" como se usa en la presente significa grupos heterocíclicos de 4-7 miembros donde el punto de enlace a un grupo precursor es el átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de grupos -Ncíclico C3-C6 son piperidin-1-il, homopiperidin-1-il, y azetidin-1-il, y pirrolidin-1-il. Cada uno de estos grupos -Ncíclico C3-C6 pueden ser substituidos en el anillo con alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, hidroxi, halógeno, amino, mono- y di-alquiloamino<C?-C6) . nitro, y trifluorometilo. "Heterociclo opcionalmente substituido", "heterocíclico substituido" y "heterociclilo substituido" se refieren a grupos heterociclo que son substituidos o no substituidos con de 1 hasta 5, preferiblemente 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aquellos definidos por cicloalquilo substituido. Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazola, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolin, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidino, tetrahidrofuranilo, y los similares. "Heterocicliloxi" se refiere a el grupo -O-heterocíclico y "heterocicliloxi substituido" se refiere a el grupo -0-heterocíclico substituido. Los términos "compuesto" y "compuesto activo" se usaron para referirse a el antagonista VLA-4. "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales las cuales retienen efectividades y propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y los cuales no son biológicamente o indeseables de otra manera. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar ácido y/o sales bases en virtud de la presencia de amino y/o grupos carboxilo o grupos similares a este. Sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de las bases inorgánicas y orgánicas . Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen por medio del ejemplo solamente sales de, sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como aminas de alquilo, aminas de dialquilo, aminas de trialquilo, aminas de alquilo substituido, aminas de di (alquilo substituido), aminas de tri (alquilo substituido), aminas de alquenilo, aminas de dialquenilo, aminas de trialquenilo, aminas de alquenilo substituido, aminas de di (alquenilo substituido), aminas de tri (alquenilo substituido), aminas de cicloalquilo, aminas de di (cicloalquilo) , aminas de tri (cicloalquilo) , aminas de cicloalquilo substituido, amina de dicicloalquilo substituido, aminas de tricicloalquilo substituido, aminas de cicloalquenilo, aminas de di (cicloalquenilo) , aminas de tri (cicloalquenilo) , aminas de cicloalquenilo substituido, amina de cicloalquenilo disubstituido, aminas de cicloalquenilo trisubstituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteroarilo, aminas de diheteroarilo, aminas de triheteroarilo, aminas de heterocíclico, aminas de diheterocíclico, aminas de triheterocíclico, mezclado di- y tri-aminas donde al menos dos de los substituyentes en la amina son diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y los similares. También incluyen las aminas donde los dos o tres substituyentes, junto con la amino de nitrógeno, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo no limitando solamente, isopropilamina, amina de trimetilo, amina de dietilo, amina de tri (iso-propilo) , amina de tri (n-propilo) , etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, N-alquiloglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y los similares. También debe entenderse que otro derivado carboxílico podrá ser útil en la práctica de esta invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo, y los similares.

Sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de ácidos inorgánicos y orgánicos . Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y los similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, p-tolueno-ácido sulfónico, ácido salicílico, y los similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a el catión de una sal farmacéuticamente aceptable. Se sobreentenderá que en todos los grupos substituidos definidos en la presente, a los polímeros que se llega por substituyentes definiendo con substituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo substituido que tiene un grupo arilo substituido como un substituyente que a su vez es substituido con un grupo arilo substituido, etc.) no se pretenden para inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de tales substituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores se contrae por una limitación que, por ejemplo, grupos arilo substituido son limitados a -arilo substituido- (arilo substituido) - (arilo substituido) . Similarmente, se entiende que las definiciones anteriores no se pretende que incluyan patrones de substitución que no se permitan, (por ejemplo, metilo substituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxilo alfa hasta etilénico o insaturación acetilenica) . Tales compañeros de substitución no permisibles son bien conocidos en el arte. Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden administrarse por una variedad de rutas que incluyen administración oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las rutas de administración preferidas incluyen subcutánea e intravenosa. Particularmente preferida es la subcutánea. Tales composiciones se preparan en una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de conformidad a la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, en combinación con un compuesto separado el cual es un inhibidor aß7. Tales composiciones deberán también comprender un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y pueden administrarse como se discute anteriormente en la presente. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la fórmula I arriba asociados con portadores farmacéuticamente aceptables . Al hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador puede ser en, soluciones inyectables estériles, y polvos empaquetados estériles. Para la administración subcutánea, un portador sencillo puede comprender una solución estéril de agua, Na2HP04, NaH2P04, y NaCl, en proporciones que proporcionan un pH isotónico y fisiológicamente aceptable, también conocido como PBS o solución amortiguadora de fosfato salina. Otras opciones son bien conocidas por aquellos de habilidad en el arte y incluyen sistemas de solventes mezclados que puede afectar el rango de absorción y exposición total. Estas opciones incluyen sistemas de solventes mezclados que contienen glicerina, Polietilen glicol 400, y aceite de semilla de algodón. También de uso potencial son etanol, N,N' -dimetilacetamida, propilen glicol y alcohol de bencilo todos los cuales pueden usarse para manipular el aumento de la permeabilidad e hipertonicidad. Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de particular apropiado previo para combinarse con los otros ingredientes . Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, esto ordinariamente se muele hasta un tamaño de partícula de menos de alrededor de 200 mallas. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de la partícula se ajusta normalmente por el molido para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mallas. Algunos de los ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes de suspensión y emulsificantes, agentes conservadores tales como metilo y propilhidroxi-benzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse como para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente por emplear procedimientos conocidos en el arte. La administración de agentes terapéuticos por la formulación subcutánea o intravenosa es bien conocida en la industria farmacéutica. Una formulación subcutánea o intravenosa deberá poseer ciertas calidades además de ser una composición en la cual el agente terapéutico es soluble. Por ejemplo, la formulación deberá promover la estabilidad general del ingrediente activo (s), también, la manufactura de la formulación deberá ser de costo efectivo. Todos estos factores determinan últimamente los resultados generales y utilidad de una formulación intravenosa. Otros aditivos adicionales que pueden incluirse en las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención son como siguen: solventes: etanol, glicerol, propilen glicol; estabilizadores: EDTA (ácido de etilen diaminatetraacético) , ácido cítrico; conservadores antimicrobiales: alcohol de bencilo, metil parabeno, propil parabeno; agentes amortiguantes: ácido cítrico/citrato de sodio, tartrato hidrógeno de potasio, tartrato hidrógeno de sodio, ácido acético/acetato de sodio, ácido maleico/maleato de sodio, ftalato hidrógeno de sodio, ácido fósforico/fosfato dihidrógeno de potasio, ácido fósforico/fosfato hidrógeno de disodio; y modificadores de tonicidad: cloruro de sodio, manitol, dextrosa. La presencia de una solución amortiguadora es necesaria para mantener el pH acuoso en el rango desde alrededor de alrededor de 4 hasta alrededor de 8 y más preferiblemente en un rango desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6. El sistema de la solución amortiguadora es generalmente una mezcla de un ácido débil y una sal soluble del mismo, por ejemplo, ácido citrato de sodio/cítrico; o la sal del monocatión o dicatión de un ácido dibásico, por ejemplo, tartrato ácido de potasio; tartrato ácido de sodio, ácido fósforico/fosfato diácido de potasio, y ácido fósforico/fosfato ácido de disodio. La cantidad del sistema de la solución amortiguadora usada es dependiente en (1) el pH deseado; y (2) la cantidad del fármaco. Generalmente, la cantidad de la solución amortiguadora usada en una relación molar de 0.5:1 hasta 50:1 de la solución amortiguadora: alendronato (donde los moles de la solución amortiguadora se toman como los moles combinados de los ingredientes de la solución amortiguadora, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) de la formulación para mantener un pH en el rango de 4 hasta 8 y generalmente, una relación molar 1:1 hasta 10:1 de la solución amortiguadora (combinada) hasta el fármaco presente se usa. Una solución amortiguadora útil en la invención es citrato de sodio/ ácido cítrico en el rango de 5 hasta 50 mg por ml. citrato de sodio hasta 1 hasta 15 mg por ml. El ácido cítrico, suficiente para mantener un pH acuoso de 4-6 de la composición. El agente de la solución amortiguadora puede también presentarse para prevenir la precipitación del fármaco a través de la formación del complejo de metal soluble con disolver iones de metal, por ejemplo, Ca, Mg, Fe, Al, Ba, los cuales pueden diluirse de los recipientes de cristal o tapones de hule o se presentan en el agua de la llave ordinaria. El agente puede actuar como un agente de formación en complejo competitivo con el fármaco y produce un complejo de metal soluble cargado para la presencia de partículas indeseables . Además, la presencia de un agente, por ejemplo, cloruro de sodio en una cantidad de alrededor de 1-8 mg/ml, para ajustar la tonicidad para el mismo valor de sangre humana puede requerirse para evitar la hinchazón o contracción de los eritrocitos durante la administración de la formulación intravenosa que lleva a efectos colaterales indeseables tales como nausea o diarrea y posiblemente a trastornos de la sangre asociados . En general , la tonicidad de las grupos de formulación que son de la sangre humana la cual esta en el rango de 282 hasta 288 mOsm/kg, y en general es 285 mOsm/kg, la cual es equivalente a la presión osmótica correspondiente a una solución 0.9% de cloruro de sodio. La formulación intravenosa puede administrarse por inyección intravenosa directa, i.v. de bolo, o puede administrarse por infusión por la adición a una solución de infusión apropiada tal como 0.9% inyección de cloruro de sodio u otra solución de infusión compatible. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria, cada una de las dosis contiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado . El compuesto es efectivo durante un rango de dosis amplio y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se deberá entender, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrada deberá determinarse por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratarse, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar las composiciones sólidas tales como tabletas, el compuesto principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de la preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de la preformulación como homogéneas, esto es significa que el compuesto se dispersó eventualmente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego se subdividió en formas de dosis unitarias del tipo de las descritas arriba que contienen desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden recubrirse o de otra manera componerse para proporcionar una forma de dosis que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis inerte y un componente de dosis exterior, el último siendo en la forma de un desarrollo durante la forma anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estomago y permite que el componente inerte pase intacto en el duodeno o para retardarse en la liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como sellador, alcohol de cetilo, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención puede incorporarse por administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones por inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describen supra. Preferiblemente las composiciones se administran por la ruta respiratoria nasal u oral por el efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse por uso de gas inerte. Las soluciones nebulizadas pueden romperse directamente a partir del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede enlazarse a una mascarilla de capucha, o una maquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente oralmente o nasalmente, de dispositivos los cuales liberan la formulación en una manera apropiada. Los compuestos de esta invención son antagonistas VLA-4 y algunos tienen una afinidad parcial para las integrinas alfa4 beta7. La formulación del fármaco puede administrarse menos frecuentemente al paciente mientras se lleva a cabo un efecto terapéutico mejorado o similar. Los compuestos de esta invención tienen inhibición mejorada, in vivo, de la adhesión de leucocitos a células endoteliales mediados por VLA-4 por el enlace competitivo a VLA-4. Preferiblemente, los compuestos de esta invención pueden usarse, por ejemplo, por infusión, o por administración oral o subcutánea, por el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA-4 o adhesión de leucocito. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una variedad de trastornos de cerebro inflamatorios, especialmente trastornos del sistema nervioso central en el cual los mecanismos de adición de endotelio/leucocito que resulta en la destrucción de tejido cerebral de otra manera saludable. Así, los compuestos de la invención pueden usarse por, por ejemplo, el tratamiento de encefalomielitis autoimune experimental (EAE) , esclerosis múltiple (SM) , meningitis, y encefalitis. Los compuestos de la invención pueden también usarse para tratar trastornos y enfermedades debido al daño del tejido en otros sistemas de órganos, esto es, en donde el daño del tejido también se presenta por medio de un mecanismo de adición que resulta en la migración o activación de los leucocitos. Los ejemplos de tales enfermedades en pacientes mamíferos son enfermedades inflamatorias tales como asma, Enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, Demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes de inicio juvenil aguda) , enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerativa y Enfermedad de Crohn) , artritis reumatoide, rechazo al transplante de tejidos, metástasis de tumor, apoplejía, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocardial y lesión del pulmón mediada por leucocito agudo tales como aquella la cual se presenta en síndrome de distensión respiratoria adulta. Todavía otras condiciones de la enfermedad las cuales pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosa, artritis psoriatica, vasculitis, Síndrome Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, Granulomatosis Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, temporal arteritis, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes de hipereosinofílicos, Síndrome Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis de hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoimune, cirrosis biliar primaria, anemia aplástica autoimune, hepatitis persistente y tiroiditis. La invención también proporciona métodos para tratar un estado de enfermedad causado o exacerbado al menos en parte por elenlace de leucocito mediado por la integrina alfa 4 enlazada en un paciente, en el cual los métodos comprenden la co-administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y una cantidad efectiva de un compuesto separado el cual es un inhibidor 4ß7. La co-administración puede llevarse a cabo simultáneamente o secuencialmente. Por ejemplo, la administración del compuesto de la invención puede preceder la administración del inhibidor aß7 por minutos u horas. Alternativamente, el inhibidor aß7 puede administrarse previo a los compuestos de la invención. Los modelos in vivo apropiados por demostrar la eficacia en tratar respuestas inflamatorias que incluyen EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) en ratones, ratas, conejillos de indias o primates, así como otros modelos inflamatorias que dependen durantes las integrinas a4. La enfermedad inflamatoria del intestino es un término colectivo para dos enfermedades similares referidas como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn es una enfermedad idiopática, inflamatoria úlceroconstructiva crónica caracterizada por delineamiento exacto y involucramiento típicamente transmural de todas las capas de la pared intestinal por una reacción inflamatoria de granulomatosis. Cualquier segmento del tracto gastrointestinal, de la boa al ano, puede involucrarse, no obstante la enfermedad afecta más comúnmente el íleo y/o terminal colón. La Colitis ulcerativa es una respuesta inflamatoria limitada grandemente a la mucosa colónica y submucosa. Los linfocitos y macrófagos son numerosos en lesiones de enfermedad inflamatoria del intestino y pueden contribuir a lesión inflamatoria. El asma es una enfermedad caracterizada por la respuesta incrementada del tronco traqueobronquial a varios estímulos de constricción paroxismal potencial de las vías respiratorias bronquiales. Los estímulos causan la liberación de varios mediadores de la inflamación de mastocitos recubiertos de igE incluyendo histamina, factores eosinofílicos y neutrofílicos quimiotácticos, leucotrienos, factor activante de plaqueta y prostaglandina. La liberación de estos factores recluta basófilos, eosinófilos y neutrófilos, que provocan lesión inflamatoria. La ateroesclerosis es una enfermedad de las arterias (por ejemplo, coronaria, carótida, aorta e iliaca) . La lesión básica, la ateroma, consiste de una placa focal producida dentro de la íntima, que tiene un núcleo de lípido y una tapa fibrosa de cubierta. Las ateromas comprometen el flujo sanguíneo arterial y debilitan las arterias afectadas. Los infartos cerebrales y miocardiales son una consecuencia principal de esta enfermedad. Los macrófagos y leucocitos se enganchan a los ateromas y contribuyen a la lesión inflamatoria. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria recurrente que provoca primariamente falla y destrucción de articulaciones. La artritis reumatoide afecta primero usualmente las articulaciones pequeñas de las manos y pies pero entonces puede involucrar muñecas, codos, tobillos, rodillas. La artritis resulta de la interacción de células sinoviales con leucocitos que se infiltran de la circulación en los recubrimientos sinoviales de las articulaciones. Ver por ejemplo Paul, Immunology (3d ed. , Raven Press, 1993). Otra indicación para los compuestos de esta invención es en el tratamiento de rechazo a órgano o injerto mediado por VLA-4. Durante los años recientes ha habido una mejora considerable en la eficiencia de técnicas quirúrgicas para tejidos y órganos transplantados tales como piel, riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas y médula ósea. Quizá el principal problema notable es la carencia de agentes satisfactorios para inducir la inmunotolerancia en el receptor al aloinjerto u órgano transplantado. Cuando las células alogénicas u órganos se transplantan en el hospedero (esto es, el donador y el donado son individuos diferentes de la misma especie) , el sistema inmune del hospedero es posiblemente para montar una respuesta inmune a antígenos externos en el transplante (enfermedad hospedero contra injerto) lo que lleva a la destrucción del tejido transplantado. Las células CD8+, células CD4 y monocitos están todas involucradas en el rechazo de tejidos de transplante. Los compuestos de esta invención que enlaza a alf-4 integrina son útiles, inter alia, para bloquear las respuestas inmunes inducidas por aloantígeno en el donado por ello previniendo que tales células participen en la destrucción del tejido u órgano transplantado. Ver, por ejemplo, Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994). Un uso relacionado para los compuestos de esta invención que se enlaza a VLA-4 es en la modulación de la respuesta inmune involucrada en la enfermedad "injerto contra hospedero" (GVHD). Ver, por ejemplo, Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865 (1995). La GVHD es una enfermedad potencialmente fatal que se presenta cuando las células inmunológicamente competentes se transfieren a un receptor alogénico. En esta situación, las células inmunocompetentes del donador pueden atacar tejidos en el receptor. Los tejidos de la piel, epitelio del intestino e hígado son objetivos frecuencias y pueden destruirse durante el curso de la GVHD. La enfermedad presenta un problema especialmente severo cuando el tejido inmune se transplanta, tal como en el transplante de médula ósea, pero GVHD menos severa también se ha reportado en otros casos, incluyendo transplantes de corazón e hígado. Los agentes terapéuticos de la presente invención se usan, inter alia, para bloquear la activación de las células T donadoras por ello interfiriendo con su capacidad para lisar células objetivo en el hospedero. Las formulaciones de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide y asma. Un uso adicional de los compuestos de esta invención es inhibir la metástasis de tumor. Varias células de tumor se ha reportado que expresan VLA-4 y compuestos que enlazan la adhesión bloqueada de VLA-4 de tales células a células endoteliales. Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cáncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cáncer Res. 54, 3233-6 (1994) . Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden modificarse como sea necesario APRA proporcionar las propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) , o la capacidad para detectarse en aplicaciones de diagnóstico. Puede evaluarse la estabilidad en una variedad de formas tales como al medir la vida media de las proteínas durante la incubación con peptidasa o plasma o suero humano. Una variedad de tales ensayos de estabilidad de proteína se han descrito (ver, por ejemplo, Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet . , 1990, 15 (2) :83-93) . Un uso adicional de los compuestos de esta invención es en el tratamiento de esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune neurológica progresiva que afecta un estimado de 250,000 hasta 350,000 personas en los Estados Unidos de América. La esclerosis múltiple se piensa que es el resultado de un rechazo autoinmune específico en el cual ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de mielina, la protección aislada que cubren las fibras del nervio. En un modelo animal para esclerosis múltiple, los anticuerpos monoclonales de murino dirigidos contra VLA-4 se han mostrado que bloquean la adhesión de leucocitos al endotelio, y de esta manera previenen la inflamación del sistema nervioso central y la parálisis posterior en los animales16. Las composiciones farmacéuticas de la invención son apropiadas para usarse en una variedad de sistemas de administración de fármaco. Las formulaciones apropiadas para usarse en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985) . La cantidad administrada al paciente varía dependiendo de que se administra, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y los similares . En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran al paciente que ya padece de la enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como una "dosis terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas para este uso dependen de la condición de enfermedad a tratarse así como por el juicio del médico que atiende dependiendo de factores tales como la severidad de la inflamaciómn, la edad, peso y condición general del paciente, y los similares. Las composiciones administradas al pacientes están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas arriba, estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencional, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas resultantes pueden empacarse para usarse como son, o liofilizarse, la preparación liofilizada se combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención varía de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y doncición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para adminsitración intraveonsa, la dosis típicamente está en el rango de alrededor de 20 µg hasta alrededor de 2000 µg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente alrededor de 20 µg hasta alrededor de 500 µg, más preferiblemente alrededor de 100 µg hasta alrededor de 300 µg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis apropiados para administración intranasal generalmente son de alrededor de 0.1 pg hasta 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de curvas de respuesta a la dosis derivada de sistemas de prueba de modelo in vitro o animal. Los compuestos de esta invención también son capaces de enlazarse o antagonizar las acciones de integrinas a6ß?, agß7l ?dß2, (eß7 (no obstante que a4ß? y otgßi se prefieren en esta invención. En consecuencia, los compuestos de esta invención también son útiles para prevenir o invertir los síntomas, trastornos o enfermedades inducidas por el enlace de estas integrinas a sus respectivos ligandos. Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998 (la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) y referencias citadas en la presente, describen trastornos mediados por a4ß7. Esta referencia también describe un ensayo para determinar el antagonismo del enlace dependiente de aß7 a la proteína de fusión VCAM-Ig. Adicionalmente, los compuestos que enlazan integrinas ?dß7 y 0teß son particularmente útiles para el tratamiento del asma y enfermedades pulmonares relacionadas. Ver, por ejemplo, M. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191. Los compuestos que enlazan la integrina ?eß7 son útiles para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (ver, por ejemplo, M. Pang et al., Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (ver, por ejemplo, D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); síndrome de Sjogren (ver, por ejemplo, U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); y artritis reumatoide (ver, por ejemplo, Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298). Y compuestos que enlazan otßßi pueden ser útiles para prevenir la fertilización (ver, por ejemplo, H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10). En otro aspecto de la invención, los compuestos y composiciones descritas en la presente pueden usarse para inhibir la migración celular inmune desde el torrente sanguíneo al sistema nervioso central en el caso de, por ejemplo, esclerosis múltiple, o a las áreas que resultan en destrucción inducida por inflamación de la mielina.

Preferiblemente, estos reactivos inhiben la migración celular inmune de manera que inhiben la desmielinización y que además pueden promover la remielinización. Los reactivos también pueden prevenir la desmielinización y promover la remielinización del sistema nervioso central para trastornos metabólicos congénitos en los cuales las células inmunes infiltradas afectan el desarrollo de la protección de mielina, principalmente en el SNC. Los reactivos preferiblemente también reducen la parálisis cuando se administran a un sujeto con parálisis inducida por una enfermedad o condición desmielinizante. Las enfermedades inflamatorias que se incluyen para el tratamiento por las composiciones compuestos y métodos descritos en la presente incluyen condiciones generalmente relacionadas a la desmielinización. Histológicamente, las anormalidades de mielina son ya sea desmielinizantes o dismielinizantes. La desmielinización implica la destrucción de mielina. La dismielinización se refiere a la formación o mantenimiento defectuoso de mielina que resulta de la disfunción de los oligodendrocitos. Preferiblemente, las composiciones y métodos descritos en la presente se contemplan para tratar enfermedades y condiciones relacionadas a la desmielinización y que ayudan con la remielinización. Las enfermedades o condiciones adicionales contempladas para el tratamiento incluyen meningitis, encefalitis, y lesiones de la espina dorsal y condiciones que generalmente inducen la desmielinización como resultado de una respuesta inflamatoria. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente no se dirigen a enfermedades y condiciones en donde hay, por ejemplo, un defecto genético que lleva a una formación de mielina inapropiada, por ejemplo, dismielinización. Las composiciones, compuestos y cócteles descritos en la presente se contemplan para usarse en el tratamiento de condiciones y enfermedades asociadas con la desmielinización. Las enfermedades y condiciones que involucran la desmielinización incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, trastornos metabólicos congénitos (por ejemplo fenilcetonuria, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias) , neuropatías con mielinización anormal (por ejemplo, Guillain Barré, polineuropatía desmielinizante inmune crónica (CIDP) , CIDP multifocal, síndrome anti-MAG, síndrome GALOP, síndrome de anticuerpo anti-sulfaturo, síndrome de anticuerpo anti-GM2 , síndrome POEMS, perineuritis , síndrome de anticuerpo anti-GDlb IgM) , desmielinización relacionada con fármaco (por ejemplo, causada pro la administración de cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, y zimeldina) , otras condiciones desmielinizantes hereditarias (por ejemplo, glicoproteína deficiente en carbohidratos, síndrome de Cockayne, distrofia hipomielante congénita, muscular congénita, enfermedad de Farber, síndrome de Marinesco-Sjogren, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , enfermedad de Refsum, condiciones relacionadas con prión, y enfermedad de Salla) y otras condiciones desmielinizantes (por ejemplo, meningitis, encefalitis o lesión de espina dorsal) o enfermedades. Hay varios modelos de enfermedad que pueden usarse para estudiar estas enfermedades in vivo. Por ejemplo, los modelos animales incluyen, pero no se limitan a: Tabla III Modelo de enfermedad Especies EAE Ratón, Rata, Conejillo de Indias EAE inducida por glicoproteína Mielina-oligodendrocito Rata Modelo transgénico TNF-a de desmielinización Ratón Esclerosis Múltiple La enfermedad desmielinizante más común es la esclerosis múltiple pero muchos otros trastornos metabólicos e inflamatorios resultan en una mielinización deficiente o anormal . La MS es una enfermedad neurológica crónica que aprese en la edad adulta temprana y avanza hasta una discapacidad importante en la mayoría de loa casos. Existe aproximadamente 350,000 casos del MS solamente en los Estados Unidos. Además del trauma, la MS es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en la edad adulta temprana y media.

La causa de la MS todavía no se determina. La MS se caracteriza por inflamación crónica, desmielinización y gliosis (cicatrización) . La desmielinización puede resultar en efectos negativos o positivos en la conducción axonal. Las anormalidades positivas de la conducción incluyen conducción axonal lenta, bloqueo de conducción variable que se presenta en presencia de trenes de impulsos de alta pero no de baja frecuencia o bloques de conducción completos . Las anormalidades de conducción positivas incluyen la generación de impulsos ectópico, espontáneamente o después de una tensión mecánica, y una "interacción" anormal entre los exones desmienilizados Las células T reactivas contra las proteínas de mielina, ya sea la proteína básica de mielina (MBP) o la proteína de proteolito de mielina (PLP) se han observado que median la inflamación de SNC en encefalomielitis alérgica experimental. Se han observado también pacientes que tiene niveles elevados de inmunoglobulina (Ig) en el SNC. Es posible además que algunos de los daños de tejido observados en la MS estén mediados por productos de citoquina de células T activadas, macrófagos o astrositos. En la actualidad, el 80% de los pacientes diagnosticados con MS viven 20 años después del comienzo de la enfermedad. Las terapias para el manejo de la MS incluyen (1) tratamiento dirigido a la modificación del curso de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de exacerbación aguda y dirigido a la supresión de la enfermedad a largo plazo; (2) tratamiento de los síntomas de MS; (3) prevención y tratamiento de complicaciones médicas y (4) manejo de personal secundario sin problemas sociales. El comienzo de la MS puede ser dramático o tan moderado como para no provocar que el paciente busque atención médica. Los síntomas más comunes incluyen debilidad en una o más de las extremidades, visión borrosa debido a una neuritis botica, perturbaciones sensoriales, diplopía y ataxia. El curso de la enfermedad se puede estratificar en tres categorías generales: (1) MS recurrente, (2) MS progresiva crónica, y (3) MS inactiva. La MS recurrente se caracteriza por ataques recurrentes de la disfunción neurológica. Los ataques de MS evolucionan generalmente durante días a semanas y pueden estar seguidos por una recuperación completa, parcial o sin recuperación. La recuperación de los ataques sucede generalmente dentro de semanas a varios meses a partir del pico de los síntomas, aunque raramente puede continuar alguna recuperación por dos o más años . La MS progresiva crónica resulta en alteración gradualmente progresiva sin periodos de estabilización o remisión. Esta forma se desarrolla en pacientes con un historial previo de MS recurrente, aunque en el 20% de los pacientes, no se pueden determinarse recaídas. También pueden suceder recaídas agudas durante el curso progresivo. Una tercera forma es la MS inactiva. La MS inactiva se caracteriza por deficiencias neurológicas fijas de magnitud variable. La mayoría de los pacientes con MS inactiva tiene un historial previo de MS recurrente. El curso de la enfermedad también depende de la edad del paciente. Por ejemplo, los factores de pronóstico favorables incluyen el comienzo temprano (excluyendo la niñez) , un curso de recaídas y discapacidad desigual pequeña 5 años después del comienzo. En contraste, se asocia una trombosis pobre con una edad tardía de comienzo (esto es, una edad de 40 años o mayor) y un curso progresivo. Estas variables son interdependientes, ya que la MS progresiva crónica tiende a comenzar a una edad más tardía que la MS recurrente. La discapacidad de una MS progresiva crónica se debe usualmente a una paraplejia o cuadriplejia (parálisis) progresiva en pacientes. En el aspecto de la invención, los pacientes se trataran preferiblemente cuando el paciente este en remisión más que cuando este en una etapa de recaída de la enfermedad. El uso de corte plazo tanto de la hormona adrenocorticotropica o de corticosteroides orales (por ejemplo, prednisona oral o metilprednisolona intravenosa) es la única medida terapéutica específica para el tratamiento de pacientes con exacerbación aguda de MS. Las terapias más nuevas para MS incluye el tratamiento del paciente con interferón beta-Ib, interferón beta-la, y Copaxane® (conocido anteriormente como copolímero 1) . Estos tres fármacos han demostrado reducir significativamente la tasa de recurrencia de la enfermedad. Estos fármaco se autoadministran intramuscularmente o subcutáneamente. Sin embargo, ninguna de las modalidades actuales de tratamiento inhibe la desmielinización, menos aún promueve la remielinización espontánea o reduce la parálisis. Un aspecto de la invención contempla el tratamiento de MS con agentes aquí descritos ya sea solos o en combinación con otras modalidades estándar de tratamiento.

Trastornos metabólicos congénitos. Los trastornos metabólicos congénitos incluyen fenilcetonuria (PKU) y otras aminoaciurias , enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrófias que impactan el desarrollo de revestimiento como se describe más completamente a continuación. La PKU es un error heredado del metabolismo provocado por una deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa. La pérdida de esta enzima resulta en retraso mental, daño de los órganos, postura inusual y puede, en los casos de la PKU materna, comprometer severamente el embarazo. Un modelo para estudiar la PKU se ha descubierto en ratones. Preferiblemente los recién nacidos identificados con PKU se sostienen con una dieta libre de fenialanina o disminuida. Un aspecto de la invención sería combinar tales dietas con los compuestos y composiciones aquí descritos para evitar la desmielinización y remielinizar células dañadas debido a la PKU. La enfermedad clásica de Tay-Sachs aparece en el sujeto alrededor de los seis meses de edad y resultará eventualmente en la muerte del sujeto para los cinco años de edad. La enfermedad se debe a una carencia de la enzima, hexoaminidasa A (hex A) , la cual es necesaria para degradar ciertas sustancia grasas en el cerebro y las células nerviosas . Las sustancia en ausencia de la enzima se acumulan y conducen a la destrucción de las células de los nervios . Otra forma de deficiencia de la enzima hex A sucede más tarde en la vida y se refiere como formas de comienzo juvenil, crónicas o adultas de la deficiencia de hex A. Los síntomas son similares a aquellos que caracterizan la enfermedad clásica de Tay-Sachs. También hay una forma de comienzo adulto de la deficiencia de enzima. Actualmente no hay cura o tratamiento para la enfermedad/deficiencia, solamente la medida preventiva de la pruebas en útero del feto para la enfermedad. Así, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden ser útiles en mejorar o prevenir la destrucción de las células. La enfermedad de Niemann-Pick cae en tres categorías: la forma infantil aguda, tipo B, crónica, no neurológica es una forma menos común, y la tipo C es una forma bioquímicamente y genéticamente diferente de la enfermedad. En un individuo normal, el colesterol celular se importa en lisosomas para el procesamiento, después de lo cual se libera. Las células tomadas de los sujetos con Niemann-Pick se ha demostrado que son defectuosas en la liberación del colesterol de los lisosomas. Esto conduce a una acumulación excesiva de colesterol dentro de los lisosomas lo que provoca errores de procesamientos. NPCl se encontró que tiene regiones conocidas de registro de esterol similares a aquellas en otras proteínas, lo cual sugiere que juega un papel en la regulación del trafico del colesterol. No se han identificado terapias exitosas para las formas de tipo A y de tipo C de Neumann-Pick. Para el tipo C, se recomienda que los pacientes sigan una dieta baja en colesterol. Así, los compuestos y composiciones aquí descritas pueden ser útiles en aminorar o evitar la destrucción de las células. La enfermedad de Gaucher es una enfermedad heredada provocada por una mutación de genes . Normalmente este gen es responsable de una enzima denominada glucocerebrosidasa que necesita el cuerpo para fragmentar la grasa, glucocerebrosida. En pacientes con la enfermedad de Gaucher, el cuerpo no puede reducir adecuadamente esta enzima y la grasa no se puede fragmentar. Como la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher se considera más común en los descendientes de personas judías de Europa oriental (Ashkenazi), aunque los individuos de cualquier grupo étnico se pueden afectar. Entre la población judía Ashkenazi, la enfermedad de Gaucher es el trastorno genético más común, con una incidencia de aproximadamente 1 en cada 450 personas. En el publico general, la enfermedad de Gaucher afecta aproximadamente a 1 de cada 100,000 personas. En 1991, la terapia de reemplazo de enzima estuvo disponible como el primer tratamiento efectivo para la enfermedad de Gaucher. El tratamiento consiste de una forma modificada de la enzima glucocerebrosidasa que se da por vía intravenosa. Se contempla que las composiciones y compuestos aquí descritos se pueden usar solos, preferiblemente en combinación con la administración de glicocerebrosidasa para tratar la enfermedad en un sujeto que la padece. El síndrome de Hurler, también conocido como mucopolisacaridosis de tipo I, es una clase de enfermedad transplante. Estas enfermedades genéticas comparten en común la acumulación celular de mucopolisacaridos en los fibroblastos. Las enfermedades se diferencian genéticamente. El transplante de fibroblastos y de medula ósea no parece ayudar, así los compuestos y composiciones útiles en aminorar la severidad y el avance de la enfermedad se necesitan. Los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden administrar a un sujeto para aminorar el avance y/o la severidad de la enfermedad. La enfermedad de Krabbe (también conocida como leucodistrofia de células globoides) es una condición recesiva autosomal que resulta de la deficiencia de galactosilceramidasa (o galactocerebrosidasa) , una enzima lisosomal que cataboliza un componente importante de lípido de la mielina. La incidencia en Francia se estima en 1:150,000 nacimientos. La enfermedad conduce a la desmielinización del sistema nervioso central y periférico. El comienzo sucede generalmente durante el primer año de vida y la condición es rápidamente progresiva, pero también se han reportado formas juveniles, adolescentes o adultas de comienzo, con una relación más variable de avance. El diagnóstico se establece a partir de un ensayo de enzimas (deficiencia de galactosilceramidasa) . Existen varios modelos animales naturales (ratón, perro, mono) . La enfermedad de Krabbe, como todas las leucodistrofias no tiene cura o tratamientos no efectivos conocidos . Una modalidad de la invención es usar las composiciones y compuestos aquí descritos o para tratar o ignorar la enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias . Las leucodistrofias son un grupo de trastornos progresivos genéticamente determinados que afectan los nervios periféricos, el cerebro, y la espina dorsal. Incluyen la adrenoleucodistrofia (ALD) , adrenomieloneuropatía (AMN) , síndrome de Aicardi-Goutiers, enfermedad de Alexander CACH (esto es ataxia de la niñez con hipomielinización del sistema nervioso central o enfermedad de desvanecimiento de la materia blanca) , CDASIL (esto es arteriopatía dominante autosomal cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) , enfermedad de Canavan (degeneración esponjosa) , Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX) , enfermedad de Krabbe (antes discutida) , leucodistrofia metacromática (MLD) , adrenoleucodistrofia neonatal, síndrome de ovarioleucodistrofia, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (paraglegia espástica ligada a X) , enfermedad de Refsu , síndrome de van der Knaap (leucodistrofia de vacuolos con quistes subcorticales) y síndrome de Zellweger. Ninguna de las enfermedades tiene tratamientos efectivos menos aún curas. Consecuentemente, los medios de tratamiento o mejora de los síntomas de la enfermedad, tales como el uso de las composiciones y compuestos aquí descritos se necesita.

Neuropatías con mielinización anormal Una diversidad de polineuropatias crónicas inmunes existen en las cuales resulta la desmielinización en el paciente. La edad de comienzo para las condiciones varía por la condición. Los tratamientos estándar para estas enfermedades existen y se pueden combinar con las composiciones y compuestos aquí descritos. Alternativamente, las composiciones y compuestos descritos se pueden usar solos . Las terapias estándar incluyen las siguientes.

Tabla IV Desmielinización inducida por fármacos y radiación. Ciertos fármacos y la radiación pueden inducir la desmielinización en los sujetos. Los fármacos que son responsables de la diesmielinización incluyen pero no se limitan a cloroquina, FK506, perhexilina procainamida, y zimeldina. La radiación también puede inducir la desmielinizacion. La toxicidad del sistema nervioso central (NNS) debido a la radiación se cree que es la causa de (1) el daño a las estructuras de los vasos (2) la eliminación de los progenitores de astrocitos del oligodendrocito 2 y oligodendrocitos maduros, (3) eliminación de las poblaciones de células madre neuronales en el hipocampo, cerebelo y corteza, y alteraciones generalizadas de la expresión de citoquina. La mayoría del daño por radiación resulta de las radioterapias administradas por el tratamiento de ciertos cánceres. Ver para una revisión de Belka et al., 2001 Br. J. Cáncer 85: 1233-9. Sin embargo, la exposición a la radiación también puede ser una cuestión para los astronautas (Hopewell, 1994 Adv. Space Res. 14:433-42) así como en el caso de una exposición a las sustancias radioactivas. Los pacientes que han recibido fármacos o se han expuesto accidentalmente o intencionalmente a la radiación, pueden experimentar un beneficio por la administración de uno de los compuestos o composiciones aquí descritos para evitar la desmielinización o para promover la reimielinización. Condiciones que involucran la desmielinización Las enfermedades/síndromes heredados adicionales que resultan en una desmielinización incluyen síndrome de Cockayne, hipomielinización congénita, enfermedad de Farber, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Peliszaeus-Merzbacher, de Refsum, condiciones relacionadas con los priones y enfermedad de Salla. El síndrome de Cockayne (CS) es un trastorno raro heredado en el cual las personas son sensibles a la luz del sol, tienen una estatura corta y tienen la apariencia de un envejecimiento prematuro. En la forma clásica del síndrome de Cockayne (tipo I) , los síntomas son progresivos y típicamente se hacen evidentes después de la edad de un año . Un comienzo temprano o la forma congénita del síndrome de Cockayne (Tipo II) es aparente en el nacimiento. De manera interesante, a diferencia de otras enfermedades de reparación del ADN, el síndrome de Cockayne no está ligado al cáncer. El CS es un trastorno multi-sistema que provoca tanto una insuficiencia profunda en el crecimiento de las somas y el cerebro y una caquexia progresiva, de generación retinal, coclear, y neurológica, con una leucodistrofia y neuropatía desmielinizante sin un incremento en el cáncer. Después de la exposición a UV (por ejemplo, luz solar) los sujetos con el síndrome de Cockayne ya no pueden efectuar la reparación acoplada con la transcripción. Dos genes defectuosos en el síndrome de Cockayne, CSA y CSB, se han identificado hasta ahora. El gen CSA se encuentra en el cromosomas 5. Ambos genes codifican las proteínas que interactúan con los componentes de la maquinaria de transcripción y con las proteínas de reparación del ADN. A la fecha, no se han identificado curas o tratamientos efectivos para pacientes con esta enfermedad. Así, un aspecto de la invención es el tratamiento de esta enfermedad con los compuestos en composiciones aquí descritas.

La hipomielinización congénita tiene varios nombres que incluyen neuropatía diesmielinizante congénita, polineuropatía hipomielinizante congénita, polinueuropatía, de hipomielinización congénita (bulbo de cebolla) neuropatía de hipomielinización congénita, neuropatía congénita provocada por hipomielinización, neuropatía por hipomielinización y CHN. Las neuropatías periféricas hereditarias entre los trastornos genéticos más comunes en los humanos, son un grupo complejo heterogéneo clínicamente genéticamente de trastornos que producen un deterioro progresivo de los nervios periféricos. La hipomielinización congénita es uno del grupo de trastornos . Este grupo incluye neuropatía hereditaria con discapacidad para parálisis de presión, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de De erine-Scottas y neuropatía hipomielinizante congénita. No existen curas o tratamientos efectivos conocidos para ninguno de estos trastornos. La enfermedad de Farber tiene varios nombres incluyendo lipogranulomatosis de Farber, deficiencia de ceremidasa, deficiencia de ceremidasa acida, deficiencia AC, deficiencia de la desacilasa de N-laurilenfingosina, y amidohidrolasa de N-acilespingosina. Como lo revelan determinados nombres, la enfermedad se presenta debido a una deficiencia de la ceramidasa acida (también conocida como N-acilesfingosina amidohidrolasa, ASAH) . La falta de la enzima resulta en una acumulación de mucopolisacárido ácido no sulfonado en las neuronas y en las células gliales . Los pacientes con la enfermedad mueren usualmente antes de la edad de 2 años . La leucodistrofia metacromática (MLD) es un trastorno genético provocado por una deficiencia de la enzima de arilsulfatasa A. Es una de un grupo de trastornos genéticos denominados las leucodistrofias que afectan el crecimiento del revestimiento de mielina. Existen tres formas de MLD: infantil tardía, juvenil y adulta. En la forma infantil tardía, la cual es la más común, el comienzo de los síntomas común inicia entre las edades de 6 meses y 2 años . El recién nacido es usualmente normal en el nacimiento pero eventualmente pierde las capacidades previamente ganadas . Los síntomas incluyen la hipotonía (bajo tono muscular) anormalidades para hablar, pérdida de las capacidades mentales, ceguera, rigidez (esto es, rigidez descontrolada de los músculos) convulsiones, deglución debilitada, parálisis y demencia. Los síntomas de la forma juvenil comienzan entre las edades de 4 y 14 e incluyen desempeño escolar debilitado, deterioro mental ataxia, ataques y demencia. En la forma adulta, los síntomas los cuales inician después de la edad de 16 años, pueden incluir concentración debilitada depresión, perturbaciones psiquiátricas, ataxia, temores y demencia. Los ataques se pueden presentar en la forma adulta pero son menos comunes que en las otras formas. En todas las tres formas, el deterioro mental es usualmente el primer signo. La enfermedad de Peliszaeus-Merzbacher (también conocido como leucodistrofia sudanofilica perinatal) es un trastorno genético ligado en X que provoca una anormalidad de una proteína de proteolípidos. La anormalidad resulta en la muerte de un recién nacido típicamente antes de la edad de un año. No existen tratamientos o curas conocidos para la enfermedad. La enfermedad de Refsum (también referida como deficiencia de la oxidasa del ácido fitánico, heredopatia atáctica, polineuritiformis o neuropatía sensora y motora hereditaria IV, HMSN IV) se provoca por mutaciones en el gen el cual codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX o PHYH) . Los aspectos clínicos importantes son retinitis pigmentosa, polinueuropatía tónica y signos cerebelares. El ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada inusual (ácido 3, 7, 11, 15-tetrametil-hexadecanoico) se acumula en los tejidos y fluidos corporales de los pacientes con la enfermedad y es incapaz de metabolizarse debido a la falta de PAHX. La plasmaferesis efectuada una o dos veces al mes remueve efectivamente el ácido del cuerpo y permite la liberación de las restricciones dietéticas que limitan la ingesta del ácido fitánico. Las condiciones relacionadas con el prión incluyen la enfermedad de Gerstmann-Straussler (GSD) , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , insomnio fatal familiar e isoformas aberrantes de la proteína del prión que pueden actuar como agentes infecciosos en estos trastornos así como en kuru y tembladera de las ovejas (una enfermedad que se encuentra en las ovejas) . El término prión se deriva de "agente infeccioso de proteínas" (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982). Existe una división proteolítica del prión de la proteína relacionada con el prión (PRP) lo cual resulta en un péptido amiloidogénico que se polimeriza en fibrilos insolubles. La enfermedad de Salla y otros tipos de sialurias son enfermedades que involucran problemas con el almacenamiento del ácido siálico. Existen trastornos autosomales neurodegenerativo recesivos que se pueden presentar como una forma severa infantil. (esto es, ISSD) o como una forma lentamente progresiva en adulto que es frecuente en Finlandia (esto es, la enfermedad de Salla) . Los principales síntomas son hipotonía, ataxia cerebelar y retraso mental. Están condiciones y enfermedades también se contemplan para tratamientos paliativos y mejoradotes. Otras condiciones que resultan en la desmielinización incluyen encefalitis post-infecciosa (también conocidas como encefalomielitis, diseminada aguda, ADEM) , y lesiones en la médula espinal. Las composiciones y compuestos aquí descritos también se contemplan para el uso en el tratamiento de estas otras condiciones desmielinizantes.

Preparación de Compuestos Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponible al usar los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (esto es, temperaturas de reacción, tiempo, relaciones molares de reactivo, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos en particular o el solvente usado, pero tales condiciones se pueden determinar por alguien experto en la técnica por procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será evidente para aquellos expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales se sometan a reacciones indeseables . Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales en particular son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen diversos grupos protectores en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y se citan en ello referencias. Adicionalmente, los compuestos de esta invención contendrán típicamente uno o más centros quirales. De esta manera si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros esto es, como enantiómeros o diastereómeros, individuales o como mezclas enriquecidas por estereoisómeros. Todos esos esteroisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar al usar por ejemplo, materiales de partida óptimamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el arte. Alternativamente, se pueden separar mezclas racémicas de tales compuestos al usar por ejemplo, cromatografía quiral en columna, agentes de resolución quiral y los similares. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar al usar procedimientos sintéticos conocidos. La síntesis representativa de compuestos dentro de la invención se presenta a continuación. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar al acoplar primero una 4-aminofenilamina protegida con 2-cloro-3-nitropiridina seguida por reducción del compuesto nitro acoplado resultante. La ciclización de la diaminopiridina resultante con 1, 1' -carbonildiimidazol (CDl) seguida pro alquilación de la imidazolona resultante produce los compuestos de formula II como se ejemplifica en el esquema de reacción 1 a continuación: Esquema de Reacción 1 Los productos resultantes pueden recuperarse por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, evaporación, cristalización, y los simialres o, alternativamente, usado sin purificación y/o aislado. Los compuestos de la fórmula III pueden prepararse al utilizar el producto de aminoimidazalona del Esquema de Reacción 1 que puede entonces acoplarse a ácidos tiazolidincarboxílicos substituidos proporcionando los compuestos de la fórmula III como se ejemplifica en el Esquema de Reacción 2 enseguida: Esquema de Reacción 2 Adicionalmente, un substituyente de imidazolona nitrógeno, R6, puede introducirse antes de o después de la secuencia de acoplamiento empleando reacciones de alquilación estándar con reactivos de alquilación estándar tales como yoduro de metilo o bromoacetato de metilo o empleando un procedimiento de acoplamiento apropiado. Los productos resultantes pueden recuperarse por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, evaporación, cristalización, y los similares o, alternativamente, usados sin purificación y/o aislado. Los compuestos de la fórmula IV, no substituido en la posición 2 de la pirimidina, puede prepararse al acoplar un derivado de fenilalanina substituido con imidazalona a una 4-cloro-5-aminopirimidina N,N-disubstituida derivada de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina y durante la elaboración adicional del producto acoplado, proporciona los compuestos de la fórmula IV como se ejemplifica en el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 La 4, 6-dicloro-5-aminopirimidina se convierte a una 4-aminopirimidina substituida con mercapto seguido por desulfuración con Níquel Raney. La introducción de un grupo alquilo por un proceso de aminación reductora seguido por acilación con un cloruro ácido (o sulfonilación alternativa con un cloruro de sulfonilo) da una cloropirimidina N,N-disubstituída. El acoplamiento con un derivado de fenilalanina seguido por hidrólisis del éster proporciona el producto . Adicionalmente, un substituyente de imidazolona nitrógeno, R6, puede introducirse durante la secuencia de reacción, si se desea, empleando reacciones de alguilación estándar con reactivos de alquilación estándar tal como yoduro de metilo o bromoacetato de metilo o empleando alcoholes utilizando un procedimiento de acoplamiento apropiado . Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV, substituido en la posición 2 de la pirimidina, se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 4 enseguida: Esquema de Reacción 4 La 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina se acopla primero a un derivado de nitrofenilalanina y el producto se permite que reaccione con una dialquilamina, ya sea directamente o utilizando condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio "Buchwald" . El producto resultante se hidrogena entonces proporcionando un derivado de aminofenilalanina. Esto se acopla a 2-cloro-3-nitropiridina seguido por reducción del grupo nitro. La ciclización con CDl seguido por alquilation con yoduro de metilo u otro agente alquilante da la imidazolona. La reducción del grupo pirimidina nitro seguido por la introducción del grupo N-isopropilo a través de la aminación reductora seguido por sulfonilación con un cloruro de sulfonilo (o acilación alternativamente con un cloruro ácido) da el éster. La hidrólisis con ácido fórmico proporciona el producto. Los productos resultantes pueden recuperarse por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, evaporación, cristalización, y los similares o, alternativamente, sin usar purificación y/o aislado. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV, substituidos en la posición 2 de la pirimidina, se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 5 enseguida: Esquema de Reacción 5 El formiato de etilo se transforma en una 4-hidroxipirimidina substituida que se convierte entonces a un triflato. Esto se acopla a un derivado de nitrofenilalanina y el producto nitro resultante se reduce hasta el derivado de aminofenilalanina. Esto se acopla a 2-cloro-3-nitropiridina seguido por reducción del grupo nitro. La ciclización con CDl seguido por alquilación con yoduro de metilo u otro agente alquilante da la imidazolona. La hidrólisis con ácido fórmico proporciona el producto. Los productos resultantes pueden recuperarse por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, evaporación, cristalización, y los similares o, alternativamente, sin usar purificación y/o aislado. Los compuestos de la fórmula I preparados como se describe arriba se muestran en la TABLA I, Tabla II y Tabla III enseguida: TABLA I Compuestos preparados de conformidad al Esquema de Reacción 1 R° R° ,13 (CH3)3C- H- PhCH2OC(0)-(CH3)3C- H- H- TABLA II Compuestos preparados de conformidad al Esquema de Reacción 2 III RD H- CH3OCH2CH2NHC (0) CH2- (CH3)3C- H0C(0)CH2- (CH3)3C- 4-N02PhOC(0)CH2- (CH3)3C- H- H- H- H- NH2CH2CH2OCH2CH2OCH2C TABLA III Compuestos preparados de conformidad al Esquema de Reacción 3 , Esquema de Reacción 4 and Esquema de Reacción 5 H- CH3- (CH3CH2)2N- ((CH3)2CH) (CH3S02)N- H- CH3- (CH3CH2)2N- ( (CH3)2CH) (CH3C<0) )N- (CH3)3C- CH3- (CH3CH2)2N- N02-H- CH3- (CH3CH2)2N- CF3CH2- H- H- H- (Piridin-4-il) (CH3CH2)N- Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se presentan para ilustrar esta invención y no se construyen de ninguna manera como limitantes del alcance de esta invención. Salvo que se establezca de otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius .

EJEMPLOS En los ejemplos enseguida, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene su significado generalmente aceptado. ACN = acetonitrilo bs = singlete amplio Boc = N-tert-butoxilcarbonilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio Cbz = carbobenciloxi CH2C12 = diclorometano d = doblete dd = doblete de dobletes DCC = 1, 3-diciclohexilcarbodiimida DMAP = 4-N, N-dimetilaminopiridina EDC = clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida Et3N = trietilamina FmocONSu = N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) succinimida g = gramos h y hr = hora H20 = agua HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR = Cromatografía líquida de alta resolución (o presión) kq = kilogramo K2C03 = carbonato de potasio kDa = kilodaltones L = litro m = multipleto MeOH = metanol M = Molar mg = miligramo min = minuto mL = mililitro mm = milímetro mM = milimolar mmol = milimol ? = normal ?aHC03 = bicarbonato de sodio nM = nanomolar q = cuarteto s = singlete sat . = saturado t = triplete t-BuOH = tert-butanol TFA = ácido trifluoroacético CCD o ccd = cromatografía de capa delgada Ts = tosilo TsCl = cloruro de tosilo TsOH = tosilato µL = microlitro µg = microgramo µm = micron o micrometro El Esquema de Reacción 5 resume las secuencias de reacción que ilustran métodos que pueden usarse para preparar los compuestos de esta invención. El Esquema de Reacción 5 también ilustra la relación de intermediarles communes a los productos mostrados en las tablas 1 hasta 3. Los métodos resumidos en los Esquemas de Reacción 1 hasta 5 arriba y el Esquema de Reacción 6 enseguida son generales e ilustrativos y la invención no se limita al uso de estas secuencias de reacción y métodos exactos.

Esquema de Reacción 6 Los siguientes Ejemplos describen métodos para prepararlos compuestos mostrado en los Esquemas 1 hasta 5 arriba.

Ejemplo 1 El hidróxido de sodio (10 g, 0.25 m) se disuelve en agua (300 ml) . A esta solución la 4-nitrofenilalanina (50.3 g, 0.22 m) se agrega y agita hasta que se completa la disolución. A la solución resultante el carbonato de sodio (28.8 g, 0.26 m) se agrega y la suspensión agitada se enfría en un baño de hielo hasta +8°C. El cloroformiato de bencilo (44.7 g, 0.26 m) se agrega gota a gota con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura interna en un rango de +6° hasta +9°C. La mezcla se agita a +6°C durante 1 hr adicional, se transfiere a un embudo de separación y se lava con éter (2 x 150 ml) . La fase acuosa se coloca en un matraz Erlenmeyer grande (2L) y se hace acida cuidadosamente con HCl acuoso diluido hasta pH=2 y se extrae con acetato de etilo (4 x 500 ml) . Los extractos combinados se lavan con agua y se secan con MgS04. La solución se filtra y el filtrado se evapora, el residuo se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y se diluye con hexano (500 ml) . El material cristalino se filtra completamente y se enjuaga con solvente frío, secado al aire para dar Cbz-4-nitrofenilalanina, 75 g (99.5% de rendimiento). hl-RMN, DMSO-d6, (d) : 12.85 (bs, lH) , 8.12 (d, 2H, J=9Hz), 7.52 (d, 2H, J=9Hz) , 7.30 (m, 5H) , 4.95 (s, 2H) , 4.28 (m, ÍH) , 3.32 (bs, ÍH) , 3.10 (m, 2H) . 13C-RMN (6): 173.1, 156.3, 146.6, 137.3, 130.8, 128.5, 128.0, 127.8, 123.5, 65.6, 55.1, 36.6. EM (m/z): 367.1 [M+23]. La Cbz-4-nitrofenilalanina (75 g, 0.22 m) se disuelve en dioxano (300 ml) . La solución agitada resultante se enfría en un baño de hielo seco hasta -20°C (interna) . El isobutileno licuado (aproximadamente 290 ml) se agrega seguido por ácido sulfúrico concentrado (35 ml) agregado en tres porciones iguales, 30 min de separación. La adición del ácido es un proceso muy exotérmico, acompañado por un grado substancial de polimerización. La agitación mecánica eficiente es esencial en este rango. La mezcla resultante se agita durante 20 hr, permitiendo entibiarse hasta temperatura ambiente luego se vacía cuidadosamente en solución de carbonato de sodio acuoso saturado (2L) y se diluye con acetato de etilo (600 ml) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Los extractos combinados se lavan con agua y se secan con sulfato de sodio. La solución se filtra y evapora hasta secarse. El residuo se toma en mezcla de acetato de etilo/hexano (500 ml; 1:1) y se filtra a través de un tapón de gel de sílice (ca. 2x2 in, [5.08x5.08 cm] ) . El sílice se enjuaga con una cantidad adicional del mismo solvente (2 L total) y los filtrados se evaporan para dar la 4-nitrofenilalanina completamente protegida como un aceite viscoso, 73 g (83% después de dos etapas). ^-RMN, CDC13, (d) : 8.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (m, 7H) , 5.35 (m, ÍH) , 5.10 (m, 2H) , 4.57 (m, ÍH) , 3.31 <m, 2H) , 1.43 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 169.7, 155.3, 146.9, 143.9, 136.0, 130.2, 128.4, 128.2, 128.0, 123.3, 82.9, 66.9, 54.7, 38.2, 31.4, 27.8, 13.9. EM (m/z): 423.1 [M+23]. La 4-nitrofenilalanina protegida (73 g, 0.18 m) se disuelve en etanol (500 ml) y catalizador de óxido de platino (1.5 g) se agrega. La solución resultante se agita vigorosamente en atmósfera de hidrógeno (50-60 psi [3.51-4.21 kg/cm2] ) a temperatura ambiente hasta que la absorción de hidrógeno adicional se detuvo (3 hr) . El catalizador se filtra completamente y el filtrado se evapora hasta secarse, el residuo se toma en acetato de etilo (200 ml) y se filtra a través de un tapón de gel de sílice (2x2 in, [5.08x5.08 cm] ) usando una mezcla de acetato de etilo-hexano (3:2, 2L) para enjuagar el sílice. El filtrado se concentra hasta aproximadamente 200 ml y el hexano (500 ml) se agrega. El producto cristalino se filtra completamente, se enjuaga con solvente frío y se seca al aire. Rendimiento - 56 g, 84%. 1H-RMN, CDC13, (d) : 7.30 (bs, 5H) , 6.92 (d, 2H, J=8.lHz), 6.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 5.21 (m, ÍH) , 5.10 (d, 2H, J=2.lHz), 4.46 (m, ÍH) , 3.59 (bs, 2H) , 2.97 (s, 2H, J=5.4Hz), 1.42 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 170.6, 145.1, 136.3, 130.2, 128.3, 127.9, 125.6, 115.0, 81.9, 66.6, 55.2, 37.4, 27.8 EM (m/z): 393.1 [M+23 ] Ejemplo 2 El producto del Ejemplo 1, 4-aminofenilalanina, (20 g, 0.054 m) se disolvió en etanol (200 ml) y se trata con base Hunig (21 g, 0.162 m, 3 eq) y 2-cloro-3-nitropiridina (10.3 g, 0.65 m, 1.2 eq) . La solución resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno y se calienta hasta reflujo durante 24 hr. El análisis de CL indica la presencia de una cantidad pequeña de amina sin reaccionar. La cantidad adicional pequeña de cloronitropiridina (1.1 g, 0.13 eq) se agregó y el reflujo continuo durante otras 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió y evapora hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de etilo (600 ml) y la solución obtenida se lavó con agua (1 x 200 ml) , ácido cítrico acuoso diluido (0.2 N, 2 x 200 ml) , salmuera (1 x 200 ml) y se secan con sulfato de sodio. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se evapora para dar 37 g de aceite rojo oscuro, que contiene producto inesperado contaminado con exceso de cloronitropiridina. El producto impuro se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage 75L) eluyendo con mezcla de acetato de etilo:hexano (3:17). Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y evaporaron para dar un aceite viscoso, rojo oscuro, 26 g (99%) . 1H-RMN, CDC13, (d) : 10.10 (s, ÍH) , 8.49 (m, 2H) , 7.57 (d, 2H, J=9Hz) , 7.35 (bs, 5H) , 7.19 (d, 2H, J=9Hz) , 6.84 (m, ÍH) , 5.30 (m, ÍH) , 5.13 (d, 2H, J=3Hz), 4.57 (m, ÍH) , 3.11 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 170.4, 155.5, 155.1, 150.0, 136.7, 136.3, 135.4, 132.4, 129.9, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 122.2, 113.7, 82.2, 66.7, 55.1, 37.7, 27.8, 20.9. EM (m/z): 493.1 [M+l], 515.1 [M+23]. El compuesto nitro rojo (26 g, 0.054 m) se disolvió en THF (350 ml) y el catalizador de óxido de platino (1.35 g) se agregó. La mezcla resultante se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno (50-60 psi [3.51-4.21 Kg/cm2]) hasta que se detiene la adsorción de hidrógeno (2 hr) . El catalizador se filtró completamente y el filtrado se evapora hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se diluye con hexano (50 ml) hasta que comienza la cristalización. La mezcla se diluyó además con mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1) (300 ml) y se dejó reposar en el refrigerador durante 3 hr. Los sólidos cristalinos se filtraron completamente, se enjuagan con solvente frío y se secan al aire para dar el producto, 23 g, 94%. 1H-RMN, CDC13, (d) : 7.81 (dd, lH, Jl=1.5Hz, J2=4.8Hz), 7.33 (bs, 5H) , 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.96 (dd, lH, Jl=1.5Hz, J2=7.5Hz), 6.75 (dd, ÍH, Jl=5.0Hz, J2=7.7Hz), 6.22 (s, ÍH) , 5.31 (m, ÍH) , 5.09 (bs, 2H) , 4.50 (m, ÍH) , 3.41 (bs, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 170.6, 155.6, 145.5, 140.21, 138.8, 136.3, 130.8, 129.9, 128.5, 128.3, 127.9, 123.4, 118.2, 117.0, 82.0, 66.6, 55.2, 37.4, 27.9. EM (m/z): 407.1 [M-56], 463.1 [M+l], 485.1 [M+23]. La aminopiridina (19 g, 0.041 m) se suspendió en diclorometano (200 ml) y CDl (12 g, 0.074 m, 1.8 eq) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato acuoso saturado (2 x 100 ml) , salmuera (1 x 100 ml) y se seca con sulfato de sodio. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se evapora hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de etilo (caliente, 300 ml) y se deja cristalizar. El producto cristalino se filtró completamente, se enjuaga con acetato de etilo frío y se seca al aire para dar 19.9 g, 81% de la imidazolona. ^-R N, CDC13, (d) : 10.63 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH, J=3Hz), 7.66 (d, 2H, J=9Hz) , 7.32 (m, 8H) , 7.05 (m, ÍH) , 5.36 (m, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.59 (m, ÍH) , 3.17 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 170.4, 155.6, 154.3, 143.8, 141.0, 136.2, 135.8, 131.8, 130.2, 128.3, 128.0, 125.9, 122.2, 118.3, 116.0, 82.4, 66.8, 55.0, 37.7, 27.8. EM (m/z): 433.1 [M-56] , 489.2 [M+l], 511.2 [M+23].

Ejemplo 3 A una solución del producto del Ejemplo 2 (4.0 g, 8.19 mmol) en DMF (40 ml) , el carbonato de potasio molido (1.58 g, 11.47 mmol) se agregó seguido por la adición de bromoacetato de metilo (1.0 ml, 11.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con H20, salmuera, se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna (100% acetato de etilo) para proporcionar 4.5 g (100%) del compuesto del título como espuma blanca. Rf = 0.42 (5% MeOH/CH2Cl2) . EM m/z=561, (M+H) +. XH RMN (CDC13) d 8.10-8.08 (d, ÍH) , d 7.67-7.65 (d, 2H) , d 7.37-7.30 (m, 7H) , d 7.20-7.17 (m, ÍH) , d 7.10-7.05 (m, ÍH) , d 5.30-5.27 (d, ÍH) , d 5.11 (s, 2H) , d 4.58-4.55 (q, ÍH) , d 3.81 (s, 3H) , d 3.16-3.14 (d, 2H) , d 1.42 (s, 9H) .

Ejemplo 4 Una solución del producto del Ejemplo 3 (2.25 g, 4.01 mmol) en MeOH (20 ml) con catalizador Degussa Pd/C (113 mgs) se colocó bajo H2 (55 psi [3.86 kg/cm2]) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentra in vacuo para proporcionar 1.65 g (97%) del compuesto del título como un aceite café. Rf = 0.32 (5% MeOH/CH2Cl2) . EM m/z=449, (M+Na) + . XH RMN (CDC13) d 8.11-8.09 (d, ÍH) , d 7.68-7.65 (d, 2H) , d 7.41-7.38 (d, 2H) , d 7.20-7.17 (m, ÍH) , d 7.10-7.06 (m, lH) , d 4.73 (s, 2H) , d 3.81 <s, 3H) , d 3.67-3.62 (m, ÍH) , d 3.16-3.09 (m, ÍH) , d 2.91-2.84 (m, ÍH) , d 1.46 (s, 9H) .

Ejemplo 5 El ácido piridin-3-sulfónico (125 g, 0.78 m) se colocó en un matraz de 3 cuellos, de ÍL equipado con agitador mecánic, condensador a reflujo, termómetro y entrada de nitrógeno. A continuación, el pentacloruro de fósforo (250 g, 1.19 m, 1.5 eq) se agregó, seguido inmediatamente por el oxicloruro de fósforo (330ml, 3.8 m, 4.5 eq) . Los contenidos del matraz se agitaron inicialmente a temperatura ambiente durante 30 min, luego se llevan lentamente a reflujo suave (temperatura interna de aproximadamente 110°C) durante la siguiente hora, se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 3.5 hr luego se permite durante las siguientes 12 hr que se vuelva a enfriar a temperatura ambiente. La evolución de se observó durante este tiempo. Los volátiles se depuraron bajo presión reducida (a 12 mmHg/40°C) y el residuo semi-sólido amarillo se diluyó con DCM (ÍL) . La mezcla espesa se vació lentamente en el bicarbonato acuso saturado enfriado en hielo, manteniendo el pH=7. Se observó evolución del gas . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato acuoso saturado frío, salmuera y se secan con sulfato de magnesio. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se evapora, dejando el cloruro de piridin-3-sulfonilo como un líquido aceitoso, amarillo pálido, 123 g (93% puro; 88% de teoría). XH-RMN, CDC13, (d) : 9.26 <d, 1H) , 8.98 (dd, lH) , 8.34 (m, ÍH) , 7.62 (m, lH) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 155.3, 147.4, 140.9, 134.6, 124.2. EM (m/z) : 178.0 [M+l] . La L-penicillamina (150 g, 1.0 m) se disolvió con agitación en agua DI (1500 ml), se enfría en un baño de hielo hasta +8°C y se trata con formalina (150 ml, 37% ac). La mezcla de reacción se agitó a +8°C durante 2 hr, luego el baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó durante 12 hr. La solución transparente se concentró bajo presión reducida (14 mmHg/50°) dejando un residuo blanco. Los sólidos se volvieron a suspender, luego se disolvieron en MeOH caliente (2500 ml) y se dejan reposar a temperatura ambiente durante 12 hr. El precipitado esponjoso, blanco se filtró completamente y se enjuaga con metanol frío. El filtrado se concentró y se deja cristalizar nuevamente. El precipitado colectado se combinó con el primer cultivo y se secan en horno al vacío durante 24 hr a 55°C a 45 mmHg. El rendimiento de ácido (R) -5, 5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico fue 138 g (>99% puro; 86% de teoría). ^-RM , DMS0-d6, (d) : 4.25 (d, ÍH) , 4.05 (d, ÍH) , 3.33 (s, lH) , 1.57 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . 13C-RMN, DMS0-d6, (d) : 170.8, 74.4, 57.6, 51.8, 28.9, 27.9. EM (m/z): 162.3 [M+l]. En un reactor de 4L equipado con agitador mecánico y termómetro, una solución amortiguadora se preparó a partir de fosfato monobásico de potasio (43 g, 0.31 m) y fosfato dibásico de potasio (188.7 g, 1.08 m) en agua DI (2L) . El ácido (R) -5, 5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico (107 g, 0.675 m) se agregó y se agitó hasta que se completa la disolución. La solución se enfrió en un baño de hielo hasta +8°C. Una solución preparada en forma separada de cloruro de piridin-3-sulfonilo (124 g, 0.695 m) en DCM (125 ml) se agregó gota a gota al reactor con agitación vigorosa durante 1 hr. El pH de la mezcla de reacción se monitoreó y después de 4 hr, se encuetnra que pH=5 y se ajusta hasta pH=6 por la adición de bicarbonato de sodio. La mezcla se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 18 hr. El pH se ajustó hasta 2 con ácido sulfúrico diluido, se agita durante 1 hr y los sólidos amarillos preciptiados se filtraron completamente, se enjuagan con agua hasta neutral. La torta sólida se transfirió en un matraz de 2L Erlenmayer, suspendido en DCM (500 ml) con mezclado ocasional durante 5 min y se filtra completamente de nuevo. La torta filtro se lavó con DCM y se seca al aire. El rendimiento del compuesto del título, ácido (R) -5, 5-dimetil-3- (piridin-3-ilsulfonil) tiazolidin-4-carboxílico fue 148.9 g (98% puro; 73% de teoría). XH-RMN, DMS0-d6, (d) : 9.05 (d, ÍH) , 8.89 (m, ÍH) , 8.32 (m, ÍH) , 7.69 (m, ÍH) , 4.68 (q, 2H) , 4.14 (s, ÍH) , 1.35 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) . 13C-RMN, DMS0-d6, (d) : 170.0, 154.3, 147.9, 135.8, 134.1, 124.8, 72.6, 54.3, 50.2, 29.4, 25.0. EM (m/z): 303.2 [M+l].

Ejemplo 6 A una solución del producto del Ejemplo 4 (1.65 g, 3.88 mmol) en acetonitrilo (35 ml) se agregó el producto del Ejemplo 5 (1.06 g, 3.53 mmol), HATU (1.75 g, 3.88 mmol), y trietilamina (5.3 ml). La solución café homogénea se agitó bajo nitrógeno durante 72 horas. La mezcla orgánica de reacción se concentró in vacuo, se tomó en acetato de etilo (40 ml) , se lava con ÍN HCl, NaHC03 saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar 2.67 g (97%) 3 como una espuma anaranjada. R£ =0.36 (5% Me0H/CH2Cl2) . EM m/z=711, (M+H) +. XH RMN (CDC13) d 9.09-9.08 (d, ÍH) , d 8.86-8.84 (m, ÍH) , d 8.18-8.15 (m, ÍH) , d 8.07-8.05 (m, lH) , d 7.66-7.63 (d, 2H) , d 7.52-7.48 (m, lH) , d 7.41-7.38 (d, 2H) , d 7.19-7.16 (m, ÍH) , d 7.08-7.04 (m, ÍH) , d 6.93-6.90 (d, ÍH) , d 4.83-4.76 (q, ÍH) , d 4.71 (s, 2H) , d 4.62-4.59 <d, ÍH) , d 4.49-4.46 (d, ÍH) , d 3.91 (s, ÍH), d 3.80 (s, 3H) , d 3.22-3.08 (m, 2H) , d 1.46 (s, 9H) , d 1.20-1.17 (d, 6H) .

Ejemplo 7 A una solución del producto del Ejemplo 6 (2.67 g, 3.75 mmol) en THF (12 ml) se agregó una solución de LiOH-H20 (245 mgs, 5.97 mmol) en H20 (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. Una vez completada la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se disolvió en H20 (100 ml) , y se hace ácido hasta pH 4 con una soluciona ÍM HCl . El producto deseado se precipita como un sólido blanco y se filtró y se enjuaga con H20 para proporcionar 1.87 g (72%) del compuesto del título. EM m/z=697, (M+H) + . XH RMN (CD30D) d 9.02 (s, ÍH) , d 9.80 (s, ÍH), d 8.47-8.44 (d, ÍH) , d 8.21-8.19 (d, ÍH) , d 7.98-7.96 (d, ÍH) , d 7.63-7.59 (m, 3H) , d 7.52-7.48 (m, 3H) , d 7.17-7.13 (m, ÍH) , d 4.75 (s, 2H) , d 4.72-4.61 (m, 3H) , d 4.14 (s, ÍH) , d 3.22-3.16 (m, 2H) , d 1.45 (s, 9H) , d 1.25-1.19 (d, 6H) . 13C RMN (CD30D) d 169.9, 169.5, 168.9, 153.1, 152.8, 147.5, 142.8, 140.2, 136.6, 135.8, 134.0, 131.7, 129.9, 126.0, 124.2, 123.9, 117.8, 114.9, 81.8, 72.6, 54.1, 49.9, 41.3, 36.4, 28.5, 26.6, 23.4.

Ejemplo 8 El producto del Ejemplo 2 (52 g, 0.106 m) se hizo en mezcla espesa en MeOH (450 ml) , el catalizador de hidrogenación (8.7 g, 5% Pd/C, Degussa) se agregó y la mezcla se agitó bajo la atmósfera de hidrógeno (60 psi [4.21 kg/cm2]) hasta que la absorción adicional se detiene (ca. 2 hrs) . El THF (150 ml) se agregó para disolver los sólidos preciptiados y la solución se filtró a través de un tapón de Celite, usando DCM para enjuagar el filtro. El filtrado was evaporated hasta secarse, se volvió a disolver en DCM (300 ml) y se depuró nuevamente. Esta oepración se repitió dos veces. Los sólidos espumosos se mantuvieron bajo alto vacío durante 3 hrs. El rendimiento del compuesto del título fue 38.3 g (101% de teoría). hl-RMN, CDC13, (d) : 8.08 (m, ÍH) , 7.56 (AB q, 4H) , 7.37 (m, ÍH) , 7.06 (m, ÍH) , 3.68 (m, lH) , 2.03 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 173.8, 154.6, 143.9, 141.0, 137.4, 131.5, 130.2, 126.1, 122.3, 118.0, 116.1, 81.4, 56.0, 40.6, 27.9. EM (m/z): 299.3 [M-56], 355.4 [M+l], 377.4 [M+23] Ejemplo 9 (38.3 g, supuesto 0.106 m) se disolvió en DCM (500 ml) y se trata sucesivamente con: N-metilmorfolina (27 g, 30 ml, 0.266 m; 2.5 eq) , HOBt (17.3 g, 0.128 m, 1.2 eq), y el producto del Ejemplo 5 (33.8 g, 0.112 m; 1.06 eq) . La solución no homogénea resultante se enfrió en un baño de hielo hasta +4°C y se trata con EDC (22.5 g, 0.117 m; 1.1 eq) en una porción. La mezcla de reacción se agitó, permitiendo entibiar hasta temperatura ambiente durante las siguientes 4 hr y luego durante 18 hr más. El solvente se depuró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1.2L), se lava con bicarbonato acuoso saturado (2 x 250 ml) , agua (250 ml) , salmuera (300 ml) y se seca con sulfato de magnesio. La solución se filtró y evapora hasta secarse, dejando un aceite viscoso, anaranjado ligero, 76 g (»100%) .

El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage 75L, en mezcla acetato de etilo/metanol (3%) . Las fracciones, que contienen producto puro, se combinaron y evaporaron para dar 54 g del compuesto del título (rendimiento 83%). ^-RMN, CDC13, (d) : 10.37 (s, ÍH) , 9.11 (s, ÍH) , 8.87 (m, ÍH) , 8.19 (m, ÍH) , 8.05 <m, lH) , 7.56 (AB q, 4H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 7.06 (m, 2H) , 4.83 (m, ÍH) , 4.58 (AB a, 2H) , 3.96 (s, ÍH) , 3.19 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.22 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) . 13C-RMN, CDC13, (d) : 169.7, 167.6, 153.9, 148.4, 143.8, 140.9, 135.8, 135.6, 132.9, 131.9, 130.2, 125.9, 123.8, 122.1, 118.0, 115.9, 82.8, 73.6, 60.3, 54.8, 53.7, 50.6, 37.8, 29.1, 27.8, 23.9, 14.1.

EM (m/z): 583.3[M-56], 639.4 [M+l], 661.3 [M+23].

Ejemplo 10 A una solución enfriada en hielo de trifluorobutirato de etilo (15 g, 89 mmol) y formiato de etilo (36 mL, 444 mmol) en THF (200 mL) bajo N2 se agregó una solución de 1 M KOtBu en THF (107 mmol, 107 mL) durante un periodo de 25 minutos. Después de 15 minutos el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó una hora a temperatura ambiente. Formiato de etilo (18 mL, 222 mmol) adicional se agregó entonces y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se divide entre éter frío (100 mL) y agua fría (300 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó hasta 2 con HCl concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (1 x 100 mL, 45 x 75 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL) , se secan (MgS04) , se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso que se solidifica durante el reposo, 10.2 g (58.5%). EM (m/z) = 198 (M + H)+. Ejemplo 11 A una solución del producto del Ejemplo 10 (10 g, 51 mmol) y sulfato de dietilguanidina (8.3g, 25.2 mmol) en EtOH (60 mL) bajo N2, se agregó NaOEt, solución al 21% en EtOH (20.7 mL, 55.5 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 5 horas . La solución heterogénea se enfrió y vació en agua fría (100 mL) para dar una solución homogénea. El pH de la solución se ajustó hasta aproximadamente 3.5 con HCl concentrado y 1 N HCl. Un sólido se precipita de la solución, que se colectó por filtración. El sólido color canela ligero se lavó con agua y se seca al aire, proporcionando 2.9 g, (23%) del compuesto del título. EM (m/z) = 250 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (br s, ÍH) , 3.55 (q, 4H) , 3.30 (q, 2H) , 1.25 (t, 6H) .

Ejemplo 12 Un matraz se cargó con el producto del Ejemplo 11 (2.0 g, 8.02 mmol), DIEA (1.5 mL, 8.83 mmol), DMAP (.98 g, 0.8 mmol), y diclorometano (30 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y anhídrido trifluoroacético (1.5 mL, 8.83 mmol) se agregó. La reacción se volvió homogénea y se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se apagó con NaHC03 saturado y se extrae con diclorormetano . La fase orgánica se lavó con 0.2 N ácido cítrico, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar 2.87 g (94%) del compuesto del título como un sólido café. 1K RMN (300 MHz, CDC13) d 8.28 (s, ÍH), 3.65- 3.52 (m, 4H) , 3.29-3.19 (q, 2H) , 1.22-1.17 (t, 6H) .

Ejemplo 13 Una solución del producto del Ejemplo 12 (1.3g, 3.5 mmol), H-Phe (p-N02 ) OtBu (1.1 g, 4.2 mmol), y DIEA (0.9 mL, 5.3 mmol) en CH3CN (14 mL) bajo N2 se calentó hasta reflujo durante la noche. El día siguiente H-Phe (p-N02) OtBu adicional (0.8 g, 3 mmol) se agregó y el reflujo se continuó durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se concentra. El residuo se toma en EtOAc (50 mL) y la porción orgánica se lava con 0.5 N KHS0 (3 x 50 mL) , agua (1 x 50 L) , salmuera (1 x 10 mL) , se seca (MgS04) , se filtra y se concentra hasta una goma de tono café. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (5:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar 640 mg (38%) del compuesto del título como una goma dorada. CCD: 3:1 hexanos/EtOAc , Rf = 0.30, EM (m/z) = 498 (M+H) + , XH NMR, (300 MHz, CDC13) d 8.19 (d, 2H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.25 (d, 2H) , 5.19 (br d, lH) , 4.95 (q, ÍH) , 3.70 -3.50 (m, 4 H), 3.45 - 3.25 (m, 2 H) , 3.10 (q, 2H) , 1.40 (s, 9 H), 1.05 (t, 6 H).

Ejemplo 14 El producto del Ejemplo 13 (635 mg, 1.27 mmol) se disolvió en EtOH absoluto (5 mL) al cual se agregó 35 mg de Pd/C, 10 % en peso. La reacción se sometió a hidrogenación (45 psi [3.16 kg/cm2] H2) durante 2.5 horas en cuyo tiempo 50 mgs de Pd/C, 10 % en peso se agregó y la mezcla de reacción se somete nuevamente a hidrogenación (45 psi [3.16 kg/cm2] H2) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró para dar 452 mg (76%) del compuesto del título. EM (m/z) = 468 (M+H)+, XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.75 (s, 1 H) , 6.90 (d, 2 H) , 6.60 (d, 2 H) , 5.05 (br d, 1 H) , 4.80 (q, 1 H) , 3.70 -3.45 (m, 6 H) , 3.10 - 2.90 (m, 4 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.15 (t, 6H) .

Ejemplo 15 Una solución del producto del Ejemplo 14 (598mg, 1.28mmol), 2-cloro-3 -ni tropiridina (243 mg, 1.53 mmol), y DIEA (0.67 L ,3.83 mmol) en EtOH (5 L) bajo N2 se calentó a reflujo. El día siguiente la reacción se enfrió y 2-cloro-3 -nitropiridina adicional (40 mg, 0.25 mmol) y DIEA (0.11 mL, 0.60 mmol) se agregó y la reacción se calentó a reflujo durante un día. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se toma en EtOAc (20 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) . Los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 0.2 N ácido cítrico (3 x 20 mL) , agua (1 x 10 mL) , NaHC03 saturado (3 x 20 mL) , salmuera (1 x 10 L) , se seca (MgS04) , se filtra y se depura hasta una goma anaranjada. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 4:1 hexanos/EtOAc (Rf = 0.14) para proporcionar 610 mg (81%) del compuesto del título como un aceite rojo. EM (m/z) = 590 (M+H)+, XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 10.10 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH) , 8.50 (m, ÍH) , 7.79 (s, 1 H) , 7.75 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H), 6.80 (q, ÍH), 5.10 (br d, 1 H) , 4.90 (m, 1 H) , 3.70 - 3.45 (m, 4 H) , 3.25 ( , 2H) , 3.10 (q, 2 H) , 1.40 (s, 9H) , 1.10 (t, 6 H) .

Ejemplo 16 A una solución del producto del Ejemplo 15 (610 mg, 1.03 mmol) en EtOH absoluto (5 mL) se agregó 60 mg de Pd/C, 10 % en peso. La mezcla se sometió a hidrogenación (45 psi [3.16 kg/cm2] H2) durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentra para dar 500 mg (87%) del compuesto del título. EM (m/z) = 560 (M+H) +, XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.85 (d, 2H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.20 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.00 (d, 1 H) , 7.75 (m, 1 H) , 6.20 (br s 1 H) , 5.15 (br s, ÍH) , 4.85 (m, ÍH) , 3 .75 - 3.45 (m, 4 H) , 3.40 (br s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3 .05 (q, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.15 (t, 6 H) .

Ejemplo 17 Una solución del producto del Ejemplo 16 (141 mg, 0.250 mmol) y CDl (62 mg, 0.378 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agitó durante la noche. El día siguiente CDl adicional (30 mg, 0.185 mmol) se agregó y la reacción se agitó otro día. La mezcla de reacción se concentró entonces y se toma en EtOAc (lOmL) y la porción orgánica se lava con 0.2 N ácido cítrico (3 x 5 mL) , agua (1 x 5 mL) , NaHC03 saturado (3 x 5 mL) , salmuera (1 x 5 mL) , se seca (MgS0) , se filtra y se concentra para proporcionar 69 mg (47%) del compuesto del título como una espuma que se usó sin purificación adicional. EM (m/z) = 586 (M+H)+, XH RMN (300 MHz , CDC13) d 8.20 (br s, 1 H) , 8.05 (d, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.65 (d, 2 H) , 7.90 (m, 3 H) , 7.05 (m, 1 H) , 5.15 (br d, ÍH) , 4.95 (m, ÍH) , 3.70 -3.45 (m, °4 H) , 3.25 (app d, 2 H) , 3.10 (q, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1 . 15 ( t , 6 H) .

Ejemplo 18 A una solución del producto del Ejemplo 17 (67 mg, 0.114 mmol) y K2C03 (150 mg, 0.457 mmol) en acetona (1 mL) se agregó Mel (21 uL, 0.343 mmol). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se tomó en EtOAc (5 mL) . La porción orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se seca (MgS0 ) se filtra y se concentra para proporcionar 69mg (100%) del compuesto del título como un aceite transparente que se usó sin purificación adicional. EM (m/z) = 600 (M+H)+, XH RMN (300 MHz , CDC13) d 8.10 (d, ÍH) , 7.75 (S, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.30 (d, 2 H) , 7.25 (m, lH) , 7.05 (m, ÍH) , 5.15 (br s, ÍH) , 4.95 ( , ÍH) , 3.75 - 3.40 (m, 7H) , 3.25 (m, 2 H) , 3.10 (d, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.15 (t, 6 H) .

Ejemplo 19 El producto del Ejemplo 18 (69 mg, 0.115 mmol) se disolvió en ácido fórmico (2 ml) y la solución se entibió a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 55 mg (88%) del compuesto del título como un sólido color canela. CCD: Rf = 0.50 (7:3 MeOH/H20 +0.1%TFA, Sílice C-18 de fase inversa), EM (m/z) = 544 (M+H)+, XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 7.15 (s, ÍH) , 7.99 (d, 2H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.65 - 7.55 (m, 2 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.19 (m, 2H) , 7.05 (app d, 1 H) , 7.61 <m, 1 H) , 3.65 - 3.10 (m, 11 H) , 1.10 (t, 6 H) , 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 174.9, 164.2, 161.5, 160.7, 159.0, 153.3, 143.8, 141.1, 138.7, 132.7, 130.5, 129.5, 126.7, 125.8, 125.4, 118.9, 115.6, 96.0, 56.4, 41.9, 36.8, 31.4, 31.0, 27.8. 14.2.

Ejemplo 20 N^N NH2 A una solución de 4 , 6-dicloro-5-aminopirimidina (5.0g , 30.7 mmol) en DMSO (30 mL) se agregó Na2S-9H20 (7.4 g, 30.8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El agua (40 mL) se agregó entonces a la mezcla y la solución se evapora bajo presión reducida hasta aproximadamente 6 mL . A esta solución se agregó HCl concentrado (0.5 mL) y agua para preciptiar el producto. La solución se filtró y el sólido anaranjado se lavó con agua y se seca para proporcionar 4.3 g (86%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.84 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 14.37 (ÍH, br s); EM (m/z): MH+ = 162.

Ejemplo 21 Al producto del Ejemplo 20 (4.3 g, 26 mmol) se disolvió en NHOH concentrado (4 mL) se agregó EtOH (40 mL) . A esta solución, el níquel Raney (exceso) se agregó en porciones.

La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces se calentó a 80°C durante 2 hrs. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentra. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando EtOAc/hexanos para proporcionar 1.6 g (47%) del compuesto del título como un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.90 (2 H, s) , 8.20 (2 H, s) ; EM (m/z) MH+ = 130.

Ejemplo 22 Al producto del Ejemplo 21 (0.51 g, 3.9 mmol) en MeOH (20 mL) y HOAc (0.5 mL) se agregó CH3CHO (0.52 mL, 9.2 mmol).

Luego el NaBH3CN (590 mg, 9.2 mmol) se agregó en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y HOAc, CH3CHO, y NaBH3CN adicionales se agregaron. La reacción se agitó durante la noche, se concentra, y el residuo se tomó en EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa separada se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó y se concentró hasta un residuo. El residuo se disolvió en MeOH y se trata con HOAc, CH3CHO y NaBH3CN como se describe arriba. Siguiendo el procedimiento de trabajo descrito arriba, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando EtOAc/hexanos, para proporcionar 0.35g (57%) del compuesto del título como un aceite amarillo. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3 H, q, J = 12 Hz), 3.29 (2 H, m) , 4.21 (ÍH, bs) , 8.04 (1 H, s), 8.36 (ÍH, s); EM (m/z): MH+ = 158.

Ejemplo 23 Al producto del Ejemplo 22 (70 mg, 0.45 mmol) disuelto en DMF (1 mL) se le agregó TEA (93 uL) y cloruro de isonicotinoilo (0.12 g, 0.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se divide entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa separada se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar 67 mg (57%) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.26 (3 H) , 3.65-3.69 (1 H) , 4.21 (ÍH) , 7.17 (2 H) , 8.43 (ÍH), 8.54 (2 H) , 8.86 (1 H) Nota: 1K RMN muestra evidencia de rotámeros como se demuestra de lo más amplio de todos los picos; EM (m/z): MH+ = 263.

Ejemplo 24 A una solución del producto del Ejemplo 23 (0.11 g, 0.42 mmol) y el producto del Ejemplo 8 (0.135 g, 0.38 mmol) en IPA (2.5 ml) se agregó DIEA (0.35 ml, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 130°C durante 2 días. La mezcla cruda se concentró y el aceite se purificó por cromatografía de columna instantánea con un gradiente de solvente de 0-10% MeOH en CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.16 (1.2 H, m) , 1.26-1.31 (1.8 H, m) , 1.50-1.53 (9 H, d, J = 9 Hz), 3.0 (1 H, m) , 3.2 (0.8 H, m) , 3.36 (1.2 H, m) , 4.12-4.18 (1.2 H, m) , 4.96-5.10 (.8 H, ) , 5.80-5.95 (1 H, m) , 6.93-6.96 (1 H, m) , 7.07 (1 H, m) , 7.31-7.45 (5 H, m) , 7.66-7.75 (3 H, m) , 8.06 (1 H, m) , 8.44-8.51 (2 H, m) ; CLAR/EM: pico sencillo a 1.29 min, MH+ = 581.

Ejemplo 25 Al producto del Ejemplo 24 (7.6 mg, 0.013 mmol) se disolvió en CH2C12 (0.1 ml) y TFA (0.05 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentra para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.07-1.21 (3 H, m) , 3.2-3.3 (2 H, m) , 3.65-3.8 (2 H, m) , 4.2-4.5 (2 H, m) , 5.54 (ÍH, bs), 7.15-7.18 (ÍH, m) , 7.35 (ÍH, m) , 7.46 (1 H, m) , 7.56-7.63 (4 H, m) , 7.81 (1 H, bs), 7.95 (1 H, m) , 8.25 (1 H, m) , 8.58 (3 H, m) ; CLAR/EM: pico sencillo a 0.4 min, MH+ = 525.

Ejemplo 26 A una solución fría de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (3.5 g, 18.1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (3.2 mL, 18.1 mmol) en THF (30 mL) se agregó una solución de éster de t-butil L-4 ' -nitrofenilalanina (4.84 g, 18.1 mmol) en THF (15 mL) por medio de una cánula. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La dietilamina (3.0 mL, 29.0 mmol) se agregó y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en 0.5 N HCl (100 mL) . La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC0 saturado, agua, se seca (NaS0 ) , y se concentra in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/hexanos, para proporcionar 5.9 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.24 (6 H, m) , 1.40 (9 H, s), 3.11 (2H, m) , 3.51-3.72 (4 H, m) , 5.00 (ÍH, q, J= 6Hz), 7.35 (2 H, d, J=9 Hz), 8.13 (2H, d, J=9 Hz), 8.73 (lH, brd), 8.97 (ÍH, s) ; 13C RMN (75 MHZ, CDC13) d 12.7, 13.2, 27.8, 37.6, 42.6, 42.8, 54.7, 82.9, 120.0, 123.6, 130.1, 143.9, 147.0, 154.8, 157.6, 159.9, 169.2; CLAR/EM: pico sencillo a 4.071 min, MH+ = 461.

Ejemplo 27 A una solución del producto del Ejemplo 2<S (10.75 g, 23 mmol) en acetato de etilo (200 mL) se agregó 10 % en peso de Pd/C (0.81 g) . Mientras se agita, el matraz se conectó a un alojamiento al vacío durante 15 minutos. El matraz se tapó con un septo, se mojó con gas de hidrógeno por medio de un globo, y se agitó bajo la atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 9.87 g (98%) del compuesto del título como un aceite transparente. El producto se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.24 (6 H, m) , 1.40 (9 H, s) , 3.11 (2H, t, -J=6Hz) , 3.51-3.70 (4 H, m) , 4.80 (ÍH, q, _J=6Hz) , 6.60 (2 H, d, J=9 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 8.64 (ÍH, brd), 8.97 (ÍH, s); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.8, 13.4, 27.9, 37.0, 42.5, 42.8, 54.7, 82.0, 115.3, 120.1, 125.7, 130.2, 145.4, 154.9, 157.7, 160.1, 170.3; CLAR/EM: pico sencillo a 2.704 min, MH+ = 431.

Ejemplo 28 A una solución del producto del Ejemplo 27 (0.46 g, 1.1 mmol) y 2-cloro-3-nitropirimidina (0.2 g, 1.3 mmol) en etanol se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.4 ml, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo. Esta solución se lavó con 0.2 N ácido cítrico, agua, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.17-1.29 (6 H, m) , 1.40 (9 H, s), 3.22 (2H, t, -=6Hz), 3.64-3.71 (4 H, m) , 4.90 (ÍH, q, J-=9Hz) , 6.80-6.85 (ÍH, m) , 7.24 (2 H, d, J=9 Hz) , 7.60 (2H, d, ,7=9 Hz) , 8.46-8.53 (2H, m) , 8.72 (ÍH, d, J=6 Hz) , 8.98 (1 H, s) , 10.11 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.9, 13.3, 27.9, 37.4, 42.6, 42.9, 82.3, 113.9, 120.1, 122.5, 129.9, 132.4, 135.5, 136.9, 154.9, 155.2, 157.7, 160.1, 170.1; EM: pico sencillo a 6.037 min, MH+ = 553.

Ejemplo 29 A una solución del producto del Ejemplo 28 (0.1 g, 0.17 mmol) en etanol se agregó 10 % en peso Pd/C (0.01 g) . La mezcla de reacción se evacuó, se mojó con hidrógeno por medio de un globo, y se agitó bajo la atmósfera de hidrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.16-1.31 (6 H, m) , 1.42 (9 H, s), 3.06-3.19 (2H, m) , 3.47-3.71 (4 H, m) , 4.84 (ÍH, q, -=6Hz), 5.291 (ÍH, s), 6.29 (ÍH, bs) , 6.74 (ÍH, t, J=7Hz) , 6.98 (ÍH, d, J-=7.2Hz), 7.12 (2 H, d, .7=7.8 Hz) , 7.22 (2H, d, •7=8.1 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J"=4.5Hz), 8.65 (ÍH, d, .7=6.9 Hz) , 8.95 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.9, 13.4, 27.9, 37.2, 42.6, 42.9, 82.1, 117.2, 118.5, 120.1, 123.5, 128.6, 129.9, 131.0, 138.8, 140.4, 145.4, 154.9, 157.7, 160.0, 170.4; CLAR/EM: pico sencillo a 2.645 min, MH+ = 523.

Ejemplo 30 El producto del Ejemplo 29 (0.075 g, 0.14 mmol) y carbonil diimidazol (0.05 g, 0.31 mmol) en diclorometano (3 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) , se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.17-1.28 (6 H, m) , 1.44 (9 H, s), 3.18-3.35 (2H, m) , 3.53-3.73 (4 H, m) , 4.87-4.94 (ÍH, m) , 7.02-7.07 (ÍH, m) , 7.36 (ÍH, d, J=9Hz), 7.44 (2 H, d, J=9 Hz), 7.70 (2H, d, -7=9 Hz), 8.05 (ÍH, d, J=6Hz), 8.76 (ÍH, d, -7=6 Hz), 8.99 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.9, 13.3, 27.9, 37.7, 42.5, 42.8, 55.6, 82.4, 116.2, 118.2, 120.1, 122.2, 126.1, 130.0, 131.9, 136.0, 141.1, 143.8, 154.2, 155.1, 157.6, 160.0, 170.2; CLAR/EM: pico sencillo a 2.2 min, MH+ = 549 Ejemplo 31 A una solución del producto del Ejemplo 30 (0.02 g, 0.037 mmol) en acetona (3 mL) se agregó Cs2C03 (0.05 g, 0.15 mmol) y yodometano (20 µL, 0.33 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, se concentra in vacuo, y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La porción orgánica se colectó, se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. ^? RMN (300 MHz, CDC13) d 1.17-1.27 (6 H, m) , 1.41 (9 H, s), 3.17-3.30 (2H, m) , 3.49 (3 H, s), 3.56-3.72 (4 H, m) , 4.86-4.93 (ÍH, m) , 7.05-7.09 (ÍH, m) , 7.25 (ÍH, d, J=6Hz) , 7.39 (2 H, d, J=9 Hz) , 7.679 (2H, d, J=9 Hz) , 8.04 (ÍH, d, J=6Hz) , 8.75 (lH, d, .7=6 Hz), 8.98 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.9, 13.3, 27.0, 27.9, 37.8, 42.5, 42.9, 55.6, 82.4, 113.5, 117.7, 120.1, 124.3, 125.8, 129.9, 132.3, 135.6, 140.8, 143.1, 155.0, 157.6, 160.0, 170.2; CLAR/EM: pico sencillo a 2.6 min, MH+ = 563.

Ejemplo 32 A una solución del producto del Ejemplo 31 (0.9 g 1.6 mmol) en etanol (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) se agregó 10% en peso Pd/C (0.15 g) . La mezcla de reacción se hidrogenó durante 18 horas (55 psi (3.8665 kg/cm2) de H2) , se filtra a través de Celite, y se concentra in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (5 mL) y acetona (5 mL) . Óxido de platino (0.09 g) y algunas gotas de ácido acético glacial se agregaron y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 18 horas (55 psi (3.8665 kg/cm2) de H2) . La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentra in vacuo . El residuo se tomó en diclorometano, se lava con NaHC03 saturado, se seca (Na2S0) , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se tomó en tolueno y se concentra in vacuo proporcionando el compuesto del título. El análisis 1H RMN de este residuo demostró que el producto no contiene residuos de ácido acético. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05 (6 H, d, J=6 Hz), 1.17 (6 H, t, .7=6 Hz) , 1.39 (9 H, s) , 2.04 (1 H, bs), 3.03 (ÍH, m) , 3.24 (2H, d, -7=6 Hz) , 3.48 (3 H, s) , 3.51-3.64 (4 H, m) , 4.83 (ÍH, m) , 5.92 (ÍH, d, -7=6 Hz) , 7.03-7.08 (ÍH, m) , 7.22 (ÍH, m) , 7.35 (2 H, d, .7=9 Hz) , 7.62 (3H, m) , 8.03 (ÍH, d, -7=6 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 13.2, 22.8, 22.9, 26.9, 27.9, 37.4, 42.0, 48.2, 54.8, 82.0, 113.6, 116.2, 117.7, 124.3, 125.6, 129.9, 132.1, 136.1, 140.7, 143.1, 144.1, 152.7, 155.68, 159.0, 171.1; CLAR/EM: pico sencillo a 2.8 min, MH+ = 575.

Ejemplo 33 A una solución del producto del Ejemplo 32 (0.38 g, 0.66 mmol) en piridina (3 mL) a 0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (0.3 mL, 3.9 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lava con 0.2 N ácido cítrico, agua, NaHC03 sat, salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 0.85 (1.5 H, d, J = 7 Hz), 1.02 (1.5 H, d, J = 7 Hz) , 1.13 - 1.24 (9H, m) , 1.37 (4.5 H, s), 1.39 (4.5H, s) , 2.77 (1.5 H, s) , 2.89 (1.5 H, s), 3.19 -3.27 (2H, m) , 3.45 (3 H, s), 3.47 - 3.62 (4H, m) , 4.36 - 4.40 (ÍH, m) , 4.76 - 4.83 (1 H, m) , 5.64 (0.5 H, d, J = 7 Hz), 5.71 (0.5 H, d, J = 7 Hz) , 7.01 - 7.05 (1 H, m) , 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m) , 7.58 - 7.62 (2H, m) , 7.75 (ÍH, s), 7.98 - 7.99 (ÍH, d, J = 1 Hz) , XH RMN muestra evidencia de los rotámeros; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 13.3, 20.9, 21.4, 21.5, 37.5, 37.6, 39.9, 39.9, 41.9, 51.8, 51.9, 54.6, 55.1, 81.9, 82.2, 103.9, 104.2, 113.9, 104.2, 113.5, 113.6, 117.7, 124.3, 125.7, 125.9, 129.9, 130.1, 132.1, 132.2, 135.9, 136.2, 140.7, 143.2, 152.7, 157.4, 159.6, 160.3, 160.6, 170.1, 13C RMN muestra evidencia de los rotámeros; CLAR/EM (m/z): pico sencillo a 2.7 min, MH+ = 653.

Ejemplo 34 El producto del Ejemplo 33 (0.05 g, 0.077 mmol) se disolvió en ácido fórmico y se calienta a 40°C durante 18 horas . La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.81 (1.5H, d, J = 9Hz), 1.03 (1.5 H, d, J = 9 Hz) , 1.13 -1.48 (9H, m) , 2.92 (1.5 H, s), 2.98 (1.5 H, s), 3.21 - 3.56 (9 H, m) , 4.24 - 4.35 (1 H, m) , 4.82 (0.5 H, d, J = 6 Hz) , 4.92 (0.5 H, d, J = 6 Hz), 7.01 - 7.11 (2 H, m) , 7.26 - 7.30 (2H, m) , 7.35 - 7.38 (lH, m) , 7.50 - 7.58 (2H, m) , 8.00 (0.5 H, s), 8.01 (0.5 H, s), 8.09 (ÍH, d, J = 9 Hz) , XH RMN muestra evidencia de los rotámeros; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 12.6, 12.7, 21.4, 27.1, 39.8, 39.9, 52.7,106.8, 107.1,114.2, 118.0, 124.4, 126.3, 126.4, 130.1, 130.4, 132.0, 135.7, 136.2, 140.5, 142.9, 144.4, 151.2, 151.3, 152.9, 161.1, 161.4, 165.1, 173.9, 13C RMN muestra evidencia de los rotámeros; CLAR/EM (m/z): pico sencillo a 2.27 min, MH+ = 597.

Ejemplo 35 A la 2, 4-dicloro-5-nitropirimidina (2.0 g, 10.3 mmol) en MeOH (7 mL) a 0°C bajo N2 se agregó NaOMe (0.5 M en MeOH, 25 mL) gota a gota. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. Luego dietilamina (5 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se secó y se concentró hasta un residuo el cual se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando EtOAc/Hexanos, para proporcionar los compuestos del título como un sólido blanco opaco (1.1 g, 4.9 mmol, 47% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.26 (6H, t, J = 6.6 Hz), 3.70 (4 H, m) , 4.08 (3 H, s) , 9.01 (ÍH, s); CLAR/EM: MH+ = 227.

Ejemplo 36 Al producto del Ejemplo 35 (l.lg, 4.9 mmol) en MeOH/EtOAc (1:1, 20 mL) se redujo con Pd/C (5% degussa, 0.5g) y H2 (50 psi (3.515)) en un agitador Parr durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0.85g, 4.3 mmol, 88.5% de rendimiento). 1E RMN (300 MHz, CDC13) d 1.18 (6H, t, .7 = 6.9 Hz), 3.03 (2 H, br), 3.57 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.96 (3H, s), 7.71 (ÍH, s); CLAR/EM: MH+ = 197.

Ejemplo 37 Al producto del Ejemplo 36 (0.85g, 4.3 mmol) en CH2C12 (15 mL) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) se agregó sal HCl de cloruro de isonicotinilo (1.13g, 6.3 mmol). Después de 15 min, el CCD no mostró material de partida. La mezcla se extrajo entre EtOAc y NaHC03 saturado . La capa acuosa se lavó con EtOAc dos veces . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 sat. y salmuera. Esto se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido café (1.3g, 4.3 mmol, 100% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz) , 3.60 (4 H, q, J = 6.9 Hz) , 3.96 (3 H, s), 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 7.75 (ÍH, bs) , 8.80 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 8.89 (ÍH, s); CLAR/EM: MH+ = 302.

Ejemplo 38 Al producto del Ejemplo 37 (100 mg, 0.33 mmol) en THF (1 mL) se agregó KOtBu (lM en THF, 0.5 mL) lentamente seguido por EtI (40 µL, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CCD mostró la desaparación del material de partida. La mezcla se divide entre EtOAc y H20. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera. Esto se secó y se concentró para dar el compuesto del título (90 mg, 0.27 mmol, 83%) que se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.10 (9H, m) , 3.47 (5 H, m) , 3.92 (1 H, m) , 7.14 (2H, d, -7 = 6.0 Hz) , 7.78 (ÍH, bs), 8.44 (2H, d, J = 6.0 Hz) ; CLAR/EM: MH+ = 330.

Ejemplo 39 Al producto del Ejemplo 38 (200 mg, 0.61 mmol) en DMF (4 mL) se agregó EtSNa (66 mg, 0.79 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hr. El CL/EM mostró que el material de partida todavía se presenta. Otra porción de NaSEt (66 mg, 0.79 mmol) se agregó y la reacción se calienta durante otras 2 hr. El CL/EM mostró el producto solamente. El DMF se removió bajo presión reducida y H20 (10 mL) se agregó seguido por HCl concentrado (0.132 mL) . La evaporación del solvente dejo un residuo. Este se disolvió en EtOH y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.24 (9H, m) , 3.60 (4 H, m) , 3.60-4.00 (2 H, br) , 8.12 (3H, d, J = 5.7 Hz), 8.92 (2H, d, J = 5.7 Hz) ; CLAR/EM: MH+ = 316.

Ejemplo 40 Al producto del Ejemplo 39 (70 mg, 0.22 mmol) en P0C13 (3 mL) a temperatura ambiente se agregó dietilanilina (30 µL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 30 min. Luego esto se concentró. El residuo se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con H20 dos veces. Luego esto se secó y se concentró para dar el compuesto del título (50 mg, 0.15 mmol, 68%) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CLAR/EM: MH+ = 334 Ejemplo 41 A una solución del producto del Ejemplo 40 (50 mg, 0.15 mmol) y el producto del Ejemplo 8 (60 mg, 0.17 mmol) en IPA (0.75 mL) se agregó DIEA (0.15 mL, 0.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 130 grados durante 7 días. La mezcla cruda se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa y cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco opaco (10 mg) que se contaminó con algo de sílice. A este sólido se agregó 0.5 mL HCOOH y la reacción se calentó a 40°C durante la noche. Luego el ácido se removió y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (3.4 mg, 0.0057 mmol, 3.8%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00-1.30 (9H, m) , 2.65-3.00 (2H, m) , 3.30-3.70 (5H, m) , 4.24 (ÍH, m) , 4.90-5.30 (lH, m, overlap con CD30D) , 7.15 (ÍH, m) , 7.25-7.75 (8H, m) , 7.90 (ÍH, m) , 8.69 (2H, br) ; CLAR/EM: MH+ = 596.

Ejemplos Biológicos Ejemplo ?: Ensayo in vitro para determina-? el e?alae© de compuestos candidato a VLA-4 Se uso un ensayo in vitro para evaluar el enlace de compuestos candidato a a4ß? integrina. Los compuestos los cuales se enlazan en este ensayo se pueden usar para evaluar los niveles de VCAM-1 en muestras biológicas por ensayos convencionales (por ejemplo, ensayos competitivos) . Este ensayo, es sensible a los valores IC50 tan bajos como alrededor de InM. La actividad de aß? integrina se midió por la interacción de VCSAM-1 soluble con células Jurkat (por ejemplo, American Type Culture Collection Nos. TIB 152, TIB 153, y CRL 8163), una línea celular T humana la cual expresa altos niveles de a4ß? integrina. VCAM-1 interactúa con la superficie celular en una forma dependiendo de aß? integrina (Yednock, et al J. Biol. Chem., 1995, 270:28740) . La VCAM-1 soluble recombinante que expresa como una proteína de fusión quimérica que contiene los siete dominios extracelulares de VCAM-1 en la terminación N y la región constante de cadena pesada humna IgGi en la terminación C. la proteína de fusión VCAM-1 se hizo y se purifico por la forma descrita por Yednock, supra. Las células Jurkat se hicieron crecer en RPMl 1640 complementado con suero de bovino fetal al 10%, penicilina, estreptomicina, y glutamina como se describe por Yednock, supra. Las células Jurkat se incubaron con 1.5 mM MnC12 y anticuerpo 5 µg/mL 156/7 por 30 minutos sobre hielo. Mn+2 activa el receptor para potenciar el enlace al ligando y 15/7 es un anticuerpo monoclonal que reconoce una conformación ocupada por un ligando/activada de integrina y cierra la molécula dentro de esta conformación con lo que se estabiliza la interacción de VCAM-l/a4ß? integrina. Yednock, et al., supra. Los anticuerpos similares al anticuerpo 15/7 se han preparado por otros investigadores (Luque, et al, 1996, J. Biol. Chem. 271 : 11067) y se pueden usar en este ensayo. Luego se incubaron las células por 30 minutos a temperatura ambiente con los compuestos candidato en diversas concentraciones que van desde 66 µM a 0.01 µM al usar una dilución en serie de 5 puntos estándar. La proteína de fusión 15 µL recombinante soluble en VCAM-1 luego se agrego a las células Jurkat y se incubo por 30 minutos sobre hielo. (Yednock et al., supra). Luego se lavaron las células dos veces y se volvieron a suspender en IgG Fc anti-ratón F(ab')2 de cabra conjugada con PE (Immunotech, Westbrook, ME) a 1:200 y se incubaron sobre hielo en la oscuridad por 30 minutos. Las células se lavaron dos veces y se analizaron con un análisis de clasificador de células activado por fluorescencia estándar ("FACS") como se describe en Yednock, et al., supra. Los compuestos que tienen un IC50 de menos de alrededor de 15 µM poseen afinidad de enlacé para a4ß?. Cuando se prueba en este ensayo, cada uno de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores tiene o se espera que tenga un IC50 de µM no menor (o se espera que sea activo vivo) .

Ejemplo Bs Ensayo de saturación in Vitro para determi-s-a el enlace en los compuestos candidato a a¿ß? Los siguiente describe un ensayo in Vitro para determinar los niveles de plasma necesario para que un compuesto sea activo en el modelo de encéfalomielitis auto inmune experimental ("EAE") descrito en el siguiente ejemplo o en otro modelos in vivo. Las células Jurkat con crecimiento logarítmico se lavan y se vuelven a suspender en plasma normal de animales que contiene 20 µg/ml del anticuerpo 15/7 (descrito en el ejemplo anterior) . Las células Jurkat se diluyen dos veces ya sea en muestras normales de plasma que contienen el compuesto candidato conocido en cantidades en concentraciones variables que van desde 66 UM a 0.01 µM, al usar una dilución en serie de 12 puntos estándar para una curva estándar, o dentro de muestras de plasma obtenidas de sangre periférica de los animales tratados en el compuesto candidato. Luego se incuban las células por 30 minutos a temperatura ambiente se lavan dos veces con solución salina amortiguada de fosfato ("PBS") 2% de suero de bovino fetal y 1 mM cada una de cloruro de calcio y cloruro de magnesio (medio de ensayos) para remover el anticuerpo 15/7 sin enlazar. Luego se exponen las células a un IgG Fc anti-ratón F(ab')2 de cabra conjugado con ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME, absorbido por cualquier reactividad cruzada no especifica por co-incubación con suero al 5% de especies animales que se estudian a 1:200 y se incuba en la oscuridad a 4aC por 30 minutos. Se lavan dos veces las células con medio de ensayo y se vuelven a suspender en las mismas. Luego se analizan con un análisis clasificador de células activado por fluorescencia estándar ("FACS") como se describe en Yednock et al. J. Biol.

Chem., 1995, 270:28740 Los datos luego se grafican como fluorescencia contra dosis por ejemplo, en una forma normal con respuesta a la dosis. Los niveles de dosis que resultan en el límite superior de la curva representan los niveles necesarios para obtener la eficacia en un modelo in vivo. Este ensayo también se puede usar para determinar los niveles de plasma necesarios para saturar los sitios de enlace de otras integrinas tales como la a4ß? integrina la cual es la integrina más cercanamente relacionada a4ß? (Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). Tal enlace es predictivo de una utilidad in vivo para condiciones inflamatorias mediadas pro aß? integrina, incluyendo a manera de ejemplo la hiper-respuesta de las vías respiratorias y la oclusión que sucede con el asma crónico, proliferación celular de músculo liso en la ateroesclerosis, oclusión vascular que sigue a la angioplastia, fibrosis y cicatrización glomerular como resultado de enfermedad renal, estenosis aórtica, hipertrofia de las membranas sinoviales en la artritis reumatoide e inflamación y cicatrización que sucede con el avance de la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn. De esta manera, se puede efectuar el ensayo antes descrito con una línea celular de carcinoma de colón humano SW 480 (ATTC #CCL228) transfectada con el ADNc que codifican 4 integrina (Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:26691), en lugar de las células Jurkat para medir el enlace de la aß? integrina. Como un control, las células SW 480, que expresan otras subunidades a y ßi se pueden usar. De esta manera, otro aspecto de esta invención se dirige a un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente mamífero, cuya enfermedad esta mediada por Oigßi y cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invenció. Tales compuestos se administran preferiblemente en una composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente. La dosificación diaria efectiva dependerá de la edad, peso, condición del paciente factores los cuales se pueden determinar fácilmente por el personal clínico que atiende. Sin embargo en una modalidad preferida, los compuestos se administran desde alrededor de 20 hasta 500 µg/g por día.

Ejemplo Cs Evaluación in vivo El modelo estándar de esclerosis múltiple, encéfalo mielitis auto inmune experimental (o alérgica) ("EAE"), se uso para determinar el efecto de los compuestos candidato para reducir la discapacidad motoras en ratas o conejillos de indias . La reducción en la discapacidad motora se basa en el bloqueo de la adhesión entre los leucocitos y el endotelio y se co-relaciona con la actividad anti-inflamatoria en el compuesto candidato. Este modelo se ha descrito previamente por Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059, y mide el retardo en el comienzo de la enfermedad. Los cerebros y las médulas espinales de conejillos de indias adultos Hartley se homogeneizaron en un volumen igual de solución salina amortiguada con fosfato. Un volumen igual de adyuvante completo de Freund (100 mg mycobacterium tuberculosis ms 10 ml de adyuvante incompleto de Freund) se agrego al homogeneizado. Se emulsificó la mezcla al circularla repetidamente a través de una jeringa de 20 ml con una bomba peristáltica por alrededor de 20 minutos. Ratas Lewis hembra (2-3 meses de edad, 170-220 g) o conejillos de india Hartley (20 días de edad, 180-200 g) se anestesiaron con isoflurano y tres inyecciones de la emulsión, 0.1 ml cada una se hicieron en cada costado. Se observa el comienzo de la discapacidad motora en aproximadamente 9 días. El tratamiento con el compuesto candidato comenzó en el día 8 justo antes del comienzo de los síntomas. Se administraron subcutáneamente los compuestos ("SC") oralmente ("PO") o intaperitonealmente ("IP"). Se dieron dosis en un rango de lOmg/kg a 200 mg/kg bid, por cinco días con una dosificación típica de 10 a 100 mg/kg SC, 10 a 50 mg/kg PO, y 10 a 100 mg/kg IP. El anticuerpo GG5/3 contra aß? integrina (Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059), el cual retarda el comienzo de los síntomas se uso como un control positivo y se inyecto subcutáneamente a 3 mg/kg en el día 8 y 11. Se midieron diariamente el peso corporal y la discapacidad motora. La discapacidad motora se clasifico con el siguiente registro clínico: 0 sin cambio 1 debilidad de la cola o parálisis 2 debilidad de la extremidad posterior 3 parálisis de la extremidad posterior 4 moribundo o muerto Se consideró activo un compuesto candidato si retardaba el comienzo de los síntomas por ejemplo, registros clínicos producidos no mayores a 2 o peso corporal con una perdida disminuida en comparación con el control .

Ejemplo Dg Modelo del Asma Las condiciones inflamatorias mediadas por aß? integrina incluyen por ejemplo, hiper-respuesta de las vías respiratorias y obstrucción que sucede con el asma crónica. Lo siguiente describe un modelo de asma el cual se puede usar para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de esta invención para su uso en el tratamiento del asma. Al seguir los procedimientos descritos por Abraham et al, J. Clin. Invest, 93:776-787 (1994) and Abraham et al, Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703 (1997), ambas de las cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Los compuestos de esta invención se formulan en aerosol y se administran a ovejas que son hipersensibles al antígeno Ascaris suum. Los compuestos que disminuyen la respuesta bronquial temprana inducida por antígenos y/o que bloquea la respuesta de fase tardía de las vías respiratorias por ejemplo, que tienen un efecto protector contra la respuesta tardías inducidas por antígeno y la hiper-respuesta de las vías respiratorias ("AHR"), se considera que son activos en este modelo. Las ovejas alérgicas que se muestran que desarrollan tanto respuesta tempranas como tardías bronquiales al antígeno inhalado Ascaris suum se usan para estudiar los efectos de las vías respiratorias de los compuestos candidatos. Después de la anestesia local de los conductos nasales con 2% de lidocaina, se avanza un catéter de globo a través de una de las fosas nasales en el esófago inferior. Luego se entuban los animales con un tubo de endotraquea con manguito a través de la otra fosa nasal con un bronqueoscopio de fibra óptica flexible como guía. La presión de la pleura se estima de acuerdo con Abraham (1994) . Los aerosoles (ver la formulación a continuación) se generan al usar un nebulizador médico desechable que suministra un aerosol con un diámetro aerodinámico mediano en masa de 3.2 µm cuando se determina con un impactador de cascada de Andersen. El nebulizador se conecta a un sistema dosificador que consiste de una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido (20 psi) . La salida del nebulizador se dirige a una pieza en T de plástico, un extremo de la cual se conecta al puerto de inspiración del respirador de pistón.

La válvula solenoide se activa durante un segundo al comienzo del ciclo de inspiración del respirador. Los aerosoles se suministran a Vt de 500 ml y a una relación de 20 respiraciones por minuto. Una solución de bicarbonato de sodio al 0.5% solamente se usa cono un control . Para evaluar la respuesta bronquial, las curvas de respuesta a la concentración acumulativa para el carbacol se pueden generar de acuerdo con Abraham (1994) . Las bispsias bronquiales se pueden temar previo a y después del inicio del tratamiento y 24 horas después de la aplicación de la prueba irimunogénica con antígeno. Se pueden efectuar biepsias bronquiales de acuerdo con Abraham (1994) . Un estudio de adhesión in Vitro de los macrófago alveolares también se puede efectuar de acuerdo con Abraham (1994) , y se calcula un porcentaje de las células adherentes .

Formulación en aerosol Una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio al 0 . 5%/solución salina (p/v) a una concentración de 30 . 0 mg/mL se prepara al usar el siguiente procedimiento : A. Preparación de una solución de reserva salina/ bicarbonato de sodio 0 . 5% 100 . 0 mL Procedimientos 1. Agregar 0.5g de bicarbonato de sodio en un matraz volumétrico de 100 mL. 2. Agregar aproximadamente 90.0 mL de solución salina y sonicar hasta que se disuelva. 3. Q.S. hasta 100.0 mL con solución salina y mezclar completamente .

B. Preparación de 30.0 mg/mL del compuesto candidato: 10.0 mL Procedimientos 1. Agregar 0.300 g del compuesto candidato dentro de 10.0 mL de un matraz volumétrico. 2. Agregar aproximadamente 9.7 mL de una solución de reserva salina/bicarbonato de sodio a 0.5%. 3. Sonicar hasta que el compuesto candidato este completamente disuelto. 4. Q.S. hasta 10.0 mL con solución de reserva salina /bicarbonato de sodio a 0.5% y mezclar completamente .

Al usar una formulación oral convencional, los compuestos de esta invención estaría activos en este modelo .

Ejemplo Es Modelo de aloinjertos El rechazo de aloinjerto, asociado con la infiltración de células inflamatorias, -es el principal obstáculo para la supervivencia de aloinjerto de larga duración. Las moléculas de adhesión de la superficie celular facilitan el reconocimiento del aloantígeno in Vitro y pueden ser críticas para el trafico de linfocitos in vivo. Lo siguiente describe un modelo el cual se puede usar para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de esta invención en el control del rechazo de aloinjerto . Los siguientes procedimientos se describen en Coito et al., Transplantation (1998) 65 ( 6 ): 699-706 y Korom et al., Transplantation (1998) 65 ( 6 ): 854-859 , ambas de las cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Al seguir los procedimientos descritos en Coito y Korom, ratas adultas macho que pesan aproximadamente 200 - 250 g se usan en este modelo. Las ratas Lewis se usan como los receptores de los aloinjertos cardiacos a partir de ratas Noruegas café Lewis X. Se transplantan los corazones dentro de los vasos abdominales grandes al usar técnicas microvasculares estándar . Se administra un compuesto candidato receptor del trasplante en un portador farmacéutico adecuado por un curso de tratamiento de 7 días que inicia el día de la colocación del injerto. Las dosis van en el intervalo desde 0.3 a 30 mg/kg/día. Los receptores de control reciben solamente el portador farmacéutico. Se le aplica la eutanasia a las ratas y sus aloinjertos cardiacos se analizan como se describe en Coito y Korom. Al usar formulaciones convencionales, serían activos los compuestos de esta invención en este modelo .

Ejemplo F, Ensayo de Saturación ía Vitro pa-ra Determinar el enlace de los Compuestos Candidato a a4ß? Lo siguiente describe un ensayo in Vitro para determinar los niveles de plasma necesarios para que un compuesto sea activo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental ("EAE") descrito en el siguiente ejemplo, o en otros modelos ín vivo . Se lavan y se vuelven a suspender células Jurkat de crecimiento logarítmico en plasma normal de animales que contiene 20 µg/ml del anticuerpo 15/7 (descrito en el ejemplo anterior) . Las células Jurkat se diluyen dos veces en muestras normales de plasma que contienen cantidades conocidas del compuesto candidato en diversas concentraciones que van desde 66 µM a 0.01 µM, al usar una dilución en serie estándar de 12 puntos para una curva estándar, o dentro de las muestras de plasma obtenidas de la sangre periférica de animales tratados con el compuesto candidato. Las células luego se incuban por 30 minutos a temperatura ambiente, se lavan dos veces con solución salina amortiguada de fosfato ("PBS") que contiene suero de bovino fetal al 2% y 1 mM cada uno de cloruro de calcio y cloruro de magnesio (medio de ensayos) para remover el anticuerpo 15/7 sin enlazar. Las células luego se exponen al IgG Fc anti-ratón F(ab')2 de cabra conjugado con ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME) el cual se a absorbido para cualquier reactividad cruzada no específica por co-incubación con suero al 5% de especies animales que3 se estudian a 1:200 y se incuban en la oscuridad a 4eC por 30 minutos. Se lavan dos veces las células con medio de ensayo y se vuelven a suspender en el mismo. Luego se analizan con una análisis de un clasificador de células activado por fluorescencia estándar ("FACS") como se describe Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270:28740. Los datos luego se grafican como fluorescencia contra dosis por ejemplo, en una forma normal de respuesta a la dosis. Al medir la fluorescencia generada por las muestras de prueba a diversas diluciones contra la curva estándar, se puede determinar la concentración de un compuesto en la sangre. La vida media del compuesto se puede determinar así como la frecuencia de dosificación requerida para mantener los niveles en el limite superior de la curva lo cual representa los niveles necesarios para obtener eficacia en un modelo in vivo .

Ejemplo Gs Artritis inducida por Adyuvante en Ratas La artritis inducida por adyuvante ("AUA") es un modelo animal útil en el estudio de la artritis reumatoide (RA) , la cual se induce al inyectar M: tuberculosis en la base de la cola de las ratas Lewis. Entre 10 y 15 días después de la inyección, los animales desarrollan una artritis severa y progresiva . Generalmente, se prueban los compuestos por su capacidad para alterar la hinchazón de la pata posterior y el daño al hueso que resulta del edema inducido por adyuvante en ratas. Para cuantificar la inhibición de la hinchazón de la pata trasera que resulta de AIA, se han definido dos fases de inflamación: (1) la pata trasera inyectada primaria y secundaria y (2) la pata trasera sin inyectar secundaria lo cual inicia generalmente al desarrollarse alrededor de 11 días a partir de la inducción de la inflación en la pata inyectada. La reducción del último tipo de inflación es una indicación de la actividad inmuno supresora. Cf . Chang, Arth. Rheum., 20, 1135-1141 (1977). Al usar un modelo animal de RA tal como AIA, permite que se estudien los eventos celulares involucrados en las etapas tempranas de la enfermedad. La expresión de CD44 en los macrófagos y los linfocitos se sobre regulan durante el desarrollo temprano de la artritis adyuvante mientras que la expresión de LFA-1 se sobre regula posteriormente en el desarrollo de la enfermedad. El entendimiento de las interacciones entre las moléculas de adhesión y el endotelio en sus etapas más tempranas de la artritis adyuvante puede conducir avances importantes en los métodos usados en ele tratamiento de RA. La invención se a descrito con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se entenderá que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras permanecen dentro del espíritu y alcance de la invención.

Referencias Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patente algunas de las cuales se citan en esta solicitud como a números en subíndices se incorporan en la presente como referencia de su totalidad al mismo grado como si cada publicación patente o solicitud de patente en lo individual se indicará específica e individualmente para incorporarse como referencia en su totalidad. 1 Hemler and Takada, Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 330,506, publicada el 30, agosto 1989 2 Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990) 3 Springer, Nature, 346:425-434 (1990) 4 Osborn, Cell, 62:3-6 (1990) 5 Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989) 6 Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994) 7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994) 8 Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993) 9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991) 10 Li, et al., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993) 11 Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994) 12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993) 13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994) 14 Barón, et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994) 15 Hamann, et al., J. Immunology, 152:3238 (1994) 16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992) 17 Barón, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993) 18 van Dinther-Janssen, et al . , J. Immunology, 147:4207 (1991) 19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993) 20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994) 21 Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991) 22 Paul, et al., Transpl . Proceed. , 25:813 (1993) 23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994) 24 Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994) 25 Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993) 26 Bao, et al., Diff., 52:239 (1993) 27 Lauri, et al., British J. Cáncer, 68:862 (1993) 28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cáncer Res., 83:1304 (1992) 29 Kogan, et al., Patente E.U.A. No. 5,510,332, presentada el 23, Abril 1996 30 Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/01644 31 Thorsett, et al., Patente E.U.A. No. 6,489,300, presentada el 3, diciembre 2002 y Konradi , et al., Patente E.U.A. No. 66,492,372, presentada el 10, diciembre 2002. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (39)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es -H, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o el grupo -C(X)D(R3)Z, en donde D es un átomo de carbono (cuando la parte de un arilo substituido o heteroarilo substituido) , CH, N u O, con la condición de que si D es oxígeno, luego Z no se presenta; Z es -H, -N02, haloalquilo o el grupo -N(YR1)R2 en donde Y es un enlace covalente, -C(O)- o -S02-, R1 es R1', N(R1')2, o -OR1' en donde cada R1' es independientemente hidrógeno, un alquilo C?-C6 recto o ramificado opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterocíclico opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, en donde los substituyentes opcionales son haluro, alquilo Ci-Cß, -Oalquilo C?-C6 y R2 es hidrógeno o R1'; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, CHR4 y NR4, en donde R4 es -H, alquilo o alquilo substituido; R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, o heterocíclico substituido; o D, R3 y Z juntos forman un grupo heterocíclico substituido o heterocíclico, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; o X, D y R3 junto con el átomo de carbono portan D y X para formar un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o heterocíclico opcionalmente substituido, en donde el grupo heterocíclico contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; R3 Y R4 junto con el átomo de nitrógeno se enlazan a R4 y el átomo de carbono se enlaza a R3 formando un grupo heterocíclico substituido o heterocíclico, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; R5 se selecciona del grupo que consiste de amino, amino substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, ariloxi y ariloxi substituido, y -OH; n es 0 o un entero desde 1 hasta 4;
2. Q es un grupo de la fórmula V en donde G es un anillo arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido de 5 ó 6 miembros que contiene 0 hasta 3 nitrógenos; y R6 es -H, alquilo, alquilo substituido, o -CH2C(0)R7 en donde R7 es -OH, -OR8, o -NHR8 en donde R8 es alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido; R21, R22, R23, y R24 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C3, -Oalquilo C?-C3 y halógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno se enlazan a R2 y el átomo de carbono se enlaza a R3 pueden formar un grupo heterocíclico substituido o heterocíclico, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; o, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno se enlazan a R4 y el átomo de carbono se enlaza a R3 formando un grupo heterocíclico substituido o heterocíclico, en donde el grupo contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S.
3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido con amino, aminocarbonilo, alcoxi C?-C4 alquilaminocarbonilo (C?-C4) , hidroxi alquilaminocarbonilo (Ci-C4) , o aminoalcoxialcoxialquilo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde R3 y R4, junto con el átomo de carbono y átomo de nitrógeno al cual se unen respectivamente, se unen para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcionalmente que contiene o adicionalmente que contiene en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es mono-cíclico; y donde cada grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico es opcionalmente substituido, en cualquier átomo del anillo capaz de la substitución, con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilo amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, --0S(0)2-alquilo, --OS (0)2-alquilo substituido, --OS(0)2-arilo, OS(0)2-arilo substituido, --OS (0)2-heteroarilo, --OS(0)2-heteroarilo substituido, --OS (0)2-heterocíclico, --0S(0)2-heterocíclico substituido, --0S02--NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alguilo, --NRS (0)2-alquilo, --NRS(0)2-alquilo substituido, --NRS (0)2-arilo, —NRS (0)2-arilo substituido, —NRS(0)2-heteroarilo, —NRS (0)2-heteroarilo substituido, --NRS (0)2-heterocíclico, --NRS (O) 2-heterocíclico substituido, —NRS(0)2—NR-alquilo, —NRS(0)2—NR-alquilo substituido, --NRS(0)2--NR-arilo, —NRS(0)2— R-arilo substituido, —NRS(0)2--NR-heteroarilo, --NRS (O) 2--NR-heteroarilo substituido, --NRS (0)2--NR-heterocíclico, NRS (0)2--NR-heterocíclíco substituido donde R es hidrógeno o alquilo, --N[S (O) --R' ] 2 y --N[S (O) 2--NR' ] 2 donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno y el carbono al cual se unen respectivamente, se unen para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcionalmente que contiene o adicionalmente que contiene en el caso el grupo heterocíclico de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es mono-cíclico; y donde cada grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico es opcionalmente substituido, en cualquier átomo del anillo capaz de la substitución, con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilo amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, substituido tioarilo, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, substituido heterocicliloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, 0S(0)2-alquilo, —OS (0)2-alquilo substituido, --0S (0)2-arilo, —0S(0)2-arilo substituido, --OS(0)2-heteroarilo, --0S(0)2-heteroarilo substituido, --0S (0)2-heterocíclico, --0S(0)2-heterocíclico substituido, --OS02--NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, --NRS (0)2-alquilo, --NRS(0)2-alquilo substituido, --NRS (0) 2-arilo, —NRS (0) 2-arilo substituido, --NRS(0)2-heteroarilo, —NRS(0)2-heteroarilo substituido, --NRS (0) 2-heterocíclico, --NRS (0)2-heterocíclico substituido, --NRS(0)2--NR-alquilo, —NRS(0)2— R-alquilo substituido, —NRS(0)2--NR-arilo, --NRS (0) 2--NR-arilo substituido, --NRS (0)2--NR-heteroarilo, --NRS (O) 2--NR-heteroarilo substituido, --NRS (0)2--NR-heterocíclico, NRS(0)2--NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, --N[S (0) --R' ]2 y --N[S(0)2--NR' ]2 donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula: en donde R13 es -H, o el grupo -C(0)OR13' en donde R13' es un grupo alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido.
9. 9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido con hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, alcoxi C?-C alquilaminocarbonilo (C?-C ) , hidroxi alquilaminocarbonilo (Ci-C ) , o aminoalcoxialcoxialquilo.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: Y es -S02-;y R1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6, alquilo Ci-Cß, nitro, trifluorometilo, amino, mono- o dialquilamino (Ci-Cß) , aminoalquilo (C?-C6) acilo C2-C6 acilamino C2-C6, o aminoacilo (C?-C6) .
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Y es -S02-; y R1 Es piridilo opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6, nitro, trifluorometilo, amino, mono- o dialquilamino (Ci-Cß) , aminoalquilo (Ci-Cß) , acilo C2-Cß, acilamino C2-Cß, o aminoacilo (C?-C6) .
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Y es -S02-; y R1 es piridilo opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, hidroxi, halógeno, alcoxi C?-C6, nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino (C?-C6) .
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es -H, -NH2, -NHalquilo C?-C3 o -Ndialquilo C?-C3; y R12 es -H, -N02, haloalquilo o -N(YRX)R2, donde Y es -C(O)- o -SO2-, R1 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; y R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo substituido con amino, hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C?-C4 alquilaminocarbonilo (C?-C ) , hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-C4) , o aminoalcoxialcoxialquilo.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R11 es amino o mono- o dialquilamino (C?-C6) ; y R12 es -H, -N02 o haloalquilo.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R11 es amino o mono- o dialquilamino (C?-C6) ; y R12 es -NfYR^R2; donde Y es -S02- o -CO-; R1 es alquilo C?-C6 opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6, amino, o mono- o dialquilamino (C?-C6) ; o fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un nitrógeno, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, amino, nitro, trifluorometilo, o mono- o dialquilamino (C?-C6) ; y R2 es hidrógeno, alquilo C?-C6, o cicloalquilo C3-C7.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es alquilo C?-C opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6, amino, o mono- o dialquilamino (Ci -Ce ) ; o piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C3, alcoxi C?-C3, amino, o mono- o dialquilamino (C?-C ) ; y R2 es hidrógeno, alquilo C?-C , o cicloalquilo C3-C7.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Ácido (S) -2- (2- (dietilamino) -5- (N-isopropilmetan-5 -ilsulf onamido) pirimi di n-4-il amino) -3- (4- ( l-metil -2-oxo-l , 2-dihidroimidazo[4, 5-b] piridi n-3-il ) fenil ) propanoico; Ácido (S) -2- (2- (dietilamino) -5- (N-isopropilacetamido) pirimidin-4-ilamino) -3- (4- (1-metil-2 -oxo-l , 2 -di hidr o imidazo [4, 5-b]piridin-3-il ) fenil ) propanoico; 2- (benciloxicarbonil) -3- (4- (2 -oxo-l, 2-dihidroimidazo[4, 5-b]piridin-3-il) fenil) propanoato de (S) -tert-butilo; 2- (2- (dietilamino) -5-nitropirimidin-4-ilamino) -3-(4- ( l-metil -2 -oxo-l , 2-dihidroimidazo [4, 5-b] piridin-3 -il ) fenil ) propanoato de ( S) -tert-butilo ; Ácido (S)-2-((R)-5, 5 -dimetil -3- (piridin- 3-ilsulfonil) tiazolidina-4 -carboxamido) -3- (4- (1- (2- (2-metoxietilamino) -2 -oxoetil ) -2 -oxo-l , 2-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-3-il) fenil) propanoico; Ácido (S) -2- (2- (dietilamino) -5- (2, 2,2-trifluoroetil )pirimidin-4-ilamino) -3- (4- ( l-metil-2 -oxo-l , 2 -dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-Sil) fenil ) propanoico; Ácido 2-(3-(4-((S) -3- tert-butoxi-2- ( (R) -5, 5-dimeti 1-3- (piridin-3-ilsulfonil) tiazol idina-4 -carboxamido) -3 -oxopropil ) fenil ) -2 -oxo- 2 , 3-dihidroimidazo[4, 5-b] piridin-1-il) acético; 2- ( (R) -5, 5 -dimetil -3- (piridin-3-ilsulfonil) tiazol idina- 4 -carboxamido) -3- (4- (1- (2- (4-nitrofenoxi ) -2 -oxoetil ) -2 -oxo-l , 2-dihidroimidazo[4, 5-b]piridin-3-il ) fenil ) propanoato de ( S) -tert-butilo; 2- ( (R) -5, 5-dimetil-3- (piridin-3-ilsulfonil) tiazolidina-4-carboxamido) -3- (4- (2-oxo-1, 2-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-3-il ) fenil ) propanoato de ( S ) -tert-butilo ; 2 -amino- 3- (4- (2-oxo-l, 2 -dihidroimidazo [4,5-b] piridin-3-il ) fenil ) propanoato de ( S) -tert-butilo; Ácido (S)-2-((R)-5, 5 -dimetil -3- (piridin-3-ilsulfonil) tiazolidina-4-carboxamido) -3- (4- (2-oxo-l,2-dihidroimidazo[4, 5-b] piridin-Sil) fenil ) propanoico; Ácido ( S) -2- ( 5- (N-etilisonicotinamido) pirimidin-4 -i lamino) -3- (4- (2 -oxo-l , 2 -dihidroimidazo [4,5-b]piridin-3-il) fenil ) propanoico ; Ácido (S) -3- (4- (1- (2- (2- (2-aminoetoxi ) etoxi ) etil ) -2 -oxo-l , 2 -dihidroimidazo [4,5-b]piridin-3-il) fenil) -2- ( (R) -5, 5-dimetil-3- (piridin-3 -ilsulfonil) tiazol idina- 4-carboxamido ) propanoico ; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
21. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
22. 22. Un método para tratar un estado de la enfermedad causado o exacerbado al menos en parte por el de enlace leucocito mediado por la integrina alfa 4 en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la interacción que enlaza al a4ßl que se inhibe es con VCAM-1.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la interacción que enlaza al a4ßl que se inhibe es con fibronectina .
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es un estado de la enfermedad autoinmune .
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el tratamiento por el compuesto de la reivindicación 1, alivia la inflamación y daño al tejido subsecuente causado por la reacción autoinmune.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es esclerosis múltiple, meningitis, encefalitis, apoplejía y otros traumas cerebrales.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es esclerosis múltiple.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de asma, síndrome de distensión respiratoria adulta, y lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el estado de la enfermedad es asma.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la condición de la enfermedad es artritis reumatoide.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es una condición de enfermedad inflamatoria que se selecciona del grupo que consiste de eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosa, artritis psoriatica, vasculitis, Síndrome Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis , dermatomiositis, Granulomatosis Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes de hipereosinofílicos , Síndrome Churg-Strauss , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis de hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoimune, cirrosis biliar primaria, anemia aplástica autoimune, hepatitis persistente crónica y tiroiditis .
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es enfermedad Sjogren.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es enfermedad de Chron.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es enfermedad del intestino inflamatorio.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estado de la enfermedad es colitis ulcerativa.
37. 37. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un inhibidor a4ß7.
38. 38. Un método para tratar un estado de enfermedad causado o exacerbado al menos en parte por el enlace de leucocito mediado por la integrina alfa 4 en un paciente, caracterizado porque comprende la coadministración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y una cantidad efectiva de un inhibidor 4ß7.
39. 39. Un método para tratar inflamación en un paciente mamífero en el cual la inflamación se media por VLA-4, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.