JP5750199B1 - ピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、安価で入手が容易な原料を用いて、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供する。【解決手段】３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程と、得られたピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に撹拌下で添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程とを有し、３−アミノピリジンの量に対する亜硝酸塩の量が、１モル当量以下であるピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法である。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品の合成原料・合成中間体等として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法に関する。
ピリジン−３−スルホニルクロリドは医薬品を製造するための原料や中間体として有用な化合物である。このようなピリジン−３−スルホニルクロリド等のピリジン環の３位にクロロスルホニル基を有する化合物を製造する方法としては、例えば、クロロベンゼン等の溶媒中、五塩化リン（ＰＣｌ5）を用いて３−ピリジンスルホン酸をクロロ化する方法が知られている（特許文献１）。
また、有機溶媒の存在下、３−アミノ−２−クロロピリジンを二酸化硫黄、銅触媒、亜硝酸アルキル、及び塩化水素で処理して２−クロロ−３−クロロスルホニルピリジンを製造する方法が知られている（特許文献２）。さらに、３−アミノピリジンのジアゾニウム塩を、銅触媒の存在下、塩化チオニル及び水の混合物で処理してピリジン−３−スルホニルクロリドを製造する方法が知られている（特許文献３）。
しかしながら、特許文献１で開示された製造方法は五塩化リンを用いる方法であるため、製造後にはリン成分を含有する廃液が生ずる。したがって、廃液の処理に手間がかかり、工業的な製造方法としては不向きであるといった課題があった。さらに、原料となる３−ピリジンスルホン酸が比較的高価であり、入手が困難であるといった課題もある。また、特許文献２には、２−クロロ−３−クロロスルホニルピリジンを製造した具体例が開示されているが、ピリジン−３−スルホニルクロリドを製造した具体例については記載されていない。なお、本発明者らが、特許文献２で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造しようとしたところ、目的物がほとんど得られないことが判明した。
一方、特許文献３には、ピリジン−３−スルホニルクロリドを３８％の収率で製造したことが記載されている。しかしながら、本発明者らが、特許文献３で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造しようとしたところ、目的物がほとんど得られないことが判明した。
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、安価で入手が容易な原料を用いて、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の構成とすることによって、上記課題を解決することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下に示すピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法が提供される。
［１］３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程と、得られた前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程と、を有し、前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硝酸塩の量が、１モル当量以下であるピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［２］前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を前記非水溶性反応液に添加した後、１０分以内に水相と有機相を分離する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［３］前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硫酸ガスの量が、１〜５モル当量である前記［１］又は［２］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［４］前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、前記非水溶性反応液に−１５〜５℃の温度で添加する前記［１］〜［３］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［５］前記非水溶性有機溶媒がハロゲン系溶媒である前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［６］前記ハロゲン系溶媒がジクロロメタンである前記［５］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［１］３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程と、得られた前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程と、を有し、前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硝酸塩の量が、１モル当量以下であるピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［２］前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を前記非水溶性反応液に添加した後、１０分以内に水相と有機相を分離する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［３］前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硫酸ガスの量が、１〜５モル当量である前記［１］又は［２］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［４］前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、前記非水溶性反応液に−１５〜５℃の温度で添加する前記［１］〜［３］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［５］前記非水溶性有機溶媒がハロゲン系溶媒である前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［６］前記ハロゲン系溶媒がジクロロメタンである前記［５］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、五塩化リン等のリン化合物を用いる必要がないため、廃液の処理が容易である。また、安価で入手が容易な原料を用いて目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができるため、コスト面においても優位である。さらに、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができ、工業的プロセスに容易に適用することができる。
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程と、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程とを有する。以下、本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を、単に「本発明の製造方法」とも記す。
［工程１］
本発明の製造方法は、３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程（以下、「工程１」とも記す）を有する。
本発明の製造方法は、３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程（以下、「工程１」とも記す）を有する。
検討の結果、本発明者らは、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の反応性が非常に高いことを見出した。このため、従来のジアゾ化反応のように、アミン化合物である３−アミノピリジンに対して亜硝酸塩を添加すると、生成したジアゾニウム塩が過剰に存在する３−アミノピリジンと直ちに反応して分解してしまい、ジアゾニウム塩の収率が低下してしまう。これに対して、本発明の製造方法の工程１においては、３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に同時に添加する。これにより、３−アミノピリジンが反応系に過剰に存在しなくなるため、生成するピリジン−３−ジアゾニウム塩の分解が抑制され、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の収率を向上させることができる。
また、工程１においては、３−アミノピリジンの量に対する亜硝酸塩の量を、１モル当量以下、好ましくは０．９５〜０．９９モル当量とする。３−アミノピリジンの使用量に対して、亜硝酸塩の使用量を等モル以下とすることで、生成するピリジン−３−ジアゾニウム塩の分解を抑制し、反応収率を向上させることができる。
さらに、工程１においては、３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を添加する際の酸性水溶液（反応系）の温度を−３０〜−１０℃、好ましくは−２５〜−１５℃とする。反応系の温度を上記の範囲とすることで、生成するピリジン−３−ジアゾニウム塩の分解を抑制し、反応収率を向上させることができる。なお、反応系の温度を−３０℃未満にすると、反応系が凍結しやすくなる。一方、反応系の温度を−１０℃超にすると、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の分解が進みやすくなり、反応収率が低下する。
３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に添加するのに要する時間は特に限定されず、例えば０．５〜２４時間程度とすればよい。また、３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に添加する方法は特に限定されず、例えば一般的な滴下方法によって酸性水溶液に添加すればよい。添加後には、必要に応じて熟成させてもよい。熟成時の温度は、例えば−３０〜−１０℃程度とすればよい。また、熟成時間は、例えば１０〜６０分程度とすればよい。なお、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸のアルカリ金属塩を用いることができる。また、酸性水溶液としては、塩酸等を用いることができる。
［工程２］
本発明の製造方法は、上記の工程１で得られたピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程（以下、「工程２」とも記す）を有する。工程２は、いわゆるサンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、ジアゾニウムイオンをクロロスルホニル基に変換してピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程である。
本発明の製造方法は、上記の工程１で得られたピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程（以下、「工程２」とも記す）を有する。工程２は、いわゆるサンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、ジアゾニウムイオンをクロロスルホニル基に変換してピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程である。
検討の結果、本発明者らは、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドは水中で不安定であり、加水分解されやすいことを見出した。このため、水中で実施する従来のサンドマイヤー反応（例えば、特許文献２に記載の方法）によってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造しようとすると、生成したピリジン−３−スルホニルクロリドが反応系内で速やかに分解してしまい、収率が低下してしまう。これに対して、本発明の製造方法の工程２では、スルホン化剤として、亜硫酸ガス（ＳＯ2）を非水溶性有機溶媒に溶解させて調製した非水溶性反応液を使用する。そして、工程１で調製したピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を滴下等の方法によって非水溶性反応液に添加し、２相系（有機相／水相）で反応を進行させる。したがって、反応により生成したピリジン−３−スルホニルクロリドは非水溶性有機溶媒を主成分とする有機相に存在することになるため、加水分解を抑制して収率を向上させることができる。
また、工程２においては、３−アミノピリジンの量に対する亜硫酸ガスの量を、１〜５モル当量とすることが好ましく、２〜３．８モル当量とすることがさらに好ましい。３−アミノピリジンの使用量に対する亜硫酸ガスの使用量が５モル当量超であると、後処理に負荷がかかる場合がある。一方、３−アミノピリジンの使用量に対する亜硫酸ガスの使用量が１モル当量未満であると、反応が十分に完結しない場合がある。
さらに、工程２においては、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を添加する際の非水溶性反応液（反応系）の温度を、−１５〜５℃とすることが好ましく、−１０〜０℃とすることがさらに好ましい。反応系の温度を上記の範囲とすることで、生成するピリジン−３−スルホニルクロリドの分解をさらに抑制し、反応収率をより向上させることができる。
ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を非水溶性反応液に添加するのに要する時間は特に限定されず、例えば０．５〜６時間程度とすればよい。また、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を非水溶性反応液に添加する方法は特に限定されず、例えば一般的な滴下方法によって非水溶性反応液に添加すればよい。なお、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を非水溶性反応液に添加した後、１０分以内に撹拌を停止して水相と有機相を分液状態にすること好ましく、５分以内に撹拌を停止して水相と有機相を分液状態にすることがさらに好ましい。添加が完了してから１０分以内に撹拌を停止し水相と有機相を分液状態にすることで、生成するピリジン−３−スルホニルクロリドの分解をさらに抑制し、反応収率をより向上させることができる。
銅触媒としては、例えば、塩化銅（ＩＩ）二水和物、塩化銅（Ｉ）などを用いることができる。また、非水溶性有機溶媒としては、水に溶解しない（水と混和しない）有機溶媒であれば用いることができる。非水溶性有機溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒；ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等を挙げることができる。なかでも、ジクロロメタンを非水溶性有機溶媒として用いると、目的とするピリジン−３−スルホニルクロリドの収率が顕著に向上するために好ましい。
ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を非水溶性反応液に添加した後には、前述の通り水相と有機相を分離する。ピリジン−３−スルホニルクロリドは有機相に含まれているため、必要に応じて、非水溶性有機溶媒を使用して１回以上抽出してもよい。分離した有機相を全てあわせた後、常法にしたがって洗浄、脱水、濃縮、及び減圧蒸留等すれば、目的とするピリジン−３−スルホニルクロリドを高い収率（例えば、４０％以上）で得ることができる。本発明の製造方法における反応式の一例を以下に示す。
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４.０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−２０℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、２時間かけて−２０±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−２０±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４.０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−２０℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、２時間かけて−２０±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−２０±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程２］
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を１時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに１分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。−５±５℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３５３ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．７６質量％であり、収率は５４．０％であった。得られた有機層を３±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４９．０ｇ（０．２７６ｍｏｌ、収率５２．１％）を得た。
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を１時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに１分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。−５±５℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３５３ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．７６質量％であり、収率は５４．０％であった。得られた有機層を３±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４９．０ｇ（０．２７６ｍｏｌ、収率５２．１％）を得た。
（実施例２）
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４．０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−１２℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、４時間かけて−１２±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−１２±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４．０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−１２℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、４時間かけて−１２±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−１２±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程２］
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を２時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに１０分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。３±２℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３４０ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．２０質量％であり、収率は４５．６％であった。得られた有機層を５±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４０．７ｇ（０．２２９ｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を２時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに１０分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。３±２℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３４０ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．２０質量％であり、収率は４５．６％であった。得られた有機層を５±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４０．７ｇ（０．２２９ｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
（実施例３）
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４．０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−２８℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、６時間かけて−２８±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−２８±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程１］
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を３５％塩酸３４．９ｇに添加して撹拌し、３−アミノピリジンの塩酸水溶液を調製した。また、亜硝酸ナトリウム３５．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、３−アミノピリジンに対して０．９８モル当量）を水５４．０ｇに添加して撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を調製した。塩酸１３１ｇを５００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて−２８℃に冷却した。３−アミノピリジンの塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウムの水溶液を、撹拌下、６時間かけて−２８±２℃の温度範囲で塩酸中に同時に滴下した。滴下終了後、−２８±２℃の温度範囲でさらに３０分撹拌して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得た。
［工程２］
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を２時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに５分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。−５±５℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３５１ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．５５質量％であり、収率は５１．０％であった。得られた有機層を３±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４６．９ｇ（０．２６４ｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。
ジクロロメタン６５０ｇを１０００ｍＬ４つ口褐色コルベンに入れて０℃に冷却し、亜硫酸ガス１１９ｇ（１．８６ｍｏｌ）を吹き込んで溶解させた。塩化銅（ＩＩ）二水和物０．９ｇ（０．００６ｍｏｌ）を投入して−５℃に冷却し、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を２時間かけて−５±２℃の温度範囲で滴下した。滴下終了後、−５±２℃の温度範囲でさらに５分撹拌した。反応液の温度を−５±５℃に保った状態でろ過して銅触媒を除去した後、有機層と水層を分液した。−５±５℃の温度でジクロロメタン１９５ｇ×３回抽出し、すべて混合して有機層１３５１ｇを得た。この有機層をＧＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３．５５質量％であり、収率は５１．０％であった。得られた有機層を３±２℃の温度に保持した状態で水５０ｇを用いて洗浄した後、室温条件下、硫酸マグネシウム２０ｇを用いて脱水した。ろ過して硫酸マグネシウムを除去した後、減圧濃縮（３０〜３５℃、＞６７ｋＰａ）してジクロロメタンを除去した。次いで、減圧蒸留（１１０℃、１．３ｋＰａ）して、ピリジン−３−スルホニルクロリド４６．９ｇ（０．２６４ｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。
（実施例４）
工程２において、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を滴下後に、−５±２℃の温度範囲でさらに６０分撹拌したたこと以外は、前述の実施例１と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド２９．８ｇ（０．１６８ｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。
工程２において、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を滴下後に、−５±２℃の温度範囲でさらに６０分撹拌したたこと以外は、前述の実施例１と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド２９．８ｇ（０．１６８ｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。
（比較例１）
特許文献３（特許第４０４６３６０号公報）の「実施例３」の追試を行い、３−アミノピリジンのジアゾニウム塩を、銅触媒の存在下、塩化チオニル及び水の混合物で処理してピリジン−３−スルホニルクロリドを製造した。その結果、ピリジン−３−スルホニルクロリド０．７ｇ（０．００３９ｍｏｌ、収率２．２％）を得た。
特許文献３（特許第４０４６３６０号公報）の「実施例３」の追試を行い、３−アミノピリジンのジアゾニウム塩を、銅触媒の存在下、塩化チオニル及び水の混合物で処理してピリジン−３−スルホニルクロリドを製造した。その結果、ピリジン−３−スルホニルクロリド０．７ｇ（０．００３９ｍｏｌ、収率２．２％）を得た。
（比較例２）
３−アミノピリジンに対する亜硝酸ナトリウムの量を１．２モル当量としたこと以外は、前述の実施例２と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド１９．９ｇ（０．１１２ｍｏｌ、収率２１．１％）を得た。
３−アミノピリジンに対する亜硝酸ナトリウムの量を１．２モル当量としたこと以外は、前述の実施例２と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド１９．９ｇ（０．１１２ｍｏｌ、収率２１．１％）を得た。
（比較例３）
３−アミノピリジン中に亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下したこと以外は、前述の実施例２と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド１９．１ｇ（０．１０８ｍｏｌ、収率２０．３％）を得た。
３−アミノピリジン中に亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下したこと以外は、前述の実施例２と同様にして、ピリジン−３−スルホニルクロリド１９．１ｇ（０．１０８ｍｏｌ、収率２０．３％）を得た。
本発明の製造方法は、医薬品を製造するための原料や中間体として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドを工業的に製造する方法として好適である。
Claims (6)
- ３−アミノピリジンの塩酸水溶液及び亜硝酸塩の水溶液を酸性水溶液に−３０〜−１０℃の温度で同時に添加して、ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を得る工程と、
得られた前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、亜硫酸ガス、銅触媒、及び非水溶性有機溶媒を含有する非水溶性反応液に撹拌下で添加して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを得る工程と、を有し、
前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硝酸塩の量が、１モル当量以下であるピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。 - 前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を前記非水溶性反応液に添加した後、１０分以内に撹拌を停止して水相と有機相を分液状態にする請求項１に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記３−アミノピリジンの量に対する前記亜硫酸ガスの量が、１〜５モル当量である請求項１又は２に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記ピリジン−３−ジアゾニウム塩の水溶液を、前記非水溶性反応液に−１５〜５℃の温度で添加する請求項１〜３のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記非水溶性有機溶媒がハロゲン系溶媒である請求項１〜４のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
- 前記ハロゲン系溶媒がジクロロメタンである請求項５に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
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