CN115974772A - 一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应器制备吡啶‑3‑磺酰氯的方法，该方法采用3‑氨基吡啶、1,5‑萘二磺酸与亚硝酸异戊酯在微通道反应器中快速完成重氮化，得到稳定性更高且不需分离的重氮盐反应液直接进入下一个反应器与含二氯亚砜的有机溶液快速混合并反应得到吡啶‑3‑磺酰氯。本发明所得重氮盐稳定性更高，且不需分离，并实现了重氮化与氯磺酰化过程的自动化连续进行，反应条件温和，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(Vonoprazan fumarate)，化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，它是由日本武田制药研发的新型PPI抑制剂，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎，与奥美拉唑、埃索美拉唑抑制剂等相比具有起效迅速、体内清除率低、抑酸效果强、不受胃酸分泌影响、无需酸激活、个体差异小等众多优点，于2014年12月首次在日本上市，2019年12月18日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。
吡啶-3-磺酰氯是合成富马酸沃诺拉赞的重要中间体，备受关注。其合成方法主要有以下几种：
1)文献Journal of the American Chemical Society,1992,vol.114,#12,p.4889-4898；专利CN200680040789.7等公开的合成方法为：先用硫酸或氯磺酸生成吡啶-3-磺酸，再用三氯化磷、五氯化磷等氯化，最后通过萃取、蒸馏、精馏的方法得到高纯度的吡啶-3-磺酰氯，合成路线如下。
该方法收率可达90％以上，但是第一步生成吡啶-3-磺酸时，也会有少量定位到2位或4位，不易分离；用到浓硫酸、三氯氧磷、五氯化磷等较危险的化学品，安全风险也比较大，环境不友好；再者，吡啶-3-磺酰氯稳定性差精馏时对设备要求很高。
2)专利CN201810991672.1及Maslankiewicz,Andrzej等人采用3-巯基吡啶和氯气合成吡啶-3-磺酰氯，合成路线如下。
该方法的收率可达81％，然而3-巯基吡啶具有恶臭的气味，氯气是国家规定的二级高度危害性物质，极度危险，所以该方法安全风险大，环境不友好。
3)Organic Process Research and Development,2009,vol.13,#5,p.875-879；CN106432067A等采用3-氨基吡啶为起始原料，通过重氮化反应、取代反应得到吡啶-3-磺酰氯，合成路线如下。
该方法中间生成的氯代重氯盐不稳定，副反应较多，吡啶-3-磺酰氯为无色液体，需精馏纯化，在高温蒸馏时可能会变质，反应收率不高，不适合工业化生产。
CN112830892A在此基础上制备分离出稳定的中间体氟硼酸重氮盐，再进行磺酰氯化反应，副反应少，三废少，但是增加分离干燥步骤，操作复杂，不利于连续化生产；氟硼酸毒性较大，腐蚀性很强，重氮化反应是国家重点监管的危险化学反应，反应瞬时放热，产物易分解，采用传统釜式装置能耗高，危险性大，且产品质量不稳定，收率波动大。
可见，以上几条合成路线均有各自的优势，但都是采用釜式-间歇的方式，所用物料存在一定的安全隐患，而且步骤繁琐，危险性高，无法连续化生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的不足，本发明提供了一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法。该方法采用3-氨基吡啶、1,5-萘二磺酸与亚硝酸异戊酯在微通道反应器中快速完成重氮化，得到稳定性更高且不需分离的重氮盐反应液直接进入下一个反应器与含二氯亚砜的有机溶液快速混合并反应得到吡啶-3-磺酰氯。本发明所得重氮盐稳定性更高，且不需分离并实现了重氮化与氯磺酰化过程的自动化连续进行，反应条件温和，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好。
本发明的具体反应路线如下所示：
本发明的技术方案是：一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征，在微通道反应器内，3-氨基吡啶、铜系催化剂、1,5-萘二磺酸和亚硝酸异戊酯首先反应生成3-氨基吡啶重氮盐，然后直接(无需后处理)与氯化亚砜反应，得到吡啶-3-磺酰氯。具体包括以下步骤(如图1所示)：
1)将3-氨基吡啶、铜系催化剂、1,5-萘二磺酸溶于饮用水、乙腈中配成料液A；
2)将亚硝酸异戊酯溶于乙腈中配成料液B；
3)将氯化亚砜溶于有机溶剂配成料液C；
4)将料液A与料液B通入1号微通道反应器进行反应，得到含有3-氨基吡啶重氮盐的反应液D；
5)反应液D和料液C通入2号微通道反应器进行反应，得到含有吡啶-3-磺酰氯的反应液E，经后处理得到吡啶-3-磺酰氯。
进一步的，所述后处理为：反应液E经水洗、分液，盐洗，干燥，减蒸得到产品吡啶-3-磺酰氯。
优选的，所述微通道反应器的系统温度控温为0～20℃。
优选的，所述步骤1)料液A中所用铜系催化剂为氯化亚铜、硫酸亚铜、硝酸亚铜、氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或多种。
优选的，所述步骤1)3-氨基吡啶和1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2。所述铜系催化剂的用量为3-氨基吡啶质量的0.01～0.05％。
优选的，所述3-氨基吡啶与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.00～1.10。
优选的，所述3-氨基吡啶与氯化亚砜的摩尔比为1:2～5。
优选的，所述步骤1)料液A中3-氨基吡啶和1,5-萘二磺酸总质量分数为10～40wt％。
优选的，所述步骤2)料液B中亚硝酸异戊酯质量分数为20～50wt％。
优选的，所述步骤3)料液C所用溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等有机溶剂中的一种或者多种，氯化亚砜质量分数为20～50wt％。
优选的，所述步骤4)中反应温度为0～10℃，反应液D在反应器内停留时间为0.5～10min。
优选的，所述步骤5)中反应温度为0～10℃，压力为0.1～1.0MPa，反应液E在反应器内停留时间为0.5～10min。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用3-氨基吡啶、1,5-萘二磺酸与亚硝酸异戊酯生成稳定性更高的重氮盐，不需分离，操作更简便收率更高；
2、利用微通道技术，短时间内充分混合各物料以及精确控温，有效避免副反应的产生，同时氯磺化时原位生成二氧化硫提高反应试剂的利用率，降低废水、废气量；并且反应产物及时进入有机相避免水解等副反应的发生，提高了产物的收率和质量，在保证本质安全的前提下实现自动化、连续化生产，大大缩短了生产周期，节能降耗，绿色环保。
附图说明
图1为本发明微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的工艺流程图；
图2为本发明制得的吡啶-3-磺酰氯的液质图谱(吡啶-3-磺酰氯与二乙胺衍生后进液质)；
图3为本发明制得的吡啶-3-磺酰氯的液相图谱(吡啶-3-磺酰氯与二乙胺衍生后进液相)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。以下实施例中使用的微通道反应器均为豪迈RMHS201006微通道反应器，工艺流程图如图1所示。
实施例1
1)搅拌下将1,5-萘二磺酸144.14g缓慢加入400ml饮用水中，再加入3-氨基吡啶47g，氯化亚铜0.54g搅拌溶清，随后用乙腈定容至1000ml，作为料液A；
2)称取61.5g亚硝酸异戊酯，溶于200mL乙腈中，作为料液B；
3)称取氯化亚砜178.5g溶于300mL二氯甲烷中，而后用二氯甲烷定容至500mL，作为料液C；
4)通过恒流泵将料液A和料液B通入到1号微通道反应器中进行反应，其中流速：料液A 10ml/min，料液B 2ml/min，停留时间为1.6min，温度为5℃，得到反应液D；
5)反应所得反应液D和料液C同时通入2号微通道反应器，其中料液D流速为12ml/min，料液C流速为5mL/min，温度为5℃，停留时间为1.8min，体系压力0.42MPa，管路出口得到含有吡啶-3-磺酰氯的反应液E；
6)反应液E中加入1L饮用水，搅拌5min，静置分层后取有机层，400ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减蒸后得到吡啶-3-磺酰氯83.5g，HPLC纯度99.5％(如图2所示)，收率为94.0％。
本发明的产物吡啶-3-磺酰氯与二乙胺衍生后进液质，其质谱图如图1所示，其中[M+H]＝215(256处的峰是液质不可避免的使用乙腈作为流动相产生的峰)。
实施例2
1)搅拌下将1,5-萘二磺酸158.55g缓慢加入400ml饮用水中，再加入3-氨基吡啶47g，硫酸亚铜1.22g搅拌溶清，随后用乙腈定容至1000ml，作为料液；
2)称取63.26g亚硝酸异戊酯，溶于400mL乙腈中，作为料液B；
3)称取氯化亚砜237.9g溶于300mL氯仿中，而后用氯仿定容至600mL，作为料液C；
4)通过恒流泵将料液A和料液B通入到1号微通道反应器中进行反应，其中流速：料液A 5ml/min，料液B 2ml/min；停留时间为2.8min，温度为0℃，得到反应液D；
5)反应所得反应液D和料液C同时通入2号微通道反应器，其中料液D流速为7ml/min，料液C流速为3mL/min，温度为0℃，停留时间为2.9min，体系压力0.36MPa，管路出口得到含有吡啶-3-磺酰氯的反应液E；
6)反应液E中加入1.5L饮用水，搅拌5min，静置分层后取有机层，500ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减蒸后得到吡啶-3-磺酰氯85.2g，HPLC纯度99.6％，收率为95.9％。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，在微通道反应器内，3-氨基吡啶、铜系催化剂、1,5-萘二磺酸和亚硝酸异戊酯首先反应生成3-氨基吡啶重氮盐，然后直接与氯化亚砜反应，得到吡啶-3-磺酰氯。
2.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将3-氨基吡啶、铜系催化剂、1,5-萘二磺酸溶于水、乙腈中配成料液A；
2)将亚硝酸异戊酯溶于乙腈中配成料液B；
3)将氯化亚砜溶于有机溶剂配成料液C；
4)将料液A与料液B通入1号微通道反应器进行反应，得到含有3-氨基吡啶重氮盐的反应液D；
5)反应液D和料液C通入2号微通道反应器进行反应，得到含有吡啶-3-磺酰氯的反应液E，经后处理得到吡啶-3-磺酰氯。
3.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述后处理为：反应液E经水洗、分液，盐洗，干燥，减蒸得到产品吡啶-3-磺酰氯。
4.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述微通道反应器的系统温度控温为0～20℃。
5.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述步骤1)铜系催化剂为氯化亚铜、硫酸亚铜、硝酸亚铜、氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或两种以上。
6.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述步骤3)配制料液C所用溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或者两种以上。
7.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述步骤4)中反应温度为0～10℃，反应液D在反应器内停留时间为0.5～10min。
8.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述步骤5)中反应温度为0～10℃，压力为0.1～1.0MPa，反应液E在反应器内停留时间为0.5～10min。
9.如权利要求1-8中任一项所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述3-氨基吡啶和1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2；所述铜系催化剂的用量为3-氨基吡啶质量的0.01～0.05％。
10.如权利要求1-8中任一项所述的利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征是，所述3-氨基吡啶与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.00～1.10；所述3-氨基吡啶与氯化亚砜的摩尔比为1:2～5。
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