JP2002527359A - キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン - Google Patents

キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン

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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［関連出願］ 本発明は１９９８年９月１８日出願の米国仮出願No.60/100,954に基づくもの
であり、１９９８年３月１７日出願の米国特許出願No. 09/042,702の部分継続出
願である。参照記載した各出願における全内容は、参考のため本願に組み込まれ
ているものとする。
【０００２】 ［従来の技術］ 少なくとも４００の酵素がプロテインキナーゼとして同定されている。これら
の酵素は標的とするタンパク質基質のリン酸化反応を触媒する。リン酸化反応は
、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を意味する。リン酸
基を転移する標的基質の特異的構造は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基
である。これらのアミノ酸残基はリン酸基転移の標的構造であるため、これらの
プロテインキナーゼ酵素が一般にチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキ
ナーゼと呼ばれる。
【０００３】 チロシン、セリンおよびスレオニン残基におけるリン酸化反応と、この反対の
反応であるホスファターゼ反応は、細胞内のシグナル多様化に対する応答（一般
には細胞の受容体に仲介される）、細胞の機能調整、細胞内過程の活性化又は失
活の基礎となる、無数の細胞内過程に関与するものである。多くのプロテインキ
ナーゼは、細胞内の情報伝達に関与し、これらの反応内の過程を実施するために
必要である。これらの過程に偏在するため、プロテインキナーゼは血漿メンブラ
ンの主要部分としてまたは細胞質酵素として認識されることも、または核に局在
して酵素複合体の成分と考えられることも多い。多くの場合、これらのプロテイ
ンキナーゼは酵素の主要要素であり、細胞内のどこで、いつ、細胞内過程が起こ
るかを決定するタンパク質複合体内のどこで、いつ、細胞内過程が起こるかを決
定する構造的タンパク質複合体である。
【０００４】 ［プロテインチロシンキナーゼ］ プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質の特異的なチロシ
ン残基のリン酸化反応を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（酵素自
身であることも多い）における翻訳後の修飾が、分子スィッチ調整による細胞増
殖、活性化又は分化として作用する（Schlessinger＆Ullrich、１９９２、Neuro
n９:383-391参照）。良性および悪性の増殖疾患、および免疫系の不適当な活性
に起因する疾患（例えば自己免疫疾患）、移植片拒絶、および移植片対ホストの
病気を含む多くの病状で、異常または過剰のPTK活性が観察されている。更に、
内皮細胞特異的受容体PTK、例えばKDRおよびTie-2がこの脈管形成過程を調整し
、この結果、癌または不適当な血管新形成の結果としての病気（例えば糖尿病性
網膜症、加齢性黄斑変性による脈略膜新脈管形成、乾癬、関節炎、未熟児網膜症
、乳児期血管腫）の進行を支持することに関係している。
【０００５】 チロシンキナーゼには、受容体型（細胞外、膜貫通、細胞外ドメイン）または
非受容体型（完全に細胞内）がある。
【０００６】 [受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）］ ＲＴＫは、多様な生物学的活性を有する多数のファミリー膜貫通受容体から構
成される。現在、少なくとも１９種類の顕著なＲＴＫサブファミリーが同定され
ている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、種々の細胞形態の増
殖と分化に重大な役割を果たす受容体を含んでいる(Yarden and Ullrich, Ann.
Rev. Biochem. 57:433-478:1988: Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254
, 1990) 。ＲＴＫの本来の機能は、リガンドの結合により活性化され、この結果
、受容体および複数の細胞基質のリン酸化反応と、次いで種々の細胞応答が起こ
る（Ullrich and Schlessinger, 1990、Cell 61,203-212) 。しかるに、受容体
チロシンキナーゼ仲介による情報伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞
外相互作用により開始され、通常はこの後に受容体の二量体化、本来のタンパク
質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のリン酸基転移反応が起こる。こ
れにより細胞内の情報伝達分子に結合部位が形成され、適当な細胞の応答を機能
化する種々の細胞質シグナル分子との複合体の形成が行われる（例えば、細胞分
割、分化、代謝作用、細胞外微視的環境における変化）。これについてはSchles
singer＆Ullrich、１９９２、Neuron９:1-20を参照されたい。
【０００７】 ＳＨ２（ｓｒｃ相同−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有
するタンパク質は、活性化状態のチロシンキナーゼ受容体およびに高親和性を有
するこれらの基質と結合し、細胞に信号を伝達する（Fantl等著、１９９２、Cel
l、６９:413-423、Songyang等、１９９４、Mol．Cell. Biol 14:2777-2785、Son
gyang等、１９９３、Cell72:767-778、Koch等、１９９１、Science252:668-678
、Shoelson、Cuur. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234、およびCowburn
. Curr. Optin. Struct. Biol (1997), 7(6), 835−838)。受容体チロシンキナ
ーゼ（RTK)と会合する数種類の細胞内基質タンパク質が同定されている。これら
は、２つの主な群、すなわち（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）こ
の様なドメインは有さないが、アダプターとしての作用を有し触媒活性分子と会
合する基質（Songyang等、１９９３、Cell．72:767-778）に分類される。受容体
またはタンパク質とその基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の
特異性は、リン酸基転移を受けたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によ
り決定される。例えば、特定の受容体上のＳＨ２ドメインとホスホチロシン残基
を取り囲むアミノ酸配列の間の結合親和性の相違は、基質リン酸化反応輪郭に関
して観察される相違と関連する（Songyang等、１９９３、Cell 72:767-778）。
この知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能が発現の形態とリガンド有効性の
みならず、特定受容体により活性化される下流の情報伝達経路の配列や、このよ
うな刺激のタイミングおよび持続時間によっても決定されることを示唆している
。しかるにリン酸化反応により、分化因子受容体と同様に特異的増殖因子授与体
により形成された、グナル経路の選択性を決定づける重要な調節工程が提供され
る。
【０００８】 数種類の受容体チロシンキナーゼ、例えばFGFR-1、PDGFR、TIE-２およびc-Met
、及びこれに結合する増殖因子が、脈管新形成(angiogenesis)で重要な役割を果
たし、このうちの数種類は脈管新形成を間接的に促進するとも言われている（Mu
stonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995)。この様な受容体チロ
シンキナーゼのうち、胎児肝臓キナーゼ1(FLK-1)として公知のものはＲＴＫサブ
クラスタイプＩＩＩの構成種である。ヒトFLK-1は、キナーゼ挿入ドメイン含有
受容体(KDR:kinase insert domain-containing receptor)(Terman等、Oncogene6
：1677-83,1991)とも呼ばれている。FLK-1/KDRは高い親和性によりVEGFに結合す
るため、「脈管内皮細胞増殖因子受容体２」（VEGFR-2)とも称する。ネズミのFL
K-1/VEGFR-2はＮＹＫとも呼ばれている(Oelrichs等、Oncogene8(1):11-15, 1993
)。ＤＮＡのコードされたマウス、ラット及びヒトのFLK-1が単離されており、ヌ
クレオチドとコードされたアミノ酸配列が報告されている(Matthews等、Proc．N
atl．Acad．Sci．USA、88:9026-30,1991、Terman等、1991、supra、Terman等、B
iochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992, Sarzani等、supra、及びMil
lauer等、Cell 72:835-846,1993)。Millauer等のsupra等に記載されているよう
な種々の研究には、VEGFおよびFLK-1/KDR/VEGFR-2は、リガンド−受容体対であ
り、脈管内皮細胞の増殖、血管の形成および急成長、（一定期間の）脈管形成に
おいて重要な役割を果たしている。
【０００９】 fms様チロシンキナーゼ−１(Flt-1)と呼ばれる、他のサブクラスタイプＩＩＩ
のＲＴＫはFLK-1/KDRに関連する(DeVries等、Science255;989-991、1992, Shibu
ya等、Oncogene5:519-524、1990)。Fit-1の他の名称は、「脈管内皮細胞増殖因
子受容体１」（VEGFR-1)である。これまでに、FLK-1/KDR/VEGFR-2及びFlt-1/VEG
FR-１サブファミリーメンバーは内皮細胞上で主に発現することがわかっている
。これらのサブクラスメンバーには、リガンドの脈管内皮細胞増殖因子（VEGF)
ファミリーメンバーにより特別に刺激が与えられる(Klagsburn, D'Amore共著、C
ytokine and Growth Factor Reviews 7:259-270,1996)。脈管内皮細胞増殖因子
（VEGF)は、FLK-1/KDRに対するよりも高い親和性によりFlt-1に結合し、脈管内
皮細胞に対して有糸分裂誘発性である（Terman等、1992, supra、Mustonan等、s
upra、DeVries等、supra）。Fit-1は、脈管形成の間の内皮器官に必須と考えら
れている。Flt-1発現はマウス胚の初期の脈管形成、及び創傷の治癒の新脈管形
成(neovascularization)と関連する（Mustonen、Alitalo共著、supra）。成人の
器官、例えば腎臓の糸球体、並びに単核細胞、破骨細胞および骨芽細胞でのFlt-
1の発現は、この受容体が細胞増殖に関連しない付加的な機能を有することを示
唆するものである（Mustonen and Altalo, supra)。
【００１０】 上述のように、最近の証拠により、VEGFが正常な脈管形成と病理的脈管形成の
双方の刺激に、それぞれ役割を果たしていることが示されている(Jakeman等、En
docrinology 133: 848-859, 1993, Breast Cancer Research and Treatment36:
139-155, 1995, Ferrata等、Endocrine Reviews 18(l)，4-25 1997，Ferrara等
、Regulation of Angiogenesis (L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、209-2
32,1997)。更に、VEGFは脈管の透過性の制御および向上に関連している（Connol
ly等、J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989，Brown等、Regulation of Angio
genesis（L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、233-269,1997)。
【００１１】 ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じた種々の形状のＶＥＧＦが報告され
ており、この例にはFerrara等の論考に示された４種がある（J. Cell. Biochem.
47:211-218,1991）。ＶＥＧＦの分泌型と、主に細胞会合型の２種が、Ferrara
等により同定されており(supra)、このタンパク質はジスルフィド結合を有する
ダイマーとして存在することが知られている。
【００１２】 数種類の関連するVEGF相同体が最近同定された。しかしながら、これらの通常
の生理学的および病気の過程における役割は説明されていない。また、VEGFファ
ミリーメンバーは多数の組織でVEGFとしばしば共同発現され、通常VEGFとヘテロ
ダイマーを形成することが可能である。この性質により、ヘテロダイマーの受容
体特異性と生物学的効果が変化し、これが以下に記載するように特異的機能の説
明を更に複雑にしている（Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol.,
159-164、1998および同文献中の引用文献）。
【００１３】 胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列と顕著な相同を示すアミノ酸配列
を有する（Park等、J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994, Maglione等、Oncogen
e 8:925-31、１９９３）。ＶＥＧＦの場合のように、ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングから、多種の形状のＰＩＧＦが生じ、このタンパク質はダイマー形状で存
在する(Park等、supra)。ＰｌＧＦ−１とＰｌＧＦ−２は、Flt-1に高親和性を有
して結合し、ＰＩＧＦ−２はニューロピリン−１（neuropilin-1）に渇望的に結
合する（Migdal等、J. Biol. Chem. 273(35):22272-22278）が、FLK-1/KDRには
結合しない(Park等、supra)。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合に
は、内皮細胞についてのＶＥＧＦの脈管透過性および有糸分裂誘発効果の双方が
増強されるという報告がある（ヘテロダイマー形成によるとの説がある）(Park
等、supra)。
【００１４】 VEGF-Bは２形態で存在し（１６７および１８５残基）、これらはFlt-1/VEGFR-
1に結合すると考えられている。VEGF-Bは細胞外マトリックス分解、細胞融合、
およびウロキナーゼ型プラズミノゲン活性化因子およびプラズミノゲン活性化因
子インヒビターの発現および活性の修飾作用によるマイグレーションの調節に役
割を果たしている可能性もある（Pepper等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
(1998), 95(20):11709-11714）。
【００１５】 元来、VEGF-Cはリンパ性内皮細胞により主に発現されるVEGFR-3／Flt-4のリガ
ンドとしてクローンされた。この完全に加工された形態で、VEGF-CはKDR/VEGFR-
２にも結合し、内皮細胞のin vitroの増殖およびマイグレーション、およびin v
ivoモデルでの脈管形成を刺激する（Lymboussaki等、Am. J. Pathol (1998), 15
3(2)：395-403；Witzenbichler等、Am. J. Pathol (1998), 153(2)381-394）。V
EGF-Cのトランスジェニック過剰発現はリンパ管のみの増殖および拡大をもたら
し、血管には影響を与えない。VEGFとは異なり、VEGF-Cの発現は酸素圧低下によ
り誘発されるものではない（Ristimaki等、J. Biol. Chem. (1998)、273(14)、8
413-8418）。
【００１６】 最も最近に発見されたVEGF-Dは、VEGF-Cと構造的に非常に類似している。VEGF
-Dは、少なくとも2種類のVEGFR、VEGFR-3/Flt-4およびKDR/VEGFR-2を結合させ、
活性化させるとの報告がある。これは元来、繊維芽細胞に対するc-fos誘導性分
裂誘発因子（マイトジェン）としてクローンされたものであり、肺および皮膚の
間充織細胞で最も顕著に発現される（Achen等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A. (1998), 95(2), 548-553および同文献中の引用文献）。
【００１７】 これまでに、VEGF、VEGF-CおよびVEGF-Dは皮膚組織に投与された場合、Miles
アッセイによりin vivoで脈管透過性向上を誘発することが開示されている（PCT
/US97/14696, WO98/07832，Witzenbichler等, supra）。これらのリガンドが発
現する場合の、組織内での脈管過透過性および内皮応答の調整における該リガン
ド生理学的役割および重要性は未確認のままである。
【００１８】 KDR/Flk-1受容体を優先的に使用し、へパリン結合ドメインを有さずに有効な
有糸分裂性活性を有する、ウィルスによりコードされた新種の脈管内皮成長因子
、VEGF-E (NZ-7 VEGF)が最近報告された（Meyer等、EMBO J．(1999)、18(2)、36
3-374、Ogawa等著、J. Biol．Chem.(1998)、２７３(47)、31273-31282）。VEGF-
E列は、哺乳綱のVEGFと２５％の相同性を有し、パラポックスウィルス属Orfウィ
ルス（OV)によりコードされている。このパラポックスウィルス属はヒツジ、ヤ
ギ、更に場合によりヒトに作用し、脈管形成を伴い病巣を形成するものである。
VEGF-Eは、２０ＫＤａ程度のダイマーであり、塩基性ドメインもへパリンに対す
る親和性も有さないが、全哺乳綱VEGFに存在する特徴的なシステイン結節モチー
フを有し、VEGF-Aの変形であるへプタン結合性VEGF165に類似する有効性と生物
学的活性を有することが発見された。すなわち、この２種類の因子が組織因子（
TF)の放出、培養された脈管内皮細胞のin vitroでの増殖、化学走性、および新
芽形成、並びにin vivoでの脈管新形成を刺激する。VEGF165と同様に、VEGF-Eは
VEGF-2レセプタ−２（KDR)に高親和性により結合し、受容体の自己リン酸化反応
と、細胞内の遊離Ｃａ２＋の濃度の二段階的増大を行う。一方、VEGF165とは異
なり、VEGF-EはVEGFレセプタ-1（Flt-1)と結合しない。
【００１９】 VEGFおよびVEGFRの他の相同体についての相次ぐ発見、およびリガンドや受容
体のヘテロダイマー化の先例より、上記VEGF相同体の作用は、VEGFリガンドのヘ
テロダイマーの形成および/または受容体のヘテロダイマー化、または未だ発見
されていないVEGFRの結合に関与するものとも考えられる（Witzenbichler等, su
pra)。更に、最近の報告では、ニューロピリン−１(Migdal等、supra）またはVE
GFR-3/Flt-4（Witzenbichler等, supra)、またはKDR/VEGFR-2以外の受容体が脈
管過透過の誘発に関連している可能性も述べられている（Stacker，S. A. Vital
i, A., Domagala, T., Nice, E., およびWilks, A. F., “Angiogenesis and Ca
ncer”Conference, Amer. Assoc. Cancer Res. Jan. 1998, Orlando, FL, Willi
ams, Diabetalogia 40:S118-120(1997))。
【００２０】 Tie-2（TEK)は、重要な脈管形成過程、例えば脈管の分岐、新芽形成、再造形
、成熟および安定に関与する内皮細胞の特異的受容体チロシンキナーゼの、最近
発見されたファミリーのメンバーである。Tie-２は、これに対するアゴニストリ
ガンド（例えば受容体の自己リン酸化反応と情報伝達を刺激するAngiopoietin1
（「Ang1」））と、アンタゴニストリガンド（例えばAngiopoietin2（「Ang2」
））の両方が同定されている最初の哺乳綱受容体チロシンキナーゼである。Tie-
2とそのリガンドの発現の停止および形質転換操作により、Tie-2のシグナリング
を空間的および時間的に厳格に制御することが、新脈管構造の適切な発達に重要
であることが示されている。現在のモデルでは、Ang1リガンドによるTie-2キナ
ーゼの刺激が、新しい脈管の分岐、新芽形成および成長、並びに脈管の完全な状
態に保持し、静止を促すことに重要な内皮周辺の支持細胞の補充および相互作用
に直接関与していることが示されている。Tie-2のAng１による刺激がないか、ま
たはAng2（脈管の退行部分で高レベルで産生されている）によりTie-2の自己リ
ン酸化反応が阻害されていおり、特に成長／生存の刺激がない場合には、脈管構
造と基質接触とを喪失することがあり、これにより内皮細胞死が起こる。しかし
ながら、最近、少なくとも2個の他のTie-2リガンド（Ang3およびAng4)が報告さ
れており、種々のアゴニストないしアンタゴニスト作用を有するAngiopoietinの
ヘテロダイマー化能力と、これによりその活性が変化することが示されているた
め、状況は更に複雑である。このため、抗脈管形成療法としてTie-2リガンド-受
容体相互作用を標的とすることはあまり好まれておらず、キナーゼ阻害対策が好
ましく行われている。
【００２１】 Tie-2の可溶の細胞外ドメイン（「ExTek」）は、胸部腫瘍の移植片および肺転
移モデル並びに腫瘍細胞により仲介される目の脈管新形成における腫瘍脈管構造
の形成を中断することができる。アデノウィルスに感染させた齧歯動物において
、７〜１０日で、副作用を伴わずに、in vivoでmg/mlレベルのExTek を産生する
ことが可能であるとされている。この結果は、通常の健康な動物におけるTie-2
シグナリング経路の崩壊に十分に利用可能であることを示している。ExTekへのT
ie-2阻害応答はリガンドの結果的隔離および/またはTie-2全長を用いた非生産ヘ
テロダイマーの産生を行うものと解される。
【００２２】 最近、Tie-2発現の重要なアップレギュレーションが、ヒトの関節滑膜パンヌ
ス（関節軟骨）に発見されたが、これは不適当な新脈管形成の場合の作用と一致
している。この発見により、Tie-2がリュウマチ性関節炎の進行に役割を果たし
ていることがわかった。Tie-2の構成的活性形状を得るための点変異が、ヒトの
静脈奇形疾患に伴い同定された。しかるに、Tie-2インヒビターはこの様な疾患
の処置や、不適当な脈管新形成の他の状況に有効に用いられる。
【００２３】 ［非受容体チロシンキナーゼ］ 非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列を有さない細胞酵素の総
称である。現在、１１のサブファミリ−（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａ
ｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を
含む、２４種類以上の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チ
ロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多種類のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ
、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む
。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍発生源(oncogenesis）に結合し、免疫応答
を行う。非受容体チロシンキナーゼの更なる詳細については、Bolen、1993、Onc
ogene 8:2025-2031に記載されているので参照されたい。
【００２４】 ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼのいずれかの多数種類のチロシンキナ
ーゼが、癌、乾癬、及び他の過増殖疾患(hyperproliferactive disorder)、過免
疫応答（hyper-immune response）を含む多くの病原性状態に関連する細胞の情
報伝達経路に関与することがわかっている。
【００２５】 ［ＰＴＫを調節するための化合物の開発］ 細胞増殖の制御、調節及び調整、及び異常細胞増殖に関連する疾病及び疾患に
対するＰＴＫの推定的重要性に鑑み、突然変異リガンド（米国特許第No.4966849
号)、可溶性受容体及び抗体（WO出願No.94/10202、Kendall＆Thomas、1994、Pro
c. Natl. Acad. Sci 90:10705-09, Kim等、1993、Nature 362:841-844）、ＲＮ
Ａリガンド（Jellinek等、Biochemistry 33:10450-56; Takano等, 1993, Mol. B
io. Cell 4:358A; Kinsella等、1992、Exp. Cell Res. 199:56-62、Wright等、1
992、J. Cellular Phys. 152:448-57）及びチロシンキナーゼ阻害物質（インヒ
ビター）（WO 94/03427, WO92/21660, WO91/15495, WO94/14808, 米国特許53309
92号、Mariani等、1994、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268）の使用を含
む種々の方法により、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害物質」
を同定するための多くの試みがなされている。
【００２６】 更に最近では、チロシンキナーゼ阻害物質として作用する小さい分子を同定す
るための試みが行われている。例えばビス単環式、二環式または複素環式アリー
ル化合物（PCT WO 92/20642）、及びビニレン−アザインドール誘導体（PCT WO
94/14808）が、チロシンキナーゼ阻害物質として一般的に記載されている。スチ
リル化合物（米国特許5217999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許530
2606号）、特定のキナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願０５６６２６６Ａ１号
, Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478)、セレオインドール及びセ
レン化物（PCT WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT WO 92/216
60)及びベンジルホスホン酸化合物（PCT WO 91/15495)が、癌の治療用のチロシ
ンキナーゼ阻害物質として用いられる化合物として記載されている。アニリノシ
ノリン（PCT WO97/34876)およびキナゾリン誘導体化合物（PCT WO97/22596、PCT
WO97/42187)は、脈管形成および脈管過透過の阻害物質として記載されている。
【００２７】 更に、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小さい分子を同定す
る試みがなされてきた。特に、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、特定の
ＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼ異形体（この情報伝達機能により、ＶＥＧＦ
関連疾病における脈管透過性が変化する）を阻害するものとして記載されている
（PCT WO97/40830、PCT WO97/40831）。
【００２８】 ［Plk-1キナーゼインヒビター］ Plk-1は細胞周期の進行の重要な調節因子である。これは有糸分裂紡錘体装置
の組み立ておよび動的機能に重要な役割を果たすものである。Plk-1とこれに関
連するキナーゼは、他の細胞周期調節因子、例えばサイクリン依存性キナーゼの
活性化および失活にも密接に関連することが明らかにされている。高レベルのPl
k-1発現により、細胞増殖活性が得られる。この活性は多くの器官の悪性腫瘍に
おいて発見されている。Plk-1のインヒビターは、有糸分裂紡錘体と不適当に活
性化されたサイクリン依存性キナーゼの関連過程を妨害することにより癌細胞の
増殖を阻止するものとして期待されている。
【００２９】 ［Cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビター（Cdc２はcdk1とも呼ばれている）］ Cdc2/サイクリンBはサイクリン依存性キナーゼ(cdk）ファミリーに属する他の
セリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は細胞周期進行の多過程
間の移行に関連している。癌であることが確認された細胞の無調整の増殖は、こ
れらの細胞中の増大したcdk活性に依存するものと考えられている。癌細胞中で
、cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビターにより増大したcdk活性を阻害すると
、増殖が抑制され、細胞周期の進行の正常な制御が復活することがある。
【００３０】 CDK活性の調整は複雑であり、CDKと調節サブユニットのサイクリンファミリー
メンバーとの会合が要求される（Draetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289
(1993),MurrayおよびKirschner著、Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、M
olecular Biology of the Cell, 3:387-289(1993)）。ＣＤＫサブユニットのリ
ン酸化反応の活性化と失活の双方を行うことにより調整水準が更に向上する（Dr
aetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、
Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:
387-289(1993)；Ducommun等、EMBO Journal, 10:3311-3319(1991); Gautier等著
、Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); K
rek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(1991)、Solomon等著、Cell, 63:10
13-1024(1990)）。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性および失活が細
胞周期の正常な進行に必要である（Pines, Trend in Biochemical Sciences, 18
:195-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993))。G1-SおよびG2-M転移の両
方が異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により調整される。G1において、サ
イクリンD/CDK4とサイクリンE/CDK2の2種類がS段階の始まりを調整するものと考
えられている（Matsushima等、Molecular & Cellular Biology、14:2066-2076(1
994)；OhtsuboおよびRoberts著、Science, 259:1908-1912(1993); Quelle等、Ge
nes & Development, 7:1559-1571(1993)；Resnitzky等著，Molecular ＆ Cellu
lar Biology, 14:1669-1679(1994))。S段階の進行ではサイクリンＡ／ＣＤＫ２
が必要である(Girard等、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano等、EMBO Journal,
11:961-971(1992); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy o
f Science USA, 89：2823-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature, 35
4:314-317(1991)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communicat
ions, 182:1144-1154(1992)。一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）とサ
イクリンＢ／ｃｄｃ２の活性はメタ相（分裂中期）の開始に必要である（Draett
a、Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、Natu
re, 339: 275-280(1989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:13-2
7(1992）；Girard等、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano等著、EMBO Journal,
11:961-971(1992); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy o
f Science USA,89：2824-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature,354:31
4-317(1991)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communications
, 182:1144-1154(1992)。従って、ＣＤＫ調節の制御を欠くことが過増殖疾患お
よび癌に頻繁に起こっているということは驚くべきことではない(Pines, Curren
t Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Ce
ll Biology, 7:773-780(1995); Hunter およびPines, Cell, 79:573-582(1994))
。
【００３１】 病状を調整または維持することに関与するキナーゼのインヒビターは、これら
の疾患における新しい治療に用いられている。この様なキナーゼの例（これによ
り限定はされない）は以下の通りである。
【００３２】 （１）c-Srcの阻害（Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-40
6(1992)；Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)、raf（
Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95（1994)および癌におけるサイ
クリン依存性キナーゼ（CDK)１、２、４（Pines, Current Opinion in Cell Bio
logy, 4:144-148(1992);Lee, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(19
95); HunterおよびPines, Cell, 79-573-582(1994)、（２）再狭窄におけるＣ
ＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Buchdunger等著、Proceedings of t
he National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)、（３）アルツハイ
マーにおけるCDK5およびGSKキナーゼの阻害（Hosei等、Journal of Biochemistr
y(Tokyo), 117:741-749(1995);Aplin等著、Journal of Neurochemistry, 67:699
-707(1996)、（４）骨粗鬆症のs-Srcキナーゼの阻害（Tanaka等、Nature, 383:5
28-531(1996）、（５）II型糖尿病におけるGSK-3キナーゼの阻害（Borthwick等
、Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995)、
（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Badger等、The Journal of Pharmac
ology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)、（７）脈管形成
に関連する病気におけるVEGF-R 1-3およびTie-1、-2キナーゼの阻害（Shawver等
、Drug Discovery Today、2:50-63(1997)）、（８）ウィルス感染におけるUL97
キナーゼの阻害（He等、Journal of Virology, 71:405-411(1997))、（９）骨と
血液生成に関する病気におけるCSF-1Rキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997)、および（１０）自己免疫およ
び移植拒絶におけるLckキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic & Medicinal Che
mistry Letters, 7:417-420(1997)。
【００３３】 更に、特定のキナーゼのインヒビターは、このキナーゼの調整が誤っておらず
、病状を維持するために必須である場合、病気の治療への使用に有用とされる。
このような場合には、キナーゼ活性の阻害が病気の治癒または緩和のいずれかの
作用を示す。例えば多種ウィルス、例えばヒトの乳頭腫ウイルスは細胞周期を乱
し、細胞を細胞周期のS段階に誘導する（Vousden,FASEB Journal, 7:8720879(19
93)）。主なS段階開始活性、例えばCDK2の阻害によりウイルス感染後に細胞がＤ
ＮＡ合成を行うことを阻止すると、ウイルスの複製が回避され、ウイルスのライ
フサイクルが乱れることがある。この原則が、生体の正常な細胞をサイクル特異
的化学療法で使用される薬剤の毒性から保護することに用いられる(Stone等著、
Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn等、Journal of Cellular Biochem
istry, 54:44-452(1994))。CDK２または４の阻害により、正常細胞のサイクルに
進行することを妨害し、S段階、G2または有糸分裂で作用する細胞毒の毒性が制
限されるものと考えられる。更にＣＫＤ２／サイクリンＥ活性がNF-kB調整も行
うことが見受けられる。CDK2活性の阻害は、NF-kB依存性遺伝子の発現、すなわ
ちｐ３００共活性化物質(coactivator)との相互作用による調整を刺激する（Per
kins等、Science, 275:523-527(1997))。NF-kBは炎症性応答に関連する遺伝子を
調節し（例えば造血成長因子、ケモキネシスよび白血球付着分子）（Baeuerleお
よびHenkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994))、細胞内のアポ
ートシスシグナルの抑制に関与しているものとされる（BegおよびBaltimore著、
Science, 274:782-784(1996)；Wang等、Science 274：784-787（1996）; Van A
ntwerp等、Science, 274：787-789(1996)）。すなわち、CDK2の阻害により、NF-
kBを含むメカニズムによる、細胞毒薬剤により誘発されたアポートシスを抑制す
ることが可能である。これは、CDK2活性の阻害が、NF-kBの調整が病因における
役割を担っている他の場合にも使用可能であるということを示している。菌類感
染についても他の例を挙げる。アスペルギルス症は免疫不全（Immune-compromis
ed)患者に一般的に見られる感染である（Armstrong, Clinical Infectious Dise
ase, 16:1-7(1993)）。アスペリギルスキナーゼ、Cdc2/CDC28またはNimAの阻害
（Osmani等、EMBO Journal, 10:2669-2679(1991)；Osmani等、Cell、67:283-291
(1991))は、細菌の成長の中断または死をもたらし、感染患者に対する治療の成
果を向上させている。
【００３４】 従って、異常又は不適当な細胞増殖、分化、代謝を制御、調節するために、受
容体及び非受容体チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を
調節することにより情報伝達および細胞増殖を特異的に阻害すために有効な小さ
な化合物を同定することが有効である。特に、脈管形成に重要なチロシンキナー
ゼの機能を特異的に阻害するか、或いは主に浮腫、腹水、滲出液(effusions、ex
udates)および高分子血管外遊出（macromolecular extravasation)およびマトリ
ックス沈着、並びにこれに伴う疾患につながる脈管過透過形成を特異的に阻害す
る、方法および化合物を同定することが有効と考えられる。
【００３５】 ［発明の要約］ 本発明は、下式I
【００３６】
【化３】 により示される化合物、およびその、薬学的に受容される塩に関する。
【００３７】 式中、環Ａは、６員の芳香環または５員または６員のヘテロ芳香族環を意味す
る。環Ａは1種類以上の以下の置換基により置換されていてもよい。すなわち、
置換または無置換の脂肪族基、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置換ま
たは無置換のヘテロ芳香族基、置換または無置換シクロアルキル、置換または無
置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールアルキル、置換または無
置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ
、−ＯＨ、置換または無置換アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキ
ル、置換または無置換アルキルチオエーテル、置換または無置換アルキルスルホ
キシド、置換または無置換アルキルスルホン、置換または無置換アリールチオエ
ーテル、置換または無置換アリールスルホキシド、置換または無置換アリールス
ルホン、置換または無置換アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置
換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、置換ま
たは無置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミ
ド、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、置換または無置換アルキニル、置換
または無置換アルキルアミド、置換または無置換アリールアミド、置換または無
置換スチリルおよび置換または無置換アリールアルキルアミドにより置換されて
いてもよい。
【００３８】 Ｌは以下のリンカーのいずれか、すなわち−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ
（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−
Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ
（ＮＲ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、
−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−
、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（
Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ
）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）
Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ
）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ
（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ
’）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−
、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ’）−、
−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ
’）−である。ＲおよびＲ’は互いに独立に、−Ｈ、アシル基、置換または無置
換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換のヘテロ芳香族
基またはシクロアルキル基を表す。
【００３９】 Ｌはまた、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−または−
ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｏ−を意味する。Ｒｂは、スルホンアミド、ホスフィンア
ミドまたはホスホンアミド基に結合するアルキレン基である場合は、全体で環Ａ
に対して縮合した5員または6員環を形成するものである。
【００４０】 更に、Ｌは以下の構造式のいずれかを表す。
【００４１】
【化４】
【００４２】 上記式中Ｒ８５は、５−、６−または７員の芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテ
ロシクロアルキル環基を形成する。
【００４３】 式Ｉ中、Ｒ１は−Ｈ、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル、Ｃ１−
Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル基
または置換または無置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す。Ｒ１がア
ルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基である場合、窒素に結合され
た炭素上以外の位置で１以上のＯＲａ基によって置換されてもよい。Ｒａは−Ｈ
またはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４４】 式Ｉ中、Ｒ２は−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシク
ロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換ま
たは無置換のヘテロ芳香族基、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換ま
たは無置換アリールアルキル、置換または無置換ヘテロアリールアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
【００４５】 式Ｉ中、Ｒ３は置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香
族基、置換または無置換のヘテロ芳香族基または置換または無置換のヘテロシク
ロアルキルである。ＬがＮＲＳＯ２−、ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−である場合、
Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはアリールアルキルにもなり得る。
【００４６】 式Ｉ中、Ｒ４、Ｒ５は、窒素原子と共に３、４、５、６または７員の置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換のヘテロ芳香族基を形成する。
【００４７】 Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、アザビシクロアルキル、置換または無置
換のアルキル基またはＹ−Ｚである。
【００４８】 Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
である。
【００４９】 ｐは０から６の整数、 Ｚは置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無
置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置換の
ヘテロシクロアルキル基である。
【００５０】 ｊは０から６の整数である。
【００５１】 Ｌが−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３ がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールである場合、ｊは０である。更
に、Ｌが−Ｏ−である場合はＲ３がフェニル、ｊが０を意味する。
【００５２】 本発明の化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤とし
て有用である。過増殖、特に癌や脈管新形成の過程で重要なチロシンキナーゼの
阻害剤として極めて重要である。例えば、これらの化合物の特定種は、ＤＫＲ、
Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ-Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、ＩＧＦ−１−Ｒ
等の受容体キナーゼの阻害剤（インヒビター）である。これらの特定の化合物は
血管由来（脈管形成性）であるため、脈管形成が重要とされる病状の進行を阻害
するための重要な物質である。本発明のうちの特定の化合物は、ＰＫＣ、ｅｒｋ
、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ
、ｃｄｋ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニンキナーゼの阻害
剤として有効である。これらの化合物は癌、および過増殖疾患の処置に有用であ
る。更に、所定の化合物は非受容体型キナーゼ、例えばＳｒｃ（例えばＩｃｋ、
ｂｌｋおよびＩｙｎ）、Ｔｅｃ、Ｃｓｋ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、ＮｉｋおよびＳｙｋ
ファミリーの非受容体型キナーゼの有用な阻害剤である。これらの化合物は癌、
過増殖疾患および免疫疾患の処置に有用である。
【００５３】 本発明の所定の化合物は、ＶＥＧＲ関連刺激の存在下に使用される場合、また
はこれと関連使用される場合、抗脈管形成性（特に1種類以上のＶＥＧＦＲ阻害
剤と組合わせ使用される場合）または前脈管形成性の選択的ＴＩＥ−２キナーゼ
阻害剤となる。このように、上記阻害剤を、イスケミア、梗塞、閉塞等を処置す
るための治療上の脈管新形成の促進において、または創傷治癒の促進用に使用す
ることも可能である。
【００５４】 本発明は式Ｉで示される化合物をキナーゼに対して、キナーゼの酵素活性を阻
害するに十分な濃度で投与する、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキ
ナーゼのキナーゼ活性阻害方法を提供するものである。
【００５５】 更に本発明は、薬学的有効量の上記化合物と、薬学的に受容される担体や賦形
剤法による医薬組成物における、これらの化合物の使用法を含む。この様な医薬
組成物は脈管新形成に助長される疾病における脈管形成の進行を遅らせ、もしく
は停止させるため、または浮腫、溢出、溢出物、腹水もしくは脈管過透過を伴う
他の状態を処置するため、個体に投与される。所定の医薬組成物を個体に投与し
て、ｄｋ、Ｐｌｋ−１、ｅｒｋ等のセリン／スレオニンキナーゼを阻害すること
により癌および過増殖疾患を処置するものである。
【００５６】 ［発明の詳細な説明］ 式Ｉの化合物のうち第一の好ましい群における置換基を以下に挙げる。
【００５７】 好ましくは、Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（
Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−、−ＮＲ−または−Ｏ−であ
る。
【００５８】 好ましくは、Ｒ３は置換または無置換フェニル、置換または無置換ナフチル、
置換または無置換ピリジル、置換または無置換チエニル、置換または無置換ベン
ゾトリアゾール、置換または無置換テトラヒドロピラニル、置換または無置換テ
トラヒドロフラニル、置換または無置換ジオキサン、置換または無置換ジオキソ
ラン、置換または無置換キノリン、置換または無置換チアゾール、置換または無
置換イソオキサゾール、置換または無置換シクロペンチル、置換または無置換ベ
ンゾフラン、置換または無置換ベンゾチオフェン、置換または無置換イミダゾー
ル、置換または無置換ピロール、置換または無置換ピリミジニル、置換または無
置換インドリニル、置換または無置換ベンゾイソオキサゾール、置換または無置
換ベンゾイソチアゾール、置換または無置換ベンゾチアゾール、置換または無置
換ベンゾオキサゾール、置換または無置換ベンゾイミダゾール、置換または無置
換ベンゾオキサジアゾール、置換または無置換ベンゾチアジアゾール、置換また
は無置換イソキノリニル、キノキサリニル、置換または無置換インドール、また
は置換または無置換ピラゾール、置換または無置換フェノキシ、置換または無置
換ピリジルオキシである。Ｒ３は置換または無置換フェニルである。
【００５９】 Ｒ３は、１個以上の置換基で置換されてもよい。Ｒ３の好ましい置換基は、Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ
Ｏ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、ピリジルオキシ、置換または無置
換オキサゾリル、置換または無置換チアゾリル、置換または無置換ベンジル、置
換または無置換ベンゼンスルホニル、置換または無置換フェノキシ、置換または
無置換フェニル、置換または無置換アミノ、カルボキシル、置換または無置換テ
トラゾリル、スチリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（置換または無置換アリール）、−Ｓ（
Ｏ）ｘ（ｘ＝０，１，２）−（置換または無置換ヘテロアリール）、置換または
無置換ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、アルキニル
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２Ｒｃである。
【００６０】 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子は共同で、３−、４−、５−、６−または７員の、
置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロ
アルキルまたは置換または無置換のヘテロ芳香族基を形成する。
【００６１】 或いは、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、−Ｈ、置換または無置換の脂肪
族基または置換または無置換の芳香族基を意味するものである。
【００６２】 Ｒｃは水素、置換または無置換のアルキルまたは置換または無置換のアリール
、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ
−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、または−Ｗ−（Ｃ
Ｈ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、 ｔは０から６の整数、 Ｗはボンド（結合価標）または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ −または−ＮＲｋ−、 Ｒｋは−Ｈまたはアルキル、 Ｒｄ、Ｒｅおよび窒素原子は結合し、共同で３、４、５、６または７員の置換
または無置換のヘテロシクロアルキルまたは置換または無置換のヘテロ二環式基
を形成する。
【００６３】 または、ＲｄおよびＲｅは相互に独立に、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまた
は−Ｋ−Ｄを意味するものである。
【００６４】 Ｋは−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−または
直接結合を意味する。
【００６５】 Ｄは置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換
または無置換のアリールアルキル、置換または無置換のヘテロ芳香族基、置換ま
たは無置換ヘテロアリールアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換ま
たは無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アミノ、置換または無置換
アミノアルキル、置換または無置換アミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉまたは置
換または無置換アルキルである。
【００６６】 Ｒｉは、置換または無置換の脂肪族基または置換または無置換の芳香族基を意
味する。
【００６７】 Ｒ３の置換基として好ましいのは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、Ｏ
ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３である。
【００６８】 環Ａは置換または無置換のフェニル、置換または無置換のチエニル、置換また
は無置換のナフチル、置換または無置換のピリジルまたは置換または無置換のイ
ンドールを意味するのが好ましい。
【００６９】 環Ａは１もしくはそれ以上の置換基により置換されてもよい。環Ａの好ましい
置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、
ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または無置換オキサ
ゾリル、置換または無置換ベンジル、置換または無置換ベンゼンスルホニル、置
換または無置換フェノキシ、置換または無置換フェニル、置換または無置換アミ
ノ、カルボキシル、置換または無置換テトラゾリル、スチリル、−Ｓ−（置換ま
たは無置換アリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール）、置換ま
たは無置換のヘテロアリール、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換ま
たは無置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃである
。Ｒｆ、ＲｇおよびＲｃは、上述の通りである。
【００７０】 環Ａは好ましくはＦ、Ｃｌおよびニトロにより置換される。
【００７１】 Ｒ２は水素であるのが好ましく、 Ｒ１はシクロペンチル基またはイソプロピルであるのが好ましい。
【００７２】 本明細書では、芳香族基とは炭素環基（例えば、ベンジルおよびシンナミル）
、および縮合多環式芳香族環式基（例えばナフチルおよび１，２，３，４−テト
ラフドロナフチル）を含む。アリール基とは、本発明では芳香族基を意味するも
のである。
【００７３】 本発明では、ヘテロ芳香族基とは、ヘテロアリール環式基（例えば、チエニル
、ピリジル、ピラゾール、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、インダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール
、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、テト
ラゾールまたはオキサジアゾール）、および炭素環式芳香環、炭素環式非芳香環
、またはヘテロアリール間が1個異常の他のヘテロアリール環に縮合しているヘ
テロアリール環式基（例えば、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾール、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジオゾリル、ベンゾキサジア
ゾリル、インドール、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール
、キノリン、キミダゾピリジン、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン)、およびこれらのＮ−酸化物を含む。
【００７４】 本発明では、アリールアルキル基とは、１〜約６個の炭素原子を含む、脂肪族
基により化合物骨格に結合している芳香族置換基を意味する。
【００７５】 ヘテロアリールアルキル基とは、１〜約６個の炭素原子を含む、脂肪族基によ
り化合物骨格に結合しているヘテロ芳香族置換基を意味する。
【００７６】 ヘテロシクロアルキル基とは、３〜８個の原子を有し、少なくとも１個のヘテ
ロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む、非芳香族環式基を意味する。
【００７７】 アシル基とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘを
意味し、ＲｘおよびＲｚはそれぞれ独立に、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族ま
たは置換または無置換の芳香族基を意味するものである。
【００７８】 本発明において、脂肪族基とは完全に飽和しているか、または1個以上の不飽
和単位を含む、直鎖状、分岐状または環式Ｃ１−Ｃ８炭化水素を含む。「低級ア
ルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の飽和脂肪族基を意味するものである。
【００７９】 式Ｉの化合物は、薬学的に受容される酸との塩として存在可能である。本発明
はこの様な塩を含むものである。この様な塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）酒石酸塩、(-)酒石酸塩、またはラセミ混合物
を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のア
ミノ酸の塩である。これらの塩は当業者により公知の方法で製造可能である。
【００８０】 式Ｉの化合物のうち、酸性置換基を含む所定化合物は、薬学的に受容される塩
基との塩として存在可能である。本発明はこのような塩も含む。この様な塩の例
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩である。これらの
塩は当業者により公知の方法で製造可能である。
【００８１】 式Ｉの所定化合物およびこれらの塩は、1種類を超過する結晶形状で存在可能
であり、本発明は各結晶形とこれらの混合物を含む。
【００８２】 式Ｉの所定化合物およびこれらの塩は、溶媒和化合物、例えば水和物の形状で
も存在可能であり、本発明は各溶媒和化合物およびこれらの混合物も含むもので
ある。
【００８３】 式Ｉで示される所定の化合物は、1種類以上のキラル中心を有し、異なる光学
活性形で存在する。式Ｉの化合物が1個のキラル中心を有する場合、同化合物は2
個のエナンチオマー形で存在し、本発明では両方のエナンチオマーと、これらエ
ナンチオマーのラセミ混合物を含む各種混合物を含むものである。このエナンチ
オマーは、 結晶化等による分離可能なジアステレオマー異性体塩の生成、 結晶化、気液または液体クロマトグラフィー等による分離可能なジアステレオ
マー異性体誘導体または錯体の生成、 酵素を用いたエステル化等の、1種類のエナンチオマーとエナンチオマー特異
性試薬との選択的反応、または 結合したキラルリガンドを含むシリカゲル等のキラル担体上の、またはキラル
溶媒の存在下等のキラル環境下における気液または液体クロマトグラフィー等の
、当業者に公知の方法により分離可能である。上記分離方法のいずれかにより所
望のエナンチオマーが他の化学種に変換されるのが好ましい。所望のエナンチオ
マー形を遊離させるには他の工程が必要である。更に、特異的エナンチオマーは
、光学活性試薬、基剤、触媒または溶媒を用いた非対称合成、または一方のエナ
ンチオマーを非対称転換により他方への変換することにより合成される。
【００８４】 式Ｉの化合物が1個以上のキラル中心を有する場合、化合物はジアステレオマ
ー異性体混合物として存在可能である。ジアステレオマー対は、当業者により公
知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離可能であり、各対
における個々のエナンチオマーは上記のように分離される。本発明は、式Ｉのジ
アステレオマー異性体と、その混合物を含む。
【００８５】 式Ｉの所定の化合物は、異なる互変異性体形で存在することも、幾何異性体状
で存在することも可能であり、本発明は式Ｉの各互変異性体および／または幾何
異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００８６】 式Ｉの所定の化合物は、分離可能な種々の安定な配座異性体として存在する。
非対称単結合回りの束縛回転によるねじれによる非対称化、例えば立体障害また
は環のひずみにより、異なるコンフォマーを分離される。本発明は、式Ｉの化合
物の各配座異性体およびこれらの混合物を含む。
【００８７】 式Ｉの所定の化合物は両性イオン形態で存在してもよく、本発明は、式Ｉの化
合物の各両性イオン形態およびこれらの混合物を含む。
【００８８】 式Ｉの好ましい化合物は、以下の通りである。Ｎ１−（４−（４−アミノ−７
−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−２−クロロ−１−ベン
ゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−２−フ
ルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロ
ペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ
フェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−ア
ミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１
−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ
１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−ニトロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）
−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル
）−４−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７
−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
クロロフェニル）−２−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（
４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド
、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１
−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）
−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニ
ル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−
（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５
−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−
シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−
（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジクロ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペン
チル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェ
ニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−
（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−４
−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シ
クロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フル
オロフェニル）−２，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（
４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ヨード−１−ベンゼンスルホン
アミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ
−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニ
ル）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−
（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベ
ンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２
−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１−（４−（４−アミ
ノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ２−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジブロモ−
２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ２−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニ
ル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ２−（４−（４−アミノ
−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−フルオロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンア
ミド、Ｎ３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−
３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニ
ル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、Ｎ４−（４−
（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−
４−スルホンアミド、Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−７−
クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド、Ｎ４−（
４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−２，１，３−ベンゾチ
アジアゾール−４−スルホンアミド、Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペ
ンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミ
ド、Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２，１，
３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、Ｎ−（４−（４−アミノ−７
−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
フルオロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドおよびＮ１
−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジ
フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド。
【００８９】 これらの化合物は、脈管新形成に拮抗的に作用する性質（抗脈管新形成特性）
を有する。この高脈管新形成特性は、少なくとも部分的には、脈管形成過程に必
須のタンパク質チロシンキナーゼの阻害によるものである。このため、これらの
化合物は、関節炎、粥状硬化症、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋脈管新形成、冠状
および脳副行索、虚血肢脈管新形成、虚血／再灌流損傷、創傷癒合、消化性潰瘍
ヘリコバクター関連疾病、ウイルス誘発脈管新形成疾患、骨折、Crow-Fukase症
候群（POEMS)、子かん前症、機能性子宮出血、ねこひっかき熱病、ルベオーシス
、新性緑内障、網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症
の病状に対する活性物質として使用される。更に、本発明の化合物のうちの数種
類は、塊状腫瘍、悪性腹水、von Hippel Lindau病、造血癌および過増殖疾患、
例えば甲状腺過形成（特にGrave病）、および嚢胞(種）（例えば多嚢胞卵巣症候
群（スタイン−リーヴェンサール症候群）の卵巣支質特性の血管過多）および多
嚢胞腎臓病に対する活性物質としても用いられる。
【００９０】 更に、これらの化合物の数種類は、熱傷、慢性肺病、発作、ポリープ、過敏症
、慢性およびアレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣過刺激性症候群、脳腫瘍に
伴う脳水腫、高山病、外傷、低酸素に誘発された大脳および肺水腫、眼球および
中心網膜斑（黄斑）の水腫、腹水、糸球体腎炎、および他の、脈管過透過、滲出
液、タンパク質溢出または水腫により誘発される病気に対する有効な薬剤として
使用される。これらの化合物は、タンパク質溢出によりフィブリンおよび細胞外
基質の沈着、支質増殖促進（例えば、ケロイド、線維症、硬変症および手根管症
候群）が起こる疾病の治療にも有効に使用され得る。VEGR産生が増大すると、炎
症性過程、例えば単球漸増および活性化が起こる。本発明の化合物は、炎症性疾
患、例えば炎症性腸疾患（IBD)およびクローン病の処置に対しても有用である。
【００９１】 ＶＥＧＦは、脈管過透過および浮腫形成に直接作用するとして知られる唯一の
脈管形成促成因子であるため独特である。確かに、多くの他の増殖因子の発現ま
たは投与と関連している脈管過透過および浮腫形成は、VEGF産生により調節され
ているように見える。炎症性サイトカインはVEGF産生を刺激する。低酸素症は、
多組織におけるVEGFの顕著なアップレギュレーションを行うため、梗塞、閉鎖、
イスケミア、貧血、循環系障害に関連する状況が、通常はVEGF/VPF仲介による応
答を引き起こす。脈管過透過は、浮腫、内皮細胞を経た物質交代の可変、高分子
管外遊出（主に血管外遊出により併発）を伴い、過剰マトリックス沈積、異常ス
トロマ増殖、線維増多等を引き起こす。すなわち、ＨＥＧＦ仲介による過透過性
は、これらの病因特徴を有する疾患に顕著な貢献を果たすものである。
【００９２】 本発明の特定の化合物は胚盤胞着床、胎盤発達、胚形成歯脈管形成に依存する
ため、避妊薬および抗繁殖剤として有用である。
【００９３】 上述の各疾患は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ
−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼの関与するプロテインチロシン
キナーゼの作用によりかなりの程度まで調節される。これらのチロシンキナーゼ
の作用を阻害することにより、各病状における脈管形成成分または脈管過透過成
分が大幅に低減されるために、上記の疾患の進行が阻害される。本発明の化合物
の作用により、その特異的チロシンキナーゼ選択性により、選択性の低いチロシ
ンキナーゼ阻害物質を用いた場合に起こると考えられる副作用を最小限に抑える
ことができる。本発明の化合物には、ＦＧＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔおよび
ＩＧＦ−１−Ｒの有効なインヒビターとなるものもある。これらの受容体キナー
ゼを阻害すると病気の進行が妨げられるため、これらのキナーゼは種々の疾患に
おける脈管形成および過増殖応答を直接又は間接的に可能としている。
【００９４】 本発明の化合物は、プロテインキナーゼに対して阻害活性を有する。すなわち
、これらの化合物は、プロテインキナーゼによる情報伝達を調整する。本発明の
化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの群のプロテインキナー
ゼを阻害する。特に、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２チ
ロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明において、特定の化合物が他
のチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦ
Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃ−サブファミリーキナーゼ
、例えばＬｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓ等の作用も阻害する。また、本発明の
化合物には、細胞の増殖と細胞周期の進行に重要な役割を果たすＰＫＣ、ＭＡＰ
キナーゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニ
ンキナーゼを大幅に阻害する。特定のプロテインキナーゼに対する本発明の化合
物の有効性および特異性はしばしば変更可能であり、化合物の置換基（例えばＲ １ 、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、および環１）の性質、数及び配置、および配座の制限を変
更することにより最適化される。更に、特定の化合物の代謝産物が顕著なプロテ
インキナーゼ阻害作用を有することも考えられる。
【００９５】 本発明の化合物は、必要に際して個体に投与されると、同個体の脈管過透過及
び浮腫の形成も阻害される。この様な化合物は、脈管過透過や浮腫形成の過程に
関与するKDRチロシンキナーゼの活性を阻害することにより作用するものと考え
られている。KDRチロシンキナーゼはFLK-1チロシンキナーゼ、NYKチロシンキナ
ーゼまたはVEGFR-2チロシンキナーゼとも呼ばれる。脈管内皮細胞成長因子（Ｖ
ＥＧＦ）または他の活性化リガンド（例えばVEGF-C、VEGF-DまたはVEGF-EHIV Ta
tタンパク質）が脈管内皮細胞の表面に存在するKDRチロシンキナーゼに結合する
と、ＫＤＲチロシンキナーゼが活性化する。KDRチロシンキナーゼの活性化に次
ぎ、血管の過透過が起こり、流体が、血流から血管中を通過して介在する空間へ
と移動し、浮腫領域が形成される。血管外遊出もしばしばこの応答を伴う。同様
に、過度の脈管過透過は、重要な組織及び器官（例えば肺や腎臓）における内皮
を介する正常な分子の交換を乱すため、高分子の溢出および沈積を生じせしめる
。これに次ぐ脈管形成工程を機能化すると考えられているKDR刺激に対するこの
鋭い反応に次ぎ、長時間のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激により、脈管内皮細胞の
増殖および化学走化性が生起するとともに、新脈管の形成が行われる。活性化リ
ガンドの製造阻止、活性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼへの結合阻止、受
容体の二量体化とリン酸化反応の阻止、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性の阻
害（酵素のリン酸化能を阻害する）、または下流のシグナル化を妨害する他の機
構（D. Mukhopedhyay等、Cancer Res. 58:1278-1284 (1998)および同文献中に引
用された文献）のいずれかによる、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性の阻害により、
過透過とこれに伴う血液溢出、これに次ぐ浮腫形成、マトリックス沈着、および
脈管形成応答が阻害ないし最小化され得る。
【００９６】 本発明の一群の好ましい化合物は、Flt-1チロシンキナーゼ活性（Flt-1チロシ
ンキナーゼは、VEGFR-1とも称する）の顕著な阻害を行わずに、ＫＤＲチロシン
キナーゼ活性を阻害する性質を有するものである。ＫＤＲチロシンキナーゼとFl
t-1チロシンキナーゼの双方が、VEGFがKDRチロシンキナーゼ受容体およびFlt-1
チロシンキナーゼ受容体にそれぞれ結合することで活性化される。本発明におけ
る一定の好ましい化合物は、活性化リガンドにより活性化されたVEGF受容体チロ
シンキナーゼ（KDR)活性を阻害するが、Flt-1（これも特定の活性化リガンドに
活性化された）などの他の受容体チロシンキナーゼの阻害は行わないため、独特
といえる。しかるに、この様な本発明の好ましい化合物は選択的チロシンキナー
ゼ阻害活性を有するものである。
【００９７】 一実施の形態において、本発明は、患者に治療有効量またはリン酸化活性有効
量の1種類以上の式Iの化合物を投与することを含む、患者におけるタンパク質キ
ナーゼに仲介される状態を処置する方法を提供するものである。
【００９８】 「タンパク質キナーゼに仲介される状態」とは、病気または他の望ましくない
身体的状態等の医学的状態であり、この形成（発生）又は進行が、少なくとも部
分的に少なくも1種類のタンパク質キナーゼに依存している状態をいう。このタ
ンパク質キナーゼは、例えばタンパク質チロシンキナーゼまたはタンパク質セリ
ン／スレオニンキナーゼを意味する。
【００９９】 処置すべき患者はいかなる動物でもよく、好ましくは哺乳類、例えば飼育され
た動物または家畜とされる。患者がヒトであるのと更に好ましい。
【０１００】 治療有効量とは、上述の状態の進行を完全にまたは部分的に阻止するか、この
状態の1種類以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式１の化合物の、また
はこれらの化合物の1種類以上を組み合わせた量を意味する。治療有効量がリン
酸化活性有効量に相当することもある。治療有効量は患者の大きさ、性別、処置
される状態、状態の程度、得ようとする結果により変わるものである。一定の患
者に対する治療有効量は、当業者に公知の方法により決定される。
【０１０１】 本発明の化合物は、上記状態のいずれか等、タンパク質キナーゼに仲介される
状態を処理するために有効に使用される。一実施の形態では、タンパク質キナー
ゼに仲介される状態は、望ましくない脈管新形成、浮腫または支質沈着を特徴と
するものである。例えば、これらの状態は1種類以上の潰瘍、例えばバクテリア
または細菌感染により起こされる潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸（結腸）
炎である。これら状態は微生物感染、例えばライム（Lyme）病、セプシス、ヘル
ペス単純疱疹による敗血性ショックまたは感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイル
ス感染、原生生物感染およびトキソプラズマ症またはパラポックスウイルス感染
、脈管新形成不全、例えばフォン・ヒッペル・リンドウ（von Hippel Lindau）
病、多嚢胞腎臓病、類天疱瘡、パジェット病、乾癬、並びに生殖に関する状態、
例えば子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、子かん前症または機能性子宮出血、並び
に線維症および水腫状態、例えばサルコイドーシス、線維症、肝硬変、甲状腺炎
、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−レンデュ病、胸水、慢性閉鎖性肺病
、喘息、熱傷、外傷、放射、発作、低酸素症、イスケミアによる浮腫（水腫）、
並びに炎症性／免疫系の状態、全身性狼瘡、慢性炎症、糸球体症、滑膜炎、炎症
性腸疾患、クローン病、リュウマチ性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、移
植拒絶によるものも含む。適当なタンパク質キナーゼに仲介される状態には、更
に鎌状赤血球貧血、骨粗鬆症、大理石骨病、腫瘍誘発性高カルシウム血症、およ
び骨転移も含まれる。他のタンパク質キナーゼに仲介される状態は、例えば眼に
おける状態、例えば眼球および黄斑浮腫、眼における新生血管形成病、強膜炎、
放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体異常(vitritis)、近視、視神経乳頭先天
的構造欠損、慢性網膜剥離、レーザー使用後の合併症、結膜炎、シュタルガルト
病、イールズ病、網膜症および黄斑退化の処置に有効に使用される。
【０１０２】 本発明の化合部は心臓血管における症状、例えばアテローム性動脈硬化症、再
狭窄、脈管閉塞、および頸動脈閉塞症の処置にも有効に使用される。
【０１０３】 更に本発明の化合物は、癌に関連する兆候、例えば固化した（塊状）腫瘍、肉
腫（特にユーイング肉腫、骨原性肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽
細胞腫、造血悪性造血疾患（白血病、リンパ腫）、腫瘍誘発胸膜または心膜溢血
、および悪性腹水の治療にも有効に使用される。
【０１０４】 また、本発明の化合物はCrow-Fukese(POEMS)症候群、および糖尿病の症状、例
えば緑内障、糖尿病網膜症および微小血管症の治療にも有効に使用される。
【０１０５】 キナーゼのSrk、Tec、Jak、Map、Csk、NFκBおよびSykファミリーは、免疫機
能の調整に重要な役割を果たす。Ｓｒｃファミリーは現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆ
ｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋを含み、Ｓｙｋフ
ァミリーはＺａｐおよびＳｙｋのみを含むものと考えられている。キナーゼのＪ
ｕｎｕｓファミリーは多数の受容体により成長因子と前炎症性サイトカインシグ
ナルの伝達に関与している。キナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるＢＴ
ＫおよびＩＴＫの役割は免疫学的に未解明な部分が多く、阻害物質によるこれら
の調節が治療学的に有効であることが判明されると思われる。更に現段階ではＣ
ｓｋファミリーはＣｓｋとＣｈｋを含むものと理解されている。これらのキナー
ゼ、ＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｊ
ｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、主要な前炎症性サイトカイン、例えばＴ
ＮＦおよびＩＬ−１の情報伝達経路に関係するものである。これらのキナーゼの
うちの１種類以上を阻害する能力により、式Ｉの化合物は同種移植片の保持、自
己免疫疾患処置、およびセプシス（敗血症）および敗血性ショックの治療におけ
る有効な免疫調節剤として機能する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、単核細胞、
および好中球の移行または活性化を調整する上記キナーゼの能力により、これら
の化合物は自己免疫病およびセプシスの処置に使用可能である。固化充実組織に
ついてのホスト対移植片、または骨髄についての移植片ホストのいずれかの拒絶
現象を回避することは、現在入手可能な免疫阻害性薬剤ではその毒性により限界
があり、優れた治療指標を有する有効な薬剤があれば有用である。
【０１０６】 骨吸収を行う破骨細胞でのＳｒｃの主な役割を示すために、遺伝子を標的とす
る実験を行った。式Ｉの化合物は、そのＳｒｃを調整する能力により、骨粗鬆症
、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘発カルシウム過剰血症の治療および骨転移
の治療にも役立つと考えられる。
【０１０７】 多種のプロテインキナーゼが癌原遺伝子であることが示されている。染色体切
断（第５染色体のltkキナーゼ切断点における）、Abl遺伝子の場合と同様のBCR
による転座（フィラデルフィア染色体）、c-KitまたはEGFRのような場合の切断
または突然変異（例えばMet)により、癌原遺伝子から癌遺伝子生成物へと変換す
る調整不全タンパク質（dysregulated proteins)が生成することになる。他の腫
瘍においては、腫瘍形成はオートクラインまたはパラクライリガンド／成長因子
受容体相互作用により誘導される。Srcファミリーキナーゼメンバーは、一般に
下流の情報伝達に関与するため、腫瘍形成に効力を有すると共に、自分自身は過
剰発現または突然変異により腫瘍形成を行う。この様なタンパク質のプロテイン
キナーゼ活性を阻害することにより、病気の進行が阻止される。脈管再狭窄はFG
Fおよび／またはPDGF-促進による平滑筋と内皮細胞増殖に関係している。FGFR、
PDGFR、IFF1-Rおよびc-METのin vivoにおけるリガンド刺激は前脈管形成作用を
有し、脈管形成依存性の疾患を促す。FGFr、PDGFr、c-MetまたはIGF1-Rキナーゼ
活性を単独または組み合わせて阻害することは、この現象を阻害するための有効
な対策である。従って、正常または異常なc-kit、c-met、c-fms、srcファミリー
メンバー、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-Rおよび他の受容
体またはサイトゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する、本発明の式Ｉ
の化合物は、良性または腫瘍性の増殖性病治療に有用とされる。
【０１０８】 多くの病状（例えば塊状一次腫瘍および転移、カポージ肉腫、リュウマチ性喘
息、不適当な眼球の新脈管形成による失明、乾癬、アテローム性動脈硬化）にお
いて、病気の進行は持続性脈管形成に依存する。病気の組織またはこれに伴う炎
症性細胞によりしばしば産生するポリペプチド成長因子、およびこれに対応する
内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えばKDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、
Tie-2/TekおよびTie)は、内皮細胞成長、移行、組織化、分化の刺激および必要
な新しい機能的脈管構造の構築に重要な役割を果たす。脈管過透過の調整におけ
るVEGFの「脈管透過因子」活性の結果、VEGFRキナーゼのVEGR刺激も、外傷、熱
傷、イスケミア、糖尿性合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（ARDS)、後
−心肺副血行路関連低血圧症および過透過症による腫瘍腹水、大脳および肺の浮
腫形成、胸膜および心膜溢出、遅延型過敏反応、組織浮腫および器官機能障害、
並びに眼球浮腫とこれに次ぐ緑内障または不適当な新脈管形成による失明に重要
な役割を果たすものと考えられている。VEGFの他に、最近同定されたVEGF-C、VE
GF-DおよびウイルスにコードされたVEGF-EまたはHIV-TatタンパクもVEGRFキナー
ゼの刺激により脈管過透過応答を起こし得る。KDR/VEGFR-2および／またはTie-2
も、特定割合の造血幹細胞で発現する。この割合の一定メンバーは元来多能性で
あり、成長因子の刺激により内皮細胞に分化し、脈管形成過程に関与するもので
ある。このため、これらは内皮プロゲニター細胞（Endothelial Progenitor Cel
l(EPS))と呼ばれている（J. Clin. Investig. 103:1231-1236(1999))。あるプロ
ゲニターでは、Tie-2が漸増、癒合、調整、分化の役割を果たしていると考えら
れている（Blood、4317-4326(1997)）。従って、内皮細胞特異的キナーゼのキナ
ーゼ活性を阻止することが可能な式Ｉによる特定の薬剤は、この様な状態に関与
する病気の進行を阻害する。
【０１０９】 Tie-2のアンタゴニストリガンド（Ang2)の脈管の不安定化は、内皮に不安定な
「造形」状態をもたらすものと考えられている。高レベルのVEGFの存在下に、強
固な脈管応答が得られることがあるが、VEGFまたはVEGF関連刺激が存在しない場
合には、明白な脈管の退行と内皮アポトーシスが起こり得る（GenesおよびDevel
.13:1055-1066(1999))。同様の形態で、Tie-2キナーゼインヒビターはVEGFに関
連する刺激があってもなくても前脈管形成または抗脈管形成に作用し得る。従っ
て、Tie-2インヒビターは適合な前脈管形成刺激、例えばVEGFと共に用いられ、
創傷治癒、梗塞およびイスケミア等の状態で治療における脈管新形成を促進する
。
【０１１０】 式Ｉの化合物またはその塩、もしくはこれらを治療上の有効量で含む医薬組成
物は、上述のように良性または腫瘍性の増殖性病および免疫系疾患の治療に用い
られる。これらの病気の例には、自己免疫疾患、例えばリュウマチ性喘息、甲状
腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン
病、重傷筋無力症および全身性エリトマトーデス、乾癬、器官移植拒絶（例えば
腎臓拒否、移植片対ホスト病）、良性および腫瘍性増殖性病、ヒトの癌、例えば
肺、乳、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸の癌、造血細胞種（白
血病、リンパ腫）、および不適当な脈管形成の関連する病気、例えばヒトの、糖
尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜の新生血管形成、乳児血管腫が挙げ
られる。更にこのような阻害物質はＶＥＧＦ調整による浮腫、腹水、溢出、溢出
物、例えば黄斑浮腫、大脳浮腫、急性胚疾患および成人呼吸促進症候群（ARDS)
の治療に有効と考えられている。
【０１１１】 本発明の化合物も上記の病気の予防にも有効とされる。
【０１１２】 上記各疾患は、VEGF受容体（例えばKDR、Flt-1および／またはTie-2)を含むプ
ロテインチロシンキナーゼ活性によりかなりの程度において調節されると考えら
れる。これらの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記疾病
は、その病状における脈管形成成分が厳重に阻害されるため、進行が阻害される
。本発明の化合物の作用は、特定のチロシンキナーゼに対する選択性により、選
択性の低いチロシンキナーゼ阻害物質が使用された場合に起こるとされる副作用
を最低に押さえるものである。
【０１１３】 更に、本発明は薬剤用、特にプロテインキナーゼ活性、例えばチロシンキナー
ゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性の阻害剤用の冒頭に
記載した式Ｉの化合物を提供する。更に、本発明はプロテインキナーゼ活性を阻
害するために使用される薬剤の製造に上記式Ｉの化合物を使用する方法を提供す
る。
【０１１４】 本発明では以下の定義を用いる。
【０１１５】 「薬学的に受容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持しつ
つ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸、例
えばアリールスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシル酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸
等との反応により得られる塩を意味する。
【０１１６】 「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素、例えば炭素原子数１〜６の直鎖状及
び分岐状基または炭素原子数３〜６の環式炭化水素を意味する。
【０１１７】 「アルコキシ」とはＯ−アルキル基であり、この場合の「アルキル」は上記定
義の通りである。
【０１１８】 ［薬学的調整］ 本発明により同定された化合物は、病人に、そのまま、または適する担体また
は賦形剤と混合された医薬組成物として、脈管過透過、浮腫およびこれに伴う疾
患を処置または緩和するための投与量で投与される。本発明の化合物の混合物も
、患者に対し、単純な混合物としてまたは適当に調整された医薬組成物の形態で
投与される。治療有効量とは、不適当な脈管新形成、過増殖疾患の進行、浮腫、
VEGFに関連する過透過および／またはVEGFに関連する低血圧症を阻止または抑制
するために十分とされる1種類以上の化合物の量を意味する。本発明の化合物の
調整及び投与の技術に関しては、「Remington's Pharmaceutical Science」、Ma
ck Publishing Co., Easton, PA, 最新版に記載されている。
【０１１９】 ［投与経路］ 適する投与経路は、例えば、口径、点眼、直腸、粘膜径、局所的もしくは腸へ
の投与、非口径的手段、例えば筋肉、皮下、骨髄注射、更に包膜、（直接）脳室
（intraventricular)、静脈注射、腹膜、鼻、または眼内（intraocular)注射に
よる。
【０１２０】 また、本発明の化合物は、全身的方法よりも局所的に、例えば、デポー製剤ま
たは徐放型により、固化（塊状）腫瘍への直接接種により投与可能である。
【０１２１】 更に、標的薬剤分配系、例えば内皮細胞特異的抗体で覆われたリポソームに薬
剤を施しても良い。 ［組成／製剤］ 本発明の医薬組成物は公知方法により、例えば公知の混合法、溶解法、粉砕法
、粒状化法、糖衣錠製造法、摩砕法、乳化法、カプセル化法、閉じ込み法、冷凍
乾燥法により製造される。
【０１２２】 本発明において使用される医薬組成物は、薬学的に使用可能な調剤を行うため
に有効成分を効率的に加工するための、薬学的に受容される賦形剤や助剤を含む
１種類以上の担体を用いて公知方法により製剤可能である。適する製剤形は、用
いられる投与経路により選択される。
【０１２３】 接種用には、本発明の薬剤を、水溶液状、好ましくは生理学的に使用可能なバ
ッファ、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水バッファ状に
製剤する。粘膜径投与では、浸透遮断壁に適する浸透剤を製剤に用いる。この様
な浸透剤は従来より公知である。
【０１２４】 口径投与では、有効物質を、薬学的に受容される公知担体と結合させることに
より簡単に製剤可能である。この様な担体により、本発明の化合物を錠剤、ピル
、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形状に製
剤することが可能とされ、投与対象の患者に口径により施す。口径使用による薬
学的製剤は、有効成分を固体賦形剤と結合し、得られた混合物を必要に応じて粉
砕し、場合により適する助剤を添加した後にこの粉体混合物を加工し、錠剤や糖
衣錠の核を得ることにより行われる。適する賦形剤の例は、特に充填剤、例えば
糖類（例えばラクトース、スクロース、マニトールまたはソルビトール、セルロ
ース調剤、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、イネ澱粉、バレイショ澱粉、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて、架橋したポリビニルピロリドン、寒天
、アルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤を添加
してもよい。
【０１２５】 糖衣錠の核は、適する被覆を有するものである。このため、濃縮糖溶液を用い
てもよく、この溶液は場合に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラ
ッカー液、及び適する有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。有効成分使用
量の異なる組合わせを表示したりその組合わせに特徴を付与するため、錠剤や糖
衣錠被覆に染料や顔料を添加してもよい。
【０１２６】 口径投与される医薬組成物は、ゼラチン製の差込式（push-fit）カプセル、或
いはゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）から成る封止カプ
セルを含んでもよい。差込式カプセルは、ラクトース等の充填剤、澱粉等の結合
剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び必要に
応じて安定剤との混合物の形状で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルで
は、有効成分を脂肪、液体状パラフィン、または液体状ポリエチレングリコール
等の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。更に、安定剤を添加して
もよい。口径投与におけるあらゆる製剤は、この投与法に適する投与量で行う。
【０１２７】 頬面投与においては、組成物は従来の用法で錠剤または薬用ドロップの形状で
用いられる。
【０１２８】 吸入投与では、本発明の化合物がエアロゾル噴霧液形態で、加圧パックまたは
ネブライザーから簡便に分配される。この場合、適する推進薬、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる。加圧状態のエアロゾルを用いる場
合、投与のための装置は、一定給送量を分配するためにバルブを有する構成とさ
れても良い。吸入器または吹き込み器に使用されるゼラチン等のカプセルまたは
カートリッジは、本発明の化合物と適当な粉体基剤、例えばラクトースまたは澱
粉との粉体状混合物を含有するようにして構成可能である。
【０１２９】 本発明の化合物を、接種、例えば全量を一度に投与するボーラス接種または連
続的点滴等の非口径投与用に製剤してもよい。接種用製剤は、ユニット投与形態
、例えば保存剤を含む、アンプルまたは複数回投与用容器中に調製される。組成
物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液状とされ、懸濁剤
、安定剤及び／又は分散剤等の製剤助剤を含んでも良い。
【０１３０】 非口径投与に用いられる医薬組成物は、水溶性の有効成分の水溶液であっても
よい。更に、有効成分の懸濁液は、適当な接種用油性懸濁液としても調製される
。適する親油性溶媒またはビヒクルの例には、脂肪油、例えばごま油、又は合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソ
ームがある。
【０１３１】 接種用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しても良い
。
【０１３２】 場合に応じて、上記懸濁液は、化合物の溶解性を向上させるための適当な安定
剤もしくは薬剤を含んでもよく、これにより高濃度の溶液の調製が可能となる。
【０１３３】 また、有効成分を粉体とし、使用前に適するビヒクル、例えば無菌ピロゲン非
含有水とともに調整してもよい。
【０１３４】 化合物は直腸を介して投与される組成物、例えば座薬、停留型浣腸剤（例えば
ココアバターや他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む）として製剤すること
も可能である。
【０１３５】 上述の製剤の他に、化合物はデポー製剤とされてもよい。この長時間作用する
製剤形は埋め込み（例えば皮下埋め込み、筋肉埋め込み、または筋肉注射）によ
り投与可能である。従って、例えば化合物を適当な高分子材料または疎水性材料
（例えば受容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに製剤し
てもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製可能である。
【０１３６】 本発明の疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤
、水溶性有機ポリマー、及び水層を含む補助溶媒組成物である。この補助溶媒組
成物はＶＰＤ補助溶媒組成物であっても良い。ＶＰＤは３％ｗ／ｖベンジルアル
コール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、６５％ｗ／ｖポリエ
チレングリコール３００、および対応の容量の無水エタノールから成る溶液であ
る。ＰＶＤ補助溶媒組成物（ＶＤＰ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１
：１に希釈したＶＰＤから構成される。この補助溶媒組成物は疎水性化合物をよ
く溶解し、全身への投与における毒性が低い。補助溶媒の割合は、この溶解性や
毒性に関する特性を損なわない範囲で、かなりの変更が可能であることは言うま
でもない。更に、補助溶媒組成物の個性ないし性質を変更することもできる。例
えばポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いてもよく
、ポリエチレングリコールの画分サイズは異なっても良く、更に、ポリエチレン
グリコール、例えばポリビニルピロリドンを他の生体適合重合体に代えてもよく
、また、デキストロースの代わりに他の糖類またはポリサッカライドを用いても
よい。
【０１３７】 更に、疎水性医薬化合物用の他の分配組成物を用いてもよい。リポソーム及び
乳濁液が、疎水性薬剤の分配用ビヒクルまたは担体として用いられることはよく
知られている。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドも、毒性が比較的
高いという代償を厭わなければ使用可能である。また、本発明の化合物は、除放
剤組成物、例えば治療薬を含んだ固体疎水性重合体の半透過性母剤を用いても分
配可能である。種々の除放材料が得られており、当業者に公知である。除放カプ
セルは、その化学的性質に応じ、化合物を数週間から１００日以上にわたり放出
する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化に係
る付加的な対策を用いてもよい。
【０１３８】 医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでも良い。
この様な担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々
の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の重
合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】 本発明における多くのプロテインキナーゼ調節化合物は、薬学的に受容される
対イオンを有する塩としての形態を有しても良い。薬学的に受容される塩は、多
種類の酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等に
より形成可能であるが、酸の種類はこれらに限定されるものではない。本発明の
化合物は遊離塩基として用いるよりも、塩とした方が水性または他のプロトン性
溶媒中で溶解しやすい傾向がある。 ［有効投与量］ 本発明における使用に適する医薬組成物は、所望の目的を達成するための有効
量の活性成分が含まれる組成物である。詳細には、治療有効量とは、処置される
患者の現存の症状の進行を阻止するか、または緩和するために有効な量を意味す
る。有効量の決定は、当業者の判断により行われる。
【０１４０】 本発明の方法に用いられるあらゆる化合物について、治療における有効投与量
を、まず細胞の評価を行うことにより見積もる。例えば、細胞評価で決定される
ＩＣ５０（すなわち特定のタンパク質キナーゼ活性の半−最大阻害を達成する被
検化合物の濃度）を含む循環濃度範囲が得られるように、細胞モデルと動物モデ
ルにおいて服用量を決定する。３〜５％の血清アルブミンの存在下にＩＣ５０を
測定することが好ましい。これは、この測定により化合物における血漿タンパク
の結合効果が予想されるためである。この様な情報が、ヒトに有効な投与量をよ
り正確に決定するために用いられる。更に、全身の投与において最も好ましい化
合物は、血漿に安全に到達可能なレベルで完全な細胞におけるタンパク質キナー
ゼシグナリングを効果的に阻止するものである。
【０１４１】 治療有効量は、患者の症状の緩和をもたらす化合物の量を意味する。この様な
化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養体または実験用動物における標準的薬学
的操作、例えば最大許容量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（最大応答５０％に有効な投
与量）を測定することにより求められる。毒性と治療上の有効量を隔てる投与量
が治療指標であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の割合として示される。高い治療指標
を示す化合物が好ましく用いられる。上述のような細胞培養評価や動物実験から
得られたデータは、ヒト用の投与範囲の決定に使用される。この様な化合物の投
与量は、毒性をほとんど或いは全く持たないように、ＥＤ５０を含む循環濃度範
囲内に設定されるのが好ましい。投与量は、使用される投与形態及び投与経路に
応じて上述の範囲内で変更可能である。的確な組成、投与経路、投与量は、患者
の状態を考慮して、各医師により決定される（例えばFingl等、１９７５、「The
Pharmacological Basis of Therapeutics」、第１章、１ページ参照）。発症の
処置、激しいボーラス投与、温浸法において、迅速な応答を得るためにＭＴＤが
必要とされる場合もある。
【０１４２】 投与量及び投与間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分な、活性部分
のプラズマ（血漿）レベルと、最低有効濃度（ＭＥＣ）が得られるようにそれぞ
れ調整される。ＭＥＣは各化合物について異なると考えられるが、in vitroデー
タから見積もられるものである。例えば本明細書に記載のアッセイを用いて５０
−９０％のキナーゼ阻害効果の得られる濃度が必要である。このＭＥＣを達成す
るために必要な投与量は、各投与の性質と投与経路によって異なる。しかしなが
らＨＰＬＣ評価法またはバイオアッセイをプラズマ濃度測定に使用することも可
能である。
【０１４３】 投与間隔もＭＥＣ値を用いて求められる。症状が所望の程度に緩和されるまで
の時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、極めて好ましくは５０〜９０
％の間、血漿レベルがＭＥＣを超過して維持されるような方法で、化合物を投与
するのがよい。局部的投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局部的濃度
が、血漿濃度に関連するとは必ずしも言えない。
【０１４４】 化合物の投与量は、言うまでもなく処置される患者、患者の体重、苦痛の程度
、投与方法及び処方する医師の判断に依存して決定される。
【０１４５】 ［包装法］ 組成物は、必要に応じて、有効成分を含む1種類以上の単位投与形態を含むこ
との可能な、包装または分配装置中に配置可能である。包装の例には、金属また
はプラスチック箔を用いるもの、例えばブリスター包装がある。包装または分配
装置は、投与指示を伴う場合もある。適合する医薬担体中に配合された本発明の
化合物を含む組成物は、適当な容器中に配置されて調製可能であり、通常、指示
された状況における処置用とラベル表示がある。
【０１４６】 製剤型によっては、本発明の化合物を、流体エネルギーを用いた粉砕等により
得られる極めて小径の粒子として用いるのも有効である。
【０１４７】 以下に、医薬組成物を製造する場合の、本発明の化合物の使用法を記載する。
以下の記載では「活性化合物」という用語により本発明の化合物を意味し、特に
以下の実施例のいずれかの最終生成物としての化合物を意味するものとする。
【０１４８】 ａ）カプセル カプセルを製造するために、１０質量部の活性化合物と２４０質量部のラクト
ースを分散(de-aggregated)し、ブレンドした。この混合物を硬質のゼラチンカ
プセルに装填した。各カプセルは活性化合物の単位投与量またはこの単位投与量
の一部分を含むものである。
【０１４９】 ｂ）錠剤 以下の成分からタブレット(錠剤）を製造した。
【０１５０】 [質量部] 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよび澱粉の一部分を分散し、ブレンドし、得られた
混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液と磨砕した。この乾燥した粒体
をステアリン酸マグネシウムおよび残りの澱粉と混合した。次いで得られた混合
物をタブレット機で圧縮し、活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部を
含む錠剤を得た。
【０１５１】 ｃ）腸内被覆錠剤 上記（ｂ）に記載の方法で錠剤を製造した。この錠剤は２０％酢酸フタル酸セ
ルロースおよび３％フタル酸ジエチルの、エタノール:ジクロロメタン（１：１
）溶液を用いた慣用の方法で腸内被覆されるものである。
【０１５２】 ｄ）坐剤 坐剤製造のため、１００質量部の活性化合物を、１３００質量部のトリグリセ
リド坐剤基剤に導入し、得られた混合物を、治療有効量の活性化合物をそれぞれ
含む坐剤として調整した。
【０１５３】 本発明の組成物では、必要に応じて活性化合物と他の適合する薬学活性成分を
併用してもよい。例えば本発明の化合物を、ＶＥＧＦの産生または脈管形成を阻
害または防止し、ＶＥＧＦへの細胞内応答または脈管形成を減衰させ、細胞の情
報伝達をブロックし、脈管過透過を阻害し、炎症を抑え、もしくは浮腫または新
脈管形成を阻害または防止する、１種類以上の他の医薬品と組み合わせて投与す
ることも可能である。本発明の化合部は上述の他の医薬品の投与の前または後に
、もしくは同時に投与され、どのような投与経路にも好ましく用いられる。他の
医薬品の例には、抗炎症または抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤
、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、アンチヒスタミン、ＲＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ
−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンセターゼ阻害剤、Ａｔｋ／ＰＴＢ阻害
剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤があるが、これ
らに制限されるものではない。本発明の化合物および上述の他の医薬品は付加的
または相乗的に作用する。従って、脈管形成、脈管過透過および／または浮腫形
成の阻害を行う物質のこの様な組合わせによる投与により、これらの物質のいず
れかを単独で投与する場合よりも、過増殖疾患、脈管形成、脈管過透過または浮
腫の有害な作用が大幅に低減される。悪性疾患の処置においては、抗増殖性また
は細胞障害性の化学療法、過温症、高酸素症または放射線治療の併用も考えられ
る。
【０１５４】 更に本発明は式Ｉの化合物を薬剤として使用する方法に関する。 本発明では、式Ｉの化合物またはその塩を、脈管過透過、脈管形成依存性疾患
、増殖性疾患および/または哺乳類、特にヒトの免疫系不全を処置する薬剤の製
造において使用する方法が提供される。
【０１５５】 本発明は、更に式Ｉの化合物の治療上有効な量を哺乳類、特にヒトに必要が生
じた場合に投与する、脈管過透過、不適当な新生血管形成、増殖性疾患、および
/または免疫系不全の治療法を提供するものである。
【０１５６】 このようなプロテインキナーゼを阻害する化合物のin vitroの有効性は以下に
詳述する方法により測定される。
【０１５７】 化合物の有効性は、対照に対して被検化合物が行う、外因性物質（例えば合成
ペプチド（Z. Songyang等、Nature, 373:536-539)のリン酸化反応阻害量により
求められる。
【０１５８】 ［バキュロウイルス・システムを用いたＫＤＲタンパク質製造］ ヒトのＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）のコード配列を、ＨＵ
ＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により製造し
た。ポリＨｉｓ６配列をこのタンパク質のＮ−末端にも導入した。このフラグメ
ントをトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１及びＮｏｔ１サ
イトにクローンした。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfe
ction試薬（PharMingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組
換えＢＶはウエスタン分析法により精製、確認されたプラークである。タンパク
質合成用にＳＦ−９細胞を、２Ｘ１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増
殖させ、細胞ごとに０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。感染後、
４８時間で細胞を回収した。
【０１５９】 ［ＫＤＲの精製］ ５０ｍｌのTriton X−１００溶菌バッファ（20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl
、10%グリセロール、1%TritonX-100、1mM PMSF、10μg/mlアプロチニン、1μg/m
lロイペプチン）を、１Lの細胞培養菌から得た細胞のペレットに添加することに
より、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）を発現するＳＦ−９を溶菌
した。溶菌液をSorval SS-34ロータ中、４℃で３０分間、１９０００ｒｍｐで遠
心分離に付した。細胞溶菌液を、５ｍｌＮｉＣｌ２キレートセファロースカラム
に施し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭＮａＣｌにより平衡とし
た。ＫＤＲを０．２５Ｍイミダゾールを含有する同様のバッファで溶出させた。
カラム画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及びキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡ分析
法（下記）により分析した。精製したＫＤＲを２５Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファに交換し、−８０℃で保存した。
【０１６０】 ［ヒトTie-2Kキナーゼの製造と精製] ヒトTie-２キナーゼ細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）のコード配列を
、ヒト胎盤から単離したｃＤＮＡを鋳型として用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）に
より製造した。ポリＨｉｓ６配列をＮ−末端に導入し、この構造体をトランスフ
ェクションベクターｐＶＬ１９３９のＸｂａ１及びＮｏｔ１サイトにクローンし
た。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfection試薬（PharM
ingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組換えＢＶプラーク
を、Western分析法で精製し、確認した。タンパク質合成用にＳＦ−９昆虫細胞
を、２Ｘ１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増殖させ、０．５ＭＯＩで
感染させた。スクリーニングに用いられるＨｉｓタグを有するキナーゼの精製を
、ＫＤＲに関して記載したと同様の方法で精製した。
【０１６１】 [ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの製造と精製］ バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Phar Mingen、Los Angeles、
CA)を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１
の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６−１３３８）をコードするヌクレ
オチド領域の５’に配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド
配列を、ＨＵＶＥＤ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲによ
り製造した。ヒスチジン残基により、ＫＤＲ及びＺＡＰ７０と同様の方法で、タ
ンパク質のアフィニティ（親和力）精製が可能とされた。ＳＦ−９昆虫細胞を、
多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０１６２】 ［ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源］ EGFRはSIGMA社（Cat#E-3641;５００単位／５０μｌ）から購入し、EGFリガン
ドはOncogene Research Products/Calboiochem (Cat#PF011-100）から入手した
。
【０１６３】 ［ＺＡＰ７０の発現］ バキュロウイルス発現ベクターとしてｐＶＬ１３９３（Pharmingen、Los Ange
les、Ca)を用いた。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチド
配列を、全ＺＡＰ７０をコードするヌクレオチド領域（アミノ酸１−６１９）の
５’に配置した。ＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオチド配列は、Jurk
at不死化Ｔ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲにより製造し
た。ヒスチジン残基によりタンパク質のアフィニティー精製が可能とされた（下
記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、トロンビンによるタンパク質分解の認識配
列を構成しており、酵素からアフィニティタグを取り除くことを可能としている
。ＳＦ−９昆虫細胞を、多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０１６４】 ［ＺＡＰ７０の抽出および精製］ ＳＦ−９細胞を、20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl、10%グリセロール、1%Trit
onX-100、1mM PMSF、1μg/mlロイペプチン、10μg/mlアプロチニン及び１mMオル
トバナジン酸ナトリウムを含むバッファ中で溶菌した。この可溶性溶菌液を５０
ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭＮａＣｌにより平衡とした、キレート
セファロース Hi Trapカラム(Pharmacia)に施した。融合タンパク質を２５０ｍ
Ｍイミダゾールで溶出させた。回収した酵素を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７
．５、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含むバッファ中で保存した。
【０１６５】 ［タンパク質キナーゼ源］ Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｃｋ、およびこれらの切形
体は購入してもよく（例えばUpstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, NY)
およびSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)により販売）、または
公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製して用いてもよい。
【０１６６】 ［ＰＴＫについてのエンザイムイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ：Enzime Linked Im
munosorbent Assay)］ エンゼイムイムノアッセイ（ＥＬＩＺＡ）により、チロシンキナーゼ活性の存
在を検出、測定することができる。ＥＬＩＳＡは、Voller等著、１９８０、「En
zyme-Linked Immunosorbent Assay」、Mannual of Clinical Immunology 第2版
、Rose及びFriedman編、第３５９−３７１ページ、Am．Soc．of Microbiology、
Washington, D.C.に記載されている公知プロトコルに従って実施される。
【０１６７】 開示されたプロトコルは、特異的ＲＴＫに対しての活性を測定するために用い
られる。例えば、ＥＬＩＳＡ 実験を行うための好ましいプロトコルを以下に示
す。化合物の活性を測定するためのこの様なプロトコルを受容体ＰＴＫファミリ
の他のメンバー及び非受容体型チロシンキナーゼに適用することも行われる。阻
害剤の選択性を測定する目的で、一般的ＰＴＫ基質（例えばポリ（Ｇｌｕ４ Ｔ
ｙｒ）２００００−５００００ＭＷのランダム共重合体）を、この方法では見か
けのＫｍの約二倍の濃度のＡＴＰ（通常５μＭ）と共に使用した。
【０１６８】 ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ
−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎおよ
びＺａｐ７０チロシンキナーゼ活性についての、本発明の化合物の阻害活性を分
析するために以下の操作を使用した。 バッファ及び溶液： ＰＧＴ：ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ −２０℃で粉体を保存する。５０ｍｇ／ｍｌ溶液用のリン酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）に粉体を溶解する。１ｍｌアリコートを−２０℃で保存する。プレート製
造のため、これをＧｉｂｃｏＰＢＳ中、２５０μｇ／ｍｌに希釈する。 反応バッファ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎ
Ｃｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００μＭのＮａＶＯ４、ｐＨ７
．１０ ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存する。これを水に２０μＭに
希釈する。 洗浄バッファ：０．１％Tween２０を含むＰＢＳ 抗体希釈バッファ：ＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：ＴＭＢ基質と、過酸化物溶液９：１を使用直前に混合するか、また
はNeogen社製Ｋ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。 停止溶液：１Ｍリン酸
【０１６９】 ［操作］ １．プレート製造 ＰＧＴ原液（５０ｍｇ／ｍｌ）をＰＢＳに、２５０μｇ／ｍｌまで希釈する。
ウエルごとに１２５μｌのCorning改変平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Corni
ng＃２５８０５−９６）を添加する。１２５μｌのＰＢＳをブランクウエルに添
加する。封止テープで覆い、３７℃で一晩培養した。２５０μｌの洗浄バッファ
で１回洗浄し、３７℃の乾燥培養装置で約２時間乾燥させた。
【０１７０】 塗布後のプレートを、使用まで４℃の密閉用バックに保管した。 ２． チロシンキナーゼ活性 ・２０％のＤＭＳＯ水溶液中、４Ｘの濃度で阻害剤溶液を調製する。
【０１７１】 ・反応バッファを調製する。
【０１７２】 ・所望の単位を５０μｌとする酵素溶液を調製する。例えばＫＤＲについて、
１ｎｇ／μｌまでの、反応中のウエルごとに合計５０ｎｇの溶液を調製する。氷
上に保存する。
【０１７３】 ・４ＸのＡＴＰ溶液を、２０μＭから１００ｍＭの、原液の水溶液とする。氷
上に保存する。
【０１７４】 ・ウエルごとに５０μｌの酵素溶液を添加する（キナーゼの特定の活性に応じ
て通常５−５０ｎｇの酵素／ウエルとする）。
【０１７５】 ・２５μｌの４Ｘ阻害剤を添加する。
【０１７６】 ・阻害剤分析用に、２５μｌの４ＸＡＴＰを添加する。
【０１７７】 ・室温で１０分間培養する。
【０１７８】 ・ウエルごとに５０μｌの０．０５Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させる。
【０１７９】 ・プレートを洗浄する。 ＊＊反応の最終濃度 ＡＴＰ：５μＭ、５％ＤＭＳＯ ３． 抗体結合 ・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Pierce)抗体の１ｍｇ／ｍｌアリコートを、０．１％の
ＢＳＡのＰＢＳ溶液５０ｎｇ／ｍｌに、２段階の希釈工程（１００倍、次いで２
００倍）により希釈する。
【０１８０】 ・ウエルごとに１００μｌＡｂを添加する。室温にて１時間培養する。４℃に
て１時間培養する。
【０１８１】 ・４Ｘプレートを洗浄する。 ４．呈色反応 ・ＴＭＢ基質を製造し、ウエルごとに１００μｌを添加する。
【０１８２】 ・６５０ｎｍにおけるＯＤが、０．６に達するまで監視する。
【０１８３】 ・１Ｍリン酸を用いて反応を停止させる。プレートリーダ上で振とうする。
【０１８４】 ・ＯＤをちょうど４５０ｎｍで読む。
【０１８５】 最適な培養時間と酵素反応条件は、酵素処方により非常にわずかに異なり、ロ
ットごとに実験的に決定されるものである。
【０１８６】 Ｌｃｋに関しては、反応バッファを１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４
ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２
００ｍＭ ＮａＶＯ４とし、同様の分析条件を用いた。
【０１８７】 式Ｉの化合物は、本明細書に記載はしていないが同定されているプロテインキ
ナーゼ、および式Ｉの化合物に阻害される未同定プロテインチロシンキナーゼの
双方に関連する病気の処置にあたり治療上の有用性を有する。本明細書に記載の
全ての化合物が５０マイクロメーターｏｌ以下の濃度で、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ
、ＫＤＥ、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、ＬｙｎまたはＳｒｃのいずれ
かを顕著に阻害する。本発明の化合物の中には５０マイクロメーターｏｌ以下の
濃度でｃｄｃ２（ｃｄｋ１）等の他のチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニ
ンキナーゼを顕著に阻害するものもある。
【０１８８】 ［Ｃｄｃ２源］ ヒトの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolabs
、 Beverly、MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０１８９】 ［Ｃｄｃ２分析評価］ 購入した試薬にわずかな変性を施して用い上記と同様の操作（プロトコル）を
行った。すなわち、50mM Tris、ｐH7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01
%Brij、5%DMSO、および10mM MgCl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、３
００μM ATP(31μCi/ml)および３０μｇ／ｍｌヒストン（タイプIIIss）（最終
濃度）を追加して用い、反応を行った。酵素単位を含む８０μLの反応容量を、
阻害物質の存在下または不存在下に２５℃で２０分間運転した。１２μLの１０
％酢酸を添加して、反応を停止させた。混合物をホスホセルロース紙に滴下して
、基質を未導入ラベルから分離し、次いでそれぞれ７５ｍＭのリン酸を用い、５
分間ずつ３回洗浄した。液体発光体（シンチラント）の存在下に、ベータカウン
ターで計数を行った。
【０１９０】 本発明における特定の化合物は５０μＭ未満の濃度で、ｃｄｃ２を大幅に阻害
していた。
【０１９１】 ［ＰＫＣキナーゼ源］ ＰＫＣ触媒サブニットは、購入可能である（Calbiochem)。
【０１９２】 ［ＰＫＣキナーゼ評価分析法］ 放射線活性キナーゼアッセイを、以下の文献に記載された方法により用いた（
Yasuda，I.、Kishimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A. Nishiza
wa, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1
227(1990))。すなわち、全反応を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００μＭ ＡＴＰ
、８μＭペプチド、５％ＤＭＳＯ及び３３Ｐ ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）から成る
キナーゼバッファ中で行った。化合物と酵素とを、反応容器中で混合し、ＡＴＰ
と基質混合物を添加して反応を開始した。１０μＬの停止バッファ（５ｍＭ Ａ
ＴＰの７５ｍＭリン酸溶液）の添加により反応を停止させた後、混合物の一部分
をホスホセルロースフィルターに斑点状(spotted)に施した。斑点状の試料を７
５ｍＭリン酸中、室温にて５〜１５分３回洗浄した。放射線標識の導入を、液体
シンチレーション計数により定量した。
【０１９３】 ［Ｅｒｋ２酵素源］ マウスの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolab
s, Beverly, MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０１９４】 ［ＥｒＫ２分析評価］ 50mM Tris、ｐH7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mM Mg
Cl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、100μM ATP(31μCi/ml)および30
μMの髄索塩基性タンパク質を、製造者により推奨される条件により添加して用
い、反応を行った。反応容量と、導入された放射性を分析する方法については、
ＰＫＣ分析評価法に記載されたとおりである（下記参照）。
【０１９５】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vitroモデル］ マイトジェンまたは抗原による活性化に際し、Ｔ細胞は、後の増殖段階を支え
る成長因子、ＩＬ−２を分泌するように誘導される。従って、ＩＬ−２の製造ま
たは細胞増殖は、Ｔ細胞の活性化の役割を果たす一次Ｔ細胞または適するＴ細胞
系統によるものと推測される。この様な方法の双方が文献に記載され、パラメー
タについても詳しく記載されている（Current Protocols in Immunology、第２
巻、7.10.1-7.11.2）。
【０１９６】 すなわち、T細胞は同種異型の刺激細胞との共生培養によっても活性化される
（一方向混合型リンパ球反応(one-way mixed lymphophocyte reaction)と呼ばれ
る）。応答装置および刺激装置の末梢血管単核球細胞を、Ficoll-Hypaque勾配（
gradient）（Pharmacia)により、製造者の指示に従い、精製する。刺激装置細胞
においては、マイトマイシンC（Sigma)での処理またはガンマ線照射により、有
糸分裂の不活性化が行われた。応答装置および刺激装置細胞は、被検化合物の存
在下または不存在下に２：１の割合で共生培養する。一般に、１０５の応答装置
と５ｘ１０４刺激装置とを混合し、Ｕ字型の底を有するプレート（Costar Scien
tific)中に配置する（容量２００μｌ）。細胞を、熱処理により不活性化したウ
シ胎児血清（Hyclone Laboratories)またはヒト男性ドナーによる蓄積されたAB
型血清、５Ｘ１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０．５％ＤＭＳ
Ｏの添加された、ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。培養体回収（一般には３日
目）１日前に、３Ｈチミジン（Amersham)の０．５μＣｉを添加した。この培養
体を回収し(Betaaplate harvester Wallec)、同位体分を液体シンチレーション
で評価した（Betaplate, Wallac)。
【０１９７】 同様の培養系を、ＩＬ−２の産生を測定してＴ−２細胞の活性を評価する方法
に用いてもよい。培養開始後１８〜２４時間で上清を除去し、ＩＬ−２濃度をＥ
ＬＩＳＡ（ＲおよびＤ系）により、製造者の指示に従って測定した。
【０１９８】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vivoモデル］ 化合物のin vivo効率を公知の動物モデルにより試験した。この実験ではＴ細
胞の活性が直接測定され、またＴ細胞がエフェクターとなることがわかっている
。Ｔ細胞は単一クローン系の、抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）を有するＴ細胞受容体の定
常タンパク質のリガンドにin vivoで活性化される。このモデルでは、BALB/cマ
ウスに１０μｇの抗ＣＤ抗体Ａｂを、瀉血２時間前に腹膜腔内に投与する。被検
薬剤を受容する動物を、抗ＣＤ３Ａｂ投与１時間前に、化合物の単一投与量で処
理する。前炎症性サイトカインインターフェロン−γ(IFN-γ）および潰瘍壊死
因子−α（TNF-α）の血清レベル、T細胞活性化指標をＥＬＩＳＡにより測定す
る。類似モデルでは、in vivoで、特定抗体、例えば鍵穴結合性ヘモシアニン（
ＫＬＨ）を用いたＴ細胞プライミングを用いており、更に同様の抗原でリンパ節
細胞を除々に取り除く二次的なin vitroの試みがなされている。サイトカイン産
生の測定を利用して、培養細胞の活性状態を評価する。つまり、Ｃ５７ＢＬ／６
マウスに、０日で完全フロイント助剤（ＣＦＡ：Complete Freund's adjuvant)
中に乳濁させた１００μｇＫＬＨを皮下投与して免疫を与える。動物を、免疫付
与の一日前に本発明の化合物で予備処理し、免疫付与後１日目、２日目、および
３日目に更に処理する。除去されたリンパ節を４日目に回収し、これらの細胞を
組織培養培地（加熱処理で不活性化されたウシ胎児血清（Hyclone Laboratories
)、５Ｘ１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０．５％ＤＭＳＯの
添加されたＲＰＭＩ１６４０）中６Ｘ１０６／ｍｌで、２４時間および４８時間
培養する。次いで、培養体上清をオートクラインＴ細胞成長因子、インターロイ
キン−２（ＩＬ−２）および／またはIFN-γレベルについて、ELISAにより評価
した。
【０１９９】 ヒトの病気について動物モデルを用い、リード化合物を試験することもできる
。この例には実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE)およびコラーゲン誘発性喘息（CIA)
がある。ヒトの多発性硬化症の模擬的側面であるEAEモデルが、ラットとマウス
について発表されている（FASEB J. 5:2560-2566,1991、murine model: Lab. In
vest. 4(3):278, 1981:rodent model: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991)。すな
わち、マウスまたはラットを脊髄塩基性タンパク質（MBP)の乳濁液またはその神
経性ペプチド誘導体、およびCFAで免疫化する。急性の病気は、バクテリア性毒
物、例えばbordetella pertussisの添加により誘発される。再発／弛帳性の病気
は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物のＴ細胞の転移（adoptive transfer）により
誘発される。
【０２００】 ＣＩＡはＩＩ型コラーゲンによる免疫化によりＤＢＡ／１マウスで誘発される
(J. Immunol: 142(7):2237-2243)。抗体による試みの後１０日程でマウスは喘息
の兆候を示し、免疫化の後９日ほどで評価を下すことができる。EAEおよびCIAモ
デルの双方で、化合物は、予防のために、または病気の兆候が現れた時点のいず
れにも投与される。効果を有する薬剤であれば、苦痛（痛み）および／または発
生率が低減可能である。
【０２０１】 １種類以上の脈管形成受容体ＰＴＫおよび／またはプロテインキナーゼ、例え
ばlckを阻害する、本発明の特定化合物は炎症性応答の調整に関与し、これらの
モデルにおいて喘息の苦痛の程度と発生率を低下させる。
【０２０２】 マウス同種移植片モデル、皮膚（Ann. Rev. Immunol., 10:333-58,1992; Tran
splantation:57(12):1701-17D6,1994参照)または心臓（Am. J. Anat.:113:273,
1963)で化合物を試験することもできる。つまり、全厚皮膚移植片をC57BL/6マウ
スからBALB/cマウスに移植する。拒絶反応の証拠を得るため、移植片を６日目か
ら開始して毎日調べる。マウス新生児心臓移植モデルにおいて、新生児の心臓を
C57BL/6マウスから成体CBA/Jマウスの耳介に異所移植する。心臓は移植後４〜７
日で拍動を開始し、拒絶反応は拍動の停止を感知する切開顕微鏡により視覚的に
評価される。
【０２０３】 ［細胞受容体ＲＴＫ分析法］ KDR/VEGRF2について、以下の細胞の分析法を用い、本発明の種々の化合物の、
活性及び作用の水準を測定した。同系統の他のチロシンキナーゼに対して、当該
技術分野で公知の技術を用い、特異的リガンド刺激を用いた類似の分析法を設計
することも可能である。 ［ウエスタン・ブロットにより測定されたヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC : Huma
n Umbilical Vein Endothelial Cells）のＶＥＧＦ誘導ＫＤＲリン酸化反応］ １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナー由来）を、Clonetics（San Diego,
CA)から購入し、製造者の指示により培養した。初期工程（３−８）のみをこの
分析に用いた。細胞を１００ｍｍのプレート（Falcon（組織培養用）; Becton D
ickinson; Plymouth, England)中、完全ＥＢＭ培地（Clonetics)を用いて培養し
た。
【０２０４】 ２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６ウエル
・クラスタープレート（Costar; Cambridge, MA)のウエルごとに、０．５−１．
０Ｘ１０５細胞／ウエルとして播種した。
【０２０５】 ３．播種３〜４日後、プレートは９０〜１００％密集した。培地を全てのウエ
ルから取り除き、細胞を５〜１０ｍｌのＰＢＳですすぎ、追加物質を添加してい
ないＥＢＭ基本培地（例えば血清飢餓）５ｍｌにより１８−２４時間培養した。
【０２０６】 ４．阻害剤の一連の希釈液を１ｍｌのＥＢＭ培地に添加し（細胞に対する最終
濃度：２５μＭ、５μＭ、または１μＭ）、３７℃で１時間培養した。次いで、
ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（R&D Systems)を最終濃度５０ｎｇ／ｍｌの２ｍｌで
ＥＢＭ培地中の全ウエルに添加し、３７℃にて１０分間培養した。未処理または
ＶＥＧＦのみで処理した各対照細胞を、バックグラウンドのリン酸化反応とＶＥ
ＧＦによる誘導を評価するために用いた。
【０２０７】 次いで、全細胞を５−１０ｍｌの、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Sigm
a)を含む冷ＰＢＳですすぎ、細胞を溶菌させ、プロテアーゼ阻害剤（PMSF 1mM,
アプロチン１μg/ml、ペプスタチン１μg/ml、ロイペプチン１μg/ml、バナジン
酸ナトリウム1mM、フッ化ナトリウム1mM）と１μg/mlDnaseを含む２００μｌの
ＲＩＰＡバッファ（５0mM Tris-HCl pH7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25%ナトリ
ウムデオキシコラート，1mM EDTA)中でこすりおとした（全試薬はShigma Chemic
al社、St Louis MOから入手）。溶解物を１４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離
し、核を除去した。
【０２０８】 次いで冷却した（−２０℃）エタノール（２容量）を添加して、最低１時間な
いし最高一晩にわたり、それぞれ同量のタンパク質を沈殿させた。ペレットを５
％β−メルカプトエタノール（BioRad;Hercules，CA)を含むLaemi試料バッファ
中で再構成し、５分間沸騰させた。タンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳
動（６％，1.5mm Novex, San Diego, CA)により分析し、Novexシステムを用いて
ニトロセルロース膜上に移行させた。ウシ血清アルブミン（３％）でブロックし
たのち、タンパク質を抗ＫＤＲポリクローナル抗体（C20, Santa Cruz Biotechn
ology; Santa Cruz, CA)または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（4G10, Up
state Biotechnology, Lake Placid, NY)を用い、４℃で一晩検査に付した。洗
浄し、ヤギ抗ラビットまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ複合Ｆ（ａｂ）２によ
り１時間培養した後、バンドを化学発光(ECL: emission chemiluminescience)シ
ステム（Amerisham Life Sciences, Arlington Height, IL)により可視化した。
【０２０９】 本発明の特定の例では、５０μM未満の濃度で、細胞のVEGF-誘発KDRチロシン
キナーゼリン酸化反応を顕著に阻害する。
【０２１０】 ［In vivo子宮浮腫モデル］ この方法では、エストロゲン刺激後数時間で起こるマウスの子宮質量の急激な
増加を阻害する化合物の能力を評価するものである。子宮の質量増加の初期の兆
候は、子宮脈管の透過性増加により生ずる浮腫によるものとして公知である。Cu
llian-BoveとKoss（Endocrinology(1993)、133:829-837）は、エストロゲン刺激
性子宮浮腫と、子宮中におけるVEGFｍRNAの増加発現との、密接な一時的関係を
示した。この様な結果は、エストロゲン刺激による子宮質量の急激な増加を顕著
に低減させるVEGFに対する無力化単一クローン系抗体の使用により確認された（
WO97/42187)。すなわち、このシステムはVEGFシグナル化およびこれに伴う過透
過および浮腫のin vivo阻害モデルとしての役割を果たす。
【０２１１】 材料： 全ホルモンはSigma(St.Louis, MO)またはCal Biochem (La Jolla, CA)から、
凍結乾燥粉体として購入し、製造者の指示により調整した。
【０２１２】 ビヒクル成分（DMSO、Cremaphor EL)は、Sigma (St. Louis, MO)から購入した
。
【０２１３】 マウス（Balb/c、生後8-12週）をTaconic社（Germantown, NY)から購入し、in
stitutional Animal Care and Use Committee Guidelinesにより、動物用無菌施
設に収容した。
【０２１４】 方法： 1日目：Balb/cマウスに、妊娠した雌馬の血清性腺刺激ホルモン（PMSG)１２．
５単位を腹膜腔内(i.p.)投与した。
【０２１５】 ３日目：マウスに、ヒト絨毛膜性腺刺激ホルモン（ｈCG)15単位を腹膜腔内(i.
p.)投与した。 ４日目：マウスを無作為化し、５−１０のグループに分割した。被検化合物を
、溶解性および使用量１−１００mg/kgに応じ、i.p.、i.v.、またはp.o.により
投与した。ビヒクルのみの投与を受けたビヒクル対照群、および未処理の２群を
準備した。
【０２１６】 ３０分後、検体群、ビヒクル群および１未処理群の各群に１７β−エストラジ
オール（５００μｇ／ｋｇ）をi.p.接種した。２〜３時間後、動物をＣＯ２吸入
に付した。正中線切開を行い各子宮を単離し、頸部直下の子宮と卵管の接合部を
切断して除去した。計量（含水質量）以前に子宮の完全性を損なわないように、
脂肪と連結組織を注意深く除去した。ブロティングにより子宮の計量をした（ブ
ロット質量）。含水質量とブロット質量の差は子宮の流体含有率と考えられる。
各処理群の平均流体含有率を未処理群またはビヒクル処理群と比較した。スチュ
ーデント検定により有意差を測定した。エストラジオール応答の監視用に非刺激
対照群を用いた。
【０２１７】 結果として、本発明の特定の化合物を種々の経路により全身に投与した場合、
浮腫の形成を阻止することが示された。
【０２１８】 脈管形成性受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は
、脈管新形成Matrigel移植モデルでも活性を示すことがわかった。Matrigel脈管
新形成モデルは、腫瘍細胞を産生する前脈管形成因子の存在下に誘導される、皮
下移植された細胞外マトリックスの明白な「マーブル(大理石）」内の新血管形
成に関与するものである（例えば、Passaniti, A.等、Lab. Investig.(1992), 6
7(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(l), 63-73; Int. J. Cancer (1995),
63(5)、694-701；Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6)。このモデルは３〜４
日継続使用されるのが好ましく、終点は、阻害剤による処理を施していない動物
に対する移植個体を除去した後の、脈管新形成の巨視的目視／イメージ評価、微
視的微小脈管濃度測定、ヘモグロビン定量（Drabkin法）を含む。子の他このモ
デルでは刺激剤としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。
【０２１９】 1種類以上の癌遺伝子、癌原遺伝子、または増殖−依存性プロテインキナーゼ
を阻害する本発明の特定化合物、または脈管形成受容体ＰＴＫは、マウスにおけ
るネズミ、ラットまたはヒトの異種移植腫瘍の初期の増殖を阻害し、またはネズ
ミモデルでの転移を阻害する。 ［発明の実施の形態］ 式Ｉの化合物の製造方法を以下に記載する。これらの方法は、本発明の更なる
る面を示すものである。これらの方法は、好ましくは大気圧下で行なわれる。
【０２２０】 下式の化合物
【０２２１】
【化５】
【０２２２】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａが上述の定義の通りである）を５０から２５
０℃の範囲の温度で、必要であれば例えば４−ジメチルアミノピリジンのような
触媒の存在下、ホルムアミドと縮合することにより式Ｉの化合物を製造すること
が可能である。
【０２２３】 式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０２２４】
【化６】
【０２２５】 (Ｒｘは臭素またはヨウ素を表す）をＲ３Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３ＳｎＣＨ３または
式ＩＩＩＩ
【０２２６】
【化７】
【０２２７】 （Ｒ３は上記と同義である）のうちいずれか１つと、例えばパラジウム（０）、
例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で反応させることにより製造す
ることができる。
【０２２８】 Ｒ１がアルキル基またはアリールアルキル基を表す式Ｉの化合物は、式（Ｖ）
の化合物
【０２２９】
【化８】
【０２３０】 （Ｒ２およびＲ３は上記と同義である）を、式Ｒ１Ｘ'（Ｒ１はアルキル基また
はアラルキル基を表し、Ｘ'は脱離基、例えばハロゲン、メシルオキシまたはト
シルオキシを表す）の化合物によってアルキル化することにより製造することが
できる。
【０２３１】 式Ｉの化合物（Ｒ１は置換されていてもよい環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す）は、式ＶＩの化合物
【０２３２】
【化９】
【０２３３】 (Ｒ２およびＲ３は上記と同義である)を、式Ｒ１Ｘ'（Ｘ'は上記と同義であり、
Ｒ１は置換されていてもよい環状エーテルを表す）の化合物によりアルキル化す
ることにより製造することができる。
【０２３４】 式Ｉの化合物（Ｒ１がホルミルにより置換されてもよい環状エーテル、例えば
テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す）を、式ＶＩの化合物Ｒ １ Ｘ（Ｒ１は、アセタール等により当業者に公知の方法（例えばTet.Letts. 30(
46):1989、6259-6262参照）で保護されたホルミル基により置換された環状エー
テルを意味する）によりアルキル化し、次いで脱保護することにより製造するこ
とができる。Ｒ１が（任意にアミノ置換された）メチル基により置換された環状
エーテル、例えばテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す化合物
は、Ｒ１がホルミル基により置換された環状エーテルを表す化合物の還元的アミ
ノ化により製造することができる。
【０２３５】 Ｒ１が任意に置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを表す式Ｉの化合物
は、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを銅塩触媒
例えば酢酸銅（ＩＩ）、反応物のための溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲ
ン化溶媒、乾燥剤、例えば４オングストロームモレキュラーシーブ、有機塩基、
例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、０から５０℃の温度、好まし
くは環境温度で、適当なヘテロアリールボロン酸と反応させることにより製造す
ることができる。（条件については、Tet.Letts.(1998),第39巻:2942-2944およ
びこれに引用された文献を参照のこと。この文献は、参照のためここに組み込ま
れているものとする。）これらの化合物は、当業者に公知の方法で調製すること
ができ、これによりＲ１がホルミルにより置換されたフリル、チエニルまたはピ
ロリルを示す化合物が得られる。これらの化合物のホルミル基は、当業者に公知
の方法でアミノ化することができ、Ｒ１がアミノメチル基により置換されたフリ
ル、チエニルまたはピロリルを表す化合物が得られる。または、Ｒ１がフリル、
チエニルまたはピロールを表す中間体をマンニッヒ反応に処し、Ｒ１が、アミノ
メチル基により置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを表す中間体を得る
ことができる。
【０２３６】 式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物
【０２３７】
【化１０】
【０２３８】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは上記と同義であり、Ｒｙが脱離基、例えば
ハロゲンまたはフェノキシを表す）を、アンモニアまたはアンモニウム塩、例え
ば酢酸アンモニウムと、１５から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは圧力容器
で反応させることにより製造することができる。
【０２３９】 Ｒ２が塩素、臭素またはヨウ素を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩ
【０２４０】
【化１１】
【０２４１】 （Ｒ１、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは上記と同義である）の化合物を、ハロゲン化試薬
、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬、Ｎ−ブロモスクシン
イミドなどの臭素化試薬、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬と反応さ
せることにより製造することができる。
【０２４２】 −Ｌ−Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ
【０２４３】
【化１２】
【０２４４】 （Ｒ１、Ｒ２および環Ａは上記と同義であり、Ｙは保護されたアミンを表す）の
化合物を、Ｒｘが脱離基、例えば塩素を表す式Ｒ３ＣＯＲｘの化合物と反応させ
ることにより製造することができる。または、Ｙがハロゲン、例えば塩素を表す
式ＩＸの化合物を、式Ｒ３ＣＯＲｘの化合物と反応させ、生成物をアンモニアと
反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。類似の方法が、−Ｌ−Ｒ３がＮＲ
ＳＯ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物の製造にも使用することができ、−Ｌ−Ｒ３が−
ＮＲＣＯ２−Ｒ３または−ＮＲＣＯＮＲ'を表す式Ｉの化合物の製造に使用する
こともできる。ＲおよびＲ'は前に述べたものと同義である。
【０２４５】 −Ｌ−Ｒ３が−ＯＳＯ２−を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ
【０２４６】
【化１３】
【０２４７】 （Ｒ１、Ｒ２および環Ａは上記と同義である）の化合物を、式Ｒ４ＳＯ２Ｒｘの
化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２４８】 式Ｉの化合物は、以下のスキーム２または後記のスキーム２の代替式による中
間体から製造することができる。
【０２４９】 式ＩＩの化合物は、スキームＩ（ＩＰＡはプロパン−２−オールを表す）で示
されるように製造することができる。
【０２５０】
【化１４】
【０２５１】 式Ｉの化合物が公知の化学反応により、式Ｉの他の化合物へ変換することがで
きることは当業者に認識されよう。例えば、アルコキシ基は、開裂によりヒドロ
キシを与え、ニトロ基は、還元されてアミンを与え、アミンはアシル化スルホニ
ル化またはホスホリル化され、Ｎ−アシル化合物は加水分解によりアミンを与え
ることができる。−ＬがＳを表す式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法で酸化さ
れて−Ｌ−が各々ＳＯまたはＳＯ２を表す式Ｉの化合物を与えることができる。
【０２５２】 式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、当業者に公知の方法で製造されうる
。
【０２５３】 Ｒ２が水素を表す式Ｖの化合物は、スキーム２に示した通りに製造することが
できる。アミノ基は最終工程の前に保護することができ、当業者に公知の方法で
スキーム２の最後の工程の後に脱保護することができる。Ｒ２が水素以外を表す
式ＩＶの化合物は、類似の方法で製造することができる（J. Med. Chem. (1990)
, 33,1984.を参照）。
【０２５４】
【化１５】
【０２５５】 または、スキーム２において、（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３をアミノ化以前にまずカップ
リングさせることもできる。または上記定義による置換基Ｒ１がいずれかの工程
行なう前に存在してもよい。
【０２５６】 式Ｖの化合物は、スキーム３に示したように製造することができる。
【０２５７】
【化１６】
【０２５８】 （環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が存在しない化合物は、スキーム４とJ. Med. Chem., (19
88), 31:390およびこれに引用された文献に示されたように製造することができ
る。（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が水素以外を表す化合物は、類似の方法により製造する
ことができる。
【０２５９】
【化１７】
【０２６０】 式ＶＩＩの化合物は、式IＶの化合物の製造のついて述べた方法と類似の方法
により、５−ヨード化合物のカップリングにより製造することができる。
【０２６１】 置換基が、上記工程のいずれかにより変性された官能基と同一か類似の場合に
は、これらの置換基を工程が行なわれる前に保護する必要があり、同工程後に脱
保護を行うということは当業者によって認識され得る。置換基の保護をおこわな
い場合には、競争的副反応がおこるであろう。または、置換基を妨害しない上述
の他工程を使用することができる。適当な保護基とその付加と除去の方法は、T.
W. Green, John Wiley and Sons, 1981による「Protective Groups in Organic
Synthesis」に記載されている。例えばアミンの保護基に適しているものは、ホ
ルミルとアセチルである。
【０２６２】 上述した一般的製造方法により以下の実施例を行った。
【０２６３】 実施例１ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−シアノ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト ４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３４．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４４．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（３５０ｍｌ）中の混合物を、２２時間にわたり加熱還流した。混合
物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ
）に溶解し、１Ｎクエン酸（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル
）カルバメートを黄色油状体として得た（純度８０％、５７．１０ｇ、０．１５
ｍｏｌ）。
【０２６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７
．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８
２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／エチルアセテ
ート＝２：１）Ｒｆ０．６７ ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（
純度８０％）、（６．２５ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエス
テル（５．０５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：
１）（０．４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．８８ｇ、４９
．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の混合物を
、窒素雰囲気下に８０℃で一晩加熱した。混合物を環境温度に放冷し、次いで減
圧下に大部分の溶媒を除去した。残留物にジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加
し、得られた固体をセライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を濃縮し
て暗色油状体を得、これをジクロロメタン／ｎ−へプタン（１：２）と２．５％
のトリエチルアミンを移動相として用い、シリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］カルバメートを白色固体として得た（純度６５％、４．２５ｇ、７．９２
ｍｍｏｌ）。
【０２６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７
．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８３
（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；５
０％−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／
分）Ｒｔ１８．２８分
【０２６６】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバ
メート 水（２５ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カル
バメート（純度６５％）（４．２５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の混合物を凍結し、
減圧に付し、次いで解凍しつつ窒素を供給した。４−クロロ−７−シクロペンチ
ル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８３ｇ、５．２
８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．
３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４０ｇ、１３．２０ｍｍｏ
ｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下に８０℃で一晩加熱した。混合物を環境温度に放冷し、
次いで減圧下に溶媒を除去し、これを水と酢酸エチルに分離した。有機層を分離
し、水層を更に酢酸エチルで二度抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、暗色油状体を得た。これをｎ−へプタン／酢酸
エチル（３：１）と、２％のトリエチルアミン移動相を用い、シリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適する画分を回収し、あわ
せ、濃縮することによりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロ
ペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル］カルバメートを白色固体として得た（１．９０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ
）。
【０２６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７
．９４（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、５．２
２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ
、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ
）；ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／エチルアセテート＝１：１）Ｒｆ０．５８
【０２６８】 ｄ）４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシアニリン トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７
−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
メトキシフェニル］カルバメート（０．５８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ)のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３
時間攪拌した。大部分のトリフルオロ酢酸とジクロロメタンを減圧下に除去した
。残留物をジクロロメタンに再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、４−（４−クロロ−７−シクロ
ペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
アニリンを白色固体として得た（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）。
【０２６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７
．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６
７（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ブロード、２Ｈ）、３．８
１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、４Ｈ）、１
．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＨ＋３４３
【０２７０】 ｅ）５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシアニリン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、
アンモニア（１５ｍｌ、ＳＧ０．８８）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）
の混合物を加熱し、加圧下に１２０℃で一晩加熱した。混合物を環境温度に放冷
し、溶媒を減圧除去し、残留物を水と酢酸エチルに分割した。有機層を分離し、
水層を更に酢酸エチルで二度抽出した。酢酸エチル抽出物をあわせて、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５−
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た（０．３２ｇ、０．
９９ｍｍｏｌ）。
【０２７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７
．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７
１（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ブロード、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７
９（ブロード、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８
７−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＨ＋３２４
【０２７２】 ｆ）Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−シアノ−１−ベ
ンゼンスルホンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ
）、塩化４−シアノベンゼンスルホニル（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）お
よびピリジン（０．４０ｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。大部分のピ
リジンを減圧下に除去し、残留物を分取ＰＲ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８
、８マイクロメーター、３００Ａ、２５ｃｍ、２５％-１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、２１ｍｌ／分）により精製し、Ｎ１−［
４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−シアノ−１−ベンゼンスルホン
アミドを黄色固体として得た（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
【０２７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８
．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．４４
（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ
、１Ｈ）、６．０７（ブロード、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ
、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ
）；ＭＨ＋４８９；ＴＬＣ（エチルアセテート／メタノール＝９：１）Ｒｆ０．
４９；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２０
０Ａ、２５ｃｍ；２５％−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｆ１４．６５分
【０２７４】 実施例２ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−（トリフルオロメチ
ル）−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−シアノ−１−ベンゼ
ンスルホンアミドを用い、上記と同様の方法により表記化合物を製造した。
【０２７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８
．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、４Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２９
（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、
３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）
；ＭＨ−５３０；ＴＬＣ（エチルアセテート／メタノール＝９：１）Ｒｆ０．６
４；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００
Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５
分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１７．７８分
【０２７６】 実施例３ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−（トリフルオロメトキシ
）−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−シアノ−１−ベンゼ
ンスルホンアミドを用い、上記と同様の方法により表記化合物を製造した。
【０２７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７
．８６（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１３
（ブロード、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８
６（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ
、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ
）；ＭＨ＋５４８；ＴＬＣ（エチルアセテート）Ｒｆ０．３４；ＲＰ−ＨＰＬＣ
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５
％−９８％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）
Ｒｔ１８．１８分
【０２７８】 実施例４ Ｎ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−ピリジンスルホンア
ミド ａ）Heterocyclo, 1989, 28, 1115に記載の方法により塩化２−ピリジンスル
ホニルを製造した。２−ピリジンチオール（２．００ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ)
の濃塩酸（３０ｍｌ）溶液に塩素ガスを、０℃にて３時間にわたり吹き込んだ。
この反応混合物を氷冷水（４０ｍｌ）に注入し、得られた沈殿を濾過により回収
した。沈殿物を更に氷冷水により洗浄し、次いで五酸化リンで０℃、減圧下に２
時間乾燥させ、塩化２−ピリジジンスルホニルを白色固体状で得た（２．００ｇ
、１１．２６ｍｍｏｌ）。
【０２７９】 ｂ）Ｎ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−ピリジンスルホ
ンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）、塩化２−ピリジンスルホニル（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピ
リジン（０．４０ｍｌ）の混合物を０℃にて３時間攪拌した。反応混合物をエー
テルで希釈し、得られた溶液を２Ｎ塩酸、水、および塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残留物を分取ＰＲ−ＨＰＬＣ（Ｒａ
ｉｎｉｎ Ｃ１８、８マイクロメーター、３００Ａ、２５ｃｍ、２５％-１００
％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、２１ｍｌ／分）により
精製し、Ｎ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ピリジンスル
ホンアミドを白色固体として得た（０．０２２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
【０２８０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３
１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ
、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ
）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３
．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、４Ｈ）
、１．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＨ＋４６５；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１２．６５分
【０２８１】 実施例５ Ｎ３−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ピリジンスルホンア
ミド ａ）J. Heterocyclo. Chem. 1992, 29, 61 に記載の方法により塩化３−ピリ
ジンスルホニルを製造した。３−ピリジンスルホン酸（１．４５ｇ、９．０１ｍ
ｍｏｌ)と五塩化リン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で
３時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、減圧下（０．１ｍｍＨｇ）に
蒸留し（沸点６０〜６５℃）、塩化３−ピリジンスルホニルを白色固体として得
た（１．１２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）。これを精製せずにそのまま用いた。
【０２８２】 ｂ）Ｎ３−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ピリジンスルホ
ンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）、塩化３−ピリジンスルホニル（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピ
リジン（０．４０ｍｌ）の混合物を０℃にて０．５時間攪拌した。反応混合物に
水を添加し、次いで減圧下にほとんどのピリジンと水を除去した。残留物を分取
ＰＲ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８マイクロメーター、３００Ａ、２５
ｃｍ、２５％-１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、
２１ｍｌ／分）により精製し、Ｎ３−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル
］−３−ピリジンスルホンアミドを白色固体として得た（０．０２０ｇ、０．０
４ｍｍｏｌ）。
【０２８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｄ、１Ｈ）、８．７
６（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（
ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１
Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ブロード、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１
Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ
、６Ｈ）；ＭＨ＋４６５；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイ
クロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−０．１Ｍ
酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１２．２３分
【０２８４】 実施例６ Ｎ１−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベン
ゼンスルホンアミド ａ）Ｎ１−［４−ブロモ−２−トリフルオロメチル）フェニル］−ベンゼンス
ルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル（１．０６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、攪拌下の４−
ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−アニリン（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）とピリジン（１．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ
）溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。この混合物を環境温度に暖め、１６時
間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、次いで水（３ｘ１０ｍ
ｌ）、２Ｎクエン酸（３ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次
いで減圧下に濃縮した。残留物を、へプタン：塩化メチレン（３：２）を溶離液
として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ１−［４−ブロ
モ−２−トリフルオロメチル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ
）を白色固体として得た。
【０２８５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．１０（１Ｈ、ｓ）、
７．６０−８．１６（７Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄｄ）、ｔＲ＝２４．２７分
（ＲＰ−ＨＰＣ、５−１００％、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ、３０分）
【０２８６】 ｂ）Ｎ１−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−
ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［４−ブロモ−２−トリフルオロメチル］フェニル］−ベンゼンスルホ
ンアミド（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０
．４０２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８７ｇ、３．９５ｍｍ
ｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中
の混合物を窒素雰囲気下に、１００℃にて１７時間加熱した。混合物を冷却し、
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００℃での加熱を
更に２４時間継続した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を２５ｍｌの４：
１へプタン：塩化メチレンと共に磨砕し、セライトパッドを通した濾過により固
体を除去した。溶媒の減圧除去により粘性残留物（０．４２ｇ）を得、これを（
１２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）と
水（１．２５ｍｌ）の混合物に添加した。炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．００８ｍｏｌ）を
上記混合物に添加し、これを窒素雰囲気下に１６時間還流し、冷却し、溶媒を減
圧除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（６ｍｌ）とに分割した。有
機層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、
残留物を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（
５ｍｌ）に溶解し、次いで密封管中、１２０℃にて１６時間加熱した。溶媒を減
圧除去し、Ｃ１８カラム、２５−７５％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ（２５
分）を溶離液として用いた逆相ＭＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥し、Ｎ１
−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゼンス
ルホンアミド（９ｍｇ）を淡褐色の非晶質固体として得た。
【０２８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．０５（１Ｈ、ｂｒｓ
）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．８７（１０Ｈ、ｍ）、７．０９（１
Ｈ、ｄ）、５．１１（１Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．９５（４Ｈ、ｍ
）、１．７（２Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ（ＭＨ＋）、５０２；ｔＲ＝１
６．７８分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ
、２５分）
【０２８８】 実施例７ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−フェニル］−１−ベンゼンスルホン
アミド ａ）２−アミノ−５−ブロモビフェニル ２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（１
２．１ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）を数回に分けて、２−アミノビフェニル（５．
０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６５ｍｌ）溶液に添加し、この間
温度を−５℃〜−１０℃に維持した。混合物を放置して環境温度まで暖め、２０
時間攪拌した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで２度（１ｘ５０ｍｌ、１ｘ２０ｍ
ｌ）抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理し、セライトで濾過し、濃縮し
、２−アミノ−５−ブロモビフェニル（７．２ｇ）を黒色油状体として得た。こ
れは放置すると凝固した。
【０２８９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．３６−７．４８（５Ｈ
、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．７（１Ｈ、ｄ）、
４．９５（２Ｈ、ｂｓ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ２４９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１６
．３０分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ、
２５分）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ１４４．５、１
３８．２、１３１．９、１３０．６、１２８．８、１２８．５、１２７．７、１
２７．３、１１７．１、１０７．１
【０２９０】 ｂ）１−（４−ブロモ−２−フェニル−フェニル）−１−ベンゼンスルホンア
ミド スルホニル塩化ベンゼン（１．７１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、攪拌下の２−
アミノ−５−ブロモビフェニル（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）とピリジン（３
．１９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に＜０℃にて、
窒素雰囲気下で滴下した。この混合物を環境温度に暖め、１６時間攪拌した。次
いで混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ１５ｍｌ）、２Ｎクエ
ン酸水溶液（３ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、木炭で処理し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ
、Ｎ１−（４−ブロモ−２−フェニルベンゼン）−１−ベンゼンスルホンアミド
（２．９ｇ）を褐色固体として得た。
【０２９１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６２（１Ｈ、ｓ）、７
．３４−８．０７（１０Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ
）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ３８８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２１．２分（ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ、２５−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ、２５分）
【０２９２】 ｃ）Ｎ１−［２−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−（４−ブロモ−２−フェニルベンゼン）−１−ベンゼンスルホンアミド
（０．３８８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．３
０５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９４ｇ、３．００ｍｍｏｌ
）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混
合物を窒素雰囲気下に、１００℃にて１６．５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下に
蒸発させ、残留物を塩化メチレン／ヘプタン（７：３）と２％トリエチルアミン
を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ１−［４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−フェニルベンゼン］−１−ベンゼンスルホンアミド（０．１３５ｇ）を油状体
として得た。ｔＲ＝２３．１３分（ＰＲ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニト
リル−０．１％ＴＦＡ，２５分）、低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４３４（Ｍ−Ｈ＋）
【０２９３】 ｄ）Ｎ１−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−フェニル］−１−ベンゼンスル
ホンアミド 炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−シクロペ
ンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．
２１６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−２−フェニルベンゼン］−１−ベンゼンスル
ホンアミド（１３５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（１２．５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、水（１
．２５ｍｌ）およびＤＭＥ（２．５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に１６時間加
熱還流し、冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水
（５ｍｌ）とに分割した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、Ｎ１−［４−（２−ベンゼン−４−クロロ−７−シク
ロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−
１−ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ）を淡褐色の非晶質固体として得た。
【０２９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．５６（１Ｈ、ｓ）、８
．６５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．３−７．６５（１２Ｈ、ｍ）
、７．０８（１Ｈ、ｄ）、５．２１（１Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．
９２（４Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）；ｔＲ＝２３．７７分（ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ、２５−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ、２５分）
【０２９５】 ｅ）Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−フェニル］−１−ベンゼンスル
ホンアミド Ｎ１−［４−（２−ベンゼン−４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−ベンゼンスルホンア
ミド（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（
５ｍｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の混合物を密封管中、１２０℃
にて１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。Ｃ１８カ
ラム、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム、（２５分）
を溶離液として用いたＭＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥し、Ｎ１−［４−
（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−フェニル］−１−ベンゼンスルホンアミド（１４ｍｇ）を淡褐色固
体として得た。
【０２９６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．５６（１Ｈ、ｓ）、８
．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３１−７．６５（１３Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｄ）
、６．０８（２Ｈ、ｓ）、５．０７（１Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．
９（４Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ５１０（ＭＨ＋ ）；ｔＲ＝１９．２２分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０
．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０２９７】 実施例８ ７−シクロペンチル−５−［１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−インドリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン ａ）５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）インドリン スルホニル塩化ベンゼン（１．８５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を、攪拌下の５
−ブロモインドリン（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）とピリジン（３．４７ｇ、
４３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に＜０℃にて、窒素雰囲気
下に滴下した。この混合物を環境温度に暖め、１６時間攪拌した。次いで混合物
を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎクエン酸水溶液（３ｘ２０ｍｌ）お
よびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、木炭で処理し、セラ
イトで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、５−ブロモ−１−（フェニルスルホ
ニル）インドリン（３．２ｇ）を得た。
【０２９８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８３（２Ｈ、ｄ）、７
．６８（１Ｈ、ｔ）、７．６１（２Ｈ、ｔ）、７．３１−７．４３（３Ｈ、ｍ）
、３．９３（２Ｈ、ｔ）、２．９２（２Ｈ、ｔ）；ｔＲ＝１９．３０分（ＲＰ−
ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分
）
【０２９９】 ｂ）１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン ５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）インドリン（１．０ｇ、３．０７ｍ
ｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．９３５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（０．９０２ｇ、９．２０２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８８ｍｇ
、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に、１
００℃にて１６時間加熱した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させ、残留物をトルエン（
２０ｍｌ）と共に磨砕し、固体をセライトによる濾過により除去した。濾液を水
で（３ｘ１５ｍｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を得
た。これを次工程の粗生成物として用いた。
【０３００】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８３（２Ｈ、ｄ）、７
．４３−７．６８（６Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）
、１．２６（１２Ｈ、ｓ）；ｔＲ＝２１．２３分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１０
０％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０３０１】 ｃ）７−シクロペンチル−５−［１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−インドリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミン 炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−シクロ
ペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、
０．２８８ｍｍｏｌ）および１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（２
００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）、水（３ｍｌ）およびＤＭＥ
（６ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に１６時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧
除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分離した。有機
層を蒸発させ、残留物を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）と濃縮した水酸化アンモ
ニウム水溶液（６ｍｌ）に溶解し、次いで密封管中、１２０℃にて１６時間加熱
した。溶液を冷却して溶媒を減圧除去した。Ｃ１８カラム、２５−７５％アセト
ニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム（２５分）を溶離液として用いたＭＰＬＣ
により精製し、次いで凍結乾燥し、７−シクロペンチル−５−［１−（フェニル
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−インドリル］−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ、ｄ）、７
．８５（２Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．５４−７．６１（３Ｈ、ｍ）
、７．２５−７．３３（３Ｈ、ｍ）、６．０（２Ｈ、ｓ）、５．０６（１Ｈ、ｍ
）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、２．９５（２Ｈ、ｔ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）、１
．９０（４Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）；ｔＲ＝１６．３７分（ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０３０３】 実施例９ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ１−メチル−１−ベンゼ
ンスルホンアミド ａ）Ｎ１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミ
ド スルホニル塩化ベンゼン（２．１１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、攪拌下の４−
ブロモ−２−クロロアニリン（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とピリジン（３
．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下に
滴下した。この混合物を３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し
、水（３ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮することにより、３．２ｇ（９２％）のＮ１−（４−ブロモ−２
−クロロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミドを橙色固体として得た。
【０３０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．１０（１Ｈ、ｓ）、
７．７（２Ｈ、ｄ）、７．５３−７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）
、７．１８（１Ｈ、ｄ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ
１４０．０、１３１．１、１３３．０、１３２．０、１３０．８、１３０．３、
１２９．２、１２８．８、１２６．６、１１９．０；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ３４
６（Ｍ−Ｈ＋）
【０３０５】 ｂ）Ｎ１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ１−メチル−１−ベンゼ
ンスルホンアミド Ｎ１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミド（
１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下に、水
素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．１４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（７ｍｌ）中の混合物に０℃で添加した。次いで混合物をヨードメタン（０
．４５２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）で処理し、この間の温度を＜０℃に維持した。
混合物を環境温度まで暖め、１６時間攪拌し、次いで水（１００ｍｌ）を添加し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、有機層を合わせて水で洗浄
し（３ｘ２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｎ１−（４−ブロモ−２−
クロロフェニル）−Ｎ１−メチル−１−ベンゼンスルホンアミドを得た（０．５
５ｇ）。
【０３０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８７（１Ｈ、ｓ）、７
．５５−７．８０（６Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）
；ｔＲ＝１９．５８分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．
１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０３０７】 ｃ）Ｎ１−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−１−ベンゼンスル
ホンアミド Ｎ１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ１−メチル−１−ベンゼンス
ルホンアミド）（０．５ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボ
ロン（０．４２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４０８ｇ、４．
１６７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に、１００℃にて１６時間加熱した。ＤＭＦ
を減圧下に蒸発させ、残留物をトルエン（１５ｍｌ）と共に磨砕し、セライトに
よる濾過し、Ｎ１−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−１−ベンゼ
ンスルホンアミド（０．２５ｇ）を暗色油状体として得た。これを次工程の粗生
成物として用いた。
【０３０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９３（２Ｈ、ｄ）、７
．５７−７．７５（５Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）
、１．２９（１２Ｈ、ｓ）
【０３０９】 ｄ）Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ１−メチル−１−ベ
ンゼンスルホンアミド 炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−シクロ
ペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、
０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−
１−ベンゼンスルホンアミド（２４４ｍｇ（純度７２質量％）、０．４３２ｍｍ
ｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、
０．０１４４ｍｍｏｌ）、水（３ｍｌ）およびＤＭＥ（６ｍｌ）の混合物を窒素
雰囲気下に１６時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分離した。有機層を蒸発させ、残留物を
１，４−ジオキサン（７ｍｌ）と濃縮した水酸化アンモニウムの水溶液（７ｍｌ
）に溶解し、次いで密封管中、１２０℃にて１６時間加熱した。溶液を冷却して
溶媒を減圧除去した。Ｃ１８カラム、２５−７５％アセトニトリル−０．１Ｎ酢
酸アンモニウム（２５分）を溶離液として用いたＭＰＬＣにより精製し、次いで
凍結乾燥し、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ１−メチル−
１−ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７
．７４−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．６０（
１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．２０（２Ｈ、
ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．９１（４Ｈ、ｍ）、
１．６９（２Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４８１（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝２２
．４５分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−７５％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモ
ニウム、２５分）
【０３１１】 実施例１０ Ｎ１−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロピリミジン−
５−イル）−２−ピリジル］−１−ベンゼンスルホンアミド ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバメート ５−ブロモ−２−ピリジンアミン（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．３１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）中の混合物を２０時間にわたり加熱還流した。この混合
物を環境温度に放冷し、減圧下に溶媒を除去した。塩化メチレン（３０ｍｌ）と
酢酸メチル（３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物の約４分の１
を、９５：５のｎ−へプタン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ
−２−ピリジル）カルバメート（０．６１ｇ）を油状体として得た。
【０３１２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９６（１Ｈ、ｓ）、８
．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、１．４
７（９Ｈ、ｓ）
【０３１３】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−
ピリジル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバメート（０．５ｇ
、１．８３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二錫（０．６ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム）（０）（１３０ｍｇ、０
．１０７ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気
下に８０℃にて１５時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、次いで減圧下に
溶媒を除去した。残留物をへプタン／酢酸エチル（９５：５）を溶離液として用
いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ
−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−ピリジル］カル
バメート（２４２ｍｇ）を油状体として得た。
【０３１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３１（１Ｈ、ｓ）、８
．１５（１Ｈ、ｓ）、７．６５−７．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）
、０．２４（９Ｈ、ｓ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４８１
【０３１５】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−ピリ
ジル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−シ
クロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２５ｍ
ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（
０）（３０ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（５０ｍｇ、
０．１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に８０℃
にて１６時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、溶媒を減圧除去した。残留
物を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分離した。有機層を分離し、こ
の有機層を更に水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を、へプタン／酢酸エチル（８：２）を溶離液
として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ
−ブチルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメートを淡褐色固体とし
て得た。
【０３１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６６（１Ｈ、ｓ）、８
．５８（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．８２
（２Ｈ、ｍ）、５．２（１Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．９２（４Ｈ、
ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）
【０３１７】 ｄ）５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−ピリジンアミン トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アミノ−
７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２
−ピリジル］カルバメート（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（
７ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（５５ｍｌ）に再溶解し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過、濃縮し、５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジンアミン（１３３ｍｇ）を得
た。
【０３１８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（１Ｈ、ｓ）、８
．０５（１Ｈ、ｄｄ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、６．５
２（１Ｈ、ｄ）、６．０６（２Ｈ、ｂｓ）、５．２０（２Ｈ、ｍ）、２．１６（
２Ｈ、ｍ）、１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ
／ｅ（ＭＨ＋）３１４
【０３１９】 ｅ）Ｎ１−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］−１−ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル（３６６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、攪拌下の５−
（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−ピリミジン（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とピリジン（２９
４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下に
添加した。この混合物を密封管中で８０℃にて２０時間加熱した。混合物を冷却
し、溶媒を減圧除去した。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に再溶解し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ１−［５−（４−ク
ロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−ピリジル］−１−ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ）を淡褐色固体と
して得た。
【０３２０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３（１Ｈ、ｂｓ）、
８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．２（１Ｈ、ｂｓ）、７．８９−７．９９（４Ｈ、ｍ
）、７．５４−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｂｓ）、５．２（１Ｈ、
ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．９２（４Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）；
低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ（ＭＨ＋）４５４
【０３２１】 ｆ）Ｎ１−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］−１−ベンゼンスルホンアミド（９
０ｍｇ）、濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、および１，４−ジオ
キサン（５ｍｌ）の混合物を密封管中、１２０℃にて１６時間加熱した。溶液を
室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。Ｃ１８カラム、２５−１００％アセトニト
リル−０．１％酢酸アンモニウム（２５分）を溶離液として用いたＭＰＬＣによ
り精製し、次いで凍結乾燥し、Ｎ１−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］−１−
ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
【０３２２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１２（１Ｈ、ｓ）、８
．０８（１Ｈ、ｂｓ）、７．９２（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．６
０（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、６．１９（２
Ｈ、ｂｓ）、５．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．９１（４Ｈ、
ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４３５（ＭＨ＋）
【０３２３】 実施例１１ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド ａ）５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの場合と同様の方法を用い、表記化
合物を製造した。
【０３２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７
．２９（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．０
０（ブロード、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０
９（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＨ＋３２９
；ＴＬＣ（エチルアセテート）Ｒｆ０．２７；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−１００％アセ
トニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１４．０２
分
【０３２５】 ｂ）Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベン
ゼンスルホンアミド ５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
、塩化２−シアノベンゼンスルホニル（０．０７２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（０．９８ｍｌ）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。減圧下にほ
とんどのピリジンを除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１
８、８マイクロメーター、３００Ａ、２５ｃｍ、２５％-１００％アセトニトリ
ル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、２１ｍｌ／分）により精製し、Ｎ１−
［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼンスルホン
アミドを白色固体として得た（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
【０３２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１
７（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７
．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ブロード、２Ｈ）、
５．００（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、６Ｈ
）；ＭＨ＋４９３；ＴＬＣ（エチルアセテート）Ｒｆ０．３０；ＲＰ−ＨＰＬＣ
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５
％−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分
）Ｒｔ１５．２７分
【０３２７】 実施例１２ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−３−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド（実施例１１）の場合と同様の方法を用い、表記化合物を製造し
た。
【０３２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０
７（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ブロー
ド、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８
９（ｍ、６Ｈ）；ＭＨ＋４９３；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、
５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１５．５２分
【０３２９】 実施例１３ Ｎ３−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−３−ピリジンスルホンアミ
ド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド（実施例１１）の場合と同様の方法を用い、表記化合物を製造し
た。
【０３３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８
１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７
（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、
１Ｈ）、５．０６（ブロード、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．
８９（ｍ、６Ｈ）；ＭＨ＋４６９；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１３．０３分
【０３３１】 実施例１４ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−トリフルオロメチル−
１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド（実施例１１）の場合と同様の方法を用い、表記化合物を製造し
た。
【０３３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０
９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ
、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ
）、５．２１（多重線、１Ｈ）、５．０１（ブロード、２Ｈ）、１．７７−１．
９１（ｍ、６Ｈ）；ＭＨ＋５３６；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１８．１５分
【０３３３】 実施例１５ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−トリフルオロメチル−
１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−２−シアノ−１−ベンゼン
スルホンアミド（実施例１１）の場合と同様の方法を用い、表記化合物を製造し
た。
【０３３４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０
４（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ
、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ブロード
、２Ｈ）５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９０（
ｍ、６Ｈ）；ＭＨ＋５３６；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マ
イクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−９８％アセトニトリル−０．１
Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１８．４３分
【０３３５】 実施例１６ Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−クロロフェニル］−１−ベン
ゼンスルホンアミド ａ）４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２−シクロペンテン−１−オール ジメチルスルホキシド（３．５ｍｌ）を脱気し、窒素雰囲気下に攪拌した。反
応容器を光から保護し、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（５７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を２分間攪拌した後、０℃に冷却した。次いで混合物を、テト
ラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解した２，４ａ−ジヒドロ−１aＨ−シクロ
ペンタ［ｂ］オキシレン（２００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理し、約１５分
間滴下に付した。反応混合物を０℃にて３時間攪拌し、環境温度に暖め、更に１
５時間攪拌した。反応混合物を付加的なエポキサイド（８５ｍｇ、１．０４ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０
２５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）で処理し、更に２４時間攪拌を継続した。次いで
混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分割した。各層を分離し、
水層を塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、水（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。Ｃ１８カラム、２
５−５０％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム（１５分を溶離液として
用いた逆相ＭＰＬＣにより精製し、次いで得られた固体を濾過により回収し、４
−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−２−シクロペンテン−１−オール（３６５ｍｇ）を淡褐色固体として得た
。
【０３３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６６（１Ｈ、ｓ）７．
８７（１Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｍ）、５．９３（１Ｈ、ｍ）、５．７７（
１Ｈ、ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｄ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、
ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ
）δ１５０．９、１５０．４、１４９．９、１３９．７、１３３．８、１３０．
９、１１６．２、７３．５、５７．８、５２．２、４１．１；低分解能ＭＳ、ｍ
／ｅ３６２（ＭＨ＋）
【０３３７】 ｂ）Ｎ１−２−クロロ−４−［４−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル
−１−ベンゼンスルホンアミド 炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−５
−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シクロペ
ンテン−１−オール（１７５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−クロロ
−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル］−１−ベンゼンスルホンアミド（４７５ｍｇ、０．７２７ｍｍ
ｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、
０．０２４ｍｍｏｌ）、水（４ｍｌ）およびＤＭＥ（８ｍｌ）の混合物を窒素雰
囲気下に１６時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分離した。水層を更に酢酸エチル（２０ｍｌ
）および塩化メチレン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、濾過、濃縮し、放置により凝固する油状体を得た。これを、ヘプタ
ン／酢酸エチル（７：３）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ１−２−クロロ−４−［４−クロロ−７−（４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル］フェニル−１−ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を淡褐色固体として
得た。
【０３３８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．０６（１Ｈ、ｓ）８
．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．８０（９Ｈ、ｍ）、６．１９（１Ｈ、ｍ）
、５．９６（１Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄ）、２．
９２（１Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ５０１（ＭＨ ＋ ）；ｔＲ＝１４．８２分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０３３９】 ｃ）Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−クロロフェニル
−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−２−クロロ−４−［４−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル−１
−ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（７ｍｌ）と濃
縮した水酸化アンモニウムの水溶液（７ｍｌ）に溶解し、これを密封管中で、１
２０℃にて１６時間加熱した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下に除去し、Ｎ１
−４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−クロロフェニル−１−ベン
ゼンスルホンアミドを得た。これを精製せずに次工程に用いた。
【０３４０】 低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４８２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１０．７５分（ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム、２５分）
【０３４１】 ｄ）Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−クロロフェニル−１−ベ
ンゼンスルホンアミド アルカン（４５ｍｇ）および炭素（２５ｍｇ）上の１０％パラジウムの混合物
を室温、大気圧下にて水素雰囲気下に１９時間攪拌し、０．２マイクロメーター
カートリッジフィルターで濾過し、溶媒を減圧除去した。Ｃ１８カラム、２５−
１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸アンモニウム（２５分）を溶離液として
用いた逆相ＭＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥し、Ｎ１−４−［４−アミノ
−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−２−クロロフェニル−１−ベンゼンスルホンアミド（２０ｍ
ｇ）を淡褐色の非晶質固体として得た。
【０３４２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．０３（１Ｈ、ｂｓ）
、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．７７（２Ｈ、ｄ）、７．２９−７．６７（７Ｈ、
ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｂｓ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｄ）
、４．２３（１Ｈ、ｄ）、２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１２（２Ｈ、
ｍ）＜１．７７（３Ｈ、ｍ）；低分解能ＭＳ、ｍ／ｅ４８４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝
１１．００分（ＲＰ−ＨＰＬＣ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｎ酢酸
アンモニウム、２５分）
【０３４３】 実施例１７ ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメート ネオペンチルクロロホルメート（２８μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、攪拌下
の５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）
のピリジン（１ｍｌ）とジクロロメタン（１ｍｌ）との溶液に、窒素雰囲気下に
０℃にて滴下した。１０分後、氷水浴を外し、得られた混合物を４時間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に採取した。有機層を洗浄し、乾燥、
濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相として用いた分取
ＴＬＣにより固体を精製し、ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−シクロ
ペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル）カルバメートを得た。
【０３４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）
、１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．
９４（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（
ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．
１７（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４３８
）
【０３４５】 実施例１８ ３−ピリジルメチルＮ−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメ
ート ａ）４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カーボネート Ｎ−メチルモルホリン（２．０ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を、ｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート（２．４９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液に、０℃の窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下した。２０分後、氷水
浴を外し、混合物を環境温度まで暖めた。３−ピリジルカルビノール（１．０ｍ
ｌ、１０．３ｍｍｏｌ)を上記混合物に添加し、得られた溶液を３０分間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、炭酸ナトリウム飽和水溶液
およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、濃
褐色固体を得た。固体を酢酸エチルおよびヘプタンで再結晶させ、４−ニトロフ
ェニル（３−ピリジルメチル）カーボネートを得た。
【０３４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）
、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｄ，ｊ＝４Ｈｚ、
１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）
【０３４７】 ｂ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カル
バメート ４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カーボネート（１１１ｍｇ、０．
４０５ｍｍｏｌ）を５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペ
ンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７９ｍｇ、０．
２４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に添加し、次いで触媒量のＮ，Ｎ−
ジメチルピリジンを添加した。得られた混合物を環境温度にて窒素雰囲気下に２
日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに採取した。有機層を洗浄
し、乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相とし
て用いた分取ＴＬＣにより固体を精製し、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−
アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル］カルバメートを得た。
【０３４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）
、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、５Ｈ）、６．
９８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）
、７．７７（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、８．３２
（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ
Ｈ＋＝４５９）
【０３４９】 ｃ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カル
バメートハイドロクロライド ３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメ
ート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．０ｍｌ）に溶解した
。混合物を０℃に冷却し、塩化水素ガスを０．５秒通過させた。直ちに沈殿が得
られた。フラスコに蓋をして、溶液を０℃にて更に１０分間攪拌した。濾過によ
り固体を回収し、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペン
チル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］カルバメートハイドロクロライドを得た。
【０３５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、４
Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、
５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１
Ｈ）、７．６４（ｄ，ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．１０（
ｄ，ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ，ｊ＝５Ｈｚ、
１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝
４５９）
【０３５１】 実施例１９ ３−クロロシクロヘキシルＮ−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カ
ルバメート ３−クロロシクロヘキシルクロロホルメート（３４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ
）を、攪拌下の５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５
５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）に、窒素雰
囲気下、０℃にて添加した。１０分後、氷水浴を外し、得られた混合物を４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに採取した。有機層を洗浄し、
乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相として用
いた分取ＴＬＣにより固体を精製し、３−クロロシクロヘキシルＮ−［（４−（
４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを得た。
【０３５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）
、１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．
９３（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２７（
ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，ｊ
＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、８．
３２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４８４）
【０３５３】 実施例２０ Ｎ−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ´−ベンジル尿素 ベンジルイソシアネート（２４μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、攪拌下の５−
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）および塩
化メチレン（２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、滴下した。得られた混合物を２４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相
として用いた分取ＴＬＣにより固体を精製し、Ｎ−（４−（４−アミノ−７−シ
クロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル）−Ｎ´−ベンジル尿素を得た。
【０３５４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）
、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｄ，ｊ＝６Ｈｚ、
３Ｈ）、５．２４（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）
、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、
５Ｈ）、８．１７（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＭＨ＋＝４５７）
【０３５５】 実施例２１ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）
、ベンジルクロロホルメート（０．０１６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（
０．５０ｍｌ）およびジクロロメタン（０．５０ｍｌ）の混合物を室温にて週末
の間攪拌し、水に注入した。得られた沈殿を濾過により回収し、これを酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン（９：１）を移動相として用いたシリカ上のフラッシュカラム
クロマトグラフィーにて精製し、ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロ
ペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル］カルバメート（０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を白色固体状で
得た。
【０３５６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８
．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、６Ｈ）
、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．０８（ブロード、２Ｈ
）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２
．１１（ｍ、２Ｈ）、１，９１（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＨ＋４
５８；ＴＬＣ（エチルアセテート）Ｒｆ０．３２；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５ｃｍ；２５％−１００％
アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１９．
００分
【０３５７】 実施例２２ ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）５−ブロモ−２−メトキシアニリン ４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）および氷酢酸（２５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に１００℃に加熱した。
鉄粉（２．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて１時間攪
拌した。混合物を環境温度に冷却し、次いで水（１００ｍｌ）を添加し、混合物
を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液と（３ｘ２５ｍｌ）、ブラインとで洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。この物質
をヘプタン／酢酸エチル（６：４）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．０ｇ）
を得た。
【０３５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ６．７６（ｓ、１Ｈ）、６
．７１（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）；（ＴＬＣ（ヘプタン／エチルアセテート、１：１）Ｒｆ０．５
；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセト
ニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）ｔＴ＝１３．３３
分；ＭＳ：ＭＨ＋４４３
【０３５９】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト ５−ブロモ−２−メトキシアニリン（１．５０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（２０ｍｌ）を２０時間加熱還流した。混合物を環境温度に冷却し、減圧
下に溶媒を除去した。得られた油状体を酢酸エチル／ヘプタン（１：９）を溶離
液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（２．１９ｇ）
を無色油状体として得た。
【０３６０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７
．９３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．８（
ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘプタン ２
：８）Ｒｆ０．４；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅ
ｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５
−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５分間、１ｍｌ／分）
ｔｒ＝２１．８分
【０３６１】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（
１．１０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．１１ｇ、
４．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（０．０９ｇ、０
．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下にて、８０℃
で１６時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、減圧下に溶媒を除去した。残
留物にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、得られた固体をセライトパッドを
通して濾過により除去した。濾液を濃縮して黄色油状体を得、これを酢酸エチル
／ｎ−へプタン（２：８）を移動相として用い、シリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル］カルバメート（０．９６ｇ）を得た。
【０３６２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７
．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、３．８２（
ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ（エチル
アセテート／ヘプタン ２：８）Ｒｆ０．４；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、
２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２２．８分
【０３６３】 ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト ４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メト
キシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル］カルバメート（０．５２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、
エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物
中で窒素雰囲気下にて８０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、
次いで減圧下に溶媒を除去し、これを水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）
に分離した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍｌ
）。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、暗色油状体を
得た。これをｎ−へプタン／酢酸エチル（５：１）を溶離液として用い、シリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを白色固体として得た
（０．３２５ｇ） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７
．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０６
（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６５−２．
２５（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２
５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２４．２５分；ＭＳ：ＭＨ＋４４３
【０３６４】 ｅ）５−（３−アミノ−４メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（
０．３２５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）中の溶液を
０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（１．４ｍｌ）で処理した。溶液を０℃
で５分間攪拌し、環境温度に暖め、更に１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発
させ、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（１０ｍｌ）に分けた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させ、フォームを得た。次いでこの材料をジオキサン（４ｍｌ）に
溶解し、濃縮した（２８−３０％）水酸化アンモニウム（４ｍｌ）に溶解し、得
られた溶液を密封、加圧管中、１２０℃で２０時間加熱した。溶液を蒸発させ、
残留物を、分取Ｃ１８、ＲＰ−ＨＰＣＬにより精製し、次いで凍結乾燥し、５−
（３−アミノ−４メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ）を得た。
【０３６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７
．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５８
（ｄ、１Ｈ）、５．０６（１Ｈ、ｍ）、４．８７（ｂｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、
３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
ｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０
Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２５
分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．８７分；ＭＳ：ＭＨ＋３２４
【０３６６】 ｆ）ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ５−（３−アミノ−４メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）との溶液を０℃に冷却し、ベン
ジルクロロホルメート（３２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、この間の温
度を５℃未満に維持した。溶液を０℃にて更に１時間攪拌し、減圧下に溶媒を除
去した。分取Ｃ１８、ＲＰ−ＨＰＣＬにより精製し、次いで凍結乾燥し、ベンジ
ルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（２５ｍｇ）を
白色粉体として得た。
【０３６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８
．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、８Ｈ）、６
．２（ｂｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８（
ｓ、３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２
５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋４５８
【０３６８】 実施例２３ ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバメート ５−ブロモ−２−ピリジンアミンから、化合物（２）について記載した方法で
上記化合物を製造した。
【０３６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８
．４９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、１．４
７（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘプタン、５：９５）Ｒｆ０．２
８；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１
８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセ
トニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．
５０分
【０３７０】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−
ピリジル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバメート（１．６７
ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレン二錫（２．０ｇ、６．１２mmol)およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４２４ｇ、０．３６
７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）中の混合物を
窒素雰囲気下に８０℃にて１５時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、次い
で減圧下に溶媒を除去した。得られた物質を、へプタン／酢酸エチル（９５：５
）を溶離液として用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）
−２−ピリジル］カルバメートを得た（１．１１ｇ）。
【０３７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８
．２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．３０（
ｔ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／エチルアセテート、９５：５）Ｒｆ０．２；Ｍ
Ｓ：ＭＨ＋３５９
【０３７２】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ４−クロロ−７−クロロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（
１，１，１−トリメチルスタニル）−２−ピリジル］カルバメート（０．３８６
ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（
０）（０．０３３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（０．
０５５ｇ、０．１８mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の混合
物を窒素雰囲気下に６５℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、次
いで減圧下に溶媒を除去した。得られた物質を、へプタン／酢酸エチル（７５：
２５）を溶離液として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメー
ト（０．１３ｇ）を得た。
【０３７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８
．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５
−７．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６５−２．２５（ｍ、８
Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／エチルアセテート、８：２）
Ｒｆ０．１８；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉ
ｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１
００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔ ｒ ＝２１．６８分
【０３７４】 ｄ）５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−アミン ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート（０．
１３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５ｍｌ）溶液を、０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）で処理した。溶液を０℃で５分間攪拌
し、次いで環境温度に暖め、更に１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、
残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ
ｌ）に分割した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
濾液を濃縮し、５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−アミン（９２ｍｇ）を得た
。
【０３７５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセト
ニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．７
３分；ＭＳ：ＭＨ＋３１４
【０３７６】 ｅ）５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−ピリジン−４−アミン（９２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ
）を、ジオキサン（２ｍｌ）と濃縮した（２８〜３０％）水酸化アンモニウム（
２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を密封加圧管中、１２０℃に２４時間加熱した
。溶媒を蒸発させ、５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ）を得た。
【０３７７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセト
ニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝６．３３
分；ＭＳ：ＭＨ＋２９５
【０３７８】 ｆ）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１．５ｍｌ）とピリジン（１．５ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ベ
ンジルクロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、この間の温
度を５℃未満に維持した。溶液を環境温度に暖め、更に3時間攪拌した。ベンジ
ルクロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を１８時間攪拌し、更にベンジルクロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を更に２４時間攪拌した。ベンジルクロロホルメート（１
５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍｌ）を添加し、混合物を更
に２４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）
と水（１０ｍｌ）に分割した。減圧下に溶媒を蒸発させ、次いで有機溶媒を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。分取
Ｃ１８、ＲＰ−ＨＰＣＬにより精製し、次いでジエチルエーテルと磨砕し、Ｎ−
［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート（２１ｍｇ）を白色粉体として
得た。
【０３７９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、
８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８
４（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．１１（ｂｓ、２Ｈ）、
５．２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５
マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１６．２２分
；ＭＳ：ＭＨ＋４２９
【０３８０】 実施例２４ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバメート ａ）４−ブロモ−３−メトキシアニリン １−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．９ｇ）お
よび氷酢酸（２５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に１００℃に加熱した。鉄粉（
２．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて１時間攪拌した
。混合物を環境温度に冷却し、次いで水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸
エチルで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液と（３ｘ２５ｍｌ）、ブラインとで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた物質をヘプタン／酢
酸エチル（６：４）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１．２２ｇ）を得た。
【０３８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．１（ｄ、１Ｈ）、６
．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２
（ｓ、３Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／エチルアセテート、１：１）Ｒｆ０．３３；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、
５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニ
トリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．０５
分
【０３８２】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）カルバメー
ト ４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用い、化合物（２）について記載した方
法で表記化合物を得た。
【０３８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、７
．４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７８（
ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／エチルアセテート、８
：２）Ｒｆ０．３７；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ
Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２
５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／
分）ｔｒ＝１８．６０分
【０３８４】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）カルバメート を用い、化合物（３）について記載した方法で表記化合物を得た。
【０３８５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、７
．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプ
タン／エチルアセテート、８：２）Ｒｆ０．２８；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００
Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモ
ニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．８３分
【０３８６】 ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバ
メート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメートと４−ク
ロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ンを用い、化合物（４）について上述した方法で表記化合物を得た。
【０３８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）＜８
．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５
（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、
３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメー
ター、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１
Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２１．２２分；ＭＳ：ＭＨ ＋ ４４３
【０３８８】 ｅ）ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバメー
トを用い、化合物（６）について上述した方法で表記化合物を得た。
【０３８９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８
．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０９−７．１８（
ｍ、３Ｈ）、５．７９（ｂｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、
１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメータ
ー、２００Ａ、２５０Ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ
酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１６．８７分；ＭＳ：ＭＨ＋ ４５８
【０３９０】 実施例２５ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］カルバメート ａ）４−［｛［７−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］アミノ｝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］フェノキ
シ樹脂 リンクアミド樹脂［４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミ
ノメチル）−フェノキシ樹脂（装填量：０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）（６．５５ｇ、
４．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｘ２分）、２０％ピ
ペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｘ５分、１ｘ１５分）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｘ２分）、ジクロロメタン（３ｘ２分）、および
メタノール（３ｘ２分）で洗浄し、脱保護した。この樹脂を減圧下に４０℃で乾
燥した。脱保護後の樹脂、４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ジメチ
ルスルホキシド（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
．５ｍｌ）を１００℃で３日間加熱し、環境温度に冷却し、濾過により樹脂を回
収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂を酢酸（０．１３ｇ
、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾチアゾール−1−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．６９ｇ、２．１６ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）と共に３０分間攪拌した。
樹脂を濾過により回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよ
びメタノールで洗浄した。減圧下に、樹脂を一定質量（６．２５ｇ）に乾燥した
。更に、樹脂、ジボロンピナコールエステル（１．１１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（０．８２２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジメチルス
ルホキシド（１２５ｍｌ）中、窒素雰囲気下に８５℃で１７時間加熱した。樹脂
を濾過により回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エ
チル、次いでエーテルで洗浄した。減圧下に樹脂を乾燥させ、５．４９ｇとした
。
【０３９１】 ｂ）ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］カルバメート ４−［｛［７−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］アミノ｝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］フェノキシ樹
脂（０．５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０
．４８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パ
ラジウム（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸カルシウム水溶液
（１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）
の混合物を８５℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、樹脂を濾過により
回収した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで洗浄した。次い
で樹脂を上記カップリング条件に付した。樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）とピ
リジン（２ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホル
メート（０．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後、
混合物を１８時間放置し、環境温度とした。濾過により樹脂を回収し、５％トリ
フルオロ酢酸のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液で３０分処理した。樹脂を濾過
により除去し、得られた濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取Ｃ１８Ｒ
Ｐ−ＨＰＣＬにより精製し、ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペン
チル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェ
ニル］カルバメート（〜１０ｍｇ）を得た。
【０３９２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．４７分；ＭＳ：ＭＨ＋４４６
【０３９３】 実施例２７ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カル
バメート 実施例２５と同様の方法で表記化合物を得た。
【０３９４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１２．０７分；ＭＳ：ＭＨ＋４９６
【０３９５】 実施例２８ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノフェニル］カルバメート 実施例２５と同様の方法で表記化合物を得た。
【０３９６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．９３分；ＭＳ：ＭＨ＋４５３
【０３９７】 実施例２９ メチル５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベ
ンゾエート 実施例２５と同様の方法で表記化合物を得た。
【０３９８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．２８分；ＭＳ：ＭＨ＋４８６
【０３９９】 実施例３０ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］カルバメート 実施例２５と同様の方法で表記化合物を得た。
【０４００】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．２５分；ＭＳ：ＭＨ＋４４２
【０４０１】 実施例３１ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］カルバメート 実施例２５と同様の方法で表記化合物を得た。
【０４０２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０ｘ４．６ｍｍ、２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．２７分；ＭＳ：ＭＨ＋４２８
【０４０３】 実施例３２ Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］フェニルメタンスルホンアミ
ド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解した。ピリジン（０．８ｍｌ）と、次い
で塩化フェニルメタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とを添加し
た。一晩攪拌した後、更に１９ｍｇの塩化フェニルメタンスルホニルを添加し、
反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノ
ール（９５：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［４−
（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］フェニルメタンスルホンアミド（９ｍｇ、
０．０１８８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、６Ｈ）、２
．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、５．２３
（ｍ、３Ｈ）、６．０８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ
、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ，ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７８
【０４０５】 実施例３３ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フェニルアセトアミ
ド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１ｍｌ）と、次いで塩化２
−フェニルエタノイル（１４μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）とを添加した。一晩攪
拌した後、更に１４μＬの塩化フェニルメタンスルホニルを添加し、反応混合物
を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５
：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ１−［４−（４−ア
ミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル］−２−フェニルアセトアミド（７ｍｇ、０．０１５
８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、６Ｈ）、２
．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２１
（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｂｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ
、１Ｈ）、７．０５（ｄ，ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、
７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，ｊ＝８．２３Ｈ
ｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４４２
【０４０７】 実施例３４ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−（２−チエニル）ア
セトアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１ｍｌ）と、次いで塩化２
−（２−チエニル）エタノール（１４μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）とを添加した
。一晩攪拌した後、更に１４μＬの塩化２−（２−チエニル）エタノールを添加
し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メ
タノール（９５：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ１−
［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミ
ド（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、６Ｈ）、２
．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１９
（ｂｓ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ
、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ
）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／
ＭＳ ＭＨ＋＝４４８
【０４０９】 実施例３５−１０８（一般的方法） フェノールと、表１に記載のフルオロベンゼンとを以下のスキーム示したよう
に反応させて表Ｊに記載の実施例（３５−１０８）を行った。
【０４１０】
【化１８】
【０４１１】 Ｒ１はイソプロピル、Ｒ１００は上記定義による。
【０４１２】
【化１９】
【０４１３】 ５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミン（1モル当量）原液のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２４０ｍｌ中６ｇ）溶液を、隔膜密閉管中のフルオロベンゼン（１．２５モル
当量）および炭酸カリウム（２モル当量）の混合物に、Gilson２１５液体自動サ
ンプラーにより添加した。反応混合物を振とうしつつ１２０℃で４時間、更に１
４０℃で１時間加熱し、遠心蒸発装置で蒸発乾固させた。
【０４１４】 残留物を酢酸エチル／トリエチルアミン（１ｍｌ）（９：１）に溶解し、シリ
カゲルパッド（３ｇのＳｉＯ２：直径１２ｍｍＸ長さ２０ｍｍ）を用い、酢酸エ
チル／トリエチルアミン（９：１）で溶離させた（４ｘ２ｍｌ）。カラム溶離液
を合わせて濃縮し、ワックス状の固体、塗抹または発泡体としての生成物を得た
。
【０４１５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０４１６】 表Ｊに記載の生成物を得た。Ｒ１００は上記の通りである。
【０４１７】 ＬＣＭＳにおける条件を後述する。ＨＰＬＣ ＲＴ（分）はＨＰＬＣ保持時間
（分）である。
【０４１８】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０４１９】 ＲＴ＝保持時間（分） １．＝２−テノイル ２．＝縮合してナフチル環を生成 ３．Ｐ＝２−ホルミル−１−メチルピロール−４ −イルカルボニル、 ４．Ａ＝２−アミノ−５−クロロフェニル
【０４２０】 実施例３５−１０８により得られた化合物は以下の通りである。
【０４２１】 実施例３５ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド 実施例３６ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−クロロアセトフェノン 実施例３７ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−クロロベンズアルデヒド 実施例３８ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］アセトフェノン 実施例３９ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド 実施例４０ ２’−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５’−トリフルオロメチルプロピオフェ
ノン
【０４２２】 実施例４１ ２’−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−３’−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン 実施例４２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ホルミル−６−ジメチルアミノベンゾ
ニトリル 実施例４３ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド 実施例４４ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−４'−メトキシアセトフェノン 実施例４５ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−クロロベンズアルデヒド
【０４２３】 実施例４６ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５'−フルオロアセトフェノン 実施例４７ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メトキシアセトフェノン 実施例４８ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド 実施例４９ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］プロピオフェノン 実施例５０ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−フルオロベンズアルデヒド
【０４２４】 実施例５１ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］アセトフェノン 実施例５２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド 実施例５３ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルプロピオフェノ
ン 実施例５４ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル−２−チエニルケトン 実施例５５ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２'−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン
【０４２５】 実施例５６ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド 実施例５７ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１'−アセトナフトン 実施例５８ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−メトキシベンズアルデヒド 実施例５９ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−トリフルオロメチルプロピオフェノン 実施例６０ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−トリフルオロメチルアセトフェノン
【０４２６】 実施例６１ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−トリフルオロメチルアセトフェノン 実施例６２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−クロロ−５−メチルアセトフェノン 実施例６３ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロベンズアルデヒド 実施例６４ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾイル−１−メチルピロール−２−アル
デヒド 実施例６５ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）アセトフェノ
ン
【０４２７】 実施例６６ ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−１−インダノン 実施例６７ ２−アミノ−２’−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−クロロベンゾフェノン 実施例６８ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロアセトフェノン 実施例６９ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル 実施例７０ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−クロロベンゾニトリル
【０４２８】 実施例７１ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−クロロベンゾニトリル 実施例７２ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−フルオロベンゾニトリル 実施例７３ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル 実施例７４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（４−メチルフェニルチオ）ベンゾニ
トリル 実施例７５ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−ピリジルチオ）ベンゾニトリル
【０４２９】 実施例７６ メチル｛３−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２−シアノフェニルチオ｝アセテ
ート 実施例７７ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル 実施例７８ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル 実施例７９ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（ピロル−１−イル）ベンゾニトリル 実施例８０ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロベンゾニトリル
【０４３０】 実施例８１ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル 実施例８２ ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド 実施例８３ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ニトロフェニルメチルスルホン 実施例８４ １−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベン
ゼン 実施例８５ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２'−クロロアセトフェノン
【０４３１】 実施例８６ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２'−メチルアセトフェノン 実施例８７ ７−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−フェニルインダン−１−オン 実施例８８ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−トリフルオロメチルアセトフェノン 実施例８９ １−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−９−フルオレノン 実施例９０ ６−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
【０４３２】 実施例９１ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メチルアセトフェノン 実施例９２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−オキソアゼピン−３−イルアミ
ノ）ベンゾニトリル 実施例９３ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（４−カルバモイルピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル 実施例９４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−イミダゾル−１−イル）プロピ
ルアミノ］ベンゾニトリル 実施例９５ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ
］ベンゾニトリル
【０４３３】 実施例９６ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−チエニルメチルアミノ）ベンゾ
ニトリル 実施例９７ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（４−チアノピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル 実施例９８ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾ
ニトリル 実施例９９ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（４−メチルフェノキシ）ベンゾニト
リル 実施例１００ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−チアモルホリノベンゾニトリル
【０４３４】 実施例１０１ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−［（３−ジメチルアミノ）プロピルア
ミノ］ベンゾニトリル 実施例１０２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）ベンゾニトリル 実施例１０３ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベン
ゾニトリル 実施例１０４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−ジメチルアミノベンゾニトリル 実施例１０５ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メトキシベンゾニトリル
【０４３５】 実施例１０６ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−フルオロベンゾニトリル 実施例１０７ １−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベン
ゼン 実施例１０８ １−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−６−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオ
ロメチルベンゼン
【０４３６】 実施例１０９〜１３７を下記の一般的方法により行った。
【０４３７】 ［一般的方法］ 表Ｊに記載のカルボニル化合物（約５０ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）に溶
解し、次いで重合体支持されたホウ水素化ナトリウム（アンバーライト上、ＩＲ
Ａ−４００、２．５ｍｍｏｌ、樹脂１ｇあたり２．５ｍｍｏｌのホウ水素化物、
２当量（５０ｍｇの出発材料（０．１０６〜０．１３４５ｍｍｏｌ）を添加する
。
【０４３８】 混合物を環境温度で２４時間振とうし（環状振とう器）、濾過し、樹脂をメタ
ノールで洗浄し（２ｘ１ｍｌ）、濾液を濃縮し、残留物を分析した。得られた生
成物を表Ｋに記載する。ＨＰＬＣ ＲＴは分を単位とする保持時間である。
【０４３９】
【化２０】
【０４４０】
【表１１】
【表１２】
【０４４１】 １−ＴＨ＝チエニル、２＝縮合によりナフチル環を形成、 表Ｋに基づき得られた化合物を以下に示す。
【０４４２】 実施例１０９ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ル 実施例１１０ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−クロロ−α−メチルベンジルアルコー
ル
【０４４３】 実施例１１１ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−クロロベンジルアルコール 実施例１１２ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］アセトフェノン 実施例１１３ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコール 実施例１１４ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５'−トリフルオロメチル−α−エチル
ベンジルアルコール 実施例１１５ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−３'−トリフルオロメチル−α−メチル
ベンジルアルコール
【０４４４】 実施例１１６ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ヒドロキシメチル−６−（ジメチルア
ミノ）ベンゾニトリル 実施例１１７ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ル 実施例１１８ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−４'−メトキシ−α−メチルベンジルア
ルコール 実施例１１９ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−クロロベンジルアルコール 実施例１２０ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５'−フルオロ−α−メチルベンジルア
ルコール
【０４４５】 実施例１２１ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メトキシ−α−メチルベンジルアル
コール 実施例１２２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−メトキシベンジルアルコール 実施例１２３ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−α−エチルベンジルアルコール 実施例１２４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−フルオロベンジルアルコール 実施例１２５ ２'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−α−メチルベンジルアルコール
【０４４６】 実施例１２６ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコール 実施例１２７ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−α−エチルベ
ンジルアルコール 実施例１２８ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−α−（２−チエニル）ベンジルアルコール 実施例１２９ ４'−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−２’−トリフルオロメチル−α−メチル
ベンジルアルコール 実施例１３０ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ル
【０４４７】 実施例１３１ １−｛１−４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ナフチル｝エタノール 実施例１３２ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−メトキシベンジルアルコール 実施例１３３ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−トリフルオロメチル−α−エチルベン
ジルアルコール 実施例１３４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−トリフルオロメチル−α−メチルベン
ジルアルコール 実施例１３５ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−α−メチルベン
ジルアルコール
【０４４８】 実施例１３６ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−４−クロロ−５−メチル−α−メチルベン
ジルアルコール 実施例１３７ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロベンジルアルコール
【０４４９】 表Ｌによる実施例を、式（ＡＬ）のアルデヒドとジエチルアミンとを、Ｎａ（
ＯＡｃ）３ＢＨの存在下に反応させることにより行い、式（ＡＭ）の化合物を得
た。出発材料のアルデヒドは、表中に記載の上述の実施例により製造されたもの
である。
【０４５０】
【化２１】
【０４５１】 ［一般的方法］ アルデヒドを、ＴＨＦ（５０ｍｌ）とジエチルアミン（２ｍｌ）とから成る原
液１ｍｌ［ジエチルアミン４０μｌに相当］で処理し、隔膜密閉管中に、室温で
1時間放置した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２０ｍｇ±２ｍｇ）を、Ｎ２でフラッ
シュした反応系に添加し、再度蓋をし、環境温度に２４時間放置した。酢酸（３
ｍｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液を各ケトン反応混合物に添加し、週末にわたり室
温に放置した。反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）添加により冷却
し、蓋付きキャップ中で振とうしてジクロロメタン（２ｍｌ）により抽出し、回
収、濃縮した。全生成物にＬＣＭＳを行い、全て目的の質量が確認された。
【０４５２】
【表１３】
【０４５３】 １．Ｐ＝１−メチル−２−（ジエチルアミノメチル）ピロール−３−カルボニ
ル、 表Ｌに基づき得られた化合物を以下に示す。
【０４５４】 実施例１３８ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾイル−１−メチル−２−（ジエチルア
ミノメチル）ピロール 実施例１３９ ５−［４−（４−ジエチルアミノメチル−２−トリフルオロメチルフェノキシ
）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン 実施例１４０ ５−［４−（４−ジエチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−７−イソプ
ロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４５５】 実施例１４１ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ジエチルアミノメチル−６−（ジメチ
ルアミノ）ベンゾニトリル 実施例１４２ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチル−６−トリフルオロメチルフェノキシ
）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン 実施例１４３ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチル−５−メトキシフェノキシ）フェニル
］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン 実施例１４４ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチル−６−フルオロメチルフェノキシ）フ
ェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミン 実施例１４５ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−７−イソプ
ロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４５６】 実施例１４６ ５−［４−（４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチルフェノキシ
）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン 実施例１４７ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチル−５−メトキシフェノキシ）フェニル
］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン 実施例１４８ ５−［４−（２−ジエチルアミノメチル−４，５−ジメトキシフェノキシ）フ
ェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミン
【０４５７】 一般式Ｑ 式（ＡＬ２）の化合物と、式（ＡＭ２）のアミンとを以下のスキームに記載の
ように反応させて、実施例１４９〜１５８を行った。下式のＲ１００は以下に記
載の通りであり、一般的方法に記載の方法を用いた。生成物を表Ｑに記載する。
【０４５８】
【化２２】
【０４５９】 ［一般的方法］ アルデヒド（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中の（原液）溶液を、１１個
の隔膜密閉ガラス瓶に均等に分配した。各反応器（４０ｍｇのＣＨＯを含む（０
．１０７５ｍｍｏｌ）を表Ｑに記載の過剰量のアミン（３−１０モル当量）とＮ
ａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１１３ｍｇ、０．５３７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に４
８時間放置した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で冷却し、1時間
振とうし、ジクロロメタン（３ｍｌ）で抽出し、Emporeカートリッジを用いて分
離した。有機層を室温で一晩蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し
、２ＮのＨＣＬ（１ｍｌ）で渦状に混合して抽出した。酸性層をピペットで分取
し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍｌ）でピペット操作により洗浄し、４ＮのＮａＯＨで
塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中に抽出し、渦状混合／ピペット
分離をし、水で洗浄した（２ｘ１ｍｌ）。最後のＥｔＯＡｃ層を小型ＥＭＰＯＲ
Ｅカートリッジを通過させて乾燥し、蒸発乾固した。
【０４６０】
【表１４】
【０４６１】 表Ｑに基づき得られた化合物を以下に示す。
【０４６２】 実施例１４９ エチル４−｛４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝ピペラジン−１−カ
ルボキシレート 実施例１５０ エチル−１−｛［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝ピペリジン−２−カル
ボキシレート
【０４６３】 実施例１５１ エチルＮ−｛４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニルアミノアセテート 実施例１５２ Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニルメチル｝−２−アミノエタノ
ール 実施例１５３ ７−イソプロピル−５−［４−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェ
ニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１５４ ７−イソプロピル−５−［４−（２−チアゾリルアミノメチルフェノキシ）フ
ェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１５５ ７−イソプロピル−５−［４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチ
ル）フェノキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミン
【０４６４】 実施例１５６ ７−イソプロピル−５−［４−（２−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル
］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１５７ ７−イソプロピル−５−［４−（２−ピペリジノメチルフェノキシ）フェニル
］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１５８ ７−イソプロピル−５−［４−（２−ピロロジノメチルフェノキシ）フェニル
］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４６５】 実施例３５−１５８のＬＣＭＳに使用した条件を以下に示す。 [実施例３５−５２、６４−８４、および１０９−１２６] カラム： Peco R活性 ３ｍｍｘ３ｃｍ Ｃ１８−ＰＫ／５（Perkin Elmer
） 移動相： ０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファ［ｐＨ４．５５］、アセトニト リル（勾配-下記参照） 条件： １０−１００％ＭｅＣＮ、５分 １００％ＭｅＣＮ、１分 １００％ＭｅＣＮ、２分 １００−１０％ＭｅＣＮ、２分 （全分析を８分間行った） 波長領域： ２５０−３２０ｎｍ 流動速度： １ｍｌ／分 噴出容量： ２０μｌ ＭＳ 方法： ＡＰＣＩ１１Ｈ イオン化 ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ 質量範囲： １００−７００ｍ／ｚ
【０４６６】 [実施例５３−６３、８５−１０８および１２６−１３７］ カラム： ５μｌHypersil １００ｘ２．１mm BDS C18 移動相： ０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファ［ｐＨ４．５５］、アセトニト リル（勾配-下記参照） 条件： １０−１００％ＭｅＣＮ、８分 １００−１０％ＭｅＣＮ、３分 （全分析を１１分間行った） 波長領域： ２５０−３２０ｎｍ 流動速度： １ｍｌ／分 噴出容量： ２０μｌ ＭＳ 方法： ＡＰＣＩ１１Ｈ イオン化 ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ 質量範囲： １００−７００ｍ／ｚ
【０４６７】 [実施例１３８−１５８] カラム： ５μｌHypersil １００ｘ２．１mm BDS C18 移動相： ０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファ［ｐＨ４．５５］、アセトニト リル（勾配-下記参照） 条件： １０−１００％ＭｅＣＮ、８分 １００％ＭｅＣＮ、１分 １００−１０％ＭｅＣＮ、２分 （全分析を１１分間行った） 波長領域： ２５０−３２０ｎｍ 流動速度： １ｍｌ／分 噴出容量： ２０μｌ ＭＳ 方法： ＡＰＣＩ１１Ｈ イオン化 ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ 質量範囲： １００−７００ｍ／ｚ
【０４６８】 実施例１５９ ７−イソプロピル−５−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ａ）ヨウ素（５２．９ｇ）を、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピ
リミジン（２９．１ｇ、J. Chem. Soc. 1960, 131）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４００ｍｌ）の攪拌下の溶液に添加した。水酸化カリウムペレット（３
１．９ｇ）を、上記溶液を冷却して得られた混合物に数回に分けて添加し、反応
混合物の温度を約２０℃に維持し、この混合物を環境温度で２時間攪拌した。チ
オ硫酸ナトリウムの溶液（１０％水溶液９００ｍｌ）を、外部冷却により３０℃
に保持しながら安定流状で添加した。この混合物を粗酢酸エチルで抽出し、抽出
物を合わせて乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、残留物を水（１Ｌ）に添加し、酢
酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、濃縮し
、固体を得、これを酢酸エチルで再結晶させた。得られた固体をメタノール（８
００ｍｌ）と共に攪拌し、濾過により不溶成分を除去した。濾液を蒸発乾固させ
、淡黄色固体を得た。これは４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］−ピリミジンと同定された。融点：２１９−２２１℃。
【０４６９】 ｂ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（１
０．０ｇ、実施例１７参照）を数回に分けて、窒素雰囲気下に０℃にて、水素化
ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２５０ｍｌ）中の懸濁液に攪拌しつつ添加した。添加終了後、混合物を放置
して環境温度に暖め、ガス発生が観察されなくなった時点で、臭化イソプロピル
（３４．０ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した
。混合物を環境温度で一晩攪拌した後、外部を氷で冷却しながら水（３００ｍｌ
）を滴下して冷却した。次いで混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で洗浄し
、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、４−クロロ−５−ヨード
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体状で得た。融点：１１６−
１１８℃。構造を１Ｈ ＮＭＲで確認した。
【０４７０】 ｃ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．
８ｇ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（１．３２ｇ）、塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６２５ｍｇ）、トルエン（８５ｍｌ）、エ
タノール（１１ｍｌ）、水（２２ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ）
の混合物を窒素雰囲気下に１０５℃で１８時間攪拌した。混合物を環境温度に冷
却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）に分割した。有
機層を分離し、水素を酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。有機層を合わせ
て水で洗浄し、乾燥させ、濾過、減圧濃縮し、黒色油状体を得た（冷却すると固
化した）。この物質をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を移動相として用
いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適する画分を
合わせ、減圧下に濃縮し、黄色油状体を得た（放置すると固化した）。これによ
り４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。構造を１Ｈ ＮＭＲで確認した。
【０４７１】 ｄ）４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６ｇ）、濃縮アンモニア（８０ｍｌ、Ｓ
．Ｇ．８８０）および１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）の混合物を、反応容器中
１２０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、減圧下に溶媒を除去
し、固体状残留物を得、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）と
に分割した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥、
濾過、濃縮し、４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。構造を１Ｈ ＮＭＲで確認し
た。
【０４７２】 ｅ）三臭化ボロン溶液（１Ｍジクロロメタン溶液、１４．４ｍｌ）を、攪拌下
の４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶
液、に、窒素雰囲気下、−１０℃で滴下した。反応混合物を放置して０℃に暖め
、この温度で１時間攪拌した。更にこの混合物に三臭化ボロン（１Ｍジクロロメ
タン溶液、９．６ｍｌ）を−１０℃で添加し、混合物を放置して０℃に暖め、更
に１時間攪拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を
滴下してこれを冷却した。混合物を一晩放置し、ジクロロメタン層を除去した。
界面の不溶物質を濾別し、４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−
イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。構造を１Ｈ Ｎ
ＭＲで確認した。
【０４７３】 ｆ）４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０５ｇ）、２−クロロピリミジン（２
３ｍｇ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を
振とうしながら９０℃で２６．５時間加熱した。次いで混合物を環境温度で更に
２４時間振とうした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液（２０ｍｌ）に分割した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた酢酸エチル抽出物と洗液を合わせ、乾燥、濾過、濃縮し、固体を得た。これ
をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相として用いたシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体を得た。これは液体クロ
マトグラフィーＬＣＭＡにより、７−イソプロピル−５−（４−（ピリミジン−
２−イルオキシ）フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
アミンと同定された構造を１Ｈ ＮＭＲスペクトルで確認した。
【０４７４】 実施例１６０ ４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）ベンズアルデヒド ａ）４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（０．５０ｇ）、４−ホルミルベンゼンボロン酸（０．４８ｇ）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ）、トル
エン（１５ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、水（４ｍｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム（０，４０ｇ）の混合物を１０５℃で８時間加熱した。混合物を環境温度に
冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、油状体を得た。シクロヘキサ
ン中の酢酸エチルの量を２０％〜４０％に増加させながら用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、４−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。融点：
１３８―１４０℃。 ｂ）上記a）により得られた生成物（２．７ｇ）、濃縮したアンモニア水溶液（
７５ｍｌ、ｓｇ０．８８０）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を
、反応容器中、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、減圧
下に溶媒を除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、固体を得た。
これを酢酸エチルと磨砕し、濾過した。得られた固体をＬＣＭＳで４−（４−ア
ミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
ベンズアルデヒドと同定した。融点：１９８−２００℃。
【０４７５】 実施例１６１ α−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェニル］ベンジルアルコール 塩化フェニルマグネシウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．５ｍｌ）を、窒素雰囲気
下に、４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ）のトルエン／ＴＨＦ（１：
１、１．６ｍｌ）に、攪拌しながら−７８℃で滴下した。添加終了後、混合物を
放置して０℃に暖め、この温度を４０分間維持した。反応混合物に、塩化アンモ
ニウム飽和溶液（４ｍｌ）を０℃で滴下して冷却した。混合物を環境温度に暖め
、一晩この温度に保持した。減圧下に溶媒を除去し、得られた固体残留物を水で
洗浄し、濾過した。残留物を加熱した酢酸エチルと共に磨砕し、濾過により回収
し、これをＬＣＭＳにより∝−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンジルアルコールと
同定した。融点：２７９−２８１℃。
【０４７６】 実施例１６２ ７−イソプロピル−５−（３−［（フェニル−４−イル）メチレン］−２−オ
キシインドール）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）ベンズアルデヒド（０．２ｇ）、２−オキシインドール（９５ｍ
ｇ）、ピペリジン（０．０２ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を還流
下に３時間沸騰させた。混合物を環境温度に冷却し、固体成分を濾過により回収
し、エタノールで再結晶させ、７−イソプロピル−５−（３−［（フェニル−４
−イル）メチレン］−２−オキシインドール）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イルアミンを得た。
【０４７７】 実施例１６３ ５−［４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−２−フェノキシベンジルアルコール a）５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ）、フェノール
（９．２６ｇ）、炭酸カリウム（１６．４ｇ）およびジメチルホルムアミド（２
００ｍｌ）の混合物を１６０℃で５時間加熱した。混合物を冷却して、水で希釈
し、次いで酢酸エチルで抽出し、５−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒド
を油状体として得た。
【０４７８】 ｂ）上記ａ）により得られた生成物（５．７１ｇ）、ヘキサメチル二錫（１０
．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ
）およびトルエン（２００ｍｌ）を、窒素雰囲気下に攪拌しながら、５時間還流
しつつ沸騰させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、石油
エーテル（沸点４０−６０℃）を用い、移動相のジエチルエーテルの量を２．５
〜７．５％に増加させながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、
５−トリメチルスタニル−２−フェノキシベンズアルデヒドを得た。
【０４７９】 ｃ）上記ｂ）で得た生成物（２．０ｇ）、４−クロロ−５−ヨード−７−イソ
プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９９ｇ）、トリフェニ
ルアルシン（０．２３５ｇ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（０．４１ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物
を窒素雰囲気下に、攪拌しながら６５℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、
水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた残留物を、シクロヘキサ
ン中、酢酸エチルを増加させながら（５−２０％）移動相として用いたシリカ上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−［４−クロロ−７−
イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フェ
ノキシベンズアルデヒドを得た。
【０４８０】 ｄ）上記ｃ）により得た生成物（０．３２５ｇ）、ホウ水素化ナトリウム（３
２ｍｇ）およびメタノール（５ｍｌ）を０℃にて３０分間攪拌し、次いで環境温
度に暖め、この温度で更に１時間攪拌した。混合物を５０％氷酢酸（２ｍｌ）で
冷却した。減圧下に溶媒を除去し、残留物に水を添加し、次いで酢酸エチルで抽
出を行い、５−［４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］−２−フェノキシベンジルアルコールを固体状で得た。
融点：１５７−１５９℃。
【０４８１】 ｅ）上記ｄ）により得られた生成物（０．１８ｇ）、濃縮したアンモニア水溶
液（２０ｍｌ、ｓｇ０．８８０）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合
物を加圧容器中で、攪拌下に１２０℃にて１６時間攪拌した。混合部物を冷却し
、酢酸エチルと水に分割した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、油状体を得、これを
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。５−［４−アミノ−７−イソ
プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フェノキ
シベンジルアルコールを得た。融点：９２−９４℃。
【０４８２】 実施例１６４ ４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニトリル ａ）フェノキシアセトフェノン（１５０．０ｇ）を酢酸（２Ｌ）に溶解し、５
０℃で攪拌した。この間、三臭化ピリジニウム（２５１．６ｇ）を数回に分けて
添加した。得られた褐色の溶液を水（３Ｌ）に添加し、混合物をトルエンで抽出
した（１ｘ８００ｍｌ、次いで２ｘ４００ｍｌ）。合わせたトルエン抽出物を水
で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で泡立ちが停止するまで洗浄した。
合わせたトルエン抽出物を分割し、乾燥、濾過し、以下の工程ｂ）に直接使用し
た。
【０４８３】 ｂ）上記ａ）で得られた２−ブロモ−４’−フェノキシアセトフェノンのトル
エン溶液を、シクロペンチルアミン（１５４ｍｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液に、
攪拌しつつ、窒素雰囲気下に１．５時間にわたり添加した。この間の温度を５℃
未満に保持した。次いで混合物を、温度を１０℃未満に保ちながら２．５時間攪
拌した後、混合物を濾過した。温度を１０℃未満に保ちながら、濾液に濃塩酸（
１２０ｍｌ）を滴下処理した。濾過により沈殿を回収し、これをプロパン−２−
オール／エーテル（１：１）と共に磨砕し、固体を得た。これを減圧下、４０℃
で６．５時間乾燥に付し、塩酸２−シクロペンチルアミノ−４’−フェノキシア
セトフェノンを得た。
【０４８４】 ｃ）上記ｂ）により得られた生成物（３５．１ｇ）を、マロノニトリル（９．
５ｇ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下に添加した。次いでこ
れに水酸化カリウム（１７．０）水（７５ｍｌ）溶液を３０分間にわたって滴下
し、この間の温度を０〜５℃に保持した。次いで混合物を還流下に２．５時間沸
騰させた。更にマロノニトリル（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を添
加し、混合物を還流下に更に３時間沸騰させた。混合物を１８時間放置して環境
温度となし、メタノールを減圧下に除去し、残留物を窒素雰囲気下に保持した。
この残留物をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、水、次いでブラインで洗
浄し、乾燥、濾過、濃縮し、褐色固体を得た。これをジエチルエーテルと共に磨
砕し、２−アミノ−３−シアノ−１−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフ
ェニル）ピロールを得、本実施例の次工程に直接用いた。
【０４８５】 ｄ）上記ｃ）により得た生成物（２５．９ｇ）を、ホルムアミド（１５５ｍｌ
）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍｌ）および蟻酸（２０．２ｍｌ）の
混合物に溶解し、得られた混合物を窒素雰囲気下に内部温度１６６℃に４時間加
熱した。この混合物を冷却し、水（３．５Ｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した
（３ｘ１５００ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥、濾過し
、固体を得た。これをエーテルと共に磨砕し、濾過紙、得られた固体を工業用変
性アルコールで再結晶させ、７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。融点：
１７８−１７９℃。
【０４８６】 ｅ）上記ｄ）で得た生成物（３．７ｇ）を、窒素雰囲気下に、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１２０ｍｌ）中で攪拌し、この間にＮ−ブロモスクシンイミド（１
．８ｇ）を窒素雰囲気下の暗所で数回に分けて添加した。混合物を暗所で１８時
間攪拌した後、後処理を行い、６−ブロモ−７−シクロペンチル−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボ
ニトリルを得た。融点：１６１．５−１６２．５℃。
【０４８７】 ｆ）上記ｅ）により得られた生成物（４４９ｇ）、シアン化亜鉛（７５ｇ）お
よびＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）の混合物をトリ（２−フリル）ホスフィ
ン（６３ｍｇ）で処理し、次いで窒素を用いて十分に脱酸素を行い、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）を添加した。混合物を９
０℃に加熱し、この温度で２０時間保持した。酢酸エチル（２０ｍｌ）、次いで
アンモニア水溶液（２Ｍ溶液、２０ｍｌ）を添加した。混合物を攪拌し、酢酸エ
チル層を分離し、更に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層と洗
液を乾燥させ、濾過、濃縮し、残留物を得た。これを酢酸エチルを移動相とした
シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−７
−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニトリルを得た。融点：１１７．５−１１８．
５℃。
【０４８８】 実施例１６５ ６−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 上記実施例の生成物（０．８８１ｇ）を暖めたエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、この溶液をアンモニアで飽和したエタノール（２００ｍｌ）に添加した。Ｒ
ａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２X１ｍｌ）を添加し、この混合物を水素雰囲
気化に６時間振とうさせた。正圧とし、容器から周期的にガスを抜いた。２時間
後、容器の排気を数回行い、水素を装填した。更に２時間後、この操作を繰り返
し行った。最後に混合物を、更に１．５時間振とうし、濾過した。濾液を濃縮し
て得た固体をエーテルと共に磨砕し、濾過により回収し、得られた粗製固体を酢
酸エチルに溶解した。マレイン酸（０．２ｇ）の酢酸エチル溶液を、沈殿が生じ
なくなるまで数回に分けて添加した。得られた混合物を暖め、磨砕し、次いで１
６時間放冷した。濾過により固体を回収し、６−アミノメチル−７−シクロペン
チル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミンを得た。融点：１９６．５−１９７．５℃。
【０４８９】 実施例１６６ ７−ｔｅｒｔブチル−５−（Ｎ−ホルミル−４−フェニルアミノフェニル）ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ７−ｔｅｒｔブチル−５−（４−ヨードフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミン（１．０ｇ）、ホルムアニリド（１．０ｇ）、無水炭酸
カリウム（１．０ｇ）、銅（Ｉ）、沃化物（１００ｍｇ）、銅粉（８０ｍｇ）、
Ｎ−メチルピロリジン（５ｍｌ）を、窒素雰囲気下に攪拌しつつ、１０７℃で２
２時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し
、得られた残留物逆相ＨＰＬＣにより精製し、７−ｔｅｒｔブチル−５−（Ｎ−
ホルミル−４−フェニルアミノフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得
た。融点：１６３−１６４℃。
【０４９０】 実施例１６７ ３−｛４−［４−アミノ−７−ｔｅｒｔブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル］ベンジルアルコール 上述の実施例と同様の方法で、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−ヨードフェ
ニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３９２ｍｇ）を、３
−ヒドロキシベンジルアルコール（３７２ｍｇ）と反応させ、３−｛４−［４−
アミノ−７−ｔｅｒｔブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］ベンジルアルコールを得た。
【０４９１】 実施例１６８ Ｎ−［２−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）フェノキシ］フェニル｝ ５−［４−（２−アミノフェノキシ）フェニル］−７Ｈ−イソプロピルピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４３ｍｇ）、シアン化カリウム（
１１ｍｇ）、氷酢酸（７ｍｌ）、およびエタノール（３ｍｌ）の混合物を攪拌し
、７０℃で２時間加熱した。更に氷酢酸（７ｍｌ）およびシアン化カリウム（１
１ｍｇ）を添加し、７５℃で６時間にわたり加熱を継続した。混合物を減圧下に
濃縮した。残留物に水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎ−［２−
［（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）フェノキシ］フェニル］尿素を固体状で得た。
【０４９２】 実施例１６９ ７−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ７−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（
融点：１６６−１６６．５℃）を、５−｛４−［４−（２−ヒドロキシ）フェノ
キシ］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンと
エチレンカルボネートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（触媒量の水酸化ナ
トリウム粉を含む）と、沸点で１時間沸騰させることにより製造した。この生成
物は、後処理と、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製と
により得られたものである。
【０４９３】 実施例１７０ ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］インダン−１−オール 実施例３２で得られた生成物を、実施例１０９〜１３７の操作により還元して
、５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］インダン−１−オールを製造した。
【０４９４】 実施例１７１ ６−アミノ−２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル 実施例３５〜１０８の方法により、６−アミノ−２−［４−（４−アミノ−７
−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキ
シ］ベンゾニトリルを製造した。
【０４９５】 実施例１７２ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メチルベンゾニトリル 実施例３５〜１０８の方法により、２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−メ
チルベンゾニトリルを製造した。
【０４９６】 実施例１７３ ７−イソプロピルスルホニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミン（１．５７ｇ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、
次いで水素化ナトリウム（０．２２ｇ、鉱油中の６０％分散液）を攪拌下に添加
した。混合物を３０分間攪拌し、次いで塩化イソプロピルスルホニル（０．７４
ｇ）を添加し、得られた混合物を環境温度で１８時間攪拌した。沈殿が起こらな
くなるまで更に水を添加した。濾過により固体を回収し、ジクロロメタン／メタ
ノール（９：１）を移動相として用いたシリカ上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、これにより得た固体を、酢酸エチルを移動相として用いたシ
リカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで更に精製し、７−イソプロピル
スルホニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。融点：１６２−１６２．５℃。
【０４９７】 実施例１７４ ７−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オール ａ）ホウ水素化ナトリウム（５４７ｍｇ）を、シス−ビシクロ［３．３．０］
オクタン−３，７−ジオン（２．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に０℃で
添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、放置して環境温度に暖め、更に１
８時間環境温度に放置した。この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）
で冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ
）に分割した。水層を分割し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物と洗液を乾燥し、濾過し、濃縮し、油状体を得た。これを放置して結晶化し、
シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオールを得た。
【０４９８】 ｂ）上記ａ）により得られたジオール（０．８ｇ）、ピリジン（１０ｍｌ）お
よび塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１７ｇ）の混合物を０℃にて２時間攪拌
し、環境温度に１８時間放置した。この混合物を５Ｍ塩酸に注入し、酢酸エチル
で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで乾燥、濾過
、濃縮し、主にシス−７−トルエンスルホニルオキシビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オールから成る油状体を得た。これを本実施例の次工程で直接使用
した。
【０４９９】 ｃ）５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミン（１９３ｍｇ）を水素化ナトリウム（５２ｍｇ、鉱油中の６
０％分散液）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物に、０℃、窒素雰
囲気、攪拌下で添加した。この混合物を環境温度で１時間攪拌し、次いで上記ｃ
）による生成物（１９０ｍｇ）を攪拌下に添加した。混合物を９０℃に加熱し、
更にこの温度で６時間加熱した。混合物を周囲温度に暖め、水と酢酸エチルに分
割した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出物と洗液水を水で洗浄し、乾燥し、濾過、濃縮し、油状体を得た。これ
をまず酢酸エチルを用い、次いでメタノールの量を１０％まで増加させつつメタ
ノールの酢酸エチル溶液を移動相として用い、シリカ上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。適する画分を回収して合わせ、濃縮により固体を得
た。これを冷却したエーテルで洗浄し、７−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ビシクロ［
３．３．０］オクタン−３−オールを得た。融点：１９３−１９４℃。
【０５００】 実施例１７５ ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノール ホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４−［４−アミノ−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル］シクロヘキサン−１−オン（７８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（５００ｍＬ）の攪拌下の溶液に一度で添加し、この混合物を窒素雰囲気下に
１時間攪拌し、１時間放置した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分割した。有
機層を分離し、水層を更にジクロロメタン（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機層を、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで洗浄し、酢酸エチル
／トリエチルアミン（９８：２から９５：５）および酢酸エチル／エタノール（
９５：５）を移動相として用いたBiotage40Sカラムを用いたクロマトグラフィー
で精製し、４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノールを白色固体として得
た（７５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）。融点：１９９−２００℃。
【０５０１】 ＬＣ／ＭＳ：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ ｃ１８（１００X２．１ｍｍ）０．
１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル、１０−１００％アセトニトリル、８分
間）ＭＨ＋４０１、ｔｒ＝４．１２分
【０５０２】 実施例１７６ ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）５−ブロモ−２−メトキシアニリン（１） ４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）と氷酢酸（２５ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気下に１００℃で加熱した。鉄
粉（２．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて1時間加熱
した。混合物を環境温度に冷却し、次いで水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を
酢酸エチル（３X２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層抽出物を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（３ｘ２５ｍｌ）と、次いでブラインとで洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し残留物を得た。こ
の物質をヘプタン／酢酸エチル（６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシク
ロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．０ｇ）を
得た。
【０５０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．
７１（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．７４
（ｓ、３Ｈ）；（ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル、１：１）Ｒｆ０．５；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイ
クロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．３３分；Ｍ
Ｓ：ＭＨ＋４４３
【０５０４】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト（２） ５−ブロモ−２−メトキシアニリン（１．５０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中の混合物を２０時間加熱還流した。混合物を環境温度に冷却し
、減圧下に溶媒を除去した。得られた油状物質を、酢酸エチル／ヘプタン（１：
９）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（２
．１９ｇ）を無色油状体として得た。
【０５０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７
．９３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．８（
ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン、２：８）
Ｒｆ０．４；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔ
ｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１０
０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ ＝２１．８分
【０５０６】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（３
） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（
１．１０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．１１ｇ、
４．３７ｍｍｏｌ）、［１．１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）との錯体（０．０９ｇ
、０．１１ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｏｌ）の、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下に８０℃
で１６時間加熱した。混合物を放冷して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した
。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を残留物に添加し、得られた固体をセライトパッ
ドを通した濾過により除去した。濾液を濃縮して黄色油状体を得た。これを酢酸
エチル／ヘプタン（２：８）を移動相として用いたシリカ上のフラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］カルバメート（０．９６ｇ）を得た。
【０５０７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７
．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、３．８２（
ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ（酢酸エ
チル／ヘプタン、２：８）Ｒｆ０．３５；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５
０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、
２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２２．８分
【０５０８】 ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト（４） ４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキ
シ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル］カルバメート（０．５２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）お
よび炭酸ナトリウム（０．２６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、エチレング
リコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中で、窒素雰
囲気下に、８０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に放冷し、減圧下に溶
媒を除去した。残留物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分割し、有
機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（２X２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合
わせ、水（３X２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液
を減圧下に濃縮し、油状残留物を得た。この物質をヘプタン／酢酸エチル（５：
１）を溶離液として用いたシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト（０．３２５ｇ）を得た。
【０５０９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７
．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０６
（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６５−２．
２５（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２
５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２４．２５分、ＭＳ：ＭＨ＋４４３
【０５１０】 ｅ）５−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（
０．３２５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）溶液を０℃
に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．４ｍｌ）で処理した。この溶液を０℃で５分
間攪拌した後、環境温度に暖め、更に１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１
０ｍｌ）に分割した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液
を減圧下に濃縮し、フォームを得た。この物質をジオキサン（４ｍｌ）と濃縮し
た（２８−３０％）水酸化アンモニウム（４ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を密
閉加圧管中で１２０℃にて２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取Ｃ
１８ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、５−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（８５ｍｇ）を得た。
【０５１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７
．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５８
（ｄ、１Ｈ）、５．０６（１Ｈ、ｍ）、４．８７（ｂｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、
３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
ｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０
X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２
５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．８７分、ＭＳ：ＭＨ＋３２４
【０５１２】 ｆ）ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ５−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し
、ベンジルクロロホルメート（３２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、この
間の温度を５℃未満に維持した。この溶液を０℃にて更に１時間攪拌した後、減
圧下に溶媒を除去した。分取Ｃ１８ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製、凍結乾燥により
、ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（２５
ｍｇ）を白色粉体として得た。
【０５１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８
．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、８Ｈ）、６
．２（ｂｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８（
ｓ、３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２
５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．６３分；ＭＳ：ＭＨ＋４５８
【０５１４】 実施例１７７ ベンジルＮ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバメート 上記化合物（２）について記載した方法で５−ブロモ−２−ピリジンアミンか
ら表記化合物を得た。
【０５１５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８
．４９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、１．４
７（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン、５：９５）Ｒｆ０．２８；Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５
マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．５０分
【０５１６】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−
ピリジル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−２−ピリジル］カルバメート（１．６７
ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）ヘキサメチル二錫（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４２４ｇ、０．３
６７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）中の混合物
を、窒素雰囲気下に８０℃に１５時間加熱した。この混合物を、環境温度に冷却
し、溶媒を減圧除去した。得られた物質をヘプタン／酢酸エチル（９５：５）を
溶離液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−［５−（１，１，１−トリメチルスタニル）−２−ピリジル］カ
ルバメート（１．１１ｇ）を得た。
【０５１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８
．２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．３０（
ｔ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル、９５：５）Ｒｆ０．２；ＭＳ：Ｍ
Ｈ＋３５９
【０５１８】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（
１，１，１−トリメチルスタニル）−２−ピリジル］カルバメート（０．３８６
ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０
）（０．０３３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（０．０
５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の混
合物を、窒素雰囲気下に、６５℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却
し、次いで溶媒を減圧除去した。得られた材料をヘプタン／酢酸エチル（７５：
２５）を溶離液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート（０．
１３ｇ）を得た。
【０５１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８
．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５
−７．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６５−２．２５（ｍ、８
Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）Ｒｆ０
．１８；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ
Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％
アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２
１．６８分
【０５２０】 ｄ）５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−ピリジンアミン ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート（０．
１３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５ｍｌ）溶液を、０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）で処理した。この溶液を０℃にて５分
間攪拌し、環境温度に暖め、更に１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ
ｌ）とに分割した。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧下に濃
縮し、５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−ピリジンアミン（９２ｍｇ）を得た。
【０５２１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセト
ニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．７
３分；ＭＳ：ＭＨ＋３１４
【０５２２】 ｅ）５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ５−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−ピリジンアミン（９２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、
ジオキサン（２ｍｌ）および濃縮した（２８−３０％）水酸化アンモニウム（２
ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を、密封加圧管中、１２０℃にて２４時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ）を得た。
【０５２３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８
、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセト
ニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝６．３３
分；ＭＳ：ＭＨ＋２９５
【０５２４】 ｆ）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート ５−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１．５ｍｌ）およびピリジン（１．５ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し
、温度を５℃未満に保ちつつ、ベンジルクロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を環境温度に暖め、更に３時間攪拌した。ベンジル
クロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間
攪拌し、再度ベンジルクロロホルメート（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を更に２４時間攪拌した。ベンジルクロロホルメート（１５０ｍｇ、
０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍｌ）を添加し、混合物を更に２４時間
攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ
）に分割した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下に濃縮し、残留物を得た。分取Ｃ−１８ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、さらにジ
エチルエーテルと磨砕し、Ｎ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］カルバメート
（２１ｍｇ）を白色粉体として得た。
【０５２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、
８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８
４（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．１１（ｂｓ、２Ｈ）、
５．２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５
マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１６．２２分
；ＭＳ：ＭＨ＋４２９
【０５２６】 実施例１７８ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバメート ａ）４−ブロモ−３−メトキシアニリン １−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）と氷酢酸（２５ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気下に１００℃で加熱した。鉄
粉（２．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて1時間加熱
した。混合物を環境温度に冷却し、次いで水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を
酢酸エチル（３X２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層抽出物を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（３ｘ２５ｍｌ）と、次いでブラインとで洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。
この物質をヘプタン／酢酸エチル（６：４）を溶離液とするシリカゲルフラッシ
クロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１．２２ｇ
）を得た。
【０５２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．１（ｄ、１Ｈ）、６．
３１（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２（
ｓ、３Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル、１：１）Ｒｆ０．３３；ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイク
ロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．０５分
【０５２８】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）カルバメー
ト ４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用い、上記化合物（２）に関して記載し
た方法で、表記化合物を得た。
【０５２９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、７
．４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７８（
ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＴＬＣ（ハプタン／酢酸エチル、８：２）
Ｒｆ０．３７；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉ
ｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１
００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔ ｒ ＝１８．６０分
【０５３０】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）カルバメートを
用い、上記化合物（３）に関して記載した方法で、表記化合物を得た。
【０５３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、７
．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ（ヘプ
タン／酢酸エチル、８：２）Ｒｆ０．２８；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメーター、２００Ａ、２
５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１８．８３分
【０５３２】 ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバ
メート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−トリメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメートおよび４−
クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジンを用い、上記化合物（４）に関して記載した方法で、表記化合物を得た。
【０５３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）＜８
．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５
（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、
３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメー
ター、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１
Ｍ酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝２１．２２分；ＭＳ：ＭＨ ＋ ４４３
【０５３４】 ｅ）ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−（クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）カルバメ
ートを用い、化合物（４）を化合物（６）に転化する上記方法により、表記化合
物を得た。
【０５３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８
．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０９−７．１８（
ｍ、３Ｈ）、５．７９（ｂｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、
１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、１．６−２．２（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８、５マイクロメータ
ー、２００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ
酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１６．８７分；ＭＳ：ＭＨ＋ ４５８
【０５３６】 実施例１７９ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］カルバメート ａ）４−［｛［７−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］アミノ｝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］フェノキ
シ樹脂 リンクアミド樹脂［４−（２'，４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ
メチル）−フェノキシ樹脂（装填量：０．６６ｍｍｌ／ｇ）（６．５５ｇ、４．
３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｘ２分）、２０％ピペリ
ジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｘ５分、１ｘ１５分）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｘ２分）、ジクロロメタン（３ｘ２分）、およびメタ
ノール（３ｘ２分）で洗浄し、脱保護した。この樹脂を減圧下に４０℃で乾燥し
た。脱保護後の樹脂、４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルス
ルホキシド（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５
ｍｌ）を１００℃で３日間加熱し、環境温度に冷却し、濾過により樹脂を回収し
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂を酢酸（０．１３ｇ、２
．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾチアゾール−1−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．６９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）と共に３０分間攪拌した。樹脂を
濾過により回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタ
ノールで洗浄した。減圧下に、樹脂を一定質量（６．２５ｇ）に乾燥した。更に
、樹脂、ジボロンピナコールエステル（１．１１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、酢酸
カリウム（０．８８２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド（１２５ｍｌ）中、窒素雰囲気下に８５℃で１７時間加熱した。樹脂を濾過
により回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、
次いでエーテルで洗浄した。減圧下に樹脂を乾燥させ、５．４９ｇとした。
【０５３７】 ｂ）ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］カルバメート ４−［｛［７−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］アミノ｝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］フェノキシ樹
脂（０．５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０
．４８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１
．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を８
５℃に１８時間攪拌した。この混合物を冷却し、濾過により回収し、、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した。この樹脂を上記の上記
カップリング条件に付した。樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）とピリジン（２ｍ
ｌ）に懸濁させ、得られた混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（
０．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を
18時間放置し、環境温度とした。濾過により樹脂を回収し、５％トリフルオロ酢
酸のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液で３０分間処理した。樹脂を濾過により除
去し、得られた濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取Ｃ１８ ＲＰ−Ｈ
ＰＣＬにより精製し、ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］
カルバメート（〜１０ｍｇ）を得た。
【０５３８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．４７分；ＭＳ：ＭＨ＋４４６
【０５３９】 実施例１８０ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カル
バメート ＰＨ４５４０９８に関して記載した方法で、上記化合物を製造した。
【０５４０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１２．０７分；ＭＳ：ＭＨ＋４９６
【０５４１】 実施例１８１ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−シアノフェニル］カルバメート ＰＨ４５４０９８に関して記載した方法で、上記化合物を製造した。
【０５４２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．９３分；ＭＳ：ＭＨ＋４５３
【０５４３】 実施例１８２ メチル５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベ
ンゾエート ＰＨ４５４０９８に関して記載した方法で、上記化合物を製造した。
【０５４４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．２８分；ＭＳ：ＭＨ＋４８６
【０５４５】 実施例１８３ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］カルバメート ＰＨ４５４０９８に関して記載した方法で、上記化合物を製造した。
【０５４６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．２５分；ＭＳ：ＭＨ＋４４２
【０５４７】 実施例１８４ ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］カルバメート ＰＨ４５４０９８に関して記載した方法で、上記化合物を製造した。
【０５４８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、１
００Ａ、２５０X４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１１．２７分；ＭＳ：ＭＨ＋４２８
【０５４９】 実施例１８５ Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］フェニルメタンスルホンアミ
ド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．８ｍＬ）と、次
いで塩化フェニルメタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１０５mmol)とを添加した
。一晩攪拌した後、更に１９ｇの塩化フェニルメタンスルホニルを添加し、反応
混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール
（９５：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［４−（４
−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−２−メトキシフェニル］フェニルメタンスルホンアミド（９ｍｇ、０．
０１８８ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、６Ｈ）、２
．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、５．２３
（ｍ、３Ｈ）、６．０８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ
、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ，ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３４（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ、ＭＨ＋＝４７８
【０５５１】 実施例１８６ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フェニルアセトアミ
ド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１ｍＬ）と、次いで塩化フ
ェニルエタノイル（１４マイクロリットル、０．１０５mmol）とを添加した。一
晩攪拌した後、更に１４マイクロリットルの塩化フェニルメタンスルホニルを添
加し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／
メタノール（９５：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ１
−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フェニルアセトアミド（７
ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、６Ｈ）、２
．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２１
（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｂｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ
，ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、
８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ
、ＭＨ＋＝４４２
【０５５３】 実施例１８７ Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−（２−チエニル）ア
セトアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１Ｌ）と、次いで塩化２−
（２−チエニル）エタノイル（１４マイクロリットル、０．１１３mmol）とを添
加した。一晩攪拌した後、更に１４マイクロリットルの塩化２−（２−チエニル
）エタノイルを添加し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、
ジクロロメタン／メタノール（９５：５）溶離による分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２−（２−チ
エニル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５４】
【化２３】
【０５５５】 ［ピロロピリミジンアリールスルホンアミドの一般的製造法］ ５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノのピリジン中の０．２２５Ｍ溶液に
、 置換塩化アリールスルホニルの１当量を添加した。
【０５５６】 この混合物を混合しながら４５℃に２４時間加熱した。反応混合物を、０．０
５Ｍ、ｐＨ４．５、酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルを勾配を施しなが
ら用い（０−１００％、１２．５分間、２５ｍｌ／分）、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、（５マイクロメーター充填物、１００X２
１．２ｍｍ）にて精製し、生成物を得た。
【０５５７】 実施例１８８−２４９を上記一般的方法により行った。質量分析法（ＭＨ＋）
により測定した分子量、およびＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）（分）を各実施例と共
に記載する。
【０５５８】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【０５５９】 [実施例２５０−２６９における一般的合成方法］ ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（または５−（４−アミノ−３−フ
ルオロフェニル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミンまたは５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−７−シクロペ
ンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン）のピリジン中の
０．２２５Ｍ溶液に、当量の塩化アリールスルホニルを添加した。混合物を４５
℃で２４時間加熱した。反応応混合物の分取Ｃ１８ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製に
より、生成物を得た。直線的勾配で２５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢
酸アンモニウムを、２５分間、１ｍｌ／分で用いたＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕ
ｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ カラム（（５マイクロメーター、２００Ａ）２
５０X４．６ｍｍ）により、表に記載のＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ分析結果を得た。
【０５６０】 反応性の置換基を導入する場合には適当な保護基による操作が必要である。
【０５６１】 化合物２５０−２６９を、上記の一般的方法により製造した。質量分析法（Ｍ
Ｈ＋）により測定した分子量と、ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）（分）を各実施例と
共に記載する。
【０５６２】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【０５６３】 化合物２７０〜２８２を以下の方法により合成した。 ［第一過程］ ａ）適当なブロモアリールスルホンアミド（０．７３５ｍｍｏｌ）、ビスピナコ
ラートジボラン（０．２２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン
（１：１）の錯体（２ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．２
１６ｇ、２．２０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の
混合物を窒素雰囲気下に、１００℃で１６時間加熱した。この混合物を環境温度
に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し
、セライトパッドを用いて固体を濾別した。濾液を濃縮し、黄色油状体を得た。
これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ホウ酸スルホンアミ
ドアリールを得た。
【０５６４】 ｂ）４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ホウ酸スルホンアミドアリール
（１．５ｍｍｏｌ、上記１（ａ）により合成）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（
０．２６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物をエチレングリコールジメチルエーテ
ル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物中、窒素雰囲気下に、８０℃で１８時間
加熱した。混合物を法令して環境温度とし、溶媒を減圧除去した。残留物を水（
１５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分割し、有機層を分離し、水層を更に酢
酸エチルで抽出した（２X２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を水（３X２０ｍｌ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に油状残留物とな
るまで濃縮した。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
し、スルホンアミドアリール４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得
た。
【０５６５】 ｃ）４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（通常１０−２０ｍｍｏｌ
、上記１（ｂ）で合成）を、加圧容器中でジオキサン（１００ｍｌ）および濃縮
した水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）と混合した。混合物を１２０℃で一晩加
熱した。溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、所望の最終生成物４
−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
【０５６６】 ［第二過程］ ａ）適するブロモアニリン（２．４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボラン（０
．７３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の錯体（
５９ｍｇ、０．０７２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７０７ｇ、７．２０５
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気
下に、１００℃で１６時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減
圧除去した。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水で洗浄した（２ｘ１５
ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、ホウ酸アニリノを得た。
【０５６７】 ｂ）ホウ酸アニリノ（１．０１ｍｍｏｌ、上記２（ａ）で合成）、４−クロロ−
７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０
．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．０４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２１５ｇ
、２．３ｍｍｏｌ）の混合物をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ
）と水（５ｍｌ）の混合物中、窒素雰囲気下に、８０℃で１８時間加熱した。混
合物を放冷して環境温度とし、溶媒を減圧除去した。残留物を水（１５ｍｌ）と
酢酸エチル（２５ｍｌ）に分割し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽
出した（２X２５ｍｌ）。合わせた有機層を水（３X２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に油状残留物となるまで濃縮した
。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の４−
クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
【０５６８】 ｃ）４−クロロ−７−シクロペンチル−５−（４−アミノフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２０１ｍｍｏｌ、上記２（ａ）により合
成）、塩化アリールスルホニル（０．４０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０
０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を濾
別し、生成物のスルホンアミド４−クロロ−ピロロピリミジンをＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製した。
【０５６９】 ｄ）４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（通常１０−２０ｍｍｏｌ
；上記２（ａ）により合成）を、加圧容器中でジオキサン（１００ｍｌ）および
濃縮した水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）と混合した。混合物を１２０℃で一
晩加熱した。溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物の
スルホンアミド４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 直線的勾配で２５−１００％のアセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムを、
２５分間、１ｍｌ／分で用いたＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔ
ｅ Ｃ１８ カラム（（５マイクロメーター、２００Ａ）２５０X４．６ｍｍ）
により、表に記載のＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ分析結果を得た。
【０５７０】 反応性の置換基を導入する場合には適当な保護基による操作が必要である。
【０５７１】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【０５７２】 実施例１８８−２４９に関して記載した一般的方法により、更に以下の化合物を
製造した。
【０５７３】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 15/00 15/00 17/02 17/02 19/02 19/02 27/00 27/00 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マズディヤスニ，ホルモズ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01516、ダグラス、オールド ファーム ロード、19 (72)発明者 ハースト，ギャヴィン アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01752、マールボロー、ロバート ロード、 112 (72)発明者 デン，ボジュアン，ビー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01545、シュローズバリー、ストーニ ヒ ル ロード、80 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG04 HH01 HH03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA59 ZA68 ZA75 ZA86 ZA89 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC37

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式 【化１】 により示され、式中 環Ａが、６員の芳香環または５員または６員のヘテロ芳香族環であって、1種
    類以上の以下の置換基、すなわち、置換または無置換の脂肪族基、ハロゲン、置
    換または無置換の芳香族基、置換または無置換のヘテロ芳香族基、置換または無
    置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または
    無置換のアリールアルキル、置換または無置換のヘテロアリールアルキル、シア
    ノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−ＯＨ、置換または無置換のアル
    コキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキル、置換または無置換のアルキル
    チオエーテル、置換または無置換のアルキルスルホキシド、置換または無置換の
    アルキルスルホン、置換または無置換のアリールチオエーテル、置換または無置
    換のアリールスルホキシド、置換または無置換のアリールスルホン、置換または
    無置換アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置換または無置換の脂
    肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、置換または無置換のカルボ
    キシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロ
    メチルカルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換の
    アルキルアミドまたはアルキルカルボキシアミド、置換または無置換のアリール
    アミドまたはアリールカルボキシアミド、置換または無置換スチリルおよび置換
    または無置換のアリールアルキルアミドまたはアリールアルキルカルボキシアミ
    ドにより置換されていてもよいヘテロ芳香族環を意味し、 Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−
    ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＲ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ（
    ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−、−ＣＨ
    （ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨ
    Ｒ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）
    −、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−
    Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
    −、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、Ｎ
    （Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ
    （Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（
    Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ
    ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）
    Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−、
    −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−
    または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−を意味し、ＲおよびＲ'は互いに独立に
    、−Ｈ、アシル基、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基
    、置換または無置換のヘテロ芳香族基または置換または無置換のシクロアルキル
    基を表すか、または ＬがＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−または−ＲｂＮ（
    Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｏ−を意味し、Ｒｂがスルホンアミド、ホスフィンアミドまたはホ
    スホンアミド基に結合するアルキレン基である場合には、これら全体で環Ａに対
    して縮合した5員または6員環を形成するか、または Ｌが以下の構造式のいずれか 【化２】 を表し、式中Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミド基と共に存在す
    る場合には、５−、６−または７員の芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテロシクロ
    アルキル環基を形成し、 Ｒ１は−Ｈ、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル基または置
    換または無置換のフェン（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表し、これらのアルキル、
    シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、窒素に結合された炭素上以外の位
    置で１以上のＯＲａ基によって置換されてもよく、 Ｒａは−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを意
    味し、 Ｒ２は−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシクロアルキ
    ル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換または無置
    換のヘテロ芳香族基、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置
    換アリールアルキル、置換または無置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ４Ｒ５ または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、 Ｒ３は置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香族基、置
    換または無置換のヘテロ芳香族基または置換または無置換のヘテロシクロアルキ
    ルであるか、またはＬがＮＲＳＯ２−、ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−である場合、
    Ｒ３は置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルケニルまたは置換
    または無置換のアリールアルキルを意味し、 Ｌが−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−であり、かつ
    Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールである場合には、ｊは０で
    あり、更に Ｌが−Ｏ−、Ｒ３がフェニルである場合には、ｊは０であり、 Ｒ４、Ｒ５は、窒素原子と共に３、４、５、６または７員の置換または無置換
    のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキルまたは置
    換または無置換のヘテロ芳香族基を形成するか、または Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、アザビシクロアルキル、置換または無置
    換のアルキル基またはＹ−Ｚを意味し Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
    ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
    から選択される基であり、 ｐが０から６の整数であり、 Ｚが置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無
    置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置換の
    ヘテロシクロアルキル基を意味し、 ｊが０から６の整数である、化合物、およびその薬学的に受容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ３が、置換または無置換フェニル、置換または無置換ナフ
    チル、置換または無置換ピリジル、置換または無置換チエニル、置換または無置
    換ベンゾトリアゾール、置換または無置換テトラヒドロピラニル、置換または無
    置換テトラヒドロフラニル、置換または無置換ジオキサン、置換または無置換ジ
    オキソラン、置換または無置換キノリン、置換または無置換チアゾール、置換ま
    たは無置換イソオキサゾール、置換または無置換シクロペンタニル、置換または
    無置換ベンゾフラン、置換または無置換ベンゾチオフェン、置換または無置換ベ
    ンゾイソオキサゾール、置換または無置換ベンゾイソチアゾール、置換または無
    置換ベンゾチアゾール、置換または無置換ベンゾオキサゾール、置換または無置
    換ベンゾイミダゾール、置換または無置換ベンゾオキサジアゾール、置換または
    無置換ベンゾチアジアゾール、置換または無置換イソキノリン、置換または無置
    換キノキサリン、置換または無置換インドール、および置換または無置換ピラゾ
    ールから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、
    ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または無
    置換オキサゾリル、置換または無置換ベンジル、置換または無置換ベンゼンスル
    ホニル、置換または無置換フェノキシ、置換または無置換フェニル、置換または
    無置換アミノ、カルボキシル、置換または無置換テトラゾリル、スチリル、−Ｓ
    −（置換または無置換アリール）、−Ｓ−（置換または無置換ヘテロアリール）
    、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル
    、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃから選択される
    1個以上の置換基により置換されており、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が共同で、３−、４−、５−、６−または７員の、
    置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロ
    アルキルまたは置換または無置換のヘテロ芳香族基を形成し、 Ｒｆ、Ｒｇがそれぞれ独立に−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、または置換
    または無置換の芳香族基を意味し、 Ｒｃが水素、置換または無置換のアルキルまたは置換または無置換のアリール、
    −Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−
    （ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨを意味し、 ｔは０から６の整数であり、 Ｗがボンドまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ
    Ｒｋ−を意味し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを意味し、 Ｒｄ、Ｒｅおよび窒素原子は結合し、共同で３、４、５、６または７員の置換
    または無置換のヘテロシクロアルキルまたは置換または無置換のヘテロ二環式基
    を形成するか、または、 ＲｄおよびＲｅは相互に独立に、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ−
    Ｄを意味し、 Ｋが−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−または
    直接結合を意味し、 Ｄが置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換
    または無置換のアリールアルキル、置換または無置換のヘテロ芳香族基、置換ま
    たは無置換ヘテロアリールアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換ま
    たは無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アミノ、置換または無置換
    アミノアルキル、置換または無置換アミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉまたは置
    換または無置換アルキルであり、 Ｒｉが、置換または無置換の脂肪族基または置換または無置換の芳香族基を意
    味する、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が置換または無置換フェニル、スレニル、ベンゾオキサ
    ジアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 環Ａが置換または無置換フェニル、置換または無置換ナフチ
    ル、置換または無置換ピリジル、および置換または無置換インドールから選択さ
    れる、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 環Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、
    ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または無
    置換オキサゾリル、置換または無置換ベンジル、置換または無置換ベンゼンスル
    ホニル、置換または無置換フェノキシ、置換または無置換フェニル、置換または
    無置換アミノ、カルボキシル、置換または無置換テトラゾリル、スチリル、−Ｓ
    −（置換または無置換アリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール
    ）、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換ヘテロシクロアルキ
    ル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃから選択され
    る1個以上の置換基により置換されており、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子は共同で、３−、４−、５−、６−または７員の、
    置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロ
    アルキルまたは置換または無置換のヘテロ芳香族基を形成するか、または ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立に、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基また
    は置換または無置換の芳香族基を意味し、 Ｒｃが水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、−
    Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（
    ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨを意味し、 ｔが０から６の整数であり、 Ｗがボンドまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ
    Ｒｋ−を意味し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを意味し、 Ｒｄ、Ｒｅおよび窒素原子は結合し、共同で３、４、５、６または７員の置換
    または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアル
    キルまたは置換または無置換のヘテロ芳香族基を形成し、 ＲｄおよびＲｅは相互に独立に、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ−
    Ｄを意味し、 Ｋは−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−または
    直接結合を意味し、 Ｄが置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換
    または無置換のアリールアルキル、置換または無置換のヘテロ芳香族基、置換ま
    たは無置換ヘテロアリールアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換ま
    たは無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アミノ、置換または無置換
    アミノアルキル、置換または無置換アミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉまたは置
    換または無置換アルキルであり、 Ｒｉが、置換または無置換の脂肪族基、または置換または無置換の芳香族基を
    意味する、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 環Ａが置換または無置換フェニルである、請求項６に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がシクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチルまたはイ
    ソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピ
    ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（
    トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼン
    スルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミ
    ド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−ニトロフェニル）−１−ベンゼンスルホンアミ
    ド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
    ）−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−４−クロロ−１−ベンゼン
    スルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−ベンゼン
    スルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１
    −ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）−１−ベンゼンスルホンア
    ミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，３，４−トリフルオ
    ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオ
    ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−１
    −ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１
    −ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−
    ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４，６−トリクロロ
    −１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−
    ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオ
    ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４−ジフルオロ−１
    −ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−ヨード−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−
    ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ブロモ−２，５−ジ
    フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ
    −１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル
    −１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチル
    −１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ２−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジブロモ−２−
    チオフェンスルホンアミド、 Ｎ２−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフ
    ェンスルホンアミド、 Ｎ２−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ
    −２−チオフェンスルホンアミド、 Ｎ３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−３−
    チオフェンスルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾチア
    ジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキ
    サジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，１，３
    −ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−２，１，３
    −ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，１，３
    −ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ４−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２，１，３
    −ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、 Ｎ−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
    ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メ
    タンスルホンアミド、および Ｎ１−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，
    ６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドから選択される化合物、およびそ
    の薬学的に受容される塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｌが−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２Ｒ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ま
    たは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ−である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１の化合物もしくはその薬学的に受容される塩、プ
    ロドラッグまたはこれらの生物活性代謝産物を投与する、タンパク質キナーゼ活
    性の阻害方法。
  13. 【請求項１３】 タンパク質キナーゼがＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ
    β、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、ＴＩＥ−２、Ｌｃ
    ｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋおよびｙｅｓから選択される、請求項１２
    に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 タンパク質キナーゼの活性が過増殖疾患に作用する、請求
    項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 タンパク質キナーゼの活性が脈管新形成、脈管過透過、免
    疫応答および炎症に作用する、請求項１２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 治療有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは薬
    学的に受容される塩、プロドラッグまたはこれらの生物活性代謝産物を投与する
    工程を含む、タンパク質キナーゼ活性により仲介される状態の患者を処置する方
    法。
  17. 【請求項１７】 タンパク質キナーゼがＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、ＰＤＧＦＲβ
    、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆ
    ｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋおよびｙｅｓから選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 タンパク質キナーゼ活性により仲介される状態が、過増殖
    疾患である、請求項１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 タンパク質キナーゼの活性が脈管新形成、脈管過透過、免
    疫応答または炎症に作用する、請求項１６に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 タンパク質キナーゼの活性が脈管新形成または脈管過透過
    に作用する、請求項１６に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 タンパク質キナーゼがタンパク質セリン／スレオニンキナ
    ーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼである、請求項１６に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 タンパク質キナーゼに活性により仲介される状態が、1種
    類以上の潰瘍である、請求項１６に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 1種類以上の潰瘍が、バクテリアまたは細菌感染により生
    じたものであるか、モーレン潰瘍、または潰瘍性腸炎の症状である、請求項２２
    に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態がライム
    病、セプシス、ヘルペス単純疱疹による感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス
    感染、パラポックスウイルス感染、原生生物感染およびトキソプラズマ症である
    、請求項１６に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態がフォン
    ・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病、または多嚢胞腎臓病
    である、請求項１６に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が、線維
    症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェー
    バー−レンデュ病、慢性閉鎖性肺病、喘息、滲出液、腹水、胸水、心内膜液滲出
    、肺水腫、脳水腫、または熱傷、外傷、放射、発作、低酸素症もしくはイスケミ
    アによる浮腫である、請求項１６に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が卵巣過
    刺激症候群、子かん前症、機能性子宮出血、または子宮内膜症である、請求項１
    ６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が、慢性
    炎症、全身性狼瘡、糸球体症、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、リュウマチ
    性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症または移植拒絶である、請求項１６に記
    載の方法。
  29. 【請求項２９】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が鎌状赤
    血球貧血である、請求項１６に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が目の状
    態である、請求項１６に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 目の状態が、眼球および黄斑浮腫、眼における新生血管形
    成病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体異常、近視、視神経乳頭
    先天的構造欠損、慢性網膜剥離、レーザー使用後の合併症、結膜炎、シュタルガ
    ルト病、イールズ病、網膜症および黄斑退化である、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が心臓血
    管の状態である、請求項１６に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が粥状硬
    化症、再狭窄、虚血／再灌流損傷、脈管閉塞、静脈機能不全、頸動脈閉塞症であ
    る、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態が癌であ
    る、請求項１６に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 癌が、塊状腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽
    細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、造血悪性造血疾患および
    悪性腹水である、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 癌がカポージ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または
    白血病である、請求項３４に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 タンパク質キナーゼの活性により仲介される状態がCrow-F
    ukase症候群（POEMS)、または糖尿病性疾患である、請求項１６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 糖尿病性疾患が、インシュリン依存性糖尿病性緑内障、糖
    尿病性網膜症、または細小血管症である、請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 有効量の、請求項１に記載の式Iの化合物もしくはその薬
    学的に受容される塩、プロドラッグまたはこれらの生物活性代謝産物を投与する
    工程を含む、患者の受胎能を低下させる方法。
  40. 【請求項４０】 式Iの化合物もしくはその薬学的に受容される塩、プロド
    ラッグまたはこれらの生物活性代謝産物を脈管新形成または脈管形成有効量で投
    与する、請求項１６に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 タンパク質キナーゼがＴｉｅ−２である、請求項４０に記
    載の方法。
  42. 【請求項４２】 式Iの化合物もしくはその薬学的に受容される塩、プロド
    ラッグまたはこれらの生物活性代謝産物を、前脈管形成成長因子と組み合わせて
    投与する、請求項４０に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前脈管形成成長因子がＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ
    −Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、これら
    の誘導体およびアンチヨード型抗体である、請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 タンパク質キナーゼに仲介される状態が、貧血、イスケミ
    ア、梗塞、移植拒絶、創傷、壊疽または壊死である、請求項４０に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 タンパク質キナーゼ活性がＴ細胞活性、Ｂ細胞活性、マス
    ト細胞脱顆粒、単核細胞活性、およびその炎症性応答の相乗作用またはこれらの
    組合わせに関与する、請求項１６に記載の方法。
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