CN105143187B - 制备磺酰氯化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是，提供磺酰基吡咯化合物的制备方法中所使用的中间体的制备方法，所述磺酰基吡咯化合物用作药物。本发明涉及制备磺酰基吡咯化合物(VI)的方法，该方法包括：在氯苯或三氟甲苯的溶剂中，将吡啶‑3‑磺酸化合物与五氯化磷反应，得到吡啶‑3‑磺酰氯化合物；然后，不进行分离该吡啶‑3‑磺酰氯化合物，将该吡啶‑3‑磺酰氯化合物与化合物(III)反应，得到化合物(IV)；然后，使化合物(IV)进行还原胺化反应，制备磺酰基吡咯化合物(VI)。(在式(III)中，R2是烃基，等等，R3和R4各自独立地是氢原子)(在式(IV)中，R1是任选取代的吡啶‑3‑基，其它符号如上所定义)(在式(VI)中，R5是烷基，其它符号如上所定义)。

Description

制备磺酰氯化合物的方法
技术领域
本发明涉及吡咯化合物的制备方法中所使用的磺酰氯化合物的制备方法，所述吡咯化合物用作药物，尤其用作酸分泌的抑制剂，等等。
(发明背景)
在1位带有取代的磺酰基的吡咯化合物(在下文中，称为磺酰基吡咯化合物)用作酸分泌的抑制剂(质子泵抑制剂)，以及肿瘤疾病和自身免疫疾病的治疗药物(专利文献1-3)。
例如，作为具有酸分泌抑制活性的化合物，专利文献1描述了下式所代表的化合物，
其中，r1是任选与苯环或杂环稠合的单环含氮杂环基，并且任选具有取代基；
r2是任选取代的C6-14芳基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基；
r3和r4各自独立地是氢原子，或r3和r4中的一个是氢原子，另一个是任选取代的低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基；
r5是烷基，或其盐。
作为磺酰基吡咯化合物的制备方法，专利文献2描述了使用吡咯-3-甲酸酯的下列方法：
其中，每个符号如专利文献2所述。
专利文献3描述了磺酰基吡咯化合物的下列制备方法：
其中，每个符号如专利文献3所述。
作为磺酰氯化合物的制备方法，专利文献4和5描述了下列方法：在三氯氧磷或甲苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯。专利文献6描述了下列方法：不使用溶剂，吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1∶WO2006/036024
专利文献2∶WO2007/026916
专利文献3∶WO2004/103968
专利文献4∶WO2008/003703
专利文献5∶WO95/04531
专利文献6∶US-B-2003/0069299
本发明概述
目的是，提供更有效地制备磺酰氯化合物的方法，所述磺酰氯化合物在用作药物的磺酰基吡咯化合物的制备方法中使用。
本发明人对用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物的制备方法进行了深入的研究，尤其是式(VI)所代表的化合物
其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤素原子，R5是烷基，或其盐。结果，发现了吡啶-3-磺酰氯化合物的新的制备方法，其特征在于：在吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反应中，所述反应在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行，由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及下列发明。
[1]吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法，所述制备方法包括：在氯苯或三氟甲苯(trifluoromethylbenzene)的溶剂中，将吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯化合物；
[2]式(IV)所代表的化合物或其盐的制备方法
其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤素原子，
所述方法包括：不进行分离，将按照上述[1]的制备方法获得的下式(II)所代表的吡啶-3-磺酰氯化合物
R1-SO2Cl(II)
其中，R1如上所述，
与式(III)所代表的化合物或其盐进行反应
其中，每个符号如上所述；
[3]式(VI)所代表的化合物或其盐的制备方法
其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤素原子，R5是烷基，
所述方法包括：不进行分离，将上述[1]的制备方法获得的下式(II)所代表的吡啶-3-磺酰氯化合物
R1-SO2Cl(II)
其中，R1如上所述，
与式(III)所代表的化合物或其盐进行反应
其中，每个符号如上所述，得到式(IV)所代表的化合物或其盐，
其中，每个符号如上所述，
将该化合物与式(V)所代表的化合物或其盐在还原剂的存在下进行反应
R5-NH2(V)
其中，R5如上所述；
[4]上述[2]或[3]的制备方法，其中，R1是未取代的吡啶-3-基；
[5]上述[2]-[4]的任一项的制备方法，其中，R2是任选取代的苯基；
[6]上述[2]的制备方法，其中
R1是未取代的吡啶-3-基，
R2是2-氟苯基，
R3和R4各自是氢原子；
[7]上述[3]的制备方法，其中
R1是未取代的吡啶-3-基，
R2是2-氟苯基，
R3和R4各自是氢原子，
R5是甲基。
本发明的效果
按照本发明的方法，由于吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反应是在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行的，所以与上述常规方法相比，可以避免处理(中和与蒸馏操作)三氯氧磷的废物，这涉及到安全性。另外，可以容易地控制该反应，并且可以抑制反应失控。由此，可以方便和安全地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。当甲苯用作上述反应的溶剂时，可以形成副产物。在本发明的方法中，由于氯苯或三氟甲苯用作溶剂，不会形成这种副产物，可以获得高产率、高纯度地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。由于分配和洗涤反应混合物，所以，不用经过分离，吡啶-3-磺酰氯化合物就可以直接用于下一步，并且可以有效和方便地制备磺酰基吡咯化合物。此外，由于从吡啶-3-磺酸化合物制备的吡啶-3-磺酰氯化合物不用分离就可使用，所以，可以低成本地制备磺酰基吡咯化合物。
本发明涉及吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法，所述制备方法包括：在氯苯或三氟甲苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯化合物。
作为本发明的另一个实施方案，使用本发明的制备方法所获得的吡啶-3-磺酰氯化合物(不用分离)，可以有效地制备用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物，或其盐以及其中间体，尤其是式(VI)所代表的化合物，
其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤素原子，R5是烷基(在下文中，有时称为化合物(VI))。化合物(VI)和其盐显示了非常强的质子泵抑制作用。由于化合物(VI)和其盐可逆地并且以K+拮抗剂的抑制方式来抑制质子泵(H+/K+-ATP酶)活性，结果，它们抑制酸分泌，有时将它们称为钾竞争性的酸阻断剂(P-CAB)或酸泵拮抗剂(APA)。从给药开始，化合物(VI)和其盐能够使作用快速表达，并且显示出最大效果。此外，它们的特征在于：对代谢多态性的影响更小、细胞毒性低、细胞色素P450(CYP)抑制活性和hERG抑制活性弱、作用的持续时间长。因此，按照本发明的制备方法获得的化合物(VI)和其盐临床上用作预防或治疗下列疾病的药物：消化性溃疡(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、由非甾体消炎剂所引起的溃疡、由于手术后的应激反应所造成的溃疡，等等)、卓-艾氏综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流病(症状性GERD)、Barrett's食道、机能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症；还用作复发性消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎、由于侵入性应激反应所引起的上胃肠道出血或由非甾体消炎药所引起的溃疡的抑制剂，等等。由于化合物(VI)和其盐显示了低毒性、优良的水溶性、体内动力学和效果表达，所以，它们还用作药物。由于化合物(VI)和其盐即使在酸性条件下也是稳定的，所以，可以以正常片剂等等形式口服给予它们，不用配制为肠包衣制剂。因此，可以使制剂(例如，片剂，等等)规模缩小，更易于吞咽能力弱的患者摄入，尤其是老年人和孕妇。此外，由于它们没有肠包衣制剂的持续释放效果，所以，快速表达胃酸分泌的抑制作用，并且快速改善症状，例如，疼痛，等等。
(本发明的详细说明)
下面详细描述化学式中的每个符号的定义。
R1的“任选取代的吡啶-3-基”的“吡啶-3-基”可以被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基，等等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)，(8)巯基，(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基，等等)，(11)C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基、2,2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基，等等)，(12)氨基，(13)单C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基，等等)，(14)单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)，(15)单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)，(18)二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基，等等)，(19)甲酰基，(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)，(21)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)，(24)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，等等)，(25)氨基甲酰基，(26)硫代氨甲酰基，(27)单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基，等等)，(28)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基，等等)，(29)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基，等等)，(30)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基，等等)，(31)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等)，(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，(33)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等)，(34)甲酰氨基，(35)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)，(36)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)，(37)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等等)，(38)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)，(39)C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，(40)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)，(41)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)，(42)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)，(43)单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(44)二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(45)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，(46)5至7元饱和环氨基，除了氮原子和碳原子以外，任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂卓-1-基，等等)，(47)5至10元芳香杂环基，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等)，(48)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等)，(49)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，(50)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或羟基的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基，等等)，(51)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C2-6烯基(例如，烯丙基、异丙烯基、异丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基，等等)，(52)C2-6炔基(例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基，等等)，(53)单C3-7环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环丁基氨基甲酰基，等等)，(54)5至10元杂环基-羰基，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，4-吗啉基羰基，等等)，等等。这些取代基可以与“吡啶-3-基”的氮原子键合，优选，与“吡啶-3-基”的碳原子键合。
R2的“任选取代的烃基”的“烃基”的例子包括：链或环烃基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基，等等)。这些当中，优选，具有1-16个碳原子的链或环烃基，等等。
“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，等等。
“烯基”的例子包括C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基，等等)，等等。
“炔基”的例子包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基，等等)，等等。
“环烷基”的例子包括C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，等等。
“芳基”的例子包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基，等等)，等等。
“芳烷基”的例子包括：C7-16芳烷基(例如，苯基-C1-6烷基，例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基，等等，萘基-C1-6烷基、二苯基-C1-4烷基，等等)，等等。
当上述烃基是烷基、烯基或炔基时，可以任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)，2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基，等等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)，(8)巯基，(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基，等等)，(11)C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基、2,2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基，等等)，(12)氨基，13)单C1-6烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基，等等)，(14)单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)，(15)单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)，(18)二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基，等等)，(19)甲酰基，(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)，(21)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)，(24)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，等等)，(25)氨基甲酰基，(26)硫代氨甲酰基，(27)单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基，等等)，(28)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基，等等)，(29)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基，等等)，(30)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等等)，(31)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等)，(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，(33)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等)，(34)甲酰氨基，(35)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)，(36)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)，(37)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等等)，(38)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)，(39)C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，(40)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)，(41)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)，(42)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)，(43)单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(44)二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(45)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，(46)5至7元饱和环氨基，除了一个氮原子和碳原子以外，还任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂卓-1-基，等等)，(47)5至10元芳香杂环基，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等)，(48)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等)，(49)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，等等。
另外，当上述烃基是环烷基、芳基或芳烷基时，可以被与上述R1的“吡啶-3-基”的取代基相似的取代基取代。取代基的数目是1至5个，优选1至3个。
R2的“任选取代的杂环基”的“杂环基”的例子包括：含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)、由含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)与苯环或含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)缩合所形成的基团，优选，由5或6元杂环基与任选含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的5或6元环缩合所形成的基团。
具体地说，氮杂环丙烯基(例如，1-或2-氮杂环丙烯基)、氮杂环丙烷基(例如，1-或2-氮杂环丙烷基)、氮杂环丁烯基(例如，2-、3-或4-氮杂环丁烯基)、氮杂环丁烷基(例如，1-、2-或3-氮杂环丁烷基)、全氢氮杂基(例如，1-、2-、3-或4-全氢氮杂基)、全氢吖辛因基(例如，1-、2-、3-、4-或5-全氢吖辛因基)、吡咯基(例如，1-、2-或3-吡咯基)、吡唑基(例如，1-、3-、4-或5-吡唑基)、咪唑基(例如，1-、2-、4-或5-咪唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑-1-、4-或5-基、1,2,4-三唑-1-、3-、4-或5-基)、四唑基(例如，四唑-1-、2-或5-基)、呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)、噻吩基(其中硫原子被氧化)(例如，2-或3-噻吩基-1,1-二氧化物)、噁唑基(例如，2-、4-或5-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-、4-或5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑-4-或5-基、1,2,4-噁二唑-3-或5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻唑基(例如，2-、4-或5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-、4-或5-异噻唑基)、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-或5-基、1,2,4-噻二唑-3-或5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、吡咯烷基(例如，1-、2-或3-吡咯烷基)、吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基(其中氮原子被氧化)(例如，2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基(例如，3-或4-哒嗪基)、哒嗪基(其中一个或两个氮原子被氧化)(例如，3-、4-、5-或6-哒嗪基-N-氧化物)、嘧啶基(例如，2-、4-或5-嘧啶基)、嘧啶基(其中一个或两个氮原子被氧化)(例如，2-、4-、5-或6-嘧啶基-N-氧化物)、吡嗪基、哌啶基(例如，1-、2-、3-或4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-或2-哌嗪基)、吲哚基(例如，3H-吲哚-2-、3-、4-、5-、6-或7-基)、吡喃基(例如，2-、3-或4-吡喃基)、硫吡喃基(例如，2-、3-或4-硫吡喃基)、硫吡喃基(其中硫原子被氧化)(例如，2-、3-或4-硫吡喃基-1,1-二氧化物)、吗啉基(例如，2-、3-或4-吗啉基)、硫吗啉基、喹啉基(例如，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基(例如，吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)、萘啶基，例如1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基等等(例如，1,5-萘啶-2-或3-基)、噻吩并[2,3-d]吡啶基(例如，噻吩并[2,3-d]吡啶-3-基)、吡嗪并喹啉基(例如，吡嗪并[2,3-d]喹啉-2-基)、色烯基(例如，2H-色烯-2-或3-基)、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,1,3-苯并噻二唑基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-或-6-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩基，等等。
杂环基的“取代基”的例子包括与上述R1的“吡啶-3-基”的取代基相似的取代基。.取代基的数目是1至5个，优选1至3个。
R3或R4的“任选取代的烷基”的“烷基”的例子包括C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。
“烷基”可以具有的取代基的例子包括：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基，等等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)，(8)巯基，(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基，等等)，(11)C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基、2,2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基，等等)，(12)氨基，(13)单C1-6烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基，等等)，(14)单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)，(15)单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)，(18)二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基，等等)，(19)甲酰基，(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)，(21)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)，(24)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，等等)，(25)氨基甲酰基，(26)硫代氨甲酰基，(27)单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基，等等)，(28)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基，等等)，(29)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基，等等)，(30)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等等)，(31)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等)，(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，(33)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等)，(34)甲酰氨基，(35)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)，(36)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)，(37)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等等)，(38)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)，(39)C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，(40)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)，(41)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)，(42)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)，(43)单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(44)二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基，等等)，(45)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，(46)5至7元饱和环氨基，除了一个氮原子和碳原子以外，还任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂卓-1-基，等等)，(47)5至10元芳香杂环基，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等)，(48)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等)，(49)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，等等。
取代基的数目为1至3个。
R3或R4的“酰基”的例子包括：具有1-20个碳原子并且衍生自有机羧酸的酰基。例如，使用C1-7烷酰基(例如，甲酰基；C1-6烷基-羰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基，等等，等等)、C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、萘羰基，等等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基，等等)、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C7-19芳烷基-羰基(例如，苯基-C1-4烷基羰基，例如，苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基，等等，萘基-C1-4烷基羰基，例如，二苯甲基羰基、萘乙基羰基，等等，等等)、C7-19芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1-4烷氧羰基，例如，苄氧羰基，等等，等等)、5或6元杂环基羰基或稠合的杂环基羰基(例如，含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化))的5或6元杂环基-羰基)，例如，2-或3-吡咯羰基，等等；吡唑基羰基，例如，3-、4-或5-吡唑基羰基，等等；咪唑基羰基，例如，2-、4-或5-咪唑基羰基，等等；三唑基羰基，例如，1,2,3-三唑-4-基羰基、1,2,4-三唑-3-基羰基，等等；四唑基羰基，例如，1H-或2H-四唑-5-基羰基，等等；呋喃基羰基，例如，2-或3-呋喃基羰基，等等；噻吩基羰基，例如，2-或3-噻吩基羰基，等等；噁唑基羰基，例如，2-、4-或5-噁唑基羰基，等等；异噁唑基羰基，例如，3-、4-或5-异噁唑基羰基，等等；噁二唑基羰基，例如，1,2,3-噁二唑-4-或5-基羰基、1,2,4-噁二唑-3-或5-基羰基、1,2,5-噁二唑-3-或4-基羰基、1,3,4-噁二唑-2-基羰基，等等；噻唑基羰基，例如，2-、4-或5-噻唑基羰基，等等；异噻唑基羰基，例如，3-、4-或5-异噻唑基羰基，等等；噻二唑基羰基，例如，1,2,3-噻二唑-4-或5-基羰基、1,2,4-噻二唑-3-或5-基羰基、1,2,5-噻二唑-3-或4-基羰基、1,3,4-噻二唑-2-基羰基，等等；吡咯烷基羰基，例如，2-或3-吡咯烷基羰基，等等；吡啶基羰基，例如，2-、3-或4-吡啶基羰基，等等；吡啶基羰基，例如，2-、3-或4-吡啶基-N-氧代羰基，等等，其中，氮原子被氧化；哒嗪基羰基，例如，3-或4-哒嗪基羰基，等等；哒嗪基羰基，例如，3-、4-、5-或6-哒嗪基-N-氧代羰基，等等，其中，一个或两个氮原子被氧化；嘧啶基羰基，例如，2-、4-或5-嘧啶基羰基，等等；嘧啶基羰基，例如，2-、4-、5-或6-嘧啶基-N-氧代羰基，等等，其中一个或两个氮原子被氧化；吡嗪基羰基；哌啶基羰基，例如，2-、3-或4-哌啶基羰基，等等；哌嗪基羰基；吲哚基羰基，例如，3H-吲哚-2-或3-基羰基，等等；吡喃基羰基，例如，2-、3-或4-吡喃基羰基，等等；硫吡喃基羰基，例如，2-、3-或4-硫吡喃基羰基，等等；喹啉基羰基，例如，3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基羰基，等等；异喹啉基羰基；吡啶并[2,3-d]嘧啶基羰基(例如，吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基羰基)；萘啶基羰基，例如，1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基羰基，等等(例如，1,5-萘啶-2-或3-基羰基)；噻吩并[2,3-d]吡啶基羰基(例如，噻吩并[2,3-d]吡啶-3-基羰基)；吡嗪并喹啉基羰基(例如，吡嗪并[2,3-b]喹啉-2-基羰基)；色烯基羰基(例如，2H-色烯-2-或3-基羰基，等等)，等等，5或6元杂环基-乙酰基(例如，含有1至4个杂原子(例如，氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化))的5或6元杂环基-乙酰基，等等)(例如，2-吡咯基乙酰基、3-咪唑基乙酰基、5-异噁唑基乙酰基，等等)，等等。
对于酰基的取代基，例如，当上述酰基是烷酰基或烷氧基-羰基时，酰基可以被1至3个烷硫基(例如，C1-4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等等，等等)、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等等，等等)、硝基、烷氧基-羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等，等等)、烷基氨基(例如，单或二-C1-6烷基氨基，例如，甲基氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(正丁基)氨基等等，等等)、烷氧亚氨基(例如，C1-6烷氧亚氨基，例如，甲氧亚氨基、乙氧亚氨基、正丙氧亚氨基、叔丁氧亚氨基、正己氧基-亚氨基等等，等等)或肟基取代。
当上述酰基是芳基-羰基、芳氧基-羰基、芳烷基-羰基、芳烷基氧羰基、5或6元杂环基-羰基或5或6元杂环基-乙酰基时，它可以被1-5个(优选1-3个)下列取代基取代：烷基(例如，C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等等，C3-6环烷基，例如，环己基等等，等等)、烯基(例如，C2-6烯基，例如，烯丙基、异丙烯基、异丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等等，等等)、炔基(例如，C2-6炔基，例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等等，等等)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等等，等等)、酰基[例如，C1-7烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等等；C6-14芳基-羰基，例如，苯甲酰基、萘羰基等等；C1-6烷氧基-羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等；C6-14芳氧基-羰基，例如，苯氧羰基等等；C7-19芳烷基-羰基，例如，苯基-C1-4烷基-羰基(例如，苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等等)，等等；C7-19芳烷氧基-羰基，例如，苯基-C1-4烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基等等)等等，等等]、硝基、氨基、羟基、氰基、氨磺酰基、巯基、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)或烷硫基(C1-4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丁硫基等等，等等)。.
R3或R4的“任选取代的羟基”的例子包括：羟基；任选具有1至3个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基等等)；C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)；C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)；C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)；C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)；单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基，等等)；二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基，等等)；C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，等等。
R3或R4的“任选取代的氨基”的例子包括：氨基；单C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基，等等)；单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)；单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)；二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)；二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)；二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基等等)；甲酰氨基；C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)；C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)；C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基，等等)；C7-16芳烷氧基羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基，等等)；C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)；C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，等等。
R5的“烷基”的例子包括：C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等，等等。
对于R1，优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶-3-基：(i)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)取代的氨基，和(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)。
对于R1，更优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶-3-基：(i)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(v)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)取代的氨基。.进一步优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶-3-基：(i)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)。尤其优选，R1是吡啶-3-基。
优选，R2是
[1]任选被1-5个(优选1-3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)乙酰基，(vi)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，(vii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基，等等)，(viii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，和(ix)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，
[2]任选被1至3个选自下列的取代基取代的噻吩基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(v)乙酰基，和
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)酰基(例如，乙酰基)，和(vi)硝基。
这些当中，优选，R2是
[1]任选被1-5个(优选1-3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(v)乙酰基，
[2]任选被1至3个选自下列的取代基取代的噻吩基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(v)乙酰基，或
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)酰基(例如，乙酰基)，和(vi)硝基。
尤其优选的是
[1]任选被1-5个(优选1-3个)选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，
[2]任选被1至3个选自下列的取代基取代的噻吩基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，或
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)。.
在上述那些当中，R2的优选实施方案是
[1]任选被1至5个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子，和(ii)任选被1-5个原子取代的C1-6烷基，或
[2]任选被1至4个选自低级(C1-6)烷基、卤素原子、烷氧基(C1-6烷氧基)、氰基、酰基(例如，乙酰基)和硝基等等取代的吡啶基。.
尤其优选，R2是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-氟吡啶-3-基、3-氟吡啶-4-基、2-氯代吡啶-3-基、6-氯代吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-3-基或6'-氯-2,3'-二吡啶-5-基。
优选，R3和R4各自独立地是氢原子、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基，等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基，等等)、氟原子或氯原子，尤其优选的是氢原子。
优选，R5是甲基或乙基，尤其优选甲基。
R1-R5的上述取代基的优选实施方案是其任何组合形式。
在优选实施方案中，例如，
R1是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶-3-基：(i)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)取代的氨基，和(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)；
R2是
[1]任选被1-5个(优选1-3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)乙酰基，(vi)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，(vii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基，等等)，(viii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，和(ix)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，
[2]任选被1至3个选自下列的取代基取代的噻吩基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(v)乙酰基，或
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)氰基，(iii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(iv)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(v)酰基(例如，乙酰基)，和(vi)硝基；
R3和R4各自独立地是氢原子、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基，等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基，等等)、氟原子或氯原子；
R5是甲基或乙基。
在尤其优选的实施方案中，R1是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶-3-基：(i)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，
R2是
[1]任选被1-5个(优选1-3个)选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，
[2]任选被1至3个选自下列的取代基取代的噻吩基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，或
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1-5个(优选1-3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，
R3和R4是氢原子，
R5是甲基。
这些当中，在尤其优选的实施方案中，R1是吡啶-3-基，
R2是任选被1-5个(优选1-3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)取代的苯基，
R3和R4是氢原子，
R5是甲基。
目标化合物(VI)的优选例子包括：
1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐，
N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺或其盐，
1-[5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐，
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐，
N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺或其盐，等等。
下面详细说明本发明的制备方法。
在反应式中，化合物(I)-(VI)的盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的合适的例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的合适的例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的合适的例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的合适的例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的合适的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的合适的例子包括与天冬氨酸和谷氨酸等等形成的盐。
在每个步骤中获得的化合物，可以以反应混合物或粗品形式用于下一个反应。另外，还可以利用常规方法，从反应混合物中分离，并且可以利用常规分离方法，例如，重结晶、蒸馏、色谱，等等，容易地进行纯化。
(制备方法1)
其中每个符号如以上所定义。
(步骤1)
在氯苯或三氟甲苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸化合物(在下文中，还称为化合物(I))与五氯化磷反应，可以制备吡啶-3-磺酰氯化合物(还称为化合物(II))。
相对于化合物(I)，五氯化磷的使用数量通常是1-10当量，优选1-5当量，更优选1-3当量。
每1g化合物(I)，氯苯或三氟甲苯的使用数量通常是1-100mL，优选1-50mL。
反应温度通常是50-150℃，优选100-150℃。
反应时间通常是1-24小时，优选1-10小时。
(步骤2)
不用分离，步骤1获得的化合物(II)与化合物(III)或其盐反应，可以制备化合物(IV)。
每1mol化合物(III)，优选，化合物(II)的使用数量为大约1-大约10mol，更优选大约1-大约5mol。
该反应可有利地在惰性溶剂中进行。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要该反应进行即可，其实例包括醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(例如，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)、腈(例如，乙腈、丙腈，等等)、水和其混合物。每1g化合物(III)，溶剂的使用数量通常是1-100mL，优选1-50mL。
优选，在碱的存在下进行该反应。碱的例子包括：无机碱，例如，氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱式盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠，等等，金属碱，例如，乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，等等，芳香族胺，例如，吡啶、二甲基吡啶，等等，叔胺，例如，二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、环己基二甲胺、4-N,N-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉，等等，或它们的混合物，等等。每1mol化合物(III)，碱的使用数量通常为大约0.01-大约10mol，优选大约0.1-大约5mol。
另外，该反应还可以在冠醚的共同存在下进行。冠醚的例子包括15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，等等。每1mol化合物(III)，冠醚的使用数量通常为大约1-大约10mol，优选大约1-大约5mol。
反应时间通常是大约30分钟-大约24小时，优选大约30分钟-大约8小时。反应温度通常是大约0℃-大约100℃，优选大约10℃-大约50℃。
(步骤3)
化合物(IV)或其盐与化合物(V)或其盐反应，并将形成的亚胺还原，可以制备化合物(VI)或其盐。或者，在还原剂的存在下，化合物(IV)或其盐与化合物(V)或其盐反应，不用分离所形成的亚胺，可以获得化合物(VI)或其盐。
该反应可以按照通常已知的还原胺化反应的反应条件来进行。例如，可以按照Shinjikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vol.14-III,1380-1385页(Maruzen)所描述的方法来进行。
优选，每1mol化合物(IV)，化合物(V)的使用数量为大约1-大约10mol，更优选大约1-大约5mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，其实例包括：醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(例如，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)、水和其混合物。每1g化合物(IV)，溶剂的使用数量通常是1-100mL，优选1-50mL。
反应时间通常是大约0.5-大约24小时，优选，大约0.5-大约10小时。反应温度通常为大约-50-大约100℃，优选，大约-10℃-大约50℃。
对于还原剂，可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，等等。优选，每1mol化合物(IV)，还原剂的使用数量为大约0.2-大约10mol，更优选大约0.2-大约5mol。
还可以通过催化氢化反应来进行还原。
催化氢化反应可以在质子源和金属催化剂的存在下进行。金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，钯碳、氢氧化钯碳、氧化钯，等等)、镍催化剂(例如，Raney镍，等等)、铂催化剂(例如，氧化铂、铂炭，等等)、铑催化剂(例如，铑炭，等等)、钴催化剂(例如，Raney钴，等等)，等等。这些当中，优选钯炭或Raney镍。每1mol化合物(IV)，金属催化剂的使用数量通常为大约0.01-大约10mol，优选大约0.01-大约5mol。
质子源的例子包括氢气、甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、次膦酸钠、肼，等等。当使用不是氢气的质子源时，每1g化合物(IV)，质子源的化合物通常使用大约1-大约100mol，优选大约1-大约50mol，更优选大约1-大约10mol，例如，大约1-大约5mol。
优选，在对还原反应惰性的溶剂中进行还原反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，其实例包括：醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(例如，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)、水和其混合物。每1g化合物(IV)，溶剂的使用数量通常是1-100mL，优选1-50mL。
反应时间通常是大约0.5-大约24小时，优选，大约0.5-大约10小时。反应温度通常为大约-50℃-大约100℃，优选，大约-20℃-大约50℃。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)具有质子泵抑制作用，并可有效地抑制胃酸分泌。另外，它具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性，等等)和高水溶性，并且具有出色的稳定性、药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄，等等)和效果，由此用作药物。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)可用于治疗或预防哺乳动物(例如，人、猴子、羊、牛、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠，等等)的下列疾病：消化性溃疡(例如，胃溃疡、由于手术后的应激反应所造成的胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、由非甾体消炎剂所引起的溃疡，等等)；卓-艾氏综合征；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎，例如，糜烂性反流性食管炎，等等；症状性胃食管反流病(症状性GERD)，例如，非糜烂性胃食管反流病、没有食管炎的胃食管反流病，等等；机能性消化不良；胃癌(包括与白介素-1β的加速产生相关的胃癌(由于白介素-1的基因多态性))；胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；由于侵入性应激反应(例如，手术后加强管理所需要的大外科以及需要强化治疗的脑血管疾病、头部创伤、多器官失调和大面积烧伤所引起的应激反应)所引起的消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或上胃肠道出血，等等；呼吸道病症；哮喘，等等，麻醉前给药、幽门螺旋菌的根除或辅助性根除，等等。
本文使用的上述反流性食管炎和症状性胃食管反流病(症状性GERD)有时简单地合并称为GERD。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)在含有该化合物的药物组合物中的含量大约为整个组合物的0.01至100wt％。同时，剂量根据给药患者、给药途径、疾病等等而改变，例如，当作为抗溃疡药物口服给予成年人(60kg)时，大约0.5-大约1500mg活性成份/天，优选大约5-大约150mg活性成份/天。通过本发明的方法获得的化合物(VI)可以每天给予一次，或每天给予2-3份。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)具有低毒性，可以安全地按照原状安全地给予，或按照本来已知的方法与药理学可接受的载体混合，以药物组合物形式给予，例如，片剂(包括糖衣片剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、口腔崩解片、口服可分解的膜剂、液剂、注射制剂、栓剂、持续释放制剂、贴片等等、口服或胃肠外制剂(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)。特别优选，以口服制剂形式给药，例如，片剂、颗粒剂、胶囊剂，等等。
制备本发明的药物组合物所使用的药理学可接受的载体，可以列举出通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。其实例包括：用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物和碱性无机盐；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。还可以根据需要使用常规添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、鼓泡剂、调味剂等等。
“赋形剂”的例子包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、二氧化钛，等等。
“润滑剂”的例子包括：硬脂酸镁、脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸，等等。
“粘合剂”的例子包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、凝胶、支链淀粉、低取代的羟丙基纤维素，等等。
“崩解剂”的例子包括：(1)交聚维酮，(2)称为超级崩解剂的崩解剂，例如，交联羧甲纤维素钠(FMC-Asahi Kasei Corporation)、羧甲纤维素钙(GOTOKU CHEMICAL CO.,LTD.)等等，(3)羧甲基淀粉钠(例如，Matsutani Chemical Industry Co.Ltd.生产)，(4)低取代的羟丙基纤维素(例如，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.生产)，(5)玉米淀粉，等等。“交聚维酮”可以是具有化学名称1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的任何交联聚合物，包括称为聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的那些物质。具体实例包括：Kollidon CL(BASF生产)、Polyplasdon XL(ISP生产)、Polyplasdon XL-10(ISP生产)、Polyplasdon INF-10(ISP生产)，等等。
“水溶性聚合物”的例子包括：乙醇-溶解的水溶性聚合物[例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素(在下文有时表示为HPC)，等等，聚乙烯吡咯烷酮，等等]、乙醇-不溶解的水溶性聚合物[例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(在下文有时表示为HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等，聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、胍尔豆胶，等等]，等等。
“碱性无机盐”的例子包括：钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。优选，镁和/或钙的碱性无机盐。更优选，镁的碱性无机盐。钠的碱性无机盐的例子包括：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，等等。钾的碱性无机盐的例子包括：碳酸钾、碳酸氢钾，等等。镁的碱性无机盐的例子包括：重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]和氢氧化镁铝，优选，重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁，等等。钙的碱性无机盐的例子包括：沉淀碳酸钙、氢氧化钙，等等。
“溶剂”的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
“增溶剂”的例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠，等等。
“悬浮剂”的例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
“等渗剂”的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露醇，等等。
“缓冲剂”的例子包括：缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
“抚慰剂”的例子包括苯甲醇，等等。
“防腐剂”的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
“抗氧化剂”的例子包括：亚硫酸盐、抗环血酸、α--生育酚，等等。
“着色剂”的例子包括：食用染料，例如，食品黄No.5、食品红No.2、食品蓝No.2，等等；食品色淀染料、氧化铁红，等等。
“甜味剂”的例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜、蛇菊、沙马汀，等等。
“酸味剂”的例子包括：柠檬酸(无水柠檬酸)、酒石酸、苹果酸，等等。
“鼓泡剂”的例子包括碳酸氢钠，等等。
“调味剂”可以是任何合成物质和天然存在的物质，其实例包括：柠檬、酸橙、柑橘、薄荷醇、草莓，等等。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)，可以利用本来已知的方法，配制为口服给药制剂，例如，加入载体，例如，赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂，等等，将该混合物压塑，在必要时，为了屏蔽味道、肠溶性或持续性，利用本来已知的方法进行包衣。当制备肠溶制剂时，还可以利用本来已知的方法，在肠溶层和含药层之间形成中间层，使两个层分离。
例如，当将通过本发明的方法获得的化合物(VI)配制为口腔崩解片时，例如，可以通过如下的方法制备：将含有结晶纤维素和乳糖与化合物(VI)的核包衣，在必要时，可以含有碱性无机盐，并且进一步使用含有水溶性聚合物的涂层进行包衣，得到组合物，用含有聚乙二醇的肠溶衣层将获得的组合物包衣，然后，使用含有柠檬酸三乙酯的肠溶衣层，进一步用含有聚乙二醇的肠溶衣层包衣，最后，用甘露醇包衣，得到微粒，将获得的微粒与添加剂混合，并模塑该混合物。
上述“肠溶衣层”的例子包括：由一或多种肠溶性聚合物基质的水溶液的混合物组成的层，例如，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物[例如，Eudragit L30D-55(商标名；Rohm生产)、Colicoat MAE30DP(商标名；BASF生产)、Polyquid PA30(商标名；Sanyo Chemical生产)，等等]、羧甲基乙基纤维素、片胶，等等；缓释底物，例如，甲基丙烯酸共聚物[例如，EudragitNE30D(商标名)、Eudragit RL30D(商标名)、Eudragit RS30D(商标名)，等等]，等等；水溶性聚合物；增塑剂，例如，柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰单酸甘油乙酯、甘油三醋酸脂、蓖麻油等等，等等。
上述“添加剂”的例子包括：水溶性糖醇(例如，山梨糖醇、甘露醇和麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原异蔗糖、赤藓醇，等等)、结晶纤维素(例如，Ceolas KG 801、Avicel PH101、Avicel PH 102、Avicel PH 301、Avicel PH 302、Avicel RC-591(结晶纤维素-羧甲纤维素钠)，等等)、低取代的羟丙基纤维素(例如，LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.)和这些的混合物，等等)，等等。此外，还使用粘合剂、酸化剂、鼓泡剂、甜味剂、调味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、赋形剂、崩解剂，等等。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)可以与1至3种其它活性成份联用。
“其它活性成份”的例子包括：抗幽门螺旋菌活性物质、咪唑化合物、铋盐、喹啉化合物，等等。
“抗幽门螺旋菌活性物质”的例子包括：青霉素类抗生素(例如，阿莫西林、青霉素、哌拉西林、甲亚胺青霉素、氨苄西林、替莫西林、巴氨西林、阿扑西林、舒他西林(sultamicillin)、利南西林(lenampicillin)，等等)、头孢烯类抗生素(例如，头孢克肟、头孢克洛，等等)、大环内酯类抗生素(例如，红霉素、克拉霉素、罗红霉素(roxithromycin)、罗他霉素(rokitamycin)、氟红霉素、泰利霉素(telithromycin)等等)、四环素类抗生素(例如，四环素、米诺环素、链霉素，等等)、氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素、阿米卡星，等等)、亚胺培南(imipenem)，等等。这些当中，优选青霉素类抗生素、大环内脂类抗生素，等等。
“咪唑化合物”的例子包括甲硝哒唑、咪康唑、磺甲硝咪唑，等等。
“铋盐”的例子包括乙酸铋、柠檬酸铋、碱式水杨酸铋，等等。
“喹诺酮化合物”的例子包括：氧氟沙星、ciploxacin、西他沙星(sitafloxacin)，等等。
尤其是，为了根除幽门螺旋菌，优选，使用通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐，以及青霉素类抗生素(例如，阿莫西林，等等)和红霉素类抗生素(例如，克拉霉素，等等)。在其它实施方案中，优选，使用：(i)通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐，以及青霉素类抗生素(例如，阿莫西林，等等)、(ii)通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐，以及青霉素类抗生素(例如，阿莫西林，等等)和咪唑化合物(例如，甲硝哒唑，等等)，(iii)通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐，以及青霉素类抗生素(例如，阿莫西林，等等)和喹啉化合物(例如，西他沙星(sitafloxacin)，等等)。为了根除幽门螺旋菌，这种联合治疗连续使用大约5天至14天，优选7天。
为了根除幽门螺旋菌，通过本发明的方法获得的化合物(VI)单独具有抗幽门螺旋菌作用(抑菌作用或根除作用)。它的胃内pH值调节作用等等可以增强其它抗生素的抗菌作用，并且还提供基于联用药中所使用的抗生素的辅助作用的根除效果。
此外，通过本发明的方法获得的化合物(VI)可以与胃活动增强剂、作用于下食管括约肌的药物(例如，暂时性下食管括约肌弛豫抑制剂，等等)、ClC-2通道开放剂(肠液分泌增强剂)、组织胺H2受体拮抗剂、抗酸剂、镇静剂、健胃消化剂或非甾体消炎剂(NSAID)联用。
“胃活动性增强剂”的例子包括：多潘立酮、灭吐灵、莫沙必利(mosapride)、伊托必利(itopride)、替加色罗、阿考替胺(acotiamide)，等等。
“作用于下食管括约肌的药物”的例子包括：GABA-B受体激动剂，例如，巴氯芬、其旋光体等等，等等。
“ClC-2通道开放剂(肠液分泌增强剂)”的例子包括：鲁比前列酮(lubiprostone)，等等。
“组织胺H2受体拮抗剂”的例子包括：西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、罗沙替丁(roxatidine)、尼扎替丁(nizatidine)、拉呋替丁(lafutidine)，等等。
“抗酸剂”的例子包括：碳酸氢钠、氢氧化铝，等等。
“镇静剂”的例子包括：地西泮、利眠宁，等等。
“健胃消化剂”的例子包括：黄龙胆(Gentiana lutea)、日本獐牙菜(swertiakaponica)、淀粉酶，等等。
“非甾体消炎剂”的例子包括：阿司匹林、消炎痛、布洛芬、甲芬那酸、双氯芬酸、依托度酸、吡罗昔康、西乐葆，等等。
胃活动性增强剂、作用于下食管括约肌的药物、ClC-2通道开放剂(肠液分泌增强剂)、组织胺H2受体拮抗剂、抗酸剂、镇静剂、健胃消化剂或非甾体消炎剂，可以利用本来已知的方法，与通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐混合，配制为单一药物组合物(例如，片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、针剂、栓剂、缓释制剂，等等)，并联合使用，或可以将它们分别配制，同时给予同一个患者，或以交错方式给予。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)还可以与下列药物联用。
(i)质子泵抑制剂，例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、潘多拉唑钠、雷贝拉唑(rabeprazole)、替那拉唑(tenatoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)和兰索拉唑；
(ii)口服抗酸剂混合物，例如，Maalox(注册商标)、Aludrox(注册商标)和Gaviscon(注册商标)；
(iii)粘膜防护剂，例如，聚普瑞锌(polaprezinc)、依卡倍特钠、雷巴米特(rebamipide)、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖铝、叶绿酸(chloropylline)-铜和普劳诺托(plaunotol)；
(iv)抗胃泌素剂，例如，抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺(itriglumide)和Z-360；
(v)5-HT3拮抗剂，例如，多拉司琼、帕洛诺司琼(Palonosetron)、阿洛司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、米氮平(mitrazapine)、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼和吲地司琼(indisetron)；
(vi)5-HT4激动剂，例如，替加色罗、莫沙必利(mosapride)、西尼必利和oxtriptane；
(vii)通便剂，例如，Trifyba(注册商标)、Fybogel(注册商标)、Konsyl(注册商标)、Isogel(注册商标)、Regulan(注册商标)、Celevac(注册商标)和Normacol(注册商标)；
(viii)GABAB激动剂，例如，巴氯芬和AZD-3355；
(ix)GABAB拮抗剂，例如，GAS-360和SGS-742；
(x)钙通道阻断剂，例如，阿雷地平、拉西地平、falodipine、阿折地平、克林地平(clinidipine)、洛美利嗪、地尔硫卓、加洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、乐卡地平、贝凡洛尔、尼卡地平、伊拉地平、贝尼地平、维拉帕米、尼群地平、巴尼地平、丙胺苯丙酮、马尼地平、苄普地尔、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地尔；
(xi)多巴胺拮抗剂，例如，灭吐灵、多潘立酮和左舒必利(levosulpiride)；
(xii)速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2和NK-1拮抗剂，例如，奈帕坦特(nepadutant)、沙瑞度坦(saredutant)、他奈坦、(αR,9R)-7-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二佐辛[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S,3S)；
(xiii)氧化氮合酶抑制剂，例如，GW-274150、tilarginine、P54、胍基乙基二硫化物(guanidioethyldisulfide)和硝基氟吡洛芬；
(xiv)类香草素受体1拮抗剂，例如，AMG-517和GW-705498；
(xv)生长素释放肽(ghrelin)激动剂，例如，卡普瑞林(capromorelin)和TZP-101；
(xvi)AchE释放兴奋剂，例如，Z-338和KW-5092；
(xvii)抗血小板药物，例如，噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、低剂量的阿司匹林，等等。
利用本来已知的方法，上述药物可以与通过本发明的方法获得的化合物(VI)或其盐混合，配制为单一药物组合物(例如，片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、针剂、栓剂、缓释制剂，等等)，并且联合使用，或可以分别配制它们，并且同时给予同一个患者，或以交错方式给予。可以安全地口服或胃肠外(例如，局部、直肠、静脉内，等等)给予它们。特别优选，以片剂、颗粒剂、胶囊剂等等形式口服给予它们。在下文中，这些给药形式共同简写为本发明的组合药物。
本发明的组合药物具有低毒性，并且可以同时给予并用药物和化合物(VI)，或可以在给予并用药物之后给予化合物(VI)，或可以在给予化合物(VI)之后给予并用药物。在交错给药的情况下，时间间隔根据给予的活性组分、制剂和给药途径而变化。例如，当首先给予并用药物时，在给予并用药物之后1分钟至3天，可以给予化合物(VI)，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予通过本发明的方法获得的化合物(VI)时，可以在给予化合物(VI)之后1分钟至1天给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。
可以使用任何数量的并用药物，只要副作用不会引起问题即可。同时，并用药物的日剂量根据剂量、给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而改变，例如，当口服给予成年人(体重大约60kg)抗溃疡药物时，例如，日剂量为大约0.5-大约1500mg活性成份/kg体重/天，优选大约5-大约150mg活性成份/kg体重/天。剂量可以每天给予一次，或每天给予2-3份。
当化合物(VI)与并用药物联用时，考虑到药物的相反效果，可以将各个药物的剂量降低到安全范围之内。
作为制备本发明的组合药物可以使用的药理学可接受的载体，可以使用与含有化合物(VI)的上述药物组合物所使用的载体相似的载体。
上述并用药物的两种或多种并用药物可以以合适比例联用。
可以用临床上使用的剂量作为标准，合适地确定并用药物的剂量。另外，可以根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等，合适地确定通过本发明的方法获得的化合物(VI)和并用药物的混合比例。例如，当给药患者是人时，每100重量份数的化合物(VI)，可以使用0.01-100重量份数的并用药物。
例如，化合物(VI)在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于整个制剂，通常在大约0.01至99.9wt％的范围，优选，在大约0.1至50wt％的范围，进一步优选，在大约0.5至20wt％的范围。
并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于整个制剂，通常在大约0.01至99.9wt％的范围，优选，在大约0.1至大约50wt％的范围，进一步优选，在大约0.5至大约20wt％的范围。
添加剂(例如，载体，等等)在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于整个制剂，通常在大约1至99.99wt％的范围，优选，在大约10至大约90wt％的范围。
当将化合物(VI)和并用药物分别配制为制剂时，可以使用类似的含量。
由于上述剂量根据各种条件而改变，所以，小于上述剂量的数量有时也是足够的，此外，有时必须给予超出上述范围的数量。
实施例
下面参照参考实施例和实施例进一步具体地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的实施例。
在下面的参考实施例和实施例中，“室温”通常是大约10℃至大约35℃，但没有特别严格地限制。液体的混合比例是体积比。除非特别表明，否则，“％”表示重量百分数。产率表示mol/mol％。利用Bruker AVANCE III500(500MHz)测定1H-NMR光谱，使用四甲基硅烷作为内标。
在实施例和参考实施例中，缩写的含义如下。
s：单峰，d：双峰，dd：双二重峰，ddd：叁二重峰，m：多重峰，brs：宽单峰，J：偶合常数，Hz：赫兹。
参考实施例1(甲苯溶剂)
吡啶-3-磺酰氯
在室温下，将吡啶-3-磺酸(2.00g，12.6mmol)和五氯化磷(3.14g，15.1mmol)悬浮在甲苯(3mL)中。在回流下搅拌大约3小时之后，将该混合物冷却至室温。将甲苯(10mL)和水(6mL)加入到另一个烧瓶中，并将该混合物冷却至5±5℃的内部温度下。在不超过25℃的内部温度下，逐滴加入该反应溶液，并用甲苯(2mL)充分洗涤。冷却至5±5℃的内部温度后，在不超过10℃的内部温度下，逐滴加入50％碳酸钾水溶液(大约6.4mL)，并将该混合物调节至pH7.0±0.5。在冰冷却下，将该混合物搅拌30分钟，加入甲苯(4mL)和水(4mL)，并分配该混合物。用饱和盐水(10mL)洗涤有机层，并减压浓缩。加入甲苯(5mL)，并将该混合物再次浓缩，重复操作两次，得到吡啶-3-磺酰氯的甲苯溶液(定量产率1.69g，75.6％，总量2.14g，79.0w/w％甲苯溶液)。
实施例1(氯苯溶剂)
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛
在室温下，将吡啶-3-磺酸(10.7g，68.5mmol)和五氯化磷(15.7g，75.4mmol)悬浮在氯苯(15mL)中。在105±5℃的内部温度下加热并搅拌后，将该混合物冷却至室温。将甲苯(50mL)和水(30mL)加入到另一个烧瓶中，并将该混合物冷却至5±5℃的内部温度下。在不超过15℃的内部温度下，逐滴加入该反应溶液，并将滴液漏斗用甲苯和水(1:1，20mL)的混合溶液充分洗涤。冷却至5±5℃的内部温度后，在不超过20℃的内部温度下，逐滴加入50％碳酸钾水溶液(39mL)，并将该混合物调节至pH7.5±0.5。在室温下分配之后，用5％盐水(40mL)洗涤有机层，并减压浓缩至大约20mL。加入甲苯(40mL)，并将该混合物再次浓缩至大约20mL。加入乙腈(40mL)，并将该混合物浓缩至大约20mL，重复三次该操作，得到吡啶-3-磺酰氯的乙腈溶液(定量产率10.7g，87.9％，总量20.3g，52.7w/w％乙腈溶液)。
向上面获得的吡啶-3-磺酰氯的乙腈溶液(总量)中加入乙腈(45mL)、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(10.0g，52.9mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.646g，5.29mmol)和三乙胺(10.4mL，74.1mmol)，并将该混合物加热至45±5℃的内部温度。在45±5℃的内部温度下搅拌1.5小时之后，将该混合物冷却至室温，并逐滴加入水(30mL)。用0.5M盐酸(大约20mL)将该混合物调节至pH4-5。加入标题化合物的晶种，确定晶体沉淀之后，逐滴加入水(60mL)。在室温下搅拌30分钟和在5±5℃下搅拌1小时之后，过滤收集沉淀的晶体。将晶体用预先冷却至5±5℃的乙腈和水(1:2，30mL)的混合溶液洗涤两次，在50℃的外部温度下减压干燥，得到标题化合物(15.5g，分离产率88.7％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,8.2Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),7.38(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.72(ddd,J＝8.2,2.5,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.82(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),9.90(s,1H)。
实施例2
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐
将N,N-二甲基乙酰胺(18mL)和硼氢化钠(0.550g，14.5mmol)加入到氮气置换的烧瓶中，并在其中溶解(溶液A)。向另一个氮气置换的烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(10.0g，30.3mmol)和甲醇(50mL)，在室温下，顺序逐滴加入40％的甲胺/甲醇(3.30g，42.5mmol)溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至5℃的内部温度下，在5±5℃的内部温度下逐滴加入预先制备的溶液A，并用N,N-二甲基乙酰胺(2mL)充分洗涤。将该混合物在5±5℃的内部温度下搅拌1小时。在不超过20℃的内部温度下，逐滴加入1M盐酸(70mL)，并将该混合物在20±5℃的内部温度下搅拌30分钟。加入12.5％氨水(60mL)和乙酸乙酯(100mL)，分配该溶液。用5％盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)提取水层。将合并的有机层用5％盐水(60mL)洗涤两次。将有机层浓缩至大约25mL，加入乙酸乙酯(70mL)，并将该混合物再次浓缩至大约38mL。加入N,N-二甲基乙酰胺(60mL)，将该混合物加热至45℃的内部温度下，并加入富马酸(3.52g，30.3mmol)。在45±5℃的内部温度下搅拌30分钟之后，逐滴加入乙酸乙酯(30mL)，并将该混合物在45±5℃的内部温度下搅拌30分钟。冷却后，将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体。将晶体用乙酸乙酯和N,N-二甲基乙酰胺(1:1，15mL)的混合溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得到粗品(湿润形式)。
在室温下，将上面获得的粗品(湿形式，总量)悬浮在甲醇和水的混合溶液(2:3，174mL)中，并在65±5℃的内部温度下溶解。加入活性炭SHIRASAGI A(注册商标)(0.340g)，将该混合物搅拌1.5小时，并过滤。将过滤的活性炭用甲醇和水的混合溶液(2:3，18mL)洗涤。在65±5℃的内部温度下，将合并的滤液再溶解，冷却至室温，并进一步在5±5℃的内部温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体。将晶体用甲醇和水的混合溶液(2:3，23mL)洗涤，在50℃的外部温度下减压干燥，得到标题化合物(10.5g，分离产率75.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.48(s,3H),3.95(s,2H),6.51(s,2H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.62(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.80(brs,1H),7.90(ddd,J＝8.2,2.5,1.6Hz,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.89(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),10.53(brs,3H)。
实施例3(三氟甲苯溶剂)
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛
在室温下，将吡啶-3-磺酸(3.00g，18.8mmol)和五氯化磷(4.31g，20.7mmol)悬浮在三氟甲苯(4.5mL)中。在回流下搅拌大约3小时之后，将该混合物冷却至室温。将乙酸乙酯(15mL)和水(9mL)加入到另一个烧瓶中，并将该混合物冷却至5±5℃的内部温度下。在不超过25℃的内部温度下，逐滴加入该反应溶液，并用乙酸乙酯和水(1:1，6mL)的混合溶液充分洗涤。冷却至5±5℃的内部温度后，在不超过20℃的内部温度下，逐滴加入50％碳酸钾水溶液(9.5mL)，将该混合物调节至pH7.5±0.5。在室温下分配之后，用10％盐水(15mL)洗涤有机层，并减压浓缩。将乙酸乙酯(12mL)加入到浓缩的残余物中，浓缩该混合物，将该操作重复两次，加入乙腈(12mL)，再次浓缩该混合物，将该操作重复两次，得到油状的吡啶-3-磺酰氯(定量产率2.74g，81.9％)。
向上面获得的吡啶-3-磺酰氯(1.03g，5.80mmol)中加入乙腈(5mL)，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.00g，5.29mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(65.0mg，0.532mmol)和三乙胺(1.04mL，7.41mmol)，并将该混合物加热至45±5℃的内部温度下。在45±5℃的内部温度下搅拌1.5小时之后，将该混合物冷却至室温。逐滴加入水(3mL)，并用0.5M盐酸(大约2.5mL)将该混合物调节至pH4-5。确定晶体沉淀之后，逐滴加入水(4.5mL)。在室温下搅拌30分钟和在5±5℃下搅拌1小时之后，过滤收集沉淀的晶体。用预先冷却至5±5℃的乙腈和水的混合溶液(1:2，3mL)洗涤晶体两次，并在50℃的外部温度下减压干燥，得到标题化合物(1.51g，分离产率86.4％)。
通过本发明的方法获得的化合物(VI)的制剂实施例如下所示。
制剂实施例1
在表1中所示的组合比例下，如下制备含有1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(在下文中称为化合物A)的无包衣片剂(核心片)。简而言之，将化合物A(8596g，含量校正)、D-甘露醇(48090g，重量校正)和结晶纤维素(7007g)加入到流化床干燥造粒机(FD-WSG-60型，POWREX制造)，并预热和混合。将羟丙基纤维素(2402g，过老的)和富马酸(80.07g，过量)溶于净化水(37.6升，过量)中，并喷涂该水溶液(35129g)，得到造粒粉末。使获得的造粒粉末(63450g)通过电子磨(P-7S型，SHOWAKAGAKU KIKAI CO.,LTD.制造)，得到筛分的粉末。将筛分的粉末(62390g)、交联羧甲纤维素钠(3319g)和硬脂酸镁(663.7g)加入到转鼓搅拌机(TM-400S型，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.制造)中，混合，得到混合的粉末。利用带有研棒(8x4.5mm)的旋转压片机(AQU31029SW4JII型，Kikusui Seisakusho Ltd.制造)，将混合的粉末制片，110mg/片，得到无包衣的片剂(核心片)。
[表1]
<含有化合物A的无包衣的片剂(核心片)的组合物>
化合物A：13.36mg
D-甘露醇：75.63mg
结晶纤维素：11mg
羟丙基纤维素：3.3mg
富马酸：0.11mg
交联羧甲纤维素钠：5.5mg
硬脂酸镁：1.1mg
合计：110mg
将获得的无包衣的片剂(核心片，59400g)放在膜包衣机(DRC-1200DS型，POWREX制造)中，喷涂包衣溶液(29892g)，包衣溶液的成份比例如表2所示。然后，喷涂包衣溶液(324g)(成份比例如表3所示)，得到快速崩解片剂(大约114.5975mg/片)。
[表2]
<包衣溶液的成份>
羟丙甲纤维素：3.375mg
聚乙二醇6000：0.75mg
二氧化钛：0.375mg
黄色氧化铁：0.0375mg
净化水：40.8375mg
合计(固体含量)：45.375(4.5375)mg
[表3]
<包衣溶液的成份>
聚乙二醇6000：0.06mg
净化水：0.54mg
合计(固体含量)：0.6(0.06)mg
制剂实施例2
利用片剂印刷机(QI-300型，Qualicaps Co.,Ltd.制造)，使用油墨溶液(成份比例如表4所示，并用正丁醇稀释至40-55mPas的粘度)，将制剂实施例1中获得的膜包衣片剂(32890g)印刷，得到印刷的片剂。
[表4]
<油墨溶液的成份>
白虫胶：26.0％
黑色氧化铁：10.0％
无水乙醇：26.0％
1-丁醇：38.0％
制剂实施例3
在表5所示的成份比例下，如下制备包含化合物A的无包衣片剂(核心片)。简而言之，将化合物A(8596g，含量校正)、D-甘露糖醇(48090g，重量校正)和结晶纤维素(7007g)加到流化床干燥造粒机(FD-WSG-60型，POWREX制造)中，预热并混合。喷涂羟基丙基纤维素(2402g，过量)和富马酸(80.07g，过量)溶于净化水(37.6升，过量)和水溶液(35073g)，得到造粒粉末。使获得的造粒粉末(63450g)通过电动磨(P-7S型，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.制造)，得到筛分的粉末。将筛分的粉末(62390g)、交联羧甲纤维素钠(3319g)和硬脂酸镁(663.7g)加到转鼓混合器(TM-400S型，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。利用带有研棒(11x6mm)的旋转压片机(AQU31029SW4JII型，KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，将混合的粉末制片，220mg/片，得到无包衣的片剂(核心片)。.
[表5]
<含有化合物A的无包衣片剂(核心片)的成份>
化合物A：26.72mg
D-甘露糖醇：151.26mg
结晶纤维素：22mg
羟基丙基纤维素：6.6mg
富马酸：0.22mg
交联羧甲纤维素钠：11mg
硬脂酸镁：2.2mg
合计：220mg
将获得的无包衣的片剂(核心片，59400g)放在膜包衣机(DRC-1200DS型，POWREX制造)中，喷涂包衣溶液(27838g)，包衣溶液的成份比例如表6所示。然后，喷涂包衣溶液(270g)(成份比例如表7所示)，得到快速崩解片剂(大约229.115mg/片)。
[表6]
<包衣溶液的成份>
羟丙甲纤维素：6.75mg
聚乙二醇6000：1.5mg
二氧化钛：0.75mg
红色氧化铁：0.015mg
净化水：81.135mg
合计(固体含量)：90.15(9.015)mg
[表7]
<包衣溶液的成份>
聚乙二醇6000：0.1mg
净化水：0.9mg
合计(固体含量)：0.1(1.0)mg
制剂实施例4
利用片剂印刷机(QI-300型，Qualicaps Co.,Ltd.制造)，使用油墨溶液(成份比例如表4所示，并用正丁醇稀释至40-55mPas的粘度)，将制剂实施例3中获得的膜包衣片剂(53380g)印刷，得到印刷的片剂。
工业实用性
按照本发明，因为吡啶-3-磺酸化合物和五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反应是在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行的，所以，可以更方便和更有效地制备吡啶-3-磺酰氯化合物。此外，由于利用该制备方法获得的吡啶-3-磺酰氯化合物，可以降低吡咯化合物的生产成本，所以使用本发明。
本申请基于专利申请2013-039809(在日本申请)，本文涵盖其全部内容。

Claims (3)

1.吡啶-3-磺酰氯的制备方法，所述制备方法包括：在氯苯或三氟甲苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯。
2.由式(IV)所代表的化合物或其盐的制备方法：
其中，R1是未取代的吡啶-3-基，R2是2-氟苯基，R3和R4各自是氢原子，
所述制备方法包括：不进行分离，将按照权利要求1的制备方法所获得的下式(II)所代表的吡啶-3-磺酰氯
R1-SO2Cl(II)
其中，R1如上所定义，
与式(III)所代表的化合物或其盐反应
其中，每个符号如上所定义。
3.式(VI)所代表的化合物或其盐的制备方法
其中，R1是未取代的吡啶-3-基，R2是2-氟苯基，R3和R4各自是氢原子，R5是甲基，
所述制备方法包括：不进行分离，将按照权利要求1的制备方法所获得的下式(II)所代表的吡啶-3-磺酰氯
R1-SO2Cl(II)
其中，R1如上所定义，
与式(III)所代表的化合物或其盐反应
其中，每个符号如上所定义，得到式(IV)所代表的化合物或其盐
其中，每个符号如上所定义，
将该化合物与式(V)所代表的化合物或其盐，在还原剂的存在下进行反应，
R5-NH2(V)
其中，R5如上所定义。
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