CN106432067A - 一种3‑吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法。本发明3‑吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法采用3‑氨基吡啶作为起始原料进行重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏得到3‑吡啶磺酰氯。本发明方法不仅仅避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，而且反应条件温和，使得生产3‑吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及绿色有机化学合成技术领域，具体而言，涉及一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞于2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类抑制剂，富马酸沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时对胃酸分泌也具有提前终止作用。该药临床可用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症的疗效。
3-吡啶磺酰氯是合成富马酸沃诺拉赞的重要中间体，文献报道合成3-吡啶磺酰氯的方法大致有四种：
方法1.原研厂家日本武田的专利CN200680040789.7、美国US2006/217387、默克公司的US5416099A1等专利中均使用3-吡啶磺酸作为起始原料来合成3-吡啶磺酰氯，方法为3-吡啶磺酸在五氯化磷和三氯氧磷中回流8小时以上待原料反应完毕后用更大量的水淬灭反应，之后通过萃取、蒸馏、精馏的方法得到高纯度的3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达90％以上。
方法2.Pandya,Rina等人在Journal of Organic Chemistry中、Emura,Takashi等人在Synlett中、Woolven,Holly等人在Organic Letters中报道使用3-溴吡啶和格式试剂异丙基氯化镁作为起始原料来合成3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达60％以上；
方法3.Maslankiewicz,Andrzej等人在Heterocycles杂志中提出用 3-巯基吡啶和氯气合成3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达81％；
方法4.Hogan,Philip J等人在Organic Process Research and Development杂志中发表的文章中提出用3-氨基吡啶作为起始原料，通过重氮化反应、取代反应得到3-吡啶磺酰氯，收率可达38.4％。
现有合成3-吡啶磺酰氯的四种方法均存在不足，方法1虽然收率很高，是现有方法中使用极为广泛的一种方法，但该方法环境极不友好，因为该方法中使用了大量的三氯氧磷和五氯化磷，在后处理上会带来大量的含磷废水，给环境上带来诸多危害，而且产品中也会含有微量的含磷化合物，所以该方法不属于绿色化学的范畴。
方法2使用了昂贵格式试剂异丙基氯化镁，使得生产的3-吡啶磺酰氯成本极高，而且反应需要深冷情况下发生，使得能耗非常高，并不能达到节能减排的要求。
方法3使用了3-巯基吡啶和氯气作为起始原料，3-巯基吡啶具有恶臭的气味，同时氯气也属于剧毒气体，所以这两个起始原料在使用上极不方便，所以该方法环境也极为不友好。
方法4使用了3-氨基吡啶作为起始原料，该方法避开了使用五氯化磷和三氯氧磷，使得该方法属于绿色化学的范畴，但是该方法收率低，使得生产3-吡啶磺酰氯的成本极高。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，所述的3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法工艺简单，不仅仅避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，而且反应条件温和，使得生产3-吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，采用3-氨基吡啶作为起始原料进行重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏得到3-吡啶磺酰氯。
本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法采用3-氨基吡啶作为起始原料只需进行简单的重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏，便可得到3-吡啶磺酰氯，不仅仅避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，而且反应条件温和，使得生产3-吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
优选地，上述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法的反应路线如下：
其中，H+为酸，包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸；
Aq.H2SO3为亚硫酸的水溶液，包括但不限于氯化亚砜与水反应所制得的溶液、二氧化硫和盐酸所制的的溶液、亚硫酸与水反应所制得的溶液；
Cu+为亚铜离子，包括但不限于氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜；
Aq.HCl为盐酸水溶液。
优选地，上述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：先在反应器中加水，降温后再滴加氯化亚砜或通入二氧化硫，滴加完毕后搅拌加入卤化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入盐酸，加入3-氨基吡啶，降温，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，控温待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加完成后，搅拌反应，反应结束后反应液中加入有机萃取溶剂，搅拌，静置分液，将所得的有机相蒸馏，降温，加水洗涤搅拌，分液，所得有机相干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法工艺简单，避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，只需要适当降温控温操作，反应条件温和，使得生产3-吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
优选地，所述步骤A中，降温至-10-10℃，优选降温至-5-5℃，进一步优选降温至0℃。
优选地，滴加氯化亚砜过程中控制温度不高于8℃，优选控温在0-8℃，进一步优选控温在4℃。
滴加氯化亚砜过程中控制温度以防止温度过高时会有二氧化硫溢出。
优选地，所述卤化亚铜包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
优选地，所述步骤B中，降温至-10-5℃，优选降温至-10-0℃，进一步优选降温至-5℃。
3-氨基吡啶在加入过程中会大量放热，降温防止发生危险和HCl逸出。
优选地，所述步骤B中，滴加过程控制温度不高于5℃，优选控温在-5-5℃，进一步优选控温在0℃。
控制滴加温度，有助于提高重氮盐的产率，温度过高会使生成的重氮盐分解。
优选地，所述步骤B中，滴加完成后，控温为不高于5℃，优选控温 在-5-5℃，进一步优选控温在0℃。
优选地，所述步骤C中，滴加过程控制温度在-5-5℃，优选控温在-3-3℃，进一步优选控温在0℃。
控制滴加温度，防止温度过高使生成的重氮盐分解。
优选地，所述步骤C中，滴加完成后，在-5-5℃下搅拌反应0.5-2.5h，优选在-3-3℃下搅拌反应1-2h，进一步优选在0℃下搅拌1.5h。
在特定温度下反应，有助于提高反应效率，并提高3-吡啶磺酰氯的产率。
优选地，所述步骤C中，降温至-10-10℃，优选降温至-5-5℃，进一步优选降温至0℃。
降温后进行水洗，有助于降低3-吡啶磺酰氯的损失。
优选地，所述步骤C中，有机萃取溶剂包括二氯甲烷或氯仿，进一步优选包括二氯甲烷。
优选地，所述3-氨基吡啶、盐酸、亚硝酸钠、氯化亚砜、氯化亚铜的摩尔比为3-氨基吡啶：盐酸：亚硝酸钠：氯化亚砜：氯化亚铜＝1:3-5:1-2:4-5:0.01-0.02，优选为3-氨基吡啶：盐酸：亚硝酸钠：氯化亚砜：氯化亚铜＝1:3.5-4:1-1.5:4-4.5:0.01-0.015，进一步优选为3-氨基吡啶：盐酸：亚硝酸钠：氯化亚砜：氯化亚铜＝1:3.86:1.28:4.32:0.011。
本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法采用特定的原料比例，有助于提高反应效率，并提高重氮盐及3-吡啶磺酰氯的产率。
优选地，所述反应器包括反应釜。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法采用3-氨基吡啶作为起始原料只需进行简单的重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏，便可得到3-吡啶磺酰氯，不仅仅避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，而且反应条件温 和，使得生产3-吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明具体实施方式3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，采用3-氨基吡啶作为起始原料进行重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏得到3-吡啶磺酰氯，反应路线如下：
本发明具体实施方式中所使用的药品，如无特殊说明，均为市售分析纯药品，水为蒸馏水或去离子水。
实施例1
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：在反应器中加水300kg，降温至-10℃后再通入200kg二氧化硫，通入二氧化硫过程中控制温度不高于8℃，通入完毕后搅拌加入211g氯化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入63.76kg质量分数为36％的盐酸，加入20kg3-氨基吡啶，降温至-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液(含有14.67kg亚硝酸钠，30kg水)，滴加过程控制温度不高于5℃，滴加完成后，控温为不高于5℃，待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加过程控制温度在-5℃，滴加完成后，在-5℃下搅拌反应2.5h，反应结束后反应液中加入300L二氯甲烷，搅拌，静置分液，重复3次，将所得的有机相蒸馏，降温至-10℃，加水350L洗涤搅拌，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
实施例2
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：在反应器中加水500kg，降温至10℃后再滴加126.43kg氯化亚砜，滴加氯化亚砜过程中控制温度在0℃，滴加完毕后搅拌加入422g氯化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入106.27kg质量分数为36％的盐酸，加入20kg3-氨基吡啶，降温至5℃，滴加亚硝酸钠水溶液(含有29.33kg亚硝酸钠，60kg水)，滴加过程控制温度在-5℃，滴加完成后，控温在-5℃，待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加过程控制温度在5℃，滴加完成后，在5℃下搅拌反应0.5h，反应结束后反应液中加入500L二氯甲烷，搅拌，静置分液，重复3次，将所得的有机相蒸馏，降温至10℃，加水500L洗涤搅拌，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
实施例3
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：在反应器中加水350kg，降温至-5℃后再滴加101.15kg氯化亚砜，滴加氯化亚砜过程中控制温度8℃，滴加完毕后搅拌加入211g氯化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入74.39kg质量分数为36％的盐酸，加入20kg3-氨基吡啶，降温至-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液(含有14.67kg亚硝酸钠，30kg水)，滴加过程控制温度在5℃，滴加完成后，控温为在5℃，待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加过程控制温度在-3℃，滴加完成后，在-3℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液中加入300L二氯甲烷，搅拌，静置分液，重复3次，将所得的有机相蒸馏，降温至-5℃，加水350L洗涤搅拌，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
实施例4
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：在反应器中加水450kg，降温至5℃后再滴加113.79kg氯化亚砜，滴加氯化亚砜过程中控制温度在4℃，滴加完毕后搅拌加入316g氯化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入85.02kg质量分数为36％的盐酸，加入20kg3-氨基吡啶，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(含有22kg亚硝酸钠，45kg水)，滴加过程控制温度在0℃，滴加完成后，控温在0℃，待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加过程控制温度在3℃，滴加完成后，在3℃下搅拌反应1h，反应结束后反应液中加入400L二氯甲烷，搅拌，静置分液，重复3次，将所得的有机相蒸馏，降温至5℃，加水400L洗涤搅拌，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
实施例5
一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，包括如下步骤：
步骤A：在反应器中加水400kg，降温至0℃后再滴加109.24kg氯化亚砜，滴加氯化亚砜过程中控制温度在4℃，滴加完毕后搅拌加入232g氯化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入82.04kg质量分数为36％的盐酸，加入20kg3-氨基吡啶，降温至-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液(含有15.84kg亚硝酸钠，32kg水)，滴加过程控制温度在0℃，滴加完成后，控温在0℃，待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加过程控制温度在0℃，滴加完成后，在0℃下搅拌1.5h，反应结束后反应液中加入300L二氯甲烷，搅拌，静置分液，重复3次，将所得的有机相蒸馏，降温至0℃，加水350L洗涤搅拌，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成结果如下表所示：
表1本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成结果
通过表1可以看出，采用本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，产品收率在80％以上，且产物纯度高，品质均匀。
此外，现有技术中，文献报道合成3-吡啶磺酰氯的方法大致有四种：
方法1.原研厂家日本武田的专利CN200680040789.7、美国US2006/217387、默克公司的US5416099A1等专利中均使用3-吡啶磺酸作为起始原料来合成3-吡啶磺酰氯，方法为3-吡啶磺酸在五氯化磷和三氯氧磷中回流8小时以上待原料反应完毕后用更大量的水淬灭反应，之后通过萃取、蒸馏、精馏的方法得到高纯度的3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达90％以上。方法2.Pandya,Rina等人在Journal of Organic Chemistry中、Emura,Takashi等人在Synlett中、Woolven,Holly等人在Organic Letters中报道使用3-溴吡啶和格式试剂异丙基氯化镁作为起始原料来合成3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达60％以上；方法3.Maslankiewicz,Andrzej等人在Heterocycles杂志中提出用3-巯基吡啶和氯气合成3-吡啶磺酰氯，该方法的收率可达81％；方法4.Hogan,Philip J等人在Organic ProcessResearch and Development杂志中发表的文章中提出用3-氨基吡啶作为起始原料，通过重氮化反应、取代反应得到3-吡啶磺酰氯，收率可达38.4％。
现有合成3-吡啶磺酰氯的四种方法均存在不足，方法1虽然收率很高，是现有方法中使用极为广泛的一种方法，但该方法环境极不友好，因为该方法中使用了大量的三氯氧磷和五氯化磷，在后处理上会带来大量的含磷废水，给环境上带来诸多危害，而且产品中也会含有微量的含磷化合物，所以该方法不属于绿色化学的范畴。方法2使用了昂贵格式试剂异丙基氯化镁，使得生产的3-吡啶磺酰氯成本极高，而且反应需要深冷情况下发生，使得能耗非常高，并不能达到节能减排的要求。方法3使用了3-巯基吡啶 和氯气作为起始原料，3-巯基吡啶具有恶臭的气味，同时氯气也属于剧毒气体，所以这两个起始原料在使用上极不方便，所以该方法环境也极为不友好。方法4使用了3-氨基吡啶作为起始原料，该方法避开了使用五氯化磷和三氯氧磷，使得该方法属于绿色化学的范畴，但是该方法收率低，使得生产3-吡啶磺酰氯的成本极高。
相比之下，本发明3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法采用3-氨基吡啶作为起始原料只需进行简单的重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏，便可得到3-吡啶磺酰氯，不仅仅避开了使用五氯化三氯氧磷等酰化试剂，而且反应条件温和，使得生产3-吡啶磺酰氯的方法属于绿色化学的范畴，同时也大大降低了反应时间、提高了产品的收率，使得产品的收率可到80％以上，并大大降低了生产成本。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
Claims (10)
1.一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，采用3-氨基吡啶作为起始原料进行重氮化反应、取代反应、萃取、蒸馏得到3-吡啶磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，反应路线如下：
其中，H+为酸；
Aq.H2SO3为亚硫酸的水溶液；
Cu+为亚铜离子；
Aq.HCl为盐酸水溶液。
3.根据权利要求2所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：先在反应器中加水，降温后再滴加氯化亚砜或通入二氧化硫，滴加完毕后搅拌加入卤化亚铜，得到亚硫酸的水溶液，待用；
步骤B：在另一反应器中加入盐酸，加入3-氨基吡啶，降温，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，控温待用；
步骤C：将步骤B所得溶液滴加到步骤A反应器中，滴加完成后，搅拌反应，反应结束后反应液中加入有机萃取溶剂，搅拌，静置分液，将所得的有机相蒸馏，降温，加水洗涤搅拌，分液，所得有机相干燥待用；
步骤D：将步骤C所得有机相蒸干溶剂得到3-吡啶磺酰氯。
4.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤A中，降温至-10-10℃，优选降温至-5-5℃，进一步优选降温至0℃。
5.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤B中，降温至-10-5℃，优选降温至-10-0℃，进一步优选降温至-5℃。
6.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤B中，滴加过程控制温度不高于5℃，优选控温在-5-5℃，进一步优选控温在0℃。
7.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤B中，滴加完成后，控温为不高于5℃，优选控温在-5-5℃，进一步优选控温在0℃。
8.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤C中，滴加过程控制温度在-5-5℃，优选控温在-3-3℃，进一步优选控温在0℃。
9.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤C中，滴加完成后，在-5-5℃下搅拌反应0.5-2.5h，优选在-3-3℃下搅拌反应1-2h，进一步优选在0℃下搅拌1.5h。
10.根据权利要求3所述的一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法，其特征在于，所述步骤C中，降温至-10-10℃，优选降温至-5-5℃，进一步优选降温至0℃。
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