CN116903628A - Fgfr2抑制剂及使用方法 - Google Patents

Fgfr2抑制剂及使用方法 Download PDF

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CN116903628A CN202310421634.3A CN202310421634A CN116903628A CN 116903628 A CN116903628 A CN 116903628A CN 202310421634 A CN202310421634 A CN 202310421634A CN 116903628 A CN116903628 A CN 116903628A
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Abstract

本发明涉及一种高选择性FGFR2抑制剂及其制备方法和应用。本文还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的FGFR2所介导的多种疾病的方法，包括肝内胆管癌、胃癌等。

Description

FGFR2抑制剂及使用方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高选择性FGFR2抑制剂及其制备方法和应用。本文涉及二氢咪唑并吡咯并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的成纤维细胞生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本文还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的FGFR2所介导的多种疾病的方法，包括肝内胆管癌、胃癌等。
背景技术
在抗癌药物领域中，对于新的具有更好的活性/选择性的抗癌化合物一直存在需求。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是和成纤维细胞生长因子配体相结合的酪氨酸激酶受体。FGFR是一类由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶结构域的组成的酪氨酸激酶受体家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4亚型。当配体FGF结合时，会导致受体二聚化，磷酸化和细胞内结构域构象的改变，刺激蛋白激酶活性活化，并招募许多细胞内蛋白相结合。这些蛋白相互作用能帮助一系列胞内信号传导通路的活化，包括Ras-MAPK，AKT-PI3K，以及磷酸酯酶C这些对细胞生长，增殖以及生存非常重要的信号通路。
该通路的异常激活，比如FGF配体的过表达或者通过FGFR的活化突变会带来肿瘤生长，进展以及对于传统癌症疗法的抗性，进而导致细胞增殖、生长、分化、迁移和血管生成。在人类肿瘤中，能带来不依赖于配体的受体激活的基因上变化，包括基因扩增，不受调控的FGFR信号通过FGFR基因扩增或融合、FGFR错义突变等产生，由表观遗传和/或转录调控因子调节异常引起的受体过度表达，或FGF配体在肿瘤微环境中的上调。FGFR在多种细胞类型中表达，因此，异常的FGFR信号与肿瘤形成，肿瘤进展和多种肿瘤类型的治疗耐药有关。(N.Turner and R.Grose，Nat.Rev.Cance 2010,10:116-129)
已知的泛FGFR抑制剂(即非选择性地抑制FGFR1-4的抑制剂)包括Erdafitinib、Pemigatinib等，但由于其针对FGFR2的选择性低，会引起许多FGFR改变的癌症临床反应，而且这些抑制剂具有剂量限制性的靶向毒性。泛FGFR抑制剂的最重要的一个不良反应就是高磷酸血症。磷酸盐的再吸收的调控是受FGFR3和FGFR1介导的。因此，需要一种高选择性的FGFR2抑制剂，特别是该抑制剂对FGFR1、FGFR3和/或FGFR4有较弱的抑制活性(J.Gattineniet al.，Am.J.Physiol.Renal Physiol.2014,306:F351-F358；X.Han et al.，PLoSOne2016,11:e0147845)。泛FGFR抑制剂显示对于有FGFR2基因融合并且FGFR2扩增和/或FGFR2激活突变的癌症有效，然而低应答响应率和持续时间表明其受到毒性限制。因此，需求一种FGFR2选择性抑制剂化合物，这些化合物用于治疗肿瘤和其它紊乱失调。
发明内容
本发明的提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有良好的FGFR抑制活性，特别是具有良好的FGFR2选择性，可用于安全有效地用于相关疾病的治疗。
一方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R5选自以下基团：-R5A-L5-R5B；
R5A选自以下基团：
R5A选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、C3-14饱和或部分不饱和杂环烷基，其任选地被至少一个取代基R5C取代，C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。R5C选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；
L5选自-O-、-NH-、-C(＝O)-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S(CH2)n-、-NH(CH2)n-、
-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(＝O)-、-C(＝O)O(CH2)n-、-OC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-；优选为-O-、-NH-、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-；
R5B选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、C3-14饱和或不饱和杂环烷基，其任选地被至少一个取代基R5D取代，C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。R5D选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；
Cy6选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、饱和的或部分不饱和的C3-14环烷基、饱和的或部分不饱和的C3-14杂环烷基、C5-14杂芳基，其任选地被至少一个取代基RCy6取代，所述的C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团，RCy6选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，任选地可进一步取代；
L6选自键、-O-、-NH-、-C(＝O)-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S(CH2)n-、-NH(CH2)n-、
-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(＝O)-、-C(＝O)O(CH2)n-、-OC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-；优选为-O-、-NH-、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-；
RW被认为是一个弹头组，特别适合共价结合到蛋白激酶的巯基侧链，例如FGFR2的Cys491。因此，在一些实施例中，RW其特征在于能与半胱氨酸的残基共价结合，从而不可逆地抑制蛋白激酶。在一些实施例中，蛋白激酶为FGFR。在特定的实施例中，蛋白激酶为FGFR2。在特定的实施例中，蛋白激酶为FGFR2，半胱氨酸残基为Cys491。
RW选自以下基团：卤素，
RWA，RWB，和RWC独立选自氢，氘，卤素，-CN-，-C(O)R-，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)，苯基，C3-7饱或部分不饱和的杂环烷基且包含1、2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子，或包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子的杂芳基，其中所述环经w个RC基团取代；或
RWA和RWB，RWB和RWC可以与它们所连接原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的环，其中所述环可以分别包含0、1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；其中所述环经w个RC基团取代；
RWD选自卤素或-OS(O)2R；
R5C，R5D，和R7A独立选自RA或RB，且经过u个RC基团取代，或两个R5C基团，一个R5C基团及一个R5D基团，或两个R5D基团与它们所连接原子一起形成C3-7的饱和的，部分不饱和的，或芳基，其中所述C3-7饱和部分不饱和或芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；其中所述环经w个RC基团取代；
RA独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB独立选自C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C5-6单环杂芳基，所述单环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C8-10双环杂芳基，所述双环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C3-7饱和或部分不饱和的环烷基；C3-7饱和或部分不饱和的单杂环烷基，所述单杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C7-12双环杂环烷基，所述双环杂环烷基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
RC独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-SR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-S(O)2F，-OS(O)2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
R独立选自氢，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
当两个R基团连接在同一个氮原子上时，这两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的杂芳基，其中所述杂芳基包含0、1、2或3个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
m，n，p，q，r，t，u，v和w独立选自0，1，2，3或4。
如上所述，针对Cy6的发明，在一些优选的结构中，Cy6选自亚苯基，二价饱和的或部分不饱和的C3-7单环烷基；二价饱和的或部分不饱和的C8-14双环烷基；二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；二价饱和的或部分不饱和的C8-14双杂环烷基；所述的双杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6单环杂芳基，所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C9-10双环杂芳基；所述的双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-14环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单环烷基，或二价饱和的或部分不饱和的C8-14双环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C8-14双杂环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-14杂环烷基；所述的杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；或C8-14双环烷基；所述的双环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C5-6单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1或2个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自吡咯烷基或二氢吡咯烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自C5-14杂芳基；所述的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；或C9-10双环杂芳基，所述双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1或2个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1或2个独立选自氮原子；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些优选结构中，Cy6选自C9-10双环杂芳基；所述的双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6C9-10双环杂芳基；所述的C9-10双环杂芳基分别包含1、2或3个独立选自氮原子；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；
在一些具体的实施例中，-Cy6选自：
R6分别独立选自RA或RB，所述R6经q个RC基团取代；或两个R6基团，一个R6基团及一个RL基团，一个R6基团及一个RWA基团，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替；
在一些实施例中，两个R6基团，一个R6基团及一个RL基团，一个R6基团及一个RWA基团，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替；
在一些实施例中，一个R6基团及一个RWA基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替；一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替；
在一些实施例中，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团取代。在一些实施例中，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和环，所述C4-8部分不饱和环包含1个氮原子；所述环分别包含1、2、或3个独立选自卤素，-CN，-O-(C1-4烷基)，和-(C1-4烷基)；所述C1-4烷基分别包含任意选自1、2或3个氟。
在一些实施例中，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和环。在一些实施例中，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和环。所述C4-8部分不饱和环包含1个氮原子；
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在一些优选的结构中，R5(如：-R5A-L5-R5B)选自：
在本发明的一些方案中，本发明提供了式I-1的化合物，所述R5A选自芳环基，芳杂环，饱和或不饱和的环烷基以及他们的取代物，包括并不限于亚苯基，亚吡啶基，或亚环己烯基及他们的取代物，因此形成了如式II-1，III-1，IV-1或V-1的化合物：
或药学上可接受的盐；
在本发明的一些方案中，本发明提供了式I-1的化合物，所述R5A选自亚苯基，亚吡啶基，或亚嘧啶基，因此形成了如式VI-1，VII-1，VIII-1或IX-1的化合物：
或药学上可接受的盐；
在本发明的一些方案中，本发明提供了式II-1，III-1，IV-1或V-1的化合物，所述Cy6选自苯基，因此形成了如式X-1，XI-1，XII-1或XIII-1的化合物：
或药学上可接受的盐；
例如，在本发明的一些方案中，本发明提供了式X-1，XI-1，XII-1或XIII-1的化合物：
或药学上可接受的盐，所述R5选自
-Cy6-L6-RW选自
其中R5B选自氢或RB，所述R5B经n个R5D基团取代；
R6分别独立选自RA或RB，所述R6经q个RC代替；两个R6基团，一个R6基团及一个RL基团分别选自C4-7部分不饱和基团或芳基，所述C4-7部分不饱和基团或芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替；
L5和L6独立选自一个共价键，或C1-4二价饱和或不饱和，直链或支链烃链，其中链上的一个或两个亚甲基单元可被-CH(RL)-，-C(RL)2-，C3-5环烷基，C3-5杂环烷基，C5-6杂芳基，-NH-，-N(RL)-，-NHC(O)-，-N(RL)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(RL)-，-NHS(O)2-，-N(RL)S(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(RL)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-独立替代；
RWA，RWB，和RWC独立选自氢，氘，卤素，-CN-，-C(O)R-，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)，苯基，C3-7饱或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基包含1、2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子，和C5-6杂芳基，所述杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子的杂芳基；或
RWA和RWB，RWB和RWC，RWA和RL，或RWC和RL与它们所连接原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的环，所述环分别包含0、1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
RWD选自卤素或-OS(O)2R；
R5C，R5D，和R7A独立选自RA或RB，和选自u个RC取代基取代；
RA独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB独立选自C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C5-6单环杂芳基，所述单环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C8-10双环杂芳基，所述双环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C3-7饱和或部分不饱和的环烷基；C3-7饱和或部分不饱和的单杂环烷基，所述单杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C7-12双环杂环烷基，所述双环杂环烷基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
RC独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-SR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-S(O)2F，-OS(O)2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2，-N(R)S(O)2R，或C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)，苯基，C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
R独立选自氢，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
或者R和R与它们所连接的氮原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的杂芳基，其中所述杂芳基包含0、1、2或3个独立选自氮杂原子；
任意m，n，p，q，r，t，u，v和w独立选自0，1，2，3或4。
在本发明的一些方案中，本发明提供了式II-1，III-1，IV-1或V-1的化合物，所述Cy6选自亚吡啶基，因此分别形成了如式XIV-1，XV-1，XVI-1，XVII-1，XVIII-1，XIX-1，XX-1，或XXI-1的化合物：
或药学上可接受的盐；
在本发明的一些方案中，本发明提供了式II-1，III-1，IV-1或V-1的化合物，所述Cy6选自亚嘧啶基，因此分别形成了如式XXII-1，XXIII-1，XXIV-1，或XXV-1的化合物：
或药学上可接受的盐，所述L5，L6，R5B，R5C，RW，R6，m和p中的每一变量如在本文实施例、各类别及亚类中所定义。
在本发明的一些方案中，本发明提供了式I-1，II-1，III-1，IV-1，V-1，VI-1，VII-1，VIII-1，IX-1，X-1，XI-1，XII-1，XIII-1，XIV-1，XV-1，XVI-1，XVII-1，XVIII-1，XIX-1，XX-1，XXI-1，XXII-1，XXIII-1，XXIV-1，或XXV-1化合物，所述其中代表连接R5的键，代表连接Cy6的键。所述L5选自-O-，-C(O)-，-C(O)NH-，或-C(O)N(RL)-；更优选的一些实施例中，所述L5选自-C(O)-；
更优选的一些实施例中，所述L5选自-C(O)NH-；更优选的一些实施例中，所述L5选自-C(O)N(RL)-；更优选的一些实施例中，所述L6选自-NH-，-N(RL)-；
更优选的一些实施例中，所述m选自0或1；更优选的一些实施例中，所述p选自0；
更优选的一些实施例中，所述RW选自更优选的一些实施例中，所述RW选自在其它一些优选实施例中，所述RW选自
优选地，R5为
优选地，-Cy6-L6-部分具有氮原子，RW末端为羰基，且所述氮原子和羰基形成酰胺基(>N-C(＝O)-)。
在一个特别优选的技术方案中，本发明提供下式XXVI所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，Cy6、L6、RWA具有如前文所述的定义，X为CH或N，并且-Cy6-L6-部分通过氮原子与部分连接。优选地，-Cy6-L6-部分为任选被C1-6烷基或卤素取代的亚苯基氨基、亚吡啶基氨基、亚氮杂环丁烷基、亚氮杂环戊烷基、亚氮杂环己烷基、亚氮杂环戊烯基、亚氮杂环己烯基、亚甲基氮杂环丁烷基、亚甲基氮杂环戊烷基、亚甲基氮杂环己烷基；RWA为氢或C1-6烷基。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上接受的盐或者上述组合物在制备FGFR抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其中所述FGFR抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
定义
本发明化合物包括本文中一般描述的那些物，且根据本文所公开的类别、子类及种类进一步说明。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表CAS版(《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》第75版)来鉴别。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”，托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学出版社(University ScienceBooks)，索萨力拓(Sausalito)：1999及“马奇高级有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)”第5版，编者：史密斯M.B.(Smith，M.B.)及马奇J.(March，J.)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。描述相同结构时，化学名称、通用名称及化学结构可以互换使用。若使用化学结构与化学名称提及化合物且结构与名称存在分歧，则以结构为准。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指经取代或未经取代的完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，非分支链)或分支链烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族(在本文中也称为“碳环”或“环脂肪族”)的单环烃或双环烃，其具有连至分子的其余部分的单个连接点。除非另外指定，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1至4个脂肪族碳原子。在另外的其它实施例中，脂肪族基含有1至3个脂肪族碳原子，且又在其它实施例中，脂肪族基含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不是芳香族的单环C3-C6烃，其具有连至分子的其余部分的单个连接点。适合的脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”是指具有直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的单价脂肪族烃基，其中所述基团任选地在直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的一或多个碳原子处经各碳处的一或多个取代基取代，其中所述一或多个取代基独立地是C1-C10烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基及其类似基团。
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳数烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N上经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“C1-8(或C1-6或C1-4)饱和或不饱和、直链或分支链二价烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子由取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所述的那些取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分(如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指可具有一或多个取代基的芳环系统，包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基及其类似基团。
除非另外定义，否则如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指含有一或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧及硫)的5至6元单环芳香环，或含有一或多个杂原子的8至10元多环环系统，其中多环环系统中的至少一个环为芳香族，且多环环系统的连接点是经由芳香族环上的环原子。杂芳基环可以经由碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、恶唑、异噻唑、异恶唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、吲哚等。举例来说，除非另外定义，否则1，2，3，4-四氢喹啉为杂芳基环，条件是其连接点经由苯并环，例如：
除非另外定义，否则术语“杂环基”或“杂环基团”是指饱和或部分不饱和的3至10元单环或7至14元多环环系统，包括桥连或稠合环，且其环系统包括一至四个杂原子，例如氮、氧及硫。杂环基环可经由碳或氮连接至相邻基团。
除非另外定义，否则术语“部分不饱和”在环的上下文中是指单环，或多环(例如双环、三环等)环系统内的组成环，其中所述组成环含有至少一个除环自身所提供的不饱和度之外的不饱和度，但不为芳香族。部分不饱和环的实例包括(但不限于)3，4-二氢-2H-哌喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。在部分不饱和环为多环环系统的一部分的情况下，多环环系统中的其它组成环可为饱和、部分不饱和的或芳香族，但多环环系统的连接点位于部分不饱和组成环上。举例来说，除非另外定义，否则1，2，3，4-四氢喹啉为部分不饱和环，条件是其连接点系经由哌啶基环，例如：
除非另外定义，否则术语“饱和”在环的上下文中是指3至10元单环或7至14元多环(例如双环、三环等)环系统，其中所述单环或作为多环环系统的连接点的组成环不含除环自身所提供的不饱和度之外的额外不饱和度。单环饱和环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、环己烷等。在饱和环为多环环系统的一部分的情况下，多环环系统中的其它组成环可为饱和、部分不饱和的或芳香族，但多环环系统的连接点位于饱和组成环上。举例来说，除非另外定义，否则2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯为饱和环，条件是其连接点系经由N-氮杂环丁烷基环，例如：
如本文所用，术语“亚烷基”、“亚芳基”、“亚环烷基”、“亚杂芳基”、“亚杂环烷基”及具有前缀“亚-”的其它类似术语是指由所述前缀修饰的基团的二价键结形式。举例来说，“亚烷基”为二价烷基，其使基团连接至其所连接者。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何饱和或部分不饱和双环系统，即，碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键结的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团为本领域中所熟知，且包括在下文中阐述之那些基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外说明，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基阐述之取代基取代。或者或另外，桥连双环基团之任何可取代氮任选地经取代。示例性桥连双环包括：
如本文所述，本发明化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般而言，术语“经取代”意指指定部分之一或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可ce在基团之各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何指定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团之取代基取代时，在每一位置处之取代基可相同或不同。本发明所设想之取代基之组合优选引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、侦测及(在某些实施例中)其回收、纯化及用于本文所公开的一或多种目的之条件时不发生实质上改变。
“任选地经取代”的基团之可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○；-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；可经R○取代的-(CH2)0-4Ph；可经R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经R○取代的-CH＝CHPh；可经R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)(OR○)R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；-SiR○ 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中各R○可如下文所定义经取代且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管上述定义，两个独立出现的R○与其间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述环可以如下文所定义经取代。
R○上之适合单价取代基(或两个单独出现之R○与其间插原子一起形成之环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多种卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。R○之饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。
“任选地经取代”的基团之饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各单独出现之R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。结合至“任选地经取代的”基团之邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各单独出现之R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*之脂肪族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
“任选地经取代的”基团之可取代氮上的适合取代基包括
其中各独立地是氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环；或不管上述定义，两个单独出现之与其间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
之脂肪族基团上的适合取代基独立地是卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同化学式、但结构或光学组态不同的化合物。如本文所用，术语“立体异构体”是指且包括具有相同分子式、但原子和/或官能基在空间中定位不同的异构分子。本发明化合物的所有立体异构体(例如，由于各个取代基上之不对称碳而可能存在的那些立体异构体)，包括对映异构形式及非对映异构形式，涵盖在本公开的范畴内。因此，除非另有说明，否则本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何(或构象)异构体的混合物处于本发明的范畴内。
如本文所用，术语“互变异构体”为平衡存在且容易自一种异构形式转化成另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。应理解，互变异构体涵盖价态互变异构体及质子互变异构体(也称为质子移变的互变异构体)。价态互变异构体包括一些键结电子重组所引起的相互转化。质子互变异构体包括经由质子迁移发生的相互转化，例如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构体均在本发明的范畴内。
如本文所用，术语“同位素取代”是指原子经其同位素取代。如本文所用，术语“同位素”是指与自然界中主要存在的原子具有相同原子数、但质量数(中子数)与自然界中主要存在的原子之质量数不同的原子。应理解，具有同位素取代的化合物是指其中所含有的至少一个原子经其同位素取代的化合物。可经其同位素取代的原子包括(但不限于)氢、碳及氧。氢原子同位素的实例包括2H(亦表示为D)及3H。碳原子同位素的实例包括13C及14C。氧原子同位素的实例包括18O。除非另外说明，否则本发明化合物的所有同位素取代均在本发明的范畴内。此类化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，举例来说，所提供的化合物的弹头部分RW包含一或多个氘原子。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类及低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应及类似情形且与合理的效益/风险比相称的那些盐。示例性药学上可接受的盐见于例如Berge等人(J.Pharm.Sci.1977，66(1)，1；及Gould，P.L.，Int.J.Pharmaceutics 1986，33，201-217中；(每一者以全文引用的方式并入本文)。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机及有机酸及碱之那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之盐，或通过使用本领域中所使用之其它方法(例如离子交换)形成之盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似盐。适当时，药学上可接受的其它盐包括无毒铵、季铵及使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相对离子形成之胺阳离子。
药学上可接受的盐亦意欲涵盖半盐，其中化合物∶酸之比率分别为2∶1。示例性半盐为衍生自包含两个羧酸基之酸的那些盐，所述酸例如苹果酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸及柠檬酸。其它示例性半盐为衍生自二质子矿物酸(例如硫酸)之那些盐。优选示例性半盐包括(但不限于)半顺丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐及半丁二酸盐。
如本文所用，术语“约”在本文中用于指大约、大致、在...左右或在...附近。当术语“约”结合数值范围使用时，其通过扩展界限高于及低于所述数值来修饰所述范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰数值高于及低于所述值：向上或向下(更高或更低)20％的偏差。
如本文所用，“有效量”、“足量”或“治疗有效量”系足以实现有益或所要结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，有效量可足以例如减轻或改善与FGFR2信号传导有关的疾患之严重程度和/或持续时间或其一或多种症状；预防与FGFR2信号传导有关的疾患相关病状或症状的进展；或者增强或以其它方式改善另一疗法之预防或治疗效果。有效量亦包括避免或实质上减弱非所要副作用的化合物的量。
如本文所用且如本领域中所充分了解，“治疗”为获得有益或所需结果(包括临床结果)之途径。有益或所需临床结果可以包括(但不限于)一或多种症状或病状的缓解或改善、疾病或病痛之程度减轻、疾病或病痛之状态稳定(即不恶化)、疾病或病痛扩散之预防、疾病或病痛进展之延迟或减缓、疾病或病痛状态之改善或缓和，以及缓解(无论部分或全部)，无论可侦测或不可侦测。“治疗”也可意指存活期与未接受治疗之预期存活期相比延长。在一些实施例中，可在一或多种症状已出现之后施用疗法。在其它实施例中，疗法可在不存在症状的情况下施用。举例来说，疗法可在症状发作之前施用于易感个体(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其它易感因素)。也可在症状已消退之后继续治疗，例如预防或延迟其复发。
词组“有需要”是指需要从与FGFR2信号传导活性有关的病状中出现有症状的或无症状的缓解，或可以其它方式通过本公开的化合物和/或组合物缓解。
本文所述的化合物可以从市售的起始原料制备或者使用已知的有机、无机和/或酶促的方法合成。
(1)在无机碱的存在下，由式(IA)化合物与式化合物N-Boc-2-氯乙胺取代反应得到中间体(IB)：
(2)在无机碱或其他催化剂的存在下，式(IB)化合物上的I基团被R5取代，得到中间体(IC)：
(3)中间体(IC)在氨水作用下得到中间体(ID)，中间体(ID)在发生卤化反应得到中间体(IE)，继续在适宜酸作用下脱保护得到中间体(IF):
(4)中间体(IF)经还原剂还原胺化或缩合反应得到中间体(IG):
(5)中间体(IG)在催化剂作用下发生Buckwald或Ullmann反应得到中间体(IH):
(6)中间体(IH)与丙烯酰氯、丙烯酰酸酐或丙烯酰酸反应得到式(I)化合物：
(7)式I化合物与相应的酸反应得到式I化合物的药学上可接受的盐，或者经过调碱到相应式I的碱基。
上述各步骤中，所述无水溶剂选自乙二醇二甲醚，二甲醚，二甲苯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，二氯甲烷，甲醇，乙腈等，所述催化剂选自甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，双二亚苄基丙酮钯(0)(Pd(dba)2)，[1,1'-二(二叔丁基膦)二茂铁]合二氯钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2)；碘化亚铜(CuI)；所述的适宜酸选自对盐酸二氧六环溶液(4M)、盐酸乙酸乙酯溶液(4M)、醋酸、甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸，优选盐酸二氧六环溶液(4M)、醋酸；所述的适宜碱选自有机碱或无机碱，优选碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺、吡啶、氢化钠和氢化钙；所述还原剂选自醋酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、氰基硼氢化钠(NaBH(CN)3)；优选氰基硼氢化钠(NaBH(CN)3)。所述缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-丙基磷酸酐(T3P)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等。在必要情况下，为防止某些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对相应的基团进行保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本文，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本文，并非用于限制本文。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本文作进一步的说明，但不用来限制本文的范围。
实施例1：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：2-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基吡啶的合成
将4-溴-2-氟-苯酚(200g，1.05mol，1.00eq)溶于2.00L二氧六环中，加入2-溴-6-甲基吡啶(180g，1.05mol，119mL，1.00eq)，碳酸钾(144g，1.05mol，1.00eq)，碘化亚铜(199g，1.05mol，1.00eq)，在100℃反应12小时，LCMS监测反应结束后，反应液浓缩，加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩通过硅胶柱分离纯化得到2-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基吡啶(240g，850mmol，81.2％收率)。
LCMS:m/z 283.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，9.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，2.39(s，3H)
步骤二：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-6-甲基吡啶的合成
将2-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基吡啶(100g，354.47mmol，1eq)溶于1.00L二氧六环，加入双联频哪醇硼酸酯(103.5g，407mmol，1.15eq)，乙酸钠(104g，1.06mol，3.00eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(15.5g，21.2mmol，0.06eq)，在100℃反应10小时，LCMS监测反应结束后，反应液浓缩加水用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残渣用甲醇打浆纯化得到2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-6-甲基吡啶(98.0g，297mmol，83.9％收率)。
LCMS:m/z 330.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.65-7.52(m，3H)，7.25-7.17(m，1H)，6.87(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.36(s，12H)
步骤三：(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50.0g，178mmol，1.00eq)溶于500mL N,N-二甲基甲酰胺，加入(2-氯乙胺)氨基甲酸叔丁酯(33.75g，187mmol，1.05eq)，碳酸铯(116.59g，357mmol，2.00eq)和碘化钠(26.8g，178mmol，1.00eq)在60℃反应2小时，LCMS监测反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残渣用石油醚：乙酸乙酯＝10:1打浆纯化得到(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(53.0g，125mmol，70.0％收率)。
LCMS:m/z 422.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，6.86(br t，J＝5.8Hz，1H)，4.29(br t J＝5.6Hz，2H)，3.33-3.32(m，2H)，1.27(s，9H)
步骤四：(2-(4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(16.0g，37.8mmol，1.00eq)溶于160mL N,N-二甲基甲酰胺和20.0mL水，加入磷酸钾(16.0g，75.7mmol，2.00eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.97g，3.03mmol，0.08eq)，在60℃反应2小时，LCMS监测反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩通过硅胶柱分离纯化得到(2-(4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(16.0g，32.1mmol，84.8％收率)。
LCMS:m/z 498.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.58(s，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.16(m，4H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(br s，1H)，4.39(br d，J＝5.0Hz，2H)，3.53(q，J＝5.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.31(s，9H)
步骤五：(2-(6-溴-4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2-(4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(11.0g，22.0mmol，1.00eq)溶于10.0mL乙腈中，在0℃加入N-溴代丁二酰亚胺(7.86g，44.1mmol，2.00eq)，在20℃反应1小时，LCMS监测反应结束后，反应液浓缩旋干通过硅胶柱分离纯化得到(2-(6-溴-4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，6.93mmol，31.3％收率)。
LCMS:m/z 578.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.78-8.56(m,1H)，7.61(td，J＝7.8，12.0Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.23(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝7.8Hz,1H)，6.73(t，J＝8.2Hz，1H)，4.80(br s，1H)，4.59(br t，J＝5.5Hz，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.68-3.46(m，2H)，2.49-2.38(m，3H)，1.38-1.30(m，9H)
步骤六：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成
将(2-(6-溴-4-氯-5-碘-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，6.93mmol，1.00eq)，碳酸铯(4.52g，13.8mmol，2.00eq)，Ln＝N,N-二甲基乙二胺(986mg，6.93mmol，1.00eq)和碘化亚铜(2.64g，13.8mmol，2.00eq)溶于60.0mL二氧六环中，在110℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液过滤，滤液旋干通过硅胶柱分离纯化得到4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(2.20g，4.44mmol，63.97％收率)
LCMS:m/z 496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.52(s，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.44-4.34(m，2H)，2.46(s，3H)，1.27(s，9H)
步骤七：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(2.00g，4.03mmol，1.00eq)溶于12.0mL盐酸/二氧六环，在20℃下搅拌0.5小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩，残渣用碳酸氢钠饱和水溶液调至pH＝8并用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.20g,粗品)
LCMS:m/z 396.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.43(s，1H)，7.68(s，1H)，7.31(s，1H)，7.27(s，3H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.50-4.37(m，2H)，4.25-4.16(m，2H)，2.53(s，3H)
步骤八：(3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，1.00eq)，(3-碘苯基)氨基甲酸叔丁基(266mg，1.10eq)，碳酸铯(493mg，2.00eq)，Ln＝N,N-二甲基乙二胺(66.8mg，1.00eq)和碘化亚铜(72.1mg，0.50eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液过滤，滤液旋干通过硅胶柱分离纯化得到(3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，收率35.9％)。
LCMS:m/z 587.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.32-9.15(m，1H)，8.39(s，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.09(dd，J＝1.8，11.7Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.96-6.91(m，3H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(dt，J＝2.3，4.4Hz，1H)，4.61-4.44(m，4H)，2.34(s，3H)，1.45-1.42(m，9H)
步骤九：6-(3-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将(3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，1.00eq)和氨水(318mg，10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在130℃下搅拌24小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩，通过硅胶柱分离纯化得到6-(3-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg，收率32.3％)。
LCMS:m/z 468.1[M+H]+.
步骤十：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg，1.00eq)溶在2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(9.86mg，1.00eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。积分和SFC纯化得到N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺(8.2mg，收率14.7％)。
LCMS:m/z 522.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.01(s，1H)，8.03(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.22-7.11(m，2H)，7.06-6.90(m，4H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44-6.32(m，2H)，6.28-6.13(m，1H)，5.73(br dd，J＝1.9，9.9Hz，3H)，4.58-4.43(m，2H)，4.40-4.23(m，2H)，2.33(s，3H)
实施例2：
1-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(25.0g，186.3mmol)加入250mL二氯甲烷中，加入氢氧化钾(11.5g，205mmol)、碘琥珀酰亚胺(43.1g，191.9mmol)，在氮气保护下20℃反应12个小时。TLC检测反应结束后，水洗过滤得到粗产品5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(45.0g，收率92.8％)。
LCMS:m/z 259.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.21-10.46(m，1H)，8.05(s，1H)，7.35(s，1H)，6.69-6.35(m，2H)
步骤二：(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40.0g，153mmol)溶于400mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入(2-氯乙基)氨基甲烷酸叔丁酯(29.0g，161mmol)、碳酸铯(100g，307mmol)、碘化钠(23.0g，153mmol)，在氮气保护下65℃反应6小时。TLC检测反应结束后，水洗过滤得到粗产品(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45.0g，收率92.8％)。
LCMS:m/z 403.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.04(br s，1H)，7.13(s，1H)，6.41-6.16(m，1H)，4.93(br d，J＝1.0Hz，1H)，4.43-4.22(m，2H)，3.51(br d，J＝5.4Hz，2H)，1.48-1.33(m，9H)
步骤三：(2-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11.6g，28.7mmol)加入100mL N,N-二甲基甲酰胺和12.5mL水，加入2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基-6-甲基吡啶(14.2g，43.1mmol)、加磷酸钾(6.11g，28.7mmol)，[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.87g，2.88mmol)，在氮气保护下95℃反应3小时。TLC检测反应结束后，加入水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤并柱层析得(2-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，收率36.3％)。
LCMS:m/z 479.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.55(s，1H)，8.28-8.23(m，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.60-7.44(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，5.75(br s，2H)，5.36-5.24(m，1H)，4.61(br d，J＝5.3Hz，3H)，3.82(q，J＝5.7Hz，3H)，3.20(s，3H)，3.12(s，3H)，2.66(s，3H)，1.64(s，9H)
步骤四：(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，10.4mmol)溶到50mL乙腈中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.60g，14.6mmol)，在20℃下反应3小时，LCMS检测反应结束后，反应液浓缩并柱层析得到(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.10g，收率48.5％)。
LCMS:m/z 559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.06(br s，2H)，8.38(s，1H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(br t，J＝6.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(br t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(br d，J＝5.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.30(s，9H)
步骤五：7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，4.95mmol)溶于20mL盐酸甲醇溶液中，在30℃反应5小时，LCMS检测反应结束后，浓缩反应液，其残基加入碳酸氢钠pH调至7，萃取、干燥、过滤、浓缩并柱层析得7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.20g，收率51.4％)。
LCMS:m/z 228.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.16(s，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.28(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41-5.74(m，2H)，4.23(br t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(br t，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.33(s，3H)
步骤六：N-(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(苯磺酰)丙胺的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg，546umol)溶于2.5mL四氢呋喃中，并加入1-丙基磷酸环酐(347mg，351mmol，50％purity)溶液和N,N-异丙基乙胺，在20℃下反应5小时，LCMS检测反应结束，旋干并柱层析得到N-(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(苯磺酰)丙胺(20.7g，收率62.7％)。
LCMS:m/z 653.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(br d，J＝5.9Hz，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.43(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(br d，J＝11.3Hz，1H)，7.24(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(br d，J＝8.1Hz，1H)，6.81-5.60(m，2H)，4.30-4.18(m，2H)，3.53(br d，J＝10.6Hz，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.37(br d，J＝5.4Hz，2H)，2.34(s，3H)
步骤七：1-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将N-(2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(苯磺酰)丙胺(63.0mg，96.4umol)溶于2mL二氧六环中，加入碘化亚铜(36.7mg，192umol)、碳酸铯(78.5mg，241umol)、(1R,2R)-(-)-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.60mg，67.4umol)。LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC得1-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(10.2g，收率39.0％)。
LCMS:m/z 431.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.08(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.17(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54-6.23(m，1H)，6.07(br d，J＝16.3Hz，1H)，5.95-5.39(m，3H)，4.60(br t，J＝7.4Hz，2H)，4.30(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)
实施例3：
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-7H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基-7H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3.28g，7.17mmol，1eq)溶于30.0ml甲醇中，加入3-吡咯烷酮-1-甲酸叔丁酯(1.33g，7.17mmol，1.00eq)和乙酸钠(1.77g，21.52mmol，3.00eq)，在20℃反应30分钟后加入氰基硼氢化钠(901mg，14.3mmol，2.00eq)，在20℃反应2小时，LCMS监测反应完成，浓缩后粗品通过硅胶柱分离得到3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-7H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.50g，2.19mmol，30.54％收率，91.5％纯度)
LCMS:m/z 626.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(s，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.27(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51-5.88(m，2H)，4.37(br s，2H)，3.55-3.37(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，3.15-2.81(m，6H)，2.33(s，3H)，1.39(s，9H)
步骤二：3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2H-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.50g，2.39mmol，1.00eq)溶于15.0ml二氧六环中，加入叔丁醇钠(460mg，4.79mmol，2.00eq)和甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯基-2-基)钯(II)(217mg，239umol，0.10eq)，在80℃反应2小时。LCMS监测反应完成，浓缩后粗品通过硅胶柱分离得到3-(4-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2H-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(410mg，647mmol，收率27.1％)
LCMS:m/z 546.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.22(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.88(br t，J＝8.3Hz，1H)，5.43(br s，2H)，4.18-4.12(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.22-3.01(m，4H)，2.27(s，3H)，1.93-1.68(m，2H)，1.34(br d，J＝13.4Hz，9H)
步骤三：(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺，(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
将3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2H-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢化吡咯-1-甲酸叔丁酯(400mg，733umol，1.00eq)溶于4.00mL盐酸二氧六环中，在20℃下搅拌1小时。LCMS检测反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8并用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，有机相浓缩旋干得到粗品，粗品通过手性分离得到(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺(50.0mg，107umol,收率14.6％)和(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺(60.0mg，125umol,收率17.1％)。
LCMS:m/z 446.1[M+H]+.
步骤四：(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮的合成
将(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,180umol,1eq)溶于2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(13.0mg,144umol,11.71uL,0.8eq)，在0℃下反1个小时，LCMS检测反应结束后，旋干通过反相HPLC纯化得到(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮(30.3mg，收率32.5％)。
LCMS:m/z 640.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.28-7.18(m,1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝6.1，7.8Hz,1H)，6.60-6.39(m，1H)，6.09(ddd，J＝2.1，9.8，16.7Hz，1H)，5.72-5.57(m，1H)，5.44(br s，2H)，4.21-4.01(m，3H)，3.95-3.82(m，2H)，3.73-3.42(m，3H)，3.31-3.14(m，1H)，2.24(s，3H)，2.13-1.77(m，2H)
步骤五：(S)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮的合成
将(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-6-(四氢吡咯-3-基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺(60.0mg,135umol,1eq)溶于2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(9.75mg,108umol,8.79uL,0.8eq)，在0℃下反1个小时，LCMS检测反应结束后，旋干通过反相HPLC纯化得到(S)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-2氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮(18.3mg,收率26.7％)。
LCMS:m/z 640.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.95(br s，1H),7.74(br s，1H)，7.51-7.15(m，3H)，7.11-6.77(m，2H)，6.63-6.38(m，1H)，6.20-5.98(m，1H)，5.63(br s，1H)，5.45(br s，2H)，4.25-3.81(m，5H)，3.76-3.44(m，3H)，3.26-3.09(m，1H)，2.25(br s，3H),2.11-1.79(m，2H)
实施例4：
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：(4-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，1.00eq)，(4-碘苯基)氨基甲酸叔丁基(266mg，1.10eq)，碳酸铯(493mg，2.00eq)，N,N-二甲基乙二胺(66.8mg，1.00eq)和碘化亚铜(72.1mg，0.50eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液过滤，滤液旋干通过硅胶柱分离纯化得到(4-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基叔甲酸丁酯(160mg，收率35.9％)。
LCMS:m/z 587.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.28(br s，1H)，8.36(s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(br d，J＝8.9Hz，2H)，7.13-6.93(m，4H)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57-4.42(m，4H)，2.32(s，3H)，1.45(s，9H)
步骤二：6-(4-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将(4-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，1.00eq)和氨水(318mg，10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在130℃下搅拌48小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩，通过硅胶柱分离纯化得到6-(4-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg，收率17.2％)。
LCMS:m/z 468.1[M+H]+
步骤三：N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(4-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg，1.00eq)溶在2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(9.86mg，1.00eq)在20℃下反应1个小时。LCMS检测反应结束。积分和SFC纯化得到N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺(12.6mg，收率17.2％)。
LCMS:m/z 522.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44-6.31(m，1H)，6.26-6.19(m，1H)，5.75-5.66(m，3H)，4.51-4.43(m，2H)，4.37-4.28(m，2H)，2.28(s，3H)
实施例5：
N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)2-甲苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(210mg,1.00eq)，4-碘-1-甲基-2-硝基苯(153mg,1.10eq)，碳酸铯(345mg,2.00eq)，N,N-二甲基乙二胺(46.7mg,1.00eq)和碘化亚铜(50.5mg,0.50eq)溶于5mL二氧六环中，在100℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(120mg,收率42.6％)。
LCMS:m/z 531.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H),7.46(d，J＝2.5Hz,1H)，7.29-7.14(m,3H)，7.11-7.04(m，1H)，7.02-6.94(m，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.70-4.62(m,2H)，4.53-4.45(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30(s,3H)
步骤二：5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(120mg,1.00eq)，氨水(282mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(300mg,收率77.9％)。
LCMS:m/z 496.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(80mg,1.00eq)溶于2mL甲醇中，在20℃下加入Pd/C(100mg,5.00eq)。在20℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到白色固体6-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(80mg,粗品)。
LCMS:m/z 482.2[M+H]+.
步骤四：N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(80mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(6.01mg,0.40eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺(13.4mg,收率14.9％)。
LCMS:m/z 522.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68-7.67(m，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(br s，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06-6.94(m，3H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(br dd，J＝10.3，16.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝1.7，16.9Hz，1H)，5.80-5.64(m，3H)，4.53-4.42(m，2H)，4.36-4.24(m，2H)，2.33(s，3H)，2.08(s，3H)
实施例6：
1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吖丁啶基-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.01mmol)溶到10mL甲醇中，加入1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(520mg,3.04mmol)，乙酸(304mg,5.06mmol)和乙酸钠(415mg,5.06mmol)，在20℃搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(127mg,2.03mmol)并在20℃下反应9小时，LCMS检测反应结束后，反应液浓缩并柱层析得到3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(270mg,收率43.1％)。
LCMS:m/z 612.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.20-8.12(m，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.32-7.25(m,1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65-5.77(m，2H)，4.27(br t，J＝6.6Hz，2H)，3.91(br s，2H)，3.62-3.42(m，3H)，3.10-2.55(m，3H)，2.33(s，3H)，1.36(s，9H)
步骤二：3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,1’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(270mg,440umol)溶于12.5mL二氧六环中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(79.9mg,88.1umol)和叔丁醇钠(84.7mg,881umol)，在80℃反应2小时，LCMS检测反应结束后，反应液被冷却至室温，浓缩并柱层析得到3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,1’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，收率55.0％)。
LCMS:m/z 532.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(s，1H)，7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.28(m,2H)，7.19(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.42(brs，2H)，4.23-4.14(m，3H)，4.06-3.97(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.74-3.56(m，2H)，2.28(s，3H)，1.34(s,9H)
步骤三：6-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,1’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，282umol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到6-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，收率78.8％)。
LCMS:m/z 432.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(s，1H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.8，11.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，5.39(br s，2H)，4.22-4.13(m，3H)，4.03-3.96(m，2H)，3.50(brt，J＝7.5Hz，3H)，3.13(br t，J＝7.8Hz，2H)，2.30(s，3H)
步骤四：1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将6-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，278umol)溶于8mL四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(12.5mg，139umol)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.2mg，收率7.25％)。
LCMS:m/z 486.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.00(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.18(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23-6.07(m，2H)，5.60(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)，4.84(br s，2H)，4.39-4.28(m，1H)，4.25-4.15(m，3H)，4.07-3.98(m，3H)，3.93(br dd，J＝5.2，10.8Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例7：
1-(4-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶基-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(200mg,1.00eq)，4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg,1.30eq)，醋酸(131mg,5.00eq)，醋酸钠(107mg,3.00eq)溶于5mL甲醇中，在20℃下搅拌1小时。然后，在0℃下缓慢加入氰基硼氢化钠(54.9mg,2.00eq)。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,收率90.8％)。
LCMS:m/z 656.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21-8.10(m，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz,1H)，7.49-7.37(m，2H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39-5.80(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，3.89(br d，J＝10.8Hz，2H)，3.60-3.60(m，1H)，3.61-3.59(m，3H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.62(dd，J＝3.4，5.9Hz，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.33(s，3H),1.65-1.56(m，2H)，1.38(s，9H)
步骤二：4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.00eq)，叔丁醇钾(58.7mg,2.00eq)和甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯基-2-基)钯(II)(22.1mg,0.08eq)溶于2mL二氧六环中，在80℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,收率79.8％)。
LCMS:m/z 574.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(s，1H)，7.79-7.66(m，1H)，7.40-7.23(m，2H)，7.18(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，5.45(br s，2H)，4.17(t，J＝7.8Hz，2H)，3.91-3.80(m，4H)，2.83(br d，J＝6.6Hz，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.31(s，1H)，2.28(s，3H)，1.67-1.50(m，4H)，1.33(s，9H)
步骤三：5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-亚甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将4-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,1.00eq)溶于1mL甲醇中，在0℃下缓慢盐酸二氧六环(0.24mL,4.00eq)。在20℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩得到5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-亚甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg,粗品)。
LCMS:m/z 474.2[M+H]+.
步骤四：1-(4-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-亚甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(13.4.mg,0.70eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到1-(4-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(13.0mg,收率97.6％)。
LCMS:m/z 528.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.83-7.68(m，1H)，7.36-7.25(m，2H)，7.19(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝10.5，16.6Hz，1H)，6.02(dd，J＝2.4，16.7Hz，1H)，5.65-5.58(m，1H)，5.47(br s，2H)，4.33(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.96(br d，J＝13.4Hz，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.32-3.30(m，1H)，2.94(br t，J＝12.9Hz，1H)，2.86(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.75-1.56(m，3H)，0.92-0.76(m，2H)
实施例8：
N-(2-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(600mg,1.00eq)，1-氟-2-硝基苯(3.21g,15.0eq)，碳酸钾(419mg,2.00eq)，溶于5mL N,N二甲基乙酰胺中，在80℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(400mg,收率51.1％)。
LCMS:m/z 517.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.43(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.78(br d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62-4.45(m，4H)，2.34(s，3H)
步骤二：5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(400mg,1.00eq)，氨水(903mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(300mg,收率77.9％)。
LCMS:m/z 498.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.05(s，1H)，7.85(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.36(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.86-6.78(m，2H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78(br s，2H)，4.40-4.37(m，4H)，2.34(s，3H)
步骤三：6-(2-苯胺基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(200mg,1.00eq)溶于2mL甲醇中，在20℃下加入Pd/C(200mL,5.00eq)。在20℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到白色固体6-(2-苯胺基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg,粗品)。
LCMS:m/z 468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.00(s，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.86-6.75(m，3H)，6.67(dd，J＝1.2，7.9，17.7Hz，2H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(dt，J＝1.4，7.5Hz，1H)，5.61(br s，2H)，5.26(s，2H)，4.56-4.02(m，4H)，2.34(s，3H)
步骤四：N-(2-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(2-苯胺基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(60mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(5.81.mg,0.50eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(2-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺(12.2mg,收率18.6％)。
LCMS:m/z 522.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.69(s，1H)，8.03(s，1H)，7.93(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.01-6.86(m，6H)，6.70(dd，J＝10.2，16.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，6.27(dd，J＝1.4，17.0Hz，1H)，5.89-5.48(m，3H)，4.54-4.01(m，4H)，2.34(s，3H)
实施例9：
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶基-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.00g,2.03mmol)溶到10mL甲醇中，加入哌啶-3-酮盐酸盐(807mg,4.05mmol)，乙酸(608mg,10.1mmol)和乙酸钠(830mg,10.1mmol)后在20℃下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(254mg,4.05mmol)，继续搅拌9小时，LCMS检测反应结束后，浓缩并柱层析得到粗品，将粗品通过prep-HPLC纯化得3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(573mg，收率41.5％)。
LCMS:m/z 642.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23-8.11(m，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52-5.67(m，2H)，4.28(br t，J＝6.7Hz，2H)，3.99-3.46(m，2H)，2.92(br s，2H)，2.85-2.74(m，1H)，2.45(br s，1H)，2.33(s，3H)，2.05-1.76(m，2H)，1.59(br dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，1.37(s，9H)，1.31-1.22(m，1H)，1.21-1.08(m，1H)
步骤二：(S)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg，858umol)溶于27.5mL二氧六环中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(194mg,214umol)和叔丁醇钠(165mg,1.72mmol),在80℃反应1.5小时，LCMS检测反应结束后，浓缩并柱层析得粗品，将粗品通过SFC分离得到(S)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg,收率22.4％)和(R)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，收率24.2％)。
化合物9b:
LCMS:m/z 560.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.98(s，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.19(m，3H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(br s，2H)，4.20-3.83(m，3H)，3.92-3.83(m，3H)，3.33-3.21(m，1H)，2.88-2.65(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.33(s，3H)，1.76-1.59(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.32(s，9H)，1.11-1.07(m，1H)
化合物9b':
LCMS:m/z 560.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.98(s，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.16(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(br s，2H)，3.94-3.81(m，3H)，4.22-3.81(m，3H)，3.33-3.21(m，1H)，2.86-2.66(m，1H)，2.61-2.47(m，1H)，2.33(s，3H)，1.82-1.59(m，2H)，1.59-1.46(m，1H)，1.32(s，9H)，1.13-1.07(m，1H)
步骤三：(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(S)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于5mL盐酸甲醇溶液中，在25℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7，加入配制好的二氯甲烷/甲醇溶液(二氯甲烷/甲醇＝10/1)萃取，有机相干燥，过滤并旋干得到(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80mg，收率78.9％)。
LCMS:m/z 460.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.15(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.83(br s，2H)，4.20-4.02(m，2H)，3.93-3.78(m，2H)，3.36-3.26(m，1H)，2.97(br d，J＝10.4Hz，1H)，2.84(br d，J＝12.1Hz，1H)，2.58(br t，J＝11.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.75-1.57(m，3H)，1.54-1.42(m，2H)，0.87(br d，J＝9.3Hz，1H).
步骤四：(S)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,174umol)溶于2mL四氢呋喃中，在0℃下加入丙烯酰氯(15.7mg,174.1umol)并搅拌1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得(S)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(13.7mg，收率15.1％)。
LCMS:m/z 514.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(s，1H)，7.68(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.13(m，3H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(br s，1H)，6.66-6.32(m，1H)，6.13-5.91(m，1H)，5.56(dd，J＝2.0，10.5Hz，1H)，4.85(br s，2H)，4.62-4.32(m，1H)，4.23-4.07(m，2H)，4.01-3.78(m，3H)，3.43-3.24(m，1H)，3.09-2.45(m，4H)，2.31(s，3H)，1.72(br d，J＝13.6Hz，1H)，1.20-1.04(m，1H)
实施例10：
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶基-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于5mL盐酸甲醇溶液中，在25℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7，加入配制好的二氯甲烷/甲醇溶液(二氯甲烷/甲醇＝10/1)萃取，有机相干燥，过滤并旋干得到(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg，收率78.9％)。
LCMS:m/z 460.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.98(s，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.31-7.17(m，3H)，7.00-6.92(m，1H)，6.86-6.76(m，1H)，4.79(br s，2H)，4.22-4.03(m，2H)，3.93-3.75(m，2H)，3.34-3.21(m，1H)，2.94(br d，J＝10.6Hz，1H)，2.80(br d，J＝11.8Hz，1H)，2.55(br t，J＝11.2Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.74-1.57(m，3H)，1.48(dt，J＝3.7，12.2Hz，2H)，0.87(br d，J＝9.4Hz，1H)
步骤二：(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-3-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,174umol)溶于2mL四氢呋喃中，在0℃下加入丙烯酰氯(15.7mg,174.1umol)并搅拌1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得(R)-1-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(15.1mg，收率16.7％)。
LCMS:m/z 514.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(s，1H)，7.68(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.16(m，3H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(br s，1H)，6.66-6.32(m，1H)，6.11-5.90(m，1H)，5.56(dd，J＝2.1，10.5Hz，1H)，4.87(br s，2H)，4.61-4.32(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，4.02-3.79(m，3H)，3.42-3.23(m，1H)，3.19-2.59(m，1H)，2.78-2.59(m，1H)，2.74-2.38(m，2H)，2.31(s，3H)，1.75-1.69(m，1H)，1.22-1.04(m，1H)
实施例11：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基苯)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg,1.00eq)溶在2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入甲基丙烯酰氯(6.71mg,0.60eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。积分和SFC纯化得到N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烯酰胺(20.5mg,收率35.5％)。
LCMS:m/z 536.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.14(s，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-6.92(m，5H)，6.81-6.48(m，4H)，5.69(s，1H)，5.44(s，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.46-4.35(m，2H)，2.35(s，6H)
实施例12：
(E)-N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)戊-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸乙酯的合成
将1-甲基哌嗪(30.0g,1.00eq)，2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸乙酯(50.0g,1.00eq)和碳酸铯溶于300mL N,N二甲基甲酰胺中，在80℃下反应12个小时。LCMS检测反应结束。过柱子纯化得到2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醇(18.0g,35.5％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝4.19-4.10(m，2H)，2.69-2.53(m，4H)，2.43(brs，4H)，2.27-2.24(m，3H)，1.31-1.21(m，9H)
步骤二：2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醇的合成
将2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸乙酯(5.00g,1.00eq)溶于50mL四氢呋喃中，在0℃下缓慢加入四氢锂铝(1.33g,1.50eq)，在20℃下反应3个小时。LCMS检测反应结束。过柱子纯化得到2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醇(2.30g,收率35.5％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝3.31(s，2H)，2.67-2.37(m，8H)，2.28-2.26(m，3H)，1.04-0.98(m，6H)
步骤三：2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛的合成
将草酰氯(13.3g,2.00eq)溶在10mL二氯甲烷中，在-60℃缓慢加入二甲基亚砜(12.3g,3.00eq)。然后，2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醇(9.00g,1.00eq)在-60℃缓慢加入，搅拌15分钟，再加入三乙胺(26.5g,5.00eq)。在-60℃下反应15分钟。LCMS检测反应结束。过柱子纯化得到2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛(3.30g,收率36.9％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝9.43(s，1H)，2.57-2.40(m，8H)，2.28(s，3H)，1.11-1.08(m，6H)
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氰基乙酰基的合成
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氰基乙酰基(50mg,1.00eq)，2-氰基乙酸(9.10mg,1.00eq)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(61.0mg,1.50eq)溶在2mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(41.2mg,3.00eq)，在20℃下反应2小时。过柱子纯化得到N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氰基乙酰基。(100mg,收率87.4％)。
LCMS:m/z 535.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29-8.10(m，1H)，8.05(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(br d，J＝1.8Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，7.05-6.89(m，5H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(br d，J＝8.8Hz，1H)，5.85-5.71(m，2H)，4.54-4.45(m，2H)，4.38-4.28(m，2H)，3.83(s，2H)，2.33(s，3H)
步骤五：(E)-N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)phenyl)-2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-烯酰胺的合成
将N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氰基乙酰基(100mg,1.00eq)和2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛(38.1mg,1.00eq)溶在2mL二氯甲烷中，在0℃缓慢加入四氢吡咯(6.71mg,0.60eq)和三甲基氯硅烷(6.71mg,0.60eq)，在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。积分和SFC纯化得到(E)-N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)phenyl)-2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-烯酰胺(16.0mg,收率12.5％)。
LCMS:m/z 536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，8.04(s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，7.06-6.94(m，4H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，5.76(br s，2H)，4.58-4.46(m，2H)，4.39-4.22(m，2H)，3.34(s，4H)，2.39-2.29(m，7H)，2.13(s，3H)，1.25-1.22(m，6H)
实施例14：FWD-F2203036
表1中实施例化合物的制备可以参照前述制备实施例1的路线类似的步骤方法进行，不同之处在中间步骤中采用原料替换再得到相应的化合物。
表1
实施例15：
N-((1-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基)甲基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：7-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40.0g,153mmol)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(37.5g,221mmol)和碳酸铯(75.1g,230mmol)溶解在DMF(400mL)中，反应液氮气置换三次，在65℃下，搅拌4小时，LCMS监测反应结束，反应液加到饱和食盐水和乙酸乙酯中，经硅藻土过滤，除去不溶性固体，有机相干燥浓缩，固体经MTBE打浆，收集滤饼，得到7-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14.0g,22.3％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.10(s，1H)，7.41(s，1H)，6.61(br s，2H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，4.20(d，J＝5.5Hz，2H)，3.26(s，6H)
步骤二：7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
以下反应同等规模平行反应三个批次。
将7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.00g,11.4mmol)，2-(2-氟-4-硼酸嚬哪醇酯)苯氧基)-6-甲基吡啶(4.92g,14.9mmol)，四(三苯基膦)钯(1.33g,1.15mmol)和碳酸铯(5.62g,17.2mmol)溶解到DMF(40mL)和水(5mL)中，氮气置换三次，反应液在80℃下搅拌2小时，LCMS和TLC监测反应结束，反应液加到饱和食盐水和乙酸乙酯中，有机相干燥浓缩，经快速硅胶柱纯化得到7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14.0g,21.9mmol,66.5％纯度,63.7％收率)。
LCMS:m/z 424.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.36(s，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.10(s，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.36-4.34(m，2H)，3.44(s，6H)，2.43(s，3H)
步骤三：6-溴-7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将NBS(5.46g,30.7mmol)分批加入到7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(13.0g,30.7mmol)的乙腈(130mL)中，反应液在20℃下搅拌1小时，LCMS和TLC监测反应结束，反应液加到乙酸乙酯中，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，经快速硅胶柱纯化和打浆得到6-溴-7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6.00g,38.9％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.34(s，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.10(br s，2H)，4.94-4.88(m，1H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，3.42(s，6H)，2.44(s，3H)
步骤四：2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙醛的合成
将6-溴-7-(2,2-二甲氧基-乙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.00g,5.97mmol)溶于甲酸(20mL)中，氮气置换三次，在80℃下搅拌3小时，LCMS和TLC监测反应结束，反应液加饱和碳酸钠水溶液调至pH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，经快速硅胶柱纯化和打浆得到2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙醛(1.40g,51.3％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.78-9.69(m，1H)，8.21-8.14(m，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.46(br s，1H)，7.04-7.02(m，2H)，5.32-5.24(m，2H)，2.33(s，3H)
步骤五：1-((2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)胺基)环丙基甲腈的合成
将1-胺基环丙基甲腈盐酸盐(436mg,3.68mmol)，2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙醛(1.40g,3.07mmol)和醋酸钠(503mg,6.14mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，氮气置换三次，反应液在30℃下搅拌2小时后，过滤除去不溶性盐，在20℃下向滤液中分批加入氰基硼氢化钠(385mg,6.14mmol)，继续搅拌4小时。LCMS和TLC监测反应结束，反应液加到饱和食盐水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)中，有机相干燥浓缩，经快速硅胶柱和prep-HPLC纯化得到1-((2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)胺基)环丙基甲腈(470mg,29.3％收率)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.14(s，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.12(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50-4.38(m，2H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.17-1.13(m，2H)，0.95-0.85(m，2H)
步骤六：1-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基甲腈的合成
以下反应同等规模平行反应七个批次。
将1-((2-(4-胺基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)胺基)环丙基甲腈(50.0mg,95.7umol),叔丁醇钠(13.8mg,143umol),Xantphos(22.1mg,38.2umol)和BrettPhos Pd G3溶于二氧六环中(1mL),氮气置换三次，反应液在90℃下搅拌1小时，LCMS和TLC监测反应结束，反应液过滤，有机相干燥浓缩，经快速硅胶柱纯化得到1-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基甲腈(200mg,67.6％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.15(s，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.29(m，4H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，2H)，4.36(br t，J＝7.5Hz，2H)，4.05(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.14-1.08(m，4H)
步骤七：6-(1-(胺基甲基)环丙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺基
将1-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基甲腈(170mg,385umol),Raney Ni(32.9mg,385umol)和氨水(241mg,1.93mmol,28.0％纯度)溶于甲醇(0.1mL)中，氢气置换三次，在60℃下搅拌6小时(50psi)。LCMS监测反应结束，反应液加到饱和食盐水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)中，有机相干燥浓缩，经prep-HPLC纯化得到6-(1-(胺基甲基)环丙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺基(17.0mg,9.52％收率)。
LCMS:m/z 446.1[M+H]+.
步骤八：N-((1-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基)甲基)丙烯酰胺的合成
在0℃下，将丙烯酰氯(6.09mg,67.3umol)缓慢滴加到6-(1-(胺基甲基)环丙基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺基(15.0mg,33.6umol)的四氢呋喃中(0.1mL)，反应液在20℃下继续搅拌1小时。LCMS监测反应结束，加水淬灭，过滤，滤液经prep-HPLC纯化得到N-((1-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙基)甲基)丙烯酰胺(4.00mg,23.4％收率)。
LCMS:m/z 500.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝7.97(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.7，11.6Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(br d，J＝6.0Hz，1H)，6.17-6.07(m，2H)，5.56(dd，J＝3.7，8.4Hz，1H)，4.73(br s，2H)，4.13-3.99(m，4H)，3.23(br dd，J＝2.4，5.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，0.78(s，2H)，0.54(br s，2H)
实施例16：
1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吖丁啶基-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：3-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.01mmol)溶到10mL甲醇中，加入N-叔丁氧羰基-3-甲酰基氮杂环丁烷(181mg,982umol)、乙酸(147mg,2.46mmol)和乙酸钠(201mg,2.46mmol)，在20℃搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(61.7mg,982umol)并在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束后，反应液浓缩并柱层析得到3-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(320mg,收率51.4％)。
LCMS:m/z 626.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25-8.10(m，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59-5.77(m，2H)，4.35(br d，J＝3.5Hz，2H)，3.84(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.17(s，1H)，3.08-2.76(m，4H)，2.60(br d，J＝4.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.36(s，9H)
步骤二：3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-(((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(300mg,478umol)溶于10mL二氧六环中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(86.8mg,95.7umol)和叔丁醇钠(92.0mg,957umol)，在80℃反应2小时，LCMS检测反应结束后，反应液被冷却至室温，浓缩并柱层析得到3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(120mg，收率40.8％)。
LCMS:m/z 546.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.20(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(brs，2H)，4.14(t，J＝7.6Hz，2H)，3.81(br t,J＝7.6Hz,4H),3.40(dd,J＝5.9,8.4Hz,2H),3.18(br d，J＝7.4Hz，2H)，2.67(br s，1H)，2.30(s，3H)，1.30(s，9H)
步骤三：6-(氮杂环丁-3-基甲基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(120mg，219umol)溶于2.5mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干得到6-(氮杂环丁-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，收率90.8％)。
LCMS:m/z 446.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(s，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.26(m，2H)，7.20(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，5.45(br s，2H)，4.13(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.78(br t，J＝7.6Hz，2H)，3.10-3.10(m，1H)，3.19-3.07(m，3H)，2.71(td，J＝7.4，14.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.24-1.15(m，1H)，1.16-1.15(m，1H)，0.86-0.75(m，1H)
步骤四：1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将6-(氮杂环丁-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，224umol)溶于3mL四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(20.3mg，224umol)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(25.0mg，收率22.0％)。
LCMS:m/z 500.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.00(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.20(m，3H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.24-6.14(m，1H)，6.12-6.03(m，1H)，5.55(dd，J＝2.4，10.1Hz，1H)，4.83(br s，2H)，4.23-4.12(m，3H)，3.94(t，J＝9.3Hz，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.77(dd，J＝5.5，8.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝5.5，10.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝3.1，7.4Hz，2H)，2.82-2.69(m，1H)，2.33(s，3H)
实施例17：
(S)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤一：3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.00g,4.37mmol)和3-醛基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(871mg,4.37mmo)溶于10mL甲醇中，加入乙酸钠(896mg,10.9mmol)和乙酸(656mg,10.9mmo)后，在20℃下反应1小时，然后加入氰基硼氢化钠(274mg,4.37mmol)继续反应4小时，LCMS检测反应结束后，反应液浓缩并柱层析得到粗品，将粗品通过prep-HPLC纯化得到3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(630mg,收率21.5％)。
LCMS:m/z 642.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.25-8.15(m，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.28(m，3H)，6.99(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.28(br s，2H)，4.42-4.34(m，2H)，3.40-3.27(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.04-2.93(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.66-2.49(m，2H)，2.34(s，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)
步骤二：(S)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(400mg,624umol)溶于20mL二氧六环中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(141mg,156umol)和叔丁醇钠(120mg,1.25mmol)，在80℃反应2小时，LCMS检测反应结束后，反应液被冷却至室温，浓缩并柱层析得到粗品，将粗品通过SFC分离得到17b:(S)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，收率29.1％)。
LCMS:m/z 560.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.00(s，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.31-7.15(m，3H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98(br s，2H)，4.27-4.10(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.33(dd，J＝7.3，10.5Hz，1H)，3.16(br d，J＝5.9Hz，2H)，3.03-2.87(m，3H)，2.35(br s，1H)，2.31(s，3H)，1.88-1.84(m，1H)，1.42(br d，J＝4.5Hz，1H)，1.37(br d，J＝5.4Hz，9H)
17b’:(R)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，收率31.9％)
LCMS:m/z 560.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.15(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(br s，2H)，4.27-4.09(m，2H)，3.98-3.75(m，2H)，3.33(dd，J＝7.1，10.6Hz，1H)，3.21-3.10(m，2H)，3.08-2.88(m，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.31(s，3H)，1.89-1.84(m，1H)，1.43(br d，J＝7.9Hz，1H)，1.37(brd，J＝5.8Hz，9H)
步骤三：(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(S)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg,214umol)溶于4M盐酸甲醇(3mL)，在20℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干得到黄色固体(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(98mg,99.5％收率)。
LCMS:m/z 460.1[M+H]+.
步骤四：(S)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
将(S)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(98mg，213umol)溶于3mL四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(15.4mg,170umol 0.8eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得(S)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮(31.7mg，收率28.4％)。
LCMS:m/z 500.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(br s，1H)，7.74-7.60(m，1H)，7.28-7.12(m，3H)，6.98-6.77(m，2H)，6.51-6.32(m，1H)，6.13(ddd，J＝2.1，6.8，16.8Hz，1H)，5.61-5.45(m，1H)，5.04(br s，2H)，4.24-4.11(m，2H)，4.03-3.72(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.62-3.11(m，3H)，3.02(br s，2H)，2.35(br d，J＝7.3Hz，1H)，2.30(d，J＝5.1Hz，3H)，1.93-1.83(m，1H)，1.62-1.39(m，1H)
实施例18：
(R)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢吡咯-1-基)-丙基-2-烯-1-酮的合成：
合成路线：
步骤三：(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(R)-3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg,214umol)溶于4M盐酸甲醇(3mL)，在20℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干得到黄色固体(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(98mg,99％收率)。
LCMS:m/z 460.1[M+H]+.
步骤四：(R)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
将(R)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(吡咯烷-3-基-甲基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(95mg，207umol)溶于3mL四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(7.48mg,82.70umol 0.4eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC纯化得(R)-1-(3-((4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮(31mg，收率28.4％)。
LCMS:m/z 500.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.94(s，1H)，7.75(dt，J＝2.5，7.8Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.13(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.9，7.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62-6.35(m，1H)，6.08(ddd，J＝2.3，6.4，16.7Hz，1H)，5.68-5.35(m，3H)，4.31-4.08(m，2H)，4.01-3.77(m，2H)，3.62(br dd，J＝7.3，10.0Hz，1H)，3.45(br d，J＝5.6Hz，1H)，3.29-3.15(m，1H)，3.29-2.90(m，3H)，2.45-2.32(m，1H)，2.26(d，J＝7.5Hz，3H)，2.02-1.78(m，1H)，1.62-1.38(m，1H)
实施例19：
N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-6-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,1.00eq)，4-溴-1氟-硝基苯(153mg,1.10eq)，碳酸铯(329mg,2.00eq)，45-双二苯基膦-99-二甲基氧杂氧杂蒽(58.5mg,0.20eq)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(47.9mg,0.10eq)溶于5mL二氧六环中，在110℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到黄色固体4-氯-6-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,收率24.7％)。
LCMS:m/z 535.2[M+H]+.
步骤二：5-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯胺的合成
将4-氯-6-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,1.00eq)溶于2mL甲醇中，在20℃下加入Pd/C(100mg,5.00eq)。在20℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到5-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯胺(200mg,粗品)。
LCMS:m/z 505.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-4-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将5-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯胺(200mg,1.00eq)，氨水(495mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体6-(3-氨基-4-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(60mg,收率31.2％)。
LCMS:m/z 486.2[M+H]+.
步骤四：N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-4-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(60mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(6.71mg,0.60eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺(12.4mg,收率18.5％)。
LCMS:m/z 540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.85(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(br d，J＝4.3Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.89(m，4H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝10.3，17.0Hz，1H)，6.50(td，J＝3.4，8.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.8，17.1Hz，1H)，5.80-5.66(m，3H)，4.52-4.41(m，2H)，4.37-4.27(m，2H)，2.33(s，3H)
实施例20：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-氟-5-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,1.00eq)，2-溴-1氟-硝基苯(122mg,1.10eq)，碳酸铯(329mg,2.00eq)，45-双二苯基膦-99-二甲基氧杂氧杂蒽(58.5mg,0.20eq)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(47.9mg,0.10eq)溶于5mL二氧六环中，在110℃下搅拌3小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到黄色固体4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-氟-5-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,收率43.1％)。
LCMS:m/z 535.2[M+H]+.
步骤二：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6基)-4-氟苯胺的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-氟-5-硝基苯)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(350mg,1.00eq)溶于2mL四氢呋喃中，在20℃下加入Pd/C(100mg,5.00eq)。在20℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到白色固体3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6基)-4-氟苯胺(330mg,粗品)。
LCMS:m/z 505.2[M+H]+.
步骤三：6-(5-氨基-2-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6基)-4-氟苯胺(300mg,1.00eq)，氨水(743mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体6-(5-氨基-2-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg,收率34.6％)。
LCMS:m/z 486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.74(dd，J＝9.2，10.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.26-6.19(m，2H)，5.71(br s，2H)，4.80(s，2H)，4.37-4.27(m，4H)，2.35(s，3H)
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟苯胺)丙烯酰胺的合成
将6-(5-氨基-2-氟苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(60mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(6.71mg,0.60eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟苯胺)丙烯酰胺(19.7mg,收率18.5％)。
LCMS:m/z 540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.01(s，1H)，8.03(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.3，7.5Hz，1H)，7.29(td，J＝3.5，8.4Hz，1H)，7.13-6.84(m，5H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36-6.24(m，1H)，6.22-6.13(m，1H)，5.81-5.62(m，3H)，4.41-4.34(m，4H)，2.32-2.29(m，3H)
实施例22：
N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑
[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成
将2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.00g,8.97mmol)溶到50mL N-甲基吡咯烷酮中，然后加入碳酸铯(5.85g,8.97mmol)、N,N-二甲基乙二胺和碘化亚铜，在130℃搅拌12小时后，LCMS检测反应结束后，过滤，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并柱层析得到4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(2.70g，收率37.9％)。
LCMS:m/z 477.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.78-7.74(m，1H)，7.41-7.25(m，3H)，7.21(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(br t，J＝4.1Hz，1H)，5.99-5.58(m，2H)，4.48-4.38(m，2H)，4.26-4.16(m，2H)，2.69(s，3H)，1.18(s，9H)
步骤二：4-乙酰胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成
将4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(1.70g,3.57mmol)溶于10mL乙酸酐中，加入乙酸钠(585mg,7.14mmol)，在20℃反应12小时，LCMS检测反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并柱层析得到4-乙酰胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(1.02g，收率39.1％)。
LCMS:m/z 519.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.49(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，3H)，6.99(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57-4.47(m，2H)，4.38-4.30(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04(s，3H)，1.29(s，9H)
步骤三：N-(5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将4-乙酰胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(1.02g,1.97mmol)溶于5mL盐酸甲醇溶液中，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干并柱层析得到N-(5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(820mg，收率81.6％)。
LCMS:m/z 419.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.25(s，1H)，8.31(s，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.08(m，2H)，7.11(dt，J＝1.8，8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30-4.22(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，2.28(s，3H)，1.79(s，3H)
步骤四：(4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-氨基-4-碘-吡啶(1.24g,5.64mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入双(三甲硅基)氨基锂(1M,11.84mL)，在-10℃下搅拌10分钟，然后该温度下向混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.23g,5.64mmol)搅拌2小时，LCMS检测反应结束，在室温下加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干并柱层析得(4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g，收率62.2％)。
LCMS:m/z 320.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.3，5.2Hz，1H)，1.46(s，9H)
步骤五：(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(800mg,1.91mmol)加入到16mL的二氧六环中，然后加入(4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(765mg,2.39mmol)、碳酸铯和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物，在100℃下反应1.5小时，LCMS检测反应结束后，浓缩并柱层析得到(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，收率33.6％)。
LCMS:m/z 611.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.17(s，1H)，9.57(s，1H)，8.55-8.45(m，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-6.95(m，3H)，6.88-6.82(m，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37-6.31(m，1H)，4.73-4.59(m，2H)，4.51-4.40(m，2H)，2.31(s，3H)，1.76(s，3H)，1.40-1.38(m，9H)
步骤六：N-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(570mg,933umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到N-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(350mg，收率57.2％)。
LCMS:m/z 510.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.11(s，1H)，8.47(s，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.5Hz，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.89(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(d，J＝1.9Hz，1H)，5.76(br d，J＝1.9Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.63-4.52(m，2H)，4.47-4.37(m，2H)，2.32(s，3H)，1.74(s，3H)
步骤七：3-(苯磺酰基)丙酰氯的合成
将3-(苯磺酰基)丙酸(200mg,509.67mmol)溶于2mL二氯亚砜中，在80℃下反应4小时，LCMS检测反应结束，浓缩得到3-(苯磺酰基)丙酰氯(200mg，收率82.8％)。
LCMS:m/z 228.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.80-7.70(m，1H)，7.68-7.58(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)
步骤八：N-(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺的合成
将N-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(300mg,587umol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3-(苯磺酰基)丙酰氯(273mg,1.18mmol)和三乙胺(297mg,2.94mmol)，在20℃下搅拌2小时，TLC检测反应结束，旋干并柱层析得到N-(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺(140mg，收率24.9％)。
LCMS:m/z 707.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.45(s，1H)，10.17(s，1H)，8.50(s，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.78-7.72(m，2H)，7.65(t，J＝7.6Hz，2H)，7.39(br s，1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.82(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.1，5.8Hz，1H)，4.64(br t，J＝7.5Hz，2H)，4.50-4.40(m，2H)，3.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(br t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.76-1.70(m，3H)
步骤九：N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺的合成
将N-(4-(4-乙酰氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺(120mg,169umol)加入到6mL甲醇中，加入氯化亚砜(404mg,3.40mmol),在35℃下反应10小时。LCMS检测反应完成后，将反应液缓慢加入到冰水中淬灭，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺(110mg，收率64.3％)。
LCMS:m/z 665.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.41(br s，1H)，8.07(br s，1H)，7.88(br d，J＝5.0Hz，2H)，7.82-7.71(m，3H)，7.65(br d，J＝6.9Hz，2H)，7.40(br s，1H)，7.22(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(br d，J＝11.4Hz，1H)，7.08-6.94(m，2H)，6.77(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.19(br s，1H)，5.85-5.73(m，2H)，4.55(br s，2H)，4.34(br s，2H)，3.52(br s，2H)，2.68(brd，J＝7.5Hz，2H)，2.34(br s，3H)
步骤十：N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
将N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺(110mg,165umol)加入到1mL四氢呋喃中，加入三甲基硅氧化钾(31.8mg,248umol)，在20℃下反应1小时，LCMS检测反应完成后，快速旋干溶剂并通过prep-HPLC纯化得到N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(32.0mg，收率36.6％)。
LCMS:m/z 523.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.17(dd，J＝1.9，11.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.1，17.0Hz，1H)，6.29-6.19(m，2H)，5.85(br s，2H)，5.76-5.69(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.39-4.30(m，2H)，2.34(s，3H)
实施例23：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,1.00eq)，1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(128mg,1.10eq)，碳酸铯(329mg,2.00eq)，45-双二苯基膦-99-二甲基氧杂氧杂蒽(58.2mg,0.20eq)和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(47.5mg,0.10eq)溶于5mL二氧六环中，在100℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(150mg,收率42.6％)。
LCMS:m/z 547.2[M+H]+.
步骤二：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯胺的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(150mg,1.00eq)，铁粉(51.0mg,1.10eq)，氯化铵(48.9mg,1.10eq)溶于5mL乙醇和1mL水中。在80℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到黑色固体3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯胺(200mg,粗品)。
LCMS:m/z 517.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯胺(200mg,1.00eq)，氨水(282mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg,粗品)。
LCMS:m/z 498.2[M+H]+.
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(9.10mg,1.00eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺(20.2mg,收率35.9％)。
LCMS:m/z 552.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.88(m，3H)，6.81-6.58(m，3H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.8，16.9Hz，1H)，5.92-5.63(m，3H)，4.36(s，4H)，3.82(s，3H)，2.33(s，3H)
实施例24：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-6-(2-氟-3-硝苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(320mg，1.00eq)，2-氟-3-溴硝基苯(198mg，1.10eq)，碳酸铯(526mg，2.00eq)，45-双二苯基膦-99-二甲基氧杂氧杂蒽93.5mg，0.20eq)和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2’-氨基-1,1’-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(76.7mg，0.10eq)溶于5mL二氧六环中，在100℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-氯-6-(2-氟-3-硝苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(300mg，粗品)。
LCMS:m/z 535.2[M+H]+.
步骤二：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-氟苯胺的合成
将4-氯-6-(2-氟-3-硝苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(290mg，1.00eq)，铁粉(151.0mg，5.00eq)，氯化铵(149mg，5.00eq)溶于5mL乙醇和1mL水中。在80℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到黑色固体3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-氟苯胺(280mg，粗品)。
LCMS:m/z 505.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-氨基的合成
将3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-氟苯胺(200mg，1.00eq)，氨水(282mg，10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg，粗品)。
LCMS:m/z 486.2[M+H]+.
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基(50mg，1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(7.46mg，0.80eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺(17.5mg，收率31.1％)。
LCMS:m/z 540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.94(s，1H)，8.04(s，1H)，7.85-7.55(m，2H)，7.09(brt，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.89(m，3H)，6.78(br t，J＝7.9Hz，1H)，6.69-6.56(m，3H)，6.34-6.19(m，1H)，5.77(br dd，J＝1.9，10.1Hz，3H)，4.48-4.28(m，4H)，2.33-2.30(m，3H)
实施例27：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：2-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(6-氟-5-硝基环己-2,4-二烯-1-基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶(280mg,523umol)溶到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(1.02g，3.14mmol)和N,N-二甲基乙醇胺(233mg,2.62mmol)，在20℃搅拌3小时，LCMS检测反应结束后，萃取、干燥、过滤、浓缩并柱层析得到2-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(280mg，收率79.7％)。
LCMS:m/z 604.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.43(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，11.7Hz，1H)，7.05-6.93(m，4H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.54(br s，4H)，4.12(br s，2H)，3.35(br s，2H)，2.31(s，3H)，2.09(s，6H)
步骤二：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯胺的合成
将2-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(280mg,463umol)溶于5mL乙醇中，加入1mL水、氯化铵(61.9mg,1.16mmol),还原铁粉(129mg,2.32mmol)，在80℃反应2小时，LCMS检测反应结束后，过滤、浓缩并柱层析得到3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯胺(260mg，收率57.6％)。
LCMS:m/z 574.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(s，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54-6.44(m，2H)，6.11(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，4.53(br s，4H)，4.26-4.08(m，2H)，3.49(br d，J＝1.4Hz，2H)，3.36(br s，2H)，2.83(br s，6H)，2.34(s，3H)
步骤三：6-(3-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯胺(260mg,267.23umol)溶于5mL二氧六环中，并加入至闷罐中，加入5mL氨水，在100℃下反应24小时，LCMS检测反应结束，旋干并柱层析得到6-(3-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(85.0mg，收率62.7％)。
LCMS:m/z 555.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.03(s，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，7.05-6.88(m，4H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53-6.37(m，3H)，6.02(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，5.79-5.65(m，2H)，4.42-4.29(m，4H)，4.18-4.10(m，2H)，3.31(br s，2H)，2.84-2.65(m，6H)，2.34(s，3H)
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,122umol)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃下加入丙烯酰氯(9.99mg,110umol)搅拌1小时，LCMS检测反应结束，过滤、旋干并通过prep-HPLC得N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(26.0mg，收率34.4％)。
LCMS:m/z 609.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝10.62(br s，1H)，8.14-7.93(m，2H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09-6.88(m，4H)，6.71(t，J＝8.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.8，8.0Hz，2H)，6.36-6.25(m，2H)，5.74(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，5.03(br s，2H)，4.45-4.15(m，6H)，2.52(br t，J＝4.8Hz，2H)，2.33-2.27(m，9H)
实施例28：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-6-(2-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8--二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(60.0mg,1.00eq)，甲基哌嗪(89.8mg,1.10eq)，N,N二异丙基乙胺(173mg,12.0eq)溶于2mL乙二醇单甲醚中，在120℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,粗品)。
LCMS:m/z 615.2[M+H]+.
步骤二：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的合成
将4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(200mg,1.00eq)，铁粉(90.0mg,5.00eq)，氯化铵(89.3mg,5.00eq)溶于1mL乙醇和1mL水中。在80℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到黑色固体3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg,粗品)。
LCMS:m/z 585.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-(4-甲基吡啶-1-基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基哌嗪-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺的合成
将33-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg,1.00eq)，氨水(282mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体6-(3-氨基-2-(4-甲基吡啶-1-基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基哌嗪-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺(70mg,粗品)。
LCMS:m/z 566.0[M+H]+.
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-(4-甲基吡啶-1-基)苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基哌嗪-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺(70.0mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(11.2mg,1.00eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(5.10mg，收率6.58％)。
LCMS:m/z 620.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝9.03(br s，1H)，8.29(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.01(m，2H)，6.96-6.86(m，2H)，6.84-6.74(m，2H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46-6.25(m，2H)，5.78(dd，J＝1.9，9.8Hz，1H)，4.89(br s，2H)，4.53-4.10(m，4H)，3.60-3.22(m，2H)，3.04-2.51(m，4H)，2.41-2.34(m，1H)，2.32(s，3H)，2.30-2.28(m，1H)，2.27(s，3H)
实施例29：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-吗啡啉苯胺)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：4-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯基)吗啡啉的合成
将4-氯-6-(2-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8--二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶(50.0mg,1.00eq)，吗啡啉(72.3mg,1.10eq)，N,N二异丙基乙胺(181mg,15.0eq)溶于2mL乙二醇单甲醚中，在120℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体4-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯基l)吗啡啉(300mg,粗品)。
LCMS:m/z 602.2[M+H]+.
步骤三：3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-吗啡啉苯胺的合成
将4-(2-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-硝基苯基l)吗啡啉(300mg,1.00eq)，铁粉(139mg,5.00eq)，氯化铵(133mg,5.00eq)溶于1mL乙醇和1mL水中。在80℃下搅拌2小时。LCMS检测反应结束后，过滤得到黑色固体3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-yl)-2-吗啡啉苯胺(150mg,52.6％收率)。
LCMS:m/z 572.3[M+H]+.
步骤四：6-(3-氨基-2-啡啉苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺的合成
将3-(4-氯-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-吗啡啉苯胺(150mg,1.00eq)，氨水(282mg,10.0eq)溶于2mL二氧六环中，在100℃下搅拌48小时。LCMS检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到红色固体6-(3-氨基-2-啡啉苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺(60mg,粗品)。
LCMS:m/z 553.2[M+H]+.
步骤五：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-吗啡啉苯胺)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-啡啉苯胺)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-4-苯胺(60.0mg,1.00eq)溶在3mL四氢呋喃中，在0℃缓慢加入丙烯酰氯(5.90mg,0.6eq)在20℃下反应2个小时。LCMS检测反应结束。反相柱纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-吗啡啉苯胺)丙烯酰胺(14.3mg，收率20.9％)。
LCMS:m/z 607.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝4.6Hz，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.77-6.70(m，2H)，6.65-6.50(m，2H)，6.21(dd，J＝1.6，17.0Hz，1H)，5.75(br d，J＝9.9Hz，1H)，5.59(br s，2H)，4.55-3.98(m，4H)，3.73-3.63(m，4H)，3.23-2.90(m，4H)，2.27(s，3H)
表2中实施例化合物的制备可以参照前述制备实施例27的路线类似的步骤方法进行，不同之处在中间步骤中采用原料替换再得到相应的化合物。
表2
实施例35：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：2-[(4-溴-2-氟苯基)氧基]-4-甲基嘧啶的合成
将4-溴-2-氟苯酚(20g，105mmol)溶于150mLN,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入2-氯-4-甲基嘧啶(13.5g，105mmol)和碳酸铯(68.2g，209mmol)，在80℃下搅拌反应3个小时，TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到2-[(4-溴-2-氟苯基)氧基]-4-甲基嘧啶(28.0g，收率89.1％).
LCMS:m/z 282.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.2，9.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，6.94(d，J＝5.0Hz，1H)，2.50(s，3H)
步骤二：2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氧基}-4-甲基嘧啶的合成
将2-[(4-溴-2-氟苯基)氧基]-4-甲基嘧啶(5.00g，17.7mmol)溶于40.0mL二氧六环溶液，双联嚬哪醇硼酸酯(5.16g，20.3mmol)，醋酸钾(5.20g，53.0mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(388mg，530umol)在80℃搅拌反应10个小时。TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氧基}-4-甲基嘧啶(5.60g，收率96.0％)。
LCMS:m/z 330.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，7.76-7.59(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，6.94(d，J＝5.0Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.37(s，12H)
步骤三：{[2-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
将{[2-(4-氨基-5-碘吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(2.00g,4.96mmol,1eq)，2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氧基}-4-甲基嘧啶(1.64g,4.96mmol,1eq)溶于16.0mL N,N-二甲基甲酰胺和2.00mL水中，加入磷酸钾(2.11g,9.92mmol,2eq)，[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(258mg,396umol,0.08eq)，在60℃下反应3小时，LCMS检测反应结束后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩并柱层析得到{[2-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g,收率38.16％)。
LCMS:m/z 480.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.39(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.02(s，1H)，6.96(d，J＝5.0Hz，1H)，5.04(br s，1H)，4.42-4.33(m，2H)，3.58(q，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.41(s，9H)
步骤四：{[2-(4-氨基-6-溴-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
将{[2-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(18.0g,37.54mmol,1eq)溶于70.0mL乙腈中，在0℃加入N-溴代丁二酰亚胺(10.0g,56.3mmol,1.5eq)，在20℃反应1小时，LCMS检测反应结束后，过滤旋干柱层析得到{[2-(4-氨基-6-溴-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(6.00g,收率28.6％)。
LCMS:m/z 557.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.37(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.23(br s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.97(br d，J＝4.9Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.52(br t，J＝5.1Hz，2H)，3.59(br d，J＝5.3Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.37(s，9H)
步骤五：4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
将{[2-(4-氨基-6-溴-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(2.00g,3.58mmol,1eq)溶于10mL1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入碘化亚铜(1.36g,7.16mmol,2eq)，碳酸铯(2.33g,7.16mmol,2eq)，N,N-二甲基-1,2-环己二胺(254mg,1.79mmol,0.5eq),在130℃下反应12小时，LCMS检测反应结束，过滤旋干得到粗品4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.80g，粗品)。
LCMS:m/z 478.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.36(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.96(d，J＝5.0Hz，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.36-4.31(m，2H)，2.51(s，3H)，1.22(s，9H)
步骤六：4-(N-二乙酰氨基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(2.5g,5.24mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)加入三乙胺(1.59g,15.7mmol,2.19mL,3eq)，然后加入乙酸酐(822mg,10.5mmol,747uL,2eq)，在20℃反应2小时。TLC和LCMS检测反应完成，反应液浓缩，经硅胶柱纯化得到黄色固体4-(N-二乙酰氨基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，51.0％收率)。
LCMS:m/z 562.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝9.06-8.59(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.14-6.91(m，4H)，4.67-4.44(m，4H)，2.48(br s，3H)，2.15-2.12(m，6H)，1.23(s，9H)
步骤七：N-乙酰基-N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将4-(N-二乙酰氨基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.25mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，在0度下加入三氟乙酸(1mL)，反应1小时。TLC检测反应完成，饱和碳酸氢钠调节PH＝8，乙酸乙酯萃取后有机相干燥旋干，得到N-乙酰基-N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(300mg,52％收率)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.35(dd，J＝4.9，10.3Hz，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.21-7.11(m，2H)，6.94(dd，J＝5.1，8.1Hz，2H)，4.45-4.37(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，2.53-2.47(m，6H)，2.04(s，3H)
步骤八：N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-乙酰基-N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(300mg,650umol,1eq)和1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯基(301mg,1.30mmol,2eq)溶于二氧六环(1mL)加入[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(185mg,195umol,0.3eq),碳酸铯(423mg,1.30mmol,2eq)。反应液在125℃反应8小时。TLC和LCMS检测反应完成，浓缩拌样，经柱层析纯化得到N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(150mg，40.4％收率)。
LCMS:m/z 569.9[M+H]+.
步骤九：5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
N-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(150mg，1eq)溶于甲醇(3ml),加入碳酸钾(218mg,6eq)，在50℃反应1小时。LCMS监测反应完成，30度旋干拌样，经柱层析纯化得到黄色固体5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90mg，64.7％收率)。
LCMS:m/z 529.1[M+H]+.
步骤十：6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90mg，1eq)溶于甲醇5ml，加入Pd/C(100mg,170.30umol,10％purity)，在氢气15psi下，反应1小时。TLC检测反应完成，垫硅藻土过滤，滤液旋干得到6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80mg,粗品)。
LCMS:m/z 499.1[M+H]+.
步骤十一：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80mg,78.63umol,49％purity,1eq)溶于四氢呋喃(1mL)在0℃下加入丙烯酰氯(7.12mg,78.6umol,1eq)。反应在0℃下反应1小时。LCMS检测反应完成，低温浓缩后，HPLC机分分离得到N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺(10mg,22.3％收率)。
LCMS:m/z 553.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，8.30(br s，1H)，8.12-7.97(m，2H)，7.12-6.91(m，4H)，6.77-6.64(m，1H)，6.61-6.44(m，2H)，6.31(dd，J＝1.8，16.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝1.8，10.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.36(s，4H)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H)
实施例36：
N-(3-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-乙氧基苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：1-溴-2-乙氧基-3-硝基苯的合成
将碳酸铯(44.4g,136mmol)和1-溴-2-氟-3-硝基苯(6.00g,27.2mmol)加入到乙醇(6.28g,137mmol)的DMF溶液中(120mL)，反应液在25℃下继续搅拌2小时，TLC监测反应结束，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经柱层析得到1-溴-2-乙氧基-3-硝基苯(6.70g,27.2mmol,99.8％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H),4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t,J＝7.0Hz，3H)
步骤二：N-(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
以下反应以相同规模两批次同时进行。
将1-溴-2-乙氧基-3-硝基苯(117mg,477umol)，N-(5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(100mg,238umol)，碳酸铯(194mg,597umol)和XantPhos Pd G3(67.9mg,71.7umol)溶于二氧六环中(2mL)，氮气置换三次，反应液在120℃下，继续搅拌12小时。LCMS和TLC监测反应结束，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经柱层析得到N-(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(330mg,430umol,90.1％收率)。
LCMS:m/z＝584.2[M+H]+.
步骤三：(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(330mg,565umol)和碳酸钾(156mg,1.13mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，氮气置换三次，反应液在50℃下继续搅拌2小时。LCMS和TLC监测反应结束，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经柱层析得到(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(35.0mg,64.6umol,11.4％收率)。
步骤四：6-(3-胺基-2-乙氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将(6-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg,738umol),二氧化铂(60.0mg,262umol)溶于四氢呋喃(1mL)和甲醇(2mL)中，氢气置换三次，反应在氢气氛围(15psi)25℃下继续搅拌2小时，LCMS监测反应结束，反应液过滤，滤液浓缩得到6-(3-胺基-2-乙氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(300mg,粗品)。
步骤五：N-(3-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-乙氧基苯基)丙烯酰胺的合成
在0℃下，将丙烯酰氯(47.7mg,527umol,43.0uL)缓慢滴加到6-(3-胺基-2-乙氧基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺((270mg,527umol)的四氢呋喃(2mL)中。反应液在20℃下搅拌2小时，LCMS监测反应结束，加水淬灭，浓缩后经prep-HPLC纯化后得到N-(3-(4-胺基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-乙氧基苯基)丙烯酰胺(7.00mg,12.3umol,2.33％收率)。
LCMS:m/z＝566.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.45(s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.07(m，1H)，7.02-6.94(m，3H)，6.78-6.62(m，3H)，6.55-6.48(m，1H)，6.23(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，5.79-5.67(m，3H)，4.36(br s，4H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例37：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-并咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(甲氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(6-(2-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(100mg，1eq)溶于3mL二氧六环中，加入2-碘-6-硝基甲苯(63mg，1.2eq)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(135mg，0.3eq)，碳酸铯(155mg，2.00eq)在氮气保护下125℃搅拌反应6个小时。5个平行反应。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到N-(6-(2-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(500mg，收率61.9％)。
LCMS:m/z 558.2[M+H]+.
步骤二：5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基的合成
将N-(6-(2-氟-3-硝基苯基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(300mg，1eq)和N-甲基-4甲氧基苄胺(162mg，eq)溶于3mL单甲醇二甲醚中，加入N,N-二异丙基乙胺(500mg，8eq)，在120℃反应10个小时，LCMS和TLC检测反应结束，过柱纯化得到5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(130mg收率37.3％)。
LCMS:m/z 647.2[M+H]+.
步骤三：6-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N1-(4-甲氧基苯基)-N1-甲基苯基-1,2-乙酰胺的合成
将5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(130mg，1eq)溶于3mL甲醇中，加入钯/碳(180mg，1.0eq)，氨水(56.52mg,451.61umol,62.12uL,28％purity,1eq)，在25℃氢气保护下反应1个小时，LCMS和TLC检测反应结束，浓缩得到粗品6-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N1-(4-甲氧基苯基)-N1-甲基苯基-1,2-乙酰胺(120mg,收率100.00％)直接用于下一步。
LCMS:m/z 617.3[M+H]+.
步骤四：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将6-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N1-(4-甲氧基苯基)-N1-甲基苯基-1,2-乙酰胺(100.00mg,207.67umol,1eq)溶于1mL四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(17.6mg,1eq)，在0℃搅拌反应2个小时，LCMS和TLC检测反应结束后，浓缩得到N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(100mg，粗品)直接用于下一步。
LCMS:m/z 671.2[M+H]+.
步骤五：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-并咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-(甲氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(100mg，1eq)溶于0.1mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(50mg1 eq)，LCMS和TLC检测反应结束，反相柱纯化得到白色固体6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40.5mg,收率49.4％).
LCMS:m/z 551.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(br d，J＝6.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.53(m，3H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H),6.62-6.49(m，2H)，6.34(d，J＝16.8Hz，1H)，5.90(br d，J＝10.4Hz，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.04(s，3H)，3.86(br dd，J＝5.1，14.4Hz，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.28(m，3H)
实施例38：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于四氢呋喃(1mL)在0度下加入甲基丙烯酰氯(4.93mg,1eq)。反应在0℃下反应2小时。LCMS检测反应完成，经prep-HPLC机分得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺(5.00mg,18.4％收率)。
LCMS:m/z 567.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.36(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)，7.12-6.93(m，4H)，6.77-6.68(m，1H)，6.60(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.50(s，1H)，5.05(br s，2H)，4.37(br s，4H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H)，2.02(s，3H)
实施例39：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(100mg,238umol,1eq)，1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(110mg,477umol,2eq)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷络合物(67.9mg,71.7umol,0.3eq)，碳酸铯(155mg,477umol,2eq)溶在0.5ml二氧六环中，在120℃下反应6个小时。三个平行反应。LCMS检测反应结束，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩并柱层析得到N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,收率73.47％)。
LCMS:m/z 570.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.59-8.50(m，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，6.91-6.81(m，4H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.63-4.48(m，4H)，4.00(s，3H)，2.37(s，3H)，2.18(br s，3H)
步骤二：5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,280umol,1eq)溶于0.5mL甲醇中，加入碳酸钾(77.6mg,561umol,2eq)，在60℃下反应1小时，LCMS检测反应结束后，过滤浓缩得到粗品5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,粗品)。
LCMS:m/z 528.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,151.66umol,1eq)溶于1.00mL甲醇中，加入Pd/C(10％,100mg)，在20℃,15Psi反应0.5小时，LCMS检测反应结束后，过滤旋干得到6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(180mg,粗品)。
LCMS:m/z 498.1[M+H]+.
步骤四：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,140umol,1.00eq)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃加入甲基丙烯酰氯(14.7mg,140umol,1.00eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤旋干通过反相HPLC纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(25.0mg,30.4％收率)。
LCMS:m/z 566.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.29(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76-6.69(m，1H)，6.64-6.59(m，2H)，5.82(s，1H)，5.50(s，1H)，5.03(br s，2H)，4.36(s，4H)，3.91(s，3H)，2.34(s，3H)，2.03(s，3H)
实施例40：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲基丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-苯甲基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(100mg,1eq)溶于1mL四氢呋喃中，加甲基丙烯酰氯(21.9mg,1eq)，在0℃搅拌反应2个小时，LCMS和TLC检测反应结束后，反相柱分离纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲基丙烯酰胺(34.4mg,收率29.4％)。
LCMS:m/z 553.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.56(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.89(m，3H)，6.79-6.71(m，1H)，6.71-6.59(m，2H)，5.86(s，1H)，5.77(br s，2H)，5.53(s，1H)，4.45-4.28(m，4H)，2.33(s，3H)，1.94(s，3H)
实施例41：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-氟-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-乙酰基-N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(400mg,866umol,1eq)，1-溴-2-氟-3-硝基苯(381mg,1.73mmol,2eq)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷络合物(411mg,433umol,0.5eq)，碳酸铯(565mg,1.73mmol,2eq)溶在4.00ml二氧六环中，在120℃下反应6个小时。LCMS检测反应结束，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩并柱层析得到N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-氟-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,收率73.5％)。
LCMS:m/z 559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.55(br s，1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.07(br dd，J＝7.6，15.9Hz，2H)，6.95-6.86(m，4H)，4.62(br s，4H)，2.49(s，3H)，2.20(br s，3H)
步骤二：N-[6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]乙酰胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-氟-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(500mg,895umol,1eq)溶于5.00mL四氢呋喃中，加入Pd/C(10％,1.00g)，在25℃,15Psi的氢气氛围下反应3小时，LCMS检测反应结束后，过滤旋干得到粗品N-[6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]乙酰胺(350mg,粗品)。
LCMS:m/z 529.0[M+H]+.
步骤三：4-(4-氨基-6-(3-氨基-2-氟苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯酚的合成
将N-[6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]乙酰胺(350mg,662umol,1eq)溶于3.00mL甲醇中，加入碳酸钾(183mg,1.32mmol,2eq)，在50℃下反应1小时，LCMS检测反应结束后，过滤浓缩得到粗品4-(4-氨基-6-(3-氨基-2-氟苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯酚(260mg,粗品)。
LCMS:m/z 395.0[M+H]+.
步骤四：6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-[6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(3-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]乙酰胺(260mg,145umol,1.00eq)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(429mg,1.32mmol,2eq)和2-氯-4-甲基嘧啶(84.7mg,659umol,1eq)，在80℃下反应3小时，LCMS检测反应结束，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩并柱层析得到6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(140mg，50％收率)。
LCMS:m/z 486.8[M+H]+.
步骤五：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,144umol,1.00eq)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃加入丙烯酰氯(13.0mg,144umol,1.00eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤旋干通过反相HPLC纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]丙-2-烯酰胺(15.5mg，98.2％纯度，19.5％收率)。
LCMS:m/z 541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.91(s，1H)，8.46(d，J＝5.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.68(br t，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.97-6.89(m，2H)，6.82-6.71(m，1H)，6.67-6.54(m，2H)，6.26(dd，J＝1.8，17.0Hz，1H)，5.81-5.68(m，3H)，4.45-4.34(m，4H)，2.41(s，3H)
实施例42：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤六：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-氟苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,164umol,1.00eq)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃加入2-甲基丙烯酰氯(17.2mg,164umol,1.00eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤旋干通过反相HPLC纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(17.7mg，99.2％纯度，19.2％收率)。
LCMS:m/z 555.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.54(s，1H)，8.47(br d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.29-7.10(m，3H)，7.03-6.86(m，2H)，6.77-6.72(m，1H)，6.63(br t，J＝7.2Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.74(br s，2H)，5.53(s，1H)，4.39(br d，J＝5.1Hz，4H)，2.41(s，3H)，1.94(s，3H)
实施例43：
N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：5-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-(6-(甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7-(2-氨基乙基)-6-溴-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.50g,3.28mmol)溶到15mL甲醇中，加入N-(5-氧代氧杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(776mg,3.61mmol)、乙酸钠(807mg,9.84mmol)和乙酸(590mg,9.84mmol)，在20℃下搅拌1小时后，将氰基硼氢化钠(226mg,3.61mmol)加入至反应液中反应1小时，LCMS检测反应结束后，浓缩并柱层析得到粗品，再通过prep-HPLC纯化得5-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-(6-(甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，收率52.8％)。
LCMS:m/z 658.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝8.23-8.13(m，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.24(m，3H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(br s，3H)，4.42-4.30(m，2H)，3.68(br s，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.02(br t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(br s，1H)，2.34(s，3H)，1.76-1.59(m，2H)，1.39(s，9H)，1.34-1.21(m，1H)
步骤二：5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-((2-(4-氨基-6-溴-5-(3-氟-4-(6-(甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g,1.75mmol)溶于12mL二氧六环中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(476mg,525umol),叔丁醇钠(505mg,5.25mmol)，在80℃下反应2小时，LCMS检测反应结束后，浓缩并柱层析得5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸，最后通过SFC拆分得P1(250mg，收率21.8％)和P2(300mg，收率28.2％)。
43b1:
LCMS:m/z 576.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.90(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.13(m，3H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78-6.71(m，1H)，4.90-4.64(m，2H)，4.11-4.00(m，2H)，3.92-3.73(m，2H)，3.72-3.63(m，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.42-3.26(m，3H)，2.25(s，3H)，1.81-1.66(m，2H)，1.31(s，1H)，1.19(s，9H)
43b2:
LCMS:m/z 576.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.99(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.22-4.72(m，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.97-3.65(m，4H)，3.49-3.41(m，1H)，3.32-3.16(m，2H)，2.84(t，J＝10.7Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.53(q，J＝11.8Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.32-1.21(m，1H).
步骤三：6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
43c1:
将5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,277umol)溶于2.5mL二氧六环中，加入0.5mL三氟乙酸，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，最后通过SFC得到P1-1(60.0mg，收率35.8％)和P1-2(60.0mg,收率37.6％)。
43c1-1:
LCMS:m/z 476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.97(s，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.32-7.24(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.77(br d，J＝6.1Hz，2H)，4.21-4.06(m，2H)，3.98-3.75(m，4H)，3.71-3.66(m，1H)，3.45-3.38(m，2H)，3.37-3.32(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.34(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.57-1.49(m，1H)
43c1-2:
LCMS:m/z 476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.90(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.26-7.15(m，3H)，6.91-6.85(m，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80-4.59(m，2H)，4.12-3.98(m，2H)，3.92-3.65(m，4H)，3.63-3.58(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.89(td，J＝3.5，6.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.83-1.59(m，2H)，1.53-1.38(m，1H)
43c2:
将5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,521umol)溶于2.5mL二氧六环中，加入0.5mL三氟乙酸，在20℃下反应2小时，LCMS检测反应结束，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至7并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，最后通过SFC得到P2-1(110mg，收率43.0％)和P2-2(120mg,收率46.9％)。
43c2-1:
LCMS:m/z 476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.97(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.29-7.22(m，3H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.76(br d，J＝6.1Hz，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.91(m，1H)，3.79(m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.21-3.18(m，1H)，2.74-2.69(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.15(s，3H)，1.38-1.27(m，2H)，1.10-1.07(m，1H)
43c2-2:
LCMS:m/z 476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.90(s，1H)，7.62(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.89(br d，J＝7.1Hz，1H)，6.74(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.72-3.70(m，2H)，3.28–3.26(m，1H),3.10(br t，J＝11.2Hz，1H)，2.64(br t，J＝10.6Hz，1H)，2.40-2.36(m，2H)，2.24(s，3H)，1.30-1.19(m，2H)，1.01(dd，J＝2.3，6.0Hz，1H)
步骤四：N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺的合成
实施例43A-A:
将6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60.0mg,126umol)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃下滴加丙烯酰氯(10.2mg,113umol)并搅拌1小时，旋干并通过prep-HPLC纯化得N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(9.7mg，收率14.1％)。
LCMS:m/z 530.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.96(s，1H)，7.71(br t，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.14(m，3H)，6.98(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.36(br d，J＝5.5Hz，1H)，6.12-5.93(m，2H)，5.48(br d，J＝9.8Hz，1H)，4.83(br s，2H)，4.18-4.10(m，2H)，4.06(br s，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.74-3.61(m，2H)，3.58-3.52(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.34(br s，3H)，1.88(br d，J＝4.8Hz，2H)
实施例43A-B:
将6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60.0mg,126umol)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃下滴加丙烯酰氯(10.2mg,113umol)并搅拌1小时，旋干并通过prep-HPLC纯化得N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(7.8mg，收率11.2％)。
LCMS:m/z 530.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.96(d，J＝2.6Hz，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.34-7.15(m，3H)，7.01-6.94(m，1H)，6.86(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(br s，1H)，6.14-5.92(m，2H)，5.51-5.44(m，1H)，4.83(br s，2H)，4.17-4.10(m，2H)，4.06(br d，J＝3.6Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.57-3.52(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，2.54(br s，3H)，1.87(br d，J＝8.0Hz，2H)
实施例43B-A:
将6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,210umol)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃下滴加丙烯酰氯(19.0mg,210umol)并搅拌1小时，旋干并通过prep-HPLC纯化得N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(31.4mg，收率27.6％)。
LCMS:m/z 530.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.97(d，J＝3.4Hz，1H)，7.71(dt，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.35-7.19(m，3H)，6.96(dd，J＝4.4，7.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝4.1，8.1Hz，1H)，6.61(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.19-6.03(m，2H)，5.57(td，J＝4.1，8.1Hz，1H)，4.88(br s，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.84-3.76(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.49(dt，J＝4.1，11.2Hz，1H)，3.25(dt，J＝5.4，10.7Hz，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.34(br s，3H)，2.11-2.00(m，1H)，1.60(dq，J＝4.9，11.9Hz，1H)
实施例43B-B:
将6-(5-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,210umol)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃下滴加丙烯酰氯(19.0mg,210umol)并搅拌1小时，旋干并通过prep-HPLC纯化得N-(5-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(31.4mg，收率27.6％)。
LCMS:m/z 530.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，ACETONITRILE-d3)δ＝7.97(s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.37-7.20(m，3H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(br d，J＝6.9Hz，1H)，6.23-6.02(m，2H)，5.57(ddd，J＝1.4，3.9，8.1Hz，1H)，4.87(br s,2H)，4.22-4.08(m，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.49(br t，J＝11.4Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.88(br t，J＝10.6Hz，1H)，2.35(br s，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.60(q，J＝11.9Hz，1H)
实施例44：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-乙酰基-N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,433umol,1eq)，1-溴-2-甲基-3-硝基苯(187mg,866umol,2eq)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷络合物(123mg,130umol,0.3eq)，碳酸铯(282mg,866umol,2eq)溶在2.00ml二氧六环中，在125℃下反应6个小时。LCMS检测反应结束，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩并柱层析得到N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,收率73.5％)。
LCMS:m/z 555.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.50(s，1H)，8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.72-6.66(m，2H)，4.69-4.61(m，2H)，4.52(br s，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.11(br s，3H)
步骤二：5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(170mg,306umol,1eq)溶于1.00mL甲醇中，加入碳酸钾(84.7mg,613umol,2eq)，在50℃下反应1小时，LCMS检测反应结束后，过滤浓缩得到粗品5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,粗品)。
LCMS:m/z 513.2[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.0mg,156umol,1eq)溶于1.00mL四氢呋喃中，加入Pd/C(10％,100mg)，在20℃,15Psi反应3小时，LCMS检测反应结束后，过滤旋干得到6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,粗品)
LCMS:m/z 483.0[M+H]+.
步骤四：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,145umol,1.00eq)溶于1mL四氢呋喃中，在0℃加入丙烯酰氯(13.1mg,145umol,1.00eq)，在0℃下反应1小时，LCMS检测反应结束，过滤旋干通过反相HPLC纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酰胺(10.0mg，13.3％收率)。
LCMS:m/z 537.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.51(br s，1H)，8.44(br d，J＝5.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.28-7.13(m，2H)，7.00(br t，J＝8.3Hz，1H)，6.91-6.72(m，4H)，6.57-6.46(m，1H)，6.21(br d，J＝16.6Hz，1H)，5.75-5.61(m，3H)，4.54–3.91(m，4H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)
实施例45：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg,477.99umol,1eq)溶于3mL二氧六环中，加入2-碘-6-硝基甲苯(188.59mg,716.98umol,1.5eq)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(135.99mg,143.40umol,0.3eq)，碳酸铯(311.47mg,955.97umol,2eq)在氮气保护下125℃搅拌反应6个小时。LCMS和TLC检测反应结束后，反应液浓缩通过硅胶柱分离纯化得到N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(250mg,451.64umol,收率94.5％)。
LCMS:m/z 554.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.16(s，1H)，8.46(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.97(br s，1H)，6.80-6.73(m，2H)，4.69-4.62(m，2H)，4.46(br d，J＝8.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.74(s，3H)
步骤二：5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(250mg,451.64umol,1eq)荣溶于3mL甲醇中，加入碳酸钾(187.26mg,1.35mmol,3eq)，在50℃反应1个小时，LCMS和TLC检测反应结束过滤旋干后得到5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(231.01mg,451.63umol,收率100.00％)直接用于下一步。
LCMS:m/z 512.1[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2-甲基-3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(231mg,451.61umol,1eq)溶于3mL甲醇中，加入钯/碳(180mg,169.14umol,10％purity,3.75e-1eq)，氨水(56.52mg,451.61umol,62.12uL,28％purity,1eq)，在25℃氢气保护下反应1个小时，LCMS和TLC检测反应结束，过滤旋干得到粗品6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(217.46mg,383.87umol,收率100％)直接用于下一步。
LCMS:m/z 482.1[M+H]+.
步骤四：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-甲基苯基)-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100.00mg,207.67umol,1eq)溶于1mL四氢呋喃中，加入甲基丙烯酰氯(21.71mg,207.67umol,20.29uL,1eq)，在0℃搅拌反应2个小时，LCMS和TLC检测反应结束后，反相柱分离纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酰胺(10mg,17.94umol,收率8.64％)。
LCMS:m/z 550.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.06-6.97(m，4H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.73-5.66(m，2H)，5.47(s，1H)，4.46(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.32(br d，J＝8.3Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.94(s，3H)
实施例46：
N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-苯甲基)丙烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-苯甲基)丙烯酰胺的合成
将6-(3-氨基-2-苯甲基)-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基(90mg,1eq)溶于1mL四氢呋喃中，加丙烯酰氯(16.9mg,207.67umol,1eq)，在0℃搅拌反应2个小时，LCMS和TLC检测反应结束后，反相柱分离纯化得到白色固体N-(3-(4-氨基-5-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑[1',2':1,5]并吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-苯甲基)丙烯酰胺(31.1mg,收率30.8％,纯度99.3％)
LCMS:m/z 536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.00-6.87(m，3H)，6.86-6.81(m，1H)，6.80 -6.71(m，2H)，6.60-6.48(m，2H)，6.22(br d，J＝17.0Hz，1H)，5.78-5.62(m，3H)，4.53-3.92(m，4H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)
实施例47：
N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙-2-烯酰胺的合成：
合成路线：
步骤一：N-乙酰基-N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(200mg，433μmol)，1-碘-3-硝基苯(192mg，953μmol)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷络合物(45.2mg，47.7μmol)，碳酸铯(388mg，1.19mmol)溶在二氧六环(5.00ml)中。氮气保护，在125℃下反应5小时。LCMS检测反应结束，反应液用水和乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩后经柱层析纯化得到N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(160mg，收率62.1％)。
LCMS:m/z 540.9[M+H]+.
步骤二：5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将N-(5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',1':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(160mg，296μmol)溶于甲醇(2.00mL)中，加入碳酸钾(81.8mg，592μmol)，在50℃下反应1小时，LCMS检测反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到粗品5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，crude)。
LCMS:m/z 499.1[M+H]+.
步骤三：6-(3-氨基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，300μmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，加入(320mg，300μmol，10％purity)，在20℃，氢气(15Psi)氛围下反应2小时，LCMS检测反应结束后，过滤旋干得到6-(3-氨基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(110mg，收率78.0％)。
LCMS:m/z 469.0[M+H]+.
步骤四：N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙-2-烯酰胺的合成
将6-(3-氨基苯基)-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(55mg，117μmol)溶于四氢呋喃(1.00mL)中，在20℃加入丙烯酰氯(10.6mg，117μmol)。在20℃下反应1小时，LCMS检测反应结束。反应液旋干，经反相HPLC纯化得到N-[3-(4-氨基-5-{3-氟-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}-7,8-二氢-6H-咪唑并[2',3':5,1]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙-2-烯酰胺(25.0mg，收率39.9％)。
LCMS:m/z 523.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.98(s，1H)，8.47(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.43(br s，1H)，7.26-7.08(m，3H)，7.06-6.88(m，3H)，6.45-6.31(m，2H)，6.28-6.16(m，1H)，5.90-5.48(m，3H)，4.60-4.44(m，2H)，4.41-4.20(m，2H)，2.42(s，3H)
表3中实施例化合物的制备可以参照前述制备实施例1或44的路线类似的步骤方法进行，不同之处在中间步骤中采用原料替换再得到相应的化合物。
表3
生物测试数据：
测试例1：SNU-16细胞增殖试验
人胃癌细胞系SNU-16(ATCC，CRL-5974)为FGFR2基因扩增的细胞株。将SNU-16细胞培养在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，置于有5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例2：KATO III细胞增殖试验
人胃癌细胞系KATO III(ATCC，HTB-103)为FGFR2基因扩增的细胞株。将KATO III细胞培养在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，置于有5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例3：AN3 CA细胞增殖试验
人子宫内膜癌细胞系AN3 CA(ATCC，HTB-111)为FGFR2 N550K突变型细胞株。将AN3CA细胞培养在含有10％胎牛血清的MEM培养基中，置于有5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例1，测试例2和测试例3所获得的各化合物抑制FGFR2活性数据，示于表4中。
表4
备注：*Erdafitinib(目录号：HY-18708)和Pemigatinib(目录号：HY-109099)购自MedChemExpress。
在后面的测试例中，分别使用高表达不同FGFR1、3、4的细胞株进行细胞增殖抑制试验。结果表明，本发明的化合物对于FGFR1、3、4的抑制活性明显弱于FGFR2，由此证明其对FGFR2具有高度选择性。
测试例4：Li-7细胞增殖试验
人肝癌细胞系Li-7(中国科学院细胞库，TCHu183)为FGFR1基因扩增的细胞株。将Li-7细胞培养在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，置于有5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例5：RT4细胞增殖试验
人膀胱癌细胞系RT4(ATCC，HTB-2)为FGFR3基因扩增的细胞株。将RT4细胞培养在含有10％胎牛血清的McCoy's 5a培养基中，置于有5％ CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例6：MDA-MB-453细胞增殖试验
人乳腺癌细胞系MDA-MB-453(ATCC，HTB-131)为FGFR4基因扩增的细胞株。将MDA-MB-453细胞培养在含有10％胎牛血清的L-15培养基中，置于100％空气的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案，来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μL细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中，并于37℃下在加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100％ DMSO中连续稀释的化合物加至细胞，并将细胞再培养72小时。将100μL混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞，并轻柔混合。随后，在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测，得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试例4，测试例5和测试例6所获得的各化合物抑制FGFR1、3、4活性数据，示于表5中。
表5

Claims (7)

1.式(I)的化合物或其盐：
其中
R5选自以下基团：-R5A-L5-R5B；
R5A选自以下基团：
R5A选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、C3-14饱和或部分不饱和杂环烷基，其任选地被至少一个取代基R5C取代，C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。R5C选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；
L5选自-O-、-NH-、-C(＝O)-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S(CH2)n-、-NH(CH2)n-、
-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(＝O)-、-C(＝O)O(CH2)n-、
-OC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-；优选为-O-、-NH-、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-；
R5B选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、C3-14饱和或不饱和杂环烷基，其任选地被至少一个取代基R5D取代，C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。R5D选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；
Cy6选自C3-14环烷基、芳基、C5-14杂芳基、饱和的或部分不饱和的C3-14环烷基、饱和的或部分不饱和的C3-14杂环烷基、C5-14杂芳基，其任选地被至少一个取代基RCy6取代，所述的C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C3-14杂环烷基和C5-14杂芳基分别独自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团，RCy6选自氢、卤素(例如-F、-Cl或-Br)、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基(例如-OCF3)；其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，任选地可进一步取代；
L6选自键、-O-、-NH-、-C(＝O)-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S(CH2)n-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(＝O)-、-C(＝O)O(CH2)n-、-OC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-；优选为-O-、-NH-、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-；
RW选自以下基团：卤素，
-CN，
RWA，RWB，和RWC独立选自氢，氘，卤素，-CN-，-C(O)R-，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)，苯基，C3-7饱或部分不饱和的杂环烷基且包含1、2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子，或包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子的杂芳基，其中所述环经w个RC基团取代；或
RWA和RWB，RWB和RWC可以与它们所连接原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的环，其中所述环可以分别包含0、1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；其中所述环经w个RC基团取代；
RWD选自卤素或-OS(O)2R；
R5C，R5D，和R7A独立选自RA或RB，且经过u个RC基团取代，或两个R5C基团，一个R5C基团及一个R5D基团，或两个R5D基团与它们所连接原子一起形成C3-7的饱和的，部分不饱和的，或芳基，其中所述C3-7饱和部分不饱和或芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；其中所述环经w个RC基团取代；
RA独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB独立选自C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C5-6单环杂芳基，所述单环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C8-10双环杂芳基，所述双环杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C3-7饱和或部分不饱和的环烷基；C3-7饱和或部分不饱和的单杂环烷基，所述单杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C7-12双环杂环烷基，所述双环杂环烷基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
RC独立选自氧，卤素，-CN，-NO2，-OR，-SR，-NR2，-S(O)2R，-S(O)2NR2，-S(O)R，-S(O)NR2，-S(O)2F，-OS(O)2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NR2，-C(O)N(R)OR，-OC(O)R，-OC(O)NR2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)NR2，-N(R)C(NR)NR2，-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
R独立选自氢，或任选C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基或C2-6烯基)；苯基；C3-7饱和或部分不饱和的杂环烷基，所述杂环烷基选自包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6杂芳基，所述杂芳基选自包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
当两个R基团连接在同一个氮原子上时，这两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成C4-7的饱和的，部分不饱和的杂芳基，其中所述杂芳基包含0、1、2或3个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；
m，n，p，q，r，t，u，v和w独立选自0，1，2，3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
Cy6选自亚苯基，二价饱和的或部分不饱和的C3-7单环烷基；二价饱和的或部分不饱和的C8-14双环烷基；二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；二价饱和的或部分不饱和的C8-14双杂环烷基；所述的双杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C5-6单环杂芳基，所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；C9-10双环杂芳基；所述的双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-14环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单环烷基，或二价饱和的或部分不饱和的C8-14双环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C8-14双杂环烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-14杂环烷基；所述的杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；或C8-14双环烷基；所述的双环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C3-7单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自二价饱和的或部分不饱和的C5-6单杂环烷基；所述的单杂环烷基分别包含1或2个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选自吡咯烷基或二氢吡咯烷基；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自C5-14杂芳基；所述的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；或C9-10双环杂芳基，所述双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1或2个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5单环杂芳基；所述的单环杂芳基分别包含1或2个独立选自氮原子；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；或
Cy6选自C9-10双环杂芳基；所述的双环杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-N-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代；在一些实施例中，Cy6选C5-6C9-10双环杂芳基；所述的C9-10双环杂芳基分别包含1、2或3个独立选自氮原子；所述Cy6除-L6-RW之外，其还经p个R6基团取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
-Cy6选自：
R6分别独立选自RA或RB，所述R6经q个RC基团取代；或两个R6基团，一个R6基团及一个RL基团，一个R6基团及一个RWA基团，一个R6基团及一个R7a基团与它们所连接原子一起形成C4-8部分不饱和或芳基，所述C4-8部分不饱和和芳基分别包含0、1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-的杂原子或杂原子团；所述环经r个RC基团代替。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R5选自：
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
所述化合物为式II-1，III-1，IV-1或V-1的化合物，所述Cy6选自亚吡啶基，因此分别形成了如式XIV-1，XV-1，XVI-1，XVII-1，XVIII-1，XIX-1，XX-1，或XXI-1的化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
所述化合物为式XXVI所示的化合物：
其中，Cy6、L6、RWA具有如前文所述的定义，X为CH或N，并且-Cy6-L6-部分通过氮原子与部分连接。优选地，-Cy6-L6-部分为任选被C1-6烷基或卤素取代的亚苯基氨基、亚吡啶基氨基、亚氮杂环丁烷基、亚氮杂环戊烷基、亚氮杂环己烷基、亚氮杂环戊烯基、亚氮杂环己烯基、亚甲基氮杂环丁烷基、亚甲基氮杂环戊烷基、亚甲基氮杂环己烷基；RWA为氢或C1-6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
所述化合物为下式所示的化合物：
。
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