JP5754842B2 - ｐ−ヨードフェノールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、各種化合物の合成原料や、医薬・農薬中間体合成試薬として有用な物質であるｐ−ヨードフェノールの製造方法に関する。

従来、ｐ−ヨードフェノールは、フェノールをアルカリ性溶液中でヨウ素と反応させる方法で製造されていた。通常、フェノールをヨウ素化すると、そのオルト−パラ配向性によりパラ体／オルト体の比率が７０／３０となる。

そこで、パラ体の収率を向上させるために、アルカリ性雰囲気にてフェノールとヨウ素とを反応させる際に、β−シクロデキストリンの存在下で反応させて、ｐ−ヨードフェノールを製造する方法が知られている。この製造方法では、β−シクロデキストリン存在下で温度−５℃〜２℃にてフェノールのアルカリ水溶液中にヨウ素を滴下すると特に好ましく、そのパラ体／オルト体の比率は最高で９６／４である（例えば、特許文献１参照。）。

ここで、ｐ−ヨードフェノールは、種々の化合物の合成原料として用いられ、特に医薬や農薬の合成原料として用いられる場合には、パラ体／オルト体の比率が９９／１である高純度品が要求されることが少なくない。このため、精製を行うことにより、パラ体／オルト体の比率を高めてｐ−ヨードフェノールを高純度にする必要がある。

しかしながら、パラ体／オルト体の比率が９６／４であるｐ−ヨードフェノールであっても、通常の精製手段では容易に純度を向上できず、精製工程を繰り返すことにより、ｐ−ヨードフェノールの純度を要求される純度にする必要がある。

このように精製工程を繰り返すと、収率が低下するとともに、工程数が多くなるためコストが上昇してしまう。

そこで、高選択的にｐ−ヨードフェノールを合成する方法として、ヨウ素を予めβ−シクロデキストリンに包接させてヨウ素−β−シクロデキストリン包接化合物（以下ＢＣＤＩという。）とし、アルカリ水溶液中でフェノールとＢＣＤＩとを反応させる方法が知られている。この方法で得られるｐ−ヨードフェノールのパラ体／オルト体比は最高で１００／０である（例えば、特許文献２参照。）。

特開昭６３−１０１３４２号公報（第１−３頁） 特開２００３−６４０１２号公報（第２−４頁）

しかしながら、上述の特許文献１および特許文献２に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法では、酸化剤を用いていないため、投入されるヨウ素の約１／２しか反応に寄与せず、残りのヨウ素はヨウ素イオンになる。すなわち、基本的には[化１]に示すように反応が進行し、投入したヨウ素の約半分しか反応に寄与せず、残りの半分はヨウ化ナトリウムになってしまう。

したがって、特許文献１および特許文献２に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法では、ヨウ素を効率的に反応に用いることができず、原材料費が上昇してしまい、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できない問題が考えられる。

本発明はこのような点に鑑みなされたもので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できるｐ−ヨードフェノールの製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法は、水と混和しない有機溶媒を反応溶媒に用い、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応温度３０℃以上７０℃以下で反応させる反応工程を具備したものである。

請求項２に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法は、請求項１記載のｐ−ヨードフェノールの製造方法において、一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素は、フェノール１モルに対して０．５モル〜１．５モルであるものである。

請求項３に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法は、請求項１または２に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法において、有機溶媒は、炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素、炭素数４〜６の脂肪族酢酸エステル類、炭素数４〜８の脂肪族エーテル類のいずれかであるものである。

請求項４に記載されたｐ−ヨードフェノールの製造方法は、請求項１ないし３のいずれか記載のｐ−ヨードフェノールの製造方法において、反応工程後に、この反応工程で得られた反応液を反応温度以下に冷却してｐ−ヨードフェノールを析出させる結晶化工程を具備し、反応工程から結晶化工程までを同一反応容器で行うものである。

請求項１に記載された発明によれば、反応工程にてフェノールと一塩化ヨウ素水溶液を反応温度３０℃以上７０℃以下で反応させるため、ヨウ素を効率的に反応に用いることができるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

また、水と混和しない有機溶媒を反応溶媒に用いるため、有機溶媒に目的物以外の副生成物を選択的に抽出できるので、高純度のｐ−ヨードフェノールの純度を製造できる。

請求項２に記載された発明によれば、目的物以外の副生成物の生成を抑制できるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

請求項３に記載された発明によれば、炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素、炭素数４〜６の脂肪族酢酸エステル類、炭素数４〜８の脂肪族エーテル類のいずれかに目的物以外の副生成物を選択的に抽出できるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

請求項４に記載された発明によれば、特殊な工程を必要とせず、容易にｐ−ヨードフェノールを単離できるので、容易にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

以下、本発明の一実施の形態について詳細に説明する。

ｐ−ヨードフェノールを製造する際には、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させる。

この反応工程において、一塩化ヨウ素水溶液は、５質量％以上５０質量％の一塩化ヨウ素水溶液が用いられることが好ましいが、濃度は適宜設定できる。

また、反応工程では、一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素が、フェノール１モルに対して０．５モル未満であると、未反応のフェノールが発生するため、この未反応のフェノールを除去する必要があるだけでなく、反応に寄与しないフェノールの分だけ原料コストが上昇してしまう。一方、一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素が、フェノール１モルに対して１．５モルを超えると、２，４−ジヨード体が多く生成されるため、この２，４−ジヨード体を除去する必要があり、作業コストが上昇してしまう。

したがって、反応工程にて用いられる一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素は、フェノール１モルに対して０．５モル以上１．５モル以下であると好ましい。

また、反応工程では、反応溶媒として水と混和しない有機溶媒を用いる。

有機溶媒は、水との相互溶解性が低く、生成物のｐ−ヨードフェノールの溶解性が低く、ｏ−ヨードフェノールの溶解性が高い溶媒であればよいが、炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素、炭素数４〜６の脂肪族酢酸エステル類、炭素数４〜８の脂肪族エーテル類のいずれかが好ましく、特にｎ−ヘキサンが好ましい。

反応工程にてフェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させる際には、反応温度を３０℃以上７０℃以下とし、４０℃以上６０℃以下であると、温度制御および反応速度調整に適した温度であるので好ましい。

ここで、ｐ−ヨードフェノールを製造する際には、反応工程後に、この反応工程で得られた反応液を反応温度以下、例えば室温である約２０℃まで冷却してｐ−ヨードフェノールを析出させる結晶化工程にてｐ−ヨードフェノールを単離することが好ましい。

また、この場合、反応工程から結晶化工程までを同一反応容器で行うことがより好ましい。

そして、結晶化工程後、析出したｐ−ヨードフェノールを例えば濾過などの固液分離方法により回収する。

上述のｐ−ヨードフェノールの製造方法によれば、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させるため、反応工程では[化２]に示すように反応が進行し、投入した一塩化ヨウ素のヨウ素が全て反応に寄与する。

したがって、ヨウ素を効率的に無駄なく反応させることが可能になり、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

また、反応工程では、[化２]にて示すように、副生成物として塩化水素（ＨＣｌ）が生成される。塩化水素は、通常の有機溶媒には溶解しないため、塩化水素ガスとなって放散されるが、反応工程にて一塩化ヨウ素水溶液を用いることにより、副生成物の塩化水素が水に溶解して塩酸となって、塩化水素ガスが放散されないので、塩化水素ガスの除去設備などが必要なく、工業化をする際に経済的である。

また、このように反応工程にて一塩化ヨウ素水溶液を用いて副生成物を塩酸とすることにより、ｐ−ヨードフェノールの固液分離後の濾液から有機溶媒と塩酸と分液操作するだけで有機溶媒および塩酸を回収できるので、環境負荷を軽減できる。

フェノール１モルに対して一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素を０．５モル以上１．５モル以下にすることにより、例えば、未反応のフェノールの発生を抑制できるとともに、ｏ−ヨードフェノールや２，４−ジヨードフェノールの生成などの目的物以外の副生成物の生成を抑制できるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させる際に、反応溶媒として有機溶媒を用いることにより、有機溶媒に例えば、ｏ−ヨードフェノールや２，４−ジヨードフェノールの生成などの目的物以外の副生成物を選択的に抽出できるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

また、有機溶媒として、炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素、炭素数４〜６の脂肪族酢酸エステル類、炭素数４〜８の脂肪族エーテル類のいずれかを用いることにより、より正確に目的物以外の副生成物を選択的に抽出できるので、効率的にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

反応工程後、結晶化工程にて、反応液を反応温度以下まで冷却してｐ−ヨードフェノールを析出させるとともに、反応工程から結晶化工程までを同一反応容器にて行うことにより、例えば上述の特許文献１や特許文献２のようにクロロホルムやトルエンでｐ−ヨードフェノールを抽出するなどのｐ−ヨードフェノールを分離する特別な工程を必要とせず、容易にｐ−ヨードフェノールを製造できる。

以下、本実施例および比較例について説明する。なお、以下（％）は質量基準である。

［実施例１］
室温雰囲気下にて、冷却管および温度計を付した１００ｍｌのフラスコに反応溶媒としてのｎ−ヘキサンを２６ｍｌ投入し、攪拌下でフェノールを３．３ｇ（３５ｍｍｏｌ）加えて懸濁液とした。

この懸濁液を湯浴で５０℃まで昇温し、フェノールを溶解させたものに、２０％一塩化ヨウ素水溶液２８．４ｇ（３５ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下した。また、滴下終了後、５０℃〜５５℃で１時間継続して攪拌し、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させた。

反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰のヨウ素を還元した後、攪拌下で反応液を２０℃まで冷却した。また、冷却により析出した結晶を濾別、洗浄および乾燥させて白色結晶５．７ｇを得た。

白色結晶を液体クロマトログラフィで分析し定量した結果、パラ体／オルト体比は、９９．７／０．３であり、２，４−ジヨード体は０．１％未満であった。なお、フェノールの転化率は９８％であった。

［実施例２］
室温雰囲気下にて、冷却管および温度計を付した２００ｍｌのフラスコに反応溶媒としてのｎ−ヘキサンを３０ｍｌ投入し、攪拌下でフェノールを７．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）加えて懸濁液とした。

この懸濁液を湯浴で６０℃まで昇温し、フェノールを溶解させたものに、３０％一塩化ヨウ素水溶液４３．３ｇ（８０ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下した。また、滴下終了後、６０℃〜６５℃で１時間継続して攪拌し、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させた。

反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰のヨウ素を還元した後、攪拌下で反応液を２０℃まで冷却した。また、冷却により析出した結晶を濾別、洗浄および乾燥させて白色結晶１９．０ｇを得た。

白色結晶を液体クロマトログラフィで分析し定量した結果、パラ体／オルト体比は、９９．９／０．１であり、２，４−ジヨード体は０．１％未満であった。なお、フェノールの転化率は９７％であった。

［実施例３］
室温雰囲気下にて、冷却管および温度計を付した２００ｍｌのフラスコに反応溶媒としてのｎ−ヘキサンを１５ｍｌ投入し、攪拌下でフェノールを７．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）加えて懸濁液とした。

この懸濁液を湯浴で６０℃まで昇温し、フェノールを溶解させたものに、３０％一塩化ヨウ素水溶液２１．２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下した。また、滴下終了後、６０℃〜６５℃で１時間継続して攪拌し、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させた。

反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰のヨウ素を還元した後、攪拌下で反応液を２０℃まで冷却した。また、冷却により析出した結晶を濾別、洗浄および乾燥させて白色結晶９．０ｇを得た。

白色結晶を液体クロマトログラフィで分析し定量した結果、パラ体／オルト体比は、９９．９／０．１であり、２，４−ジヨード体は０．１％未満であった。なお、フェノールの転化率は４９％であった。

［実施例４］
室温雰囲気下にて、冷却管および温度計を付した１００ｍｌのフラスコに反応溶媒としてのｎ−ヘキサンを４０ｍｌ投入し、攪拌下でフェノールを３．３ｇ（３５ｍｍｏｌ）加えて懸濁液とした。

この懸濁液を湯浴で５０℃まで昇温し、フェノールを溶解させたものに、２０％一塩化ヨウ素水溶液４２．６ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）を４５分掛けて滴下した。また、滴下終了後、５０℃〜５５℃で１時間継続して攪拌し、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させた。

反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰のヨウ素を還元した後、攪拌下で反応液を２０℃まで冷却した。また、冷却により析出した結晶を濾別、洗浄および乾燥させて白色結晶５．０ｇを得た。

白色結晶を液体クロマトログラフィで分析し定量した結果、パラ体／オルト体比は、９７．２／２．８であり、２，４−ジヨード体は１．０％未満であった。なお、フェノールの転化率は１００％であった。

［実施例５］
室温雰囲気下にて、冷却管および温度計を付した２００ｍｌのフラスコに反応溶媒としてのｎ−ヘキサンを１５ｍｌ投入し、攪拌下でフェノールを７．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）加えて懸濁液とした。

この懸濁液を湯浴で６０℃まで昇温し、フェノールを溶解させたものに、３０％一塩化ヨウ素水溶液２１．２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下した。また、滴下終了後、６０℃〜６５℃で１時間継続して攪拌し、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応させた。

反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰のヨウ素を還元した後、攪拌下で反応液を２０℃まで冷却した。また、冷却により析出した結晶を濾別、洗浄および乾燥させて白色結晶９．０ｇを得た。

白色結晶を液体クロマトログラフィで分析し定量した結果、パラ体／オルト体比は、９９．９／０．１であり、２，４−ジヨード体は０．１％未満であった。なお、フェノールの転化率は４９％であった。

本発明は、各種化合物の合成原料や、医薬・農薬中間体合成試薬として有用なｐ−ヨードフェノールの工業的な生産に利用することができる。

Claims (4)

1. 水と混和しない有機溶媒を反応溶媒に用い、フェノールと一塩化ヨウ素水溶液とを反応温度３０℃以上７０℃以下で反応させる反応工程を具備した
   ことを特徴とするｐ−ヨードフェノールの製造方法。
2. 一塩化ヨウ素水溶液の一塩化ヨウ素は、フェノール１モルに対して０．５モル〜１．５モルである
   ことを特徴とする請求項１記載のｐ−ヨードフェノールの製造方法。
3. 有機溶媒は、炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素、炭素数４〜６の脂肪族酢酸エステル類、炭素数４〜８の脂肪族エーテル類のいずれかである
   ことを特徴とする請求項１または２記載のｐ−ヨードフェノールの製造方法。
4. 反応工程後に、この反応工程で得られた反応液を反応温度以下に冷却してｐ−ヨードフェノールを析出させる結晶化工程を具備し、
   反応工程から結晶化工程までを同一反応容器で行う
   ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか記載のｐ−ヨードフェノールの製造方法。