JP5826964B1 - ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 - Google Patents
ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5826964B1 JP5826964B1 JP2015122836A JP2015122836A JP5826964B1 JP 5826964 B1 JP5826964 B1 JP 5826964B1 JP 2015122836 A JP2015122836 A JP 2015122836A JP 2015122836 A JP2015122836 A JP 2015122836A JP 5826964 B1 JP5826964 B1 JP 5826964B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridine
- sulfonyl chloride
- reaction solution
- sulfonic acid
- phosphorus pentachloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 45
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 50
- FQNDXOOGXYFWHZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CN=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 FQNDXOOGXYFWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AZRCSTMIVMQIPR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC=[NH+]C=C1S([O-])(=O)=O AZRCSTMIVMQIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 chlorosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
【課題】工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供する。【解決手段】ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法である。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品の合成原料・合成中間体等として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法に関する。
ピリジン−３−スルホニルクロリドは医薬品を製造するための原料や中間体として有用な化合物である。このようなピリジン−３−スルホニルクロリド等のピリジン環の３位にクロロスルホニル基を有する化合物を製造する方法としては、例えば、３−アミノピリジンのジアゾニウム塩を、銅触媒の存在下、塩化チオニル及び水の混合物で処理してピリジン−３−スルホニルクロリドを製造する方法が知られている（特許文献１）。
また、Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−スルホン酸と、五塩化リン（ＰＣｌ5）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）とを反応させて２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリドを製造する方法（特許文献２）や、クロロベンゼン等の溶媒中、五塩化リン（ＰＣｌ5）を用いて３−ピリジンスルホン酸をクロロ化する方法（特許文献３）が知られている。さらに、ヒドロキシピリジンスルホン酸と、三塩化リン（ＰＣｌ3）及び塩素（Ｃｌ2）ガスとを反応させて塩素化されたピリジンスルホン酸クロリドを製造する方法が知られている（特許文献４）。
しかしながら、本発明者らが特許文献１で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造しようとしたところ、目的物がほとんど得られないことが判明した。また、特許文献２には、目的物である２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリドがほぼ定量的に得られることが記載されている。しかしながら、ピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することについては記載されていない。
一方、特許文献３には、ピリジン−３−スルホニルクロリドを８７．９％の収率で製造したことが記載されている。しかしながら、本発明者らが、特許文献３で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造したところ、その収率はより低く、しかも、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが最終物に相当量含まれていることが判明した。
さらに、特許文献４に記載の方法では、ベンゼン環に塩素原子が導入された相当量の副生成物が得られてしまう。また、特許文献４には、ピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することについて記載されていない。
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の構成とすることによって、上記課題を解決することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下に示すピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法が提供される。
［１］ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、前記ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、前記反応液を減圧蒸留して前記ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［２］前記五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて前記反応液に段階的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［３］前記五塩化リンを、１時間以上かけて前記反応液に連続的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［４］前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを１００〜１４０℃で反応させる前記［１］〜［３］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［５］前記ピリジン−３−スルホン酸に対して、前記五塩化リンを０．４モル当量以上用いる前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［６］前記反応液が、モノクロロベンゼン及びジクロロベンゼンの少なくともいずれかの溶媒をさらに含む前記［１］〜［５］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［１］ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、前記ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、前記反応液を減圧蒸留して前記ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［２］前記五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて前記反応液に段階的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［３］前記五塩化リンを、１時間以上かけて前記反応液に連続的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［４］前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを１００〜１４０℃で反応させる前記［１］〜［３］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［５］前記ピリジン−３−スルホン酸に対して、前記五塩化リンを０．４モル当量以上用いる前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［６］前記反応液が、モノクロロベンゼン及びジクロロベンゼンの少なくともいずれかの溶媒をさらに含む前記［１］〜［５］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法によれば、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することができる。このため、本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、精製に要する負荷等も少なく、工業的プロセスに容易に適用することができる。
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程とを有する。以下、本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を、単に「本発明の製造方法」とも記す。
［工程１］
本発明の製造方法は、ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程（以下、「工程１」とも記す）を有する。
本発明の製造方法は、ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程（以下、「工程１」とも記す）を有する。
本発明者らは、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが生成するメカニズムについて検討した。その結果、反応系内に過剰に存在する五塩化リンがピリジン−３−スルホン酸と想定外の反応を起こし、ピリジン環の５位にクロロ基を導入して５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが生成することが判明した。この結果を踏まえ、本発明者らは、基質であるピリジン−３−スルホン酸に対する、五塩化リンの使用量を１モル当量未満にするとともに、反応系内（反応液中）に、ピリジン−３−スルホン酸に対して五塩化リンが過剰に存在しない状態とすることによって、副生成物の生成を抑制し、高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを高収率で得られることを見出した。
工程１では、ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加する。これにより、添加された五塩化リンがピリジン−３−スルホン酸と逐次反応し、反応液中の五塩化リンが、ピリジン−３−スルホン酸に対して過剰に存在しない状態とすることができる。
反応液には溶媒を含有させてもよい。用いることができる溶媒としては、例えば、モノクロロベンゼン、及びジクロロベンゼンなどを挙げることができる。これらの溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
上記（ｉ）の場合、五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて反応液に段階的に添加することが好ましく、１０〜４０に分割し、１．５〜５時間かけて反応液に段階的に添加することがさらに好ましく、１５〜３０に分割し、２〜４時間かけて反応液に段階的に添加することが特に好ましい。このように五塩化リンを反応液に段階的に添加することで、副生成物の生成をさらに抑制し、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。
また、上記（ｉｉ）の場合、五塩化リンを１時間以上かけて反応液に連続的に添加することが好ましく、１．５〜５時間かけて反応液に連続的に添加することがさらに好ましく、２〜４時間かけて反応液に連続的に添加することが特に好ましい。このように五塩化リンを反応液に連続的に添加することで、副生成物の生成をさらに抑制し、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。
ピリジン−３−スルホン酸に対して、五塩化リンを、通常、０．４モル当量以上、好ましくは０．６モル当量以上、さらに好ましくは０．８モル当量以上、特に好ましくは０．８５モル当量以上用いる。ピリジン−３−スルホン酸に対する五塩化リンの量を１モル当量未満にすれば、副生成物の生成を抑制することができる。一方、０．８モル当量未満とすると反応系内に残存する未反応のピリジン−３−スルホン酸の量が多くなる傾向にある。
但し、ピリジン−３−スルホン酸に対する五塩化リンの量が少なくても、好ましくは０．３モル当量以上、さらに好ましくは０．４モル当量以上であれば、未反応のピリジン−３−スルホン酸を反応系から回収するとともに、回収したピリジン−３−スルホン酸を五塩化リンと再度反応させる（「工程１」を繰り返す）、といったサイクルを繰り返すことによって、副生成物の生成量をさらに抑え、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。なお、反応系を、例えば９０℃以下、好ましくは８５℃以下、さらに好ましくは８０℃以下まで冷却すれば、未反応のピリジン−３−スルホン酸が析出するため、ろ過等することによって反応系から容易に回収することができる。
ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンとの反応温度は、１００〜１４０℃とすることが好ましく、１０５〜１３５℃とすることがさらに好ましく、１１０〜１３０℃とすることが特に好ましい。上記の温度範囲とすることで、副生成物の生成を抑制しながら、速やかに反応を進行させることができる。
五塩化リンの添加後には、必要に応じて熟成させてもよい。熟成時の温度は、例えば、反応時の温度と同程度（１００〜１４０℃程度）とすればよい。また、熟成時間は、例えば１５分〜２時間程度とすればよい。
［工程２］
本発明の製造方法は、上記の工程１で得られた反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程（以下、［工程２］とも記す）を有する。検討の結果、本発明者らは、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドは水中で不安定であり、加水分解されやすいことを見出した。このため、反応後の反応液と、非水溶性有機溶媒（有機層）及び水（水層）とを混合し、分液することによってピリジン−３−スルホニルクロリドを単離及び精製しようとすると、分液操作中にピリジン−３−スルホニルクロリドが加水分解して収率が低下してしまう。そこで、本発明の製造方法の工程２では、反応液に非水溶性有機溶媒や水を添加することなく、反応後の反応液をそのまま減圧蒸留して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する。これにより、加水分解等によるピリジン−３−スルホニルクロリドの損失を抑制し、収率を向上させることができる。
本発明の製造方法は、上記の工程１で得られた反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程（以下、［工程２］とも記す）を有する。検討の結果、本発明者らは、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドは水中で不安定であり、加水分解されやすいことを見出した。このため、反応後の反応液と、非水溶性有機溶媒（有機層）及び水（水層）とを混合し、分液することによってピリジン−３−スルホニルクロリドを単離及び精製しようとすると、分液操作中にピリジン−３−スルホニルクロリドが加水分解して収率が低下してしまう。そこで、本発明の製造方法の工程２では、反応液に非水溶性有機溶媒や水を添加することなく、反応後の反応液をそのまま減圧蒸留して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する。これにより、加水分解等によるピリジン−３−スルホニルクロリドの損失を抑制し、収率を向上させることができる。
反応液の蒸留は、常法にしたがって実施すればよい。具体的には、先ず、溶媒や反応により生じたオキシ塩化リン等の初留分を一定の加熱及び減圧条件で流出させる。次いで、加熱及び減圧条件を適宜変更してさらに蒸留すれば、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドを本留分として高い収率（例えば、蒸留収率９０％（実施例１））で得ることができる。初留分を流出させる際の加熱及び減圧条件の一例は、温度：８８〜９２℃、圧力：２．５〜４．５ｋＰａなどである。また、本留分を流出させる際の加熱及び減圧条件の一例は、温度：９２〜９８℃、圧力：０．２〜１．２ｋＰａなどである。なお、本発明の製造方法における反応式の一例を以下に示す。
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３０．０質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９１．７％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３０．０質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９１．７％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
（実施例２）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．７質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．７質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．３ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７４．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．３ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７４．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
（実施例３）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びジクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．９質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．６％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０３％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びジクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．９質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．６％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０３％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、ジクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．５％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、ジクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．５％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
（比較例１）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．０質量％であった。また、反応液の量（６０．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．８％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．３２％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．０質量％であった。また、反応液の量（６０．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．８％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．３２％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７７．１％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．３１％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７７．１％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．３１％であった。
（比較例２）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を一括で投入した。その後、１２０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．９質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．９８％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を一括で投入した。その後、１２０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．９質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．９８％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１２．８ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７２．１質量％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．００％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが１．００％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１２．８ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７２．１質量％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．００％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが１．００％であった。
（比較例３）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）、五塩化リン２２．９ｇ（０．１１０モル）、及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、１０５℃に加熱して３時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２３．５質量％であった。また、反応液の量（５６．８ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０９％であった。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）、五塩化リン２２．９ｇ（０．１１０モル）、及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、１０５℃に加熱して３時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２３．５質量％であった。また、反応液の量（５６．８ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０９％であった。
別の３００ｍＬ四つ口フラスコにトルエン６５ｇ及び水４５ｇを入れ、５℃に冷却した後、内温を１５℃以下に保持しながら反応液を滴下した。５℃に冷却した後、内温を２０℃以下に保持しながら５０質量％炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨ７．５に調整した。室温で分液した後、有機相についてＧＣ分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は４．６質量％であった。有機相（抽出相）の量（９３．２ｇ）より算出したピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は２４．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．２７％であった。一方、分液した水相（７３．１ｇ）をＨＰＬＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホン酸が１３．４質量％（０．６１６モル、収率換算で６１．６％）検出された。このことから、生成したピリジン−３−スルホニルクロリドが、反応液の後処理、抽出、及び洗浄操作によって加水分解され、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率が拡大していたことから、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは、目的化合物であるピリジン−３−スルホニルクロリドよりも加水分解しにくく濃縮されたことがわかる。
（比較例４）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱し五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２７．６質量％であった。また、反応液の量（５４．２ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．１１％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱し五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２７．６質量％であった。また、反応液の量（５４．２ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．１１％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．１ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７３．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．１２％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．１ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７３．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．１２％であった。
（実施例４）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１９．７ｇ（０．０９５モル）を５時間かけて連続的に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロライドの濃度は２９．２質量％であった。反応液の量（５３．０）ｇより算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．１％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１９．７ｇ（０．０９５モル）を５時間かけて連続的に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロライドの濃度は２９．２質量％であった。反応液の量（５３．０）ｇより算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．１％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．０ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７８．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．０ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７８．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
（比較例５）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８９．９％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８９．９％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
別の３００ｍＬ四つ口フラスコにトルエン６５ｇ及び水４５ｇを入れ、５℃に冷却した後、内温を１５℃以下に保持しながら反応液を滴下した。５℃に冷却した後、内温を２０℃以下に保持しながら５０質量％炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨ７．５に調整した。室温で分液した後、有機相についてＧＣ分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は４．１質量％であった。有機相（抽出相）の量（９２．７ｇ）より算出したピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は２１．４％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０８％であった。一方、分液した水相（７０．８ｇ）をＨＰＬＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホン酸が１５．８質量％（０．０７０４モル、収率換算で７０．４％）検出された。このことから、生成したピリジン−３−スルホニルクロリドが、反応液の後処理、抽出、及び洗浄操作によって加水分解され、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率が拡大していたことから、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは、目的化合物であるピリジン−３−スルホニルクロリドよりも加水分解しにくく濃縮されたことがわかる。
（実施例５）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を５分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。反応液の量（５４．４ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を５分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。反応液の量（５４．４ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
（実施例６）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．５質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．５質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．９ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８３．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．９ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８３．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
（実施例７）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸３１．８ｇ（０．２００モル）及びモノクロロベンゼン４７．７ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸３１．８ｇ（０．２００モル）及びモノクロロベンゼン４７．７ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
［工程２］
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．２ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は３７．２％であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．２ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は３７．２％であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。
［工程３］
一方、１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記「工程１」でろ過して得た未反応のピリジン−３−スルホン酸の湿体、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ、及びモノクロロベンゼン４５．５ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
一方、１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記「工程１」でろ過して得た未反応のピリジン−３−スルホン酸の湿体、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ、及びモノクロロベンゼン４５．５ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
［工程４］
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１６．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は４６．２％（五塩化リンの理論収率から９２．４％）であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。なお、上記「工程３」でろ過して得たピリジン−３−スルホン酸の湿体は、同様にして次の反応工程（工程５、６、…）に用いることができる。
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１６．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は４６．２％（五塩化リンの理論収率から９２．４％）であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。なお、上記「工程３」でろ過して得たピリジン−３−スルホン酸の湿体は、同様にして次の反応工程（工程５、６、…）に用いることができる。
本発明の製造方法は、医薬品を製造するための原料や中間体として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドを工業的に製造する方法として好適である。
Claims (6)
- ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、前記ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、
前記反応液を減圧蒸留して前記ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。 - 前記五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて前記反応液に段階的に添加する請求項１に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記五塩化リンを、１時間以上かけて前記反応液に連続的に添加する請求項１に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを１００〜１４０℃で反応させる請求項１〜３のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記ピリジン−３−スルホン酸に対して、前記五塩化リンを０．４モル当量以上用いる請求項１〜４のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記反応液が、モノクロロベンゼン及びジクロロベンゼンの少なくともいずれかの溶媒をさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015122836A JP5826964B1 (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 |
| PCT/JP2016/067433 WO2016204096A1 (ja) | 2015-06-18 | 2016-06-10 | ピリジン－３－スルホニルクロリドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015122836A JP5826964B1 (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP5826964B1 true JP5826964B1 (ja) | 2015-12-02 |
| JP2017007962A JP2017007962A (ja) | 2017-01-12 |
Family
ID=54776784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015122836A Active JP5826964B1 (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5826964B1 (ja) |
| WO (1) | WO2016204096A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6165373B1 (ja) * | 2017-02-24 | 2017-07-19 | タマ化学工業株式会社 | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 |
| JP6165374B1 (ja) * | 2017-02-24 | 2017-07-19 | タマ化学工業株式会社 | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 |
| AR128843A1 (es) | 2022-03-24 | 2024-06-19 | Sumitomo Chemical Co | Método para controlar enfermedades de las plantas |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527359A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-27 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン |
| JP2005529148A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-09-29 | シンジェンタ リミテッド | 化学工程 |
| WO2014133059A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | スルホニルクロライド化合物の製造法 |
| JPWO2013047162A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2015-03-26 | 東洋紡株式会社 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
-
2015
- 2015-06-18 JP JP2015122836A patent/JP5826964B1/ja active Active
-
2016
- 2016-06-10 WO PCT/JP2016/067433 patent/WO2016204096A1/ja active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527359A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-27 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン |
| JP2005529148A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-09-29 | シンジェンタ リミテッド | 化学工程 |
| JPWO2013047162A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2015-03-26 | 東洋紡株式会社 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
| WO2014133059A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | スルホニルクロライド化合物の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016204096A1 (ja) | 2016-12-22 |
| JP2017007962A (ja) | 2017-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5826964B1 (ja) | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 | |
| WO2006016510A1 (ja) | ２－アミノ－５－ヨード安息香酸の製造方法 | |
| JP5930930B2 (ja) | メチレンジスルホニルクロライド化合物、メチレンジスルホン酸化合物およびメチレンジスルホネート化合物の製造方法 | |
| US20090118543A1 (en) | Method for producing trifluoromethanesulfonic anhydride | |
| US10087147B2 (en) | 5-(trifluoromethyl)pyrimidine derivatives and method for producing same | |
| EP0092117B1 (en) | Process for producing chloronicotinic acid compounds | |
| CN113735785B (zh) | 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法 | |
| JP6165373B1 (ja) | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 | |
| JP5750199B1 (ja) | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 | |
| JP5896521B2 (ja) | ２，２−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法 | |
| JP6968868B2 (ja) | フルオロアルキルニトリルおよび対応するフルオロアルキルテトラゾールの製造方法 | |
| JP2007145815A (ja) | トリフルオロメタンスルホン酸無水物の製造方法。 | |
| JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
| JP2000191634A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルクロリドの製造方法 | |
| JP2008526850A (ja) | ベンジル化アミン類の製造方法 | |
| JP6165374B1 (ja) | ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 | |
| JP7227711B2 (ja) | ２－（２－ハロエチル）－１，３－ジオキソランの製造方法 | |
| JP5754842B2 (ja) | ｐ−ヨードフェノールの製造方法 | |
| JP2000264871A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルクロリドの製造方法 | |
| JP2846939B2 (ja) | ２，３―エポキシ―２，３―ジヒドロ―１，４―ナフトキノンの製造方法 | |
| JP2022163759A (ja) | ３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドの製造方法及びそれに適した組成物、並びに２－アミノマロンアミドの製造方法 | |
| JPS58208265A (ja) | クロロアルキルフエニルスルホン類の製造方法 | |
| JP2020063197A (ja) | ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジアリルの製造方法 | |
| JP5604255B2 (ja) | アルキルスルフィニルクロライドの製造方法 | |
| JPH06179663A (ja) | グリシジルアリールスルホナート類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151013 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151014 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5826964 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |