JP4842929B2 - 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である新規なピロロピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にこのような化合物を使用する方法、そして、このような化合物を含有する医薬組成物に関する。
式1:
Lは、−O−;−S−;−S(O)−;−S(O)2−;−N(R)−;−N(C(O)OR)−;−N(C(O)R)−;−N(S(O)2R)−;−C(O)N(R)−;−N(R)C(O)−;−N(R)S(O)−;−N(R)S(O)2−;−OC(O)N(R)−;−N(R)C(O)N(R)−;−N(R)C(O)O−;−S(O)N(R)−;−S(O)2N(R)−;又は−N=であり、ここで、各Rは、独立して、H、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール又は(C1−C10)ヘテロアリールであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、及び(C1−C10)ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N[(C1−C6)アルキル]2、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又はCR7R8であり;ここで、Lが−N=である場合のみ、R4はCR7R8であり;ここで、tは、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個のR9基で置換され;
各R5及びR6は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R7及びR8は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、若しくは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリール、若しくは(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;ここで、tは、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、1ないし5個のR9基で置換され;
各R9は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は−(CR5R6)tOR10であり;tは、独立して、0から6までの整数であり;前述の任意の−(CR5R6)t−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、tは、2から6までの整数であり;そして、
各R10は、独立して、水素又は(C1−C6)アルキルである]
の化合物、及び当該式1の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物に関する。
本発明の他の態様は、式1Dの化合物を含み、式中、Lは、−N=であり;R1は、(C1−C6)アルキルであり;R2及びR3は、Hであり;そして、R4は、CR7R8であり、ここで、R7及びR8は、独立して、−(CR5R6)t(C6−C10)アリールである。
本発明の他の態様は、式1Dの化合物を含み、式中、Lは、−N(C(O)R)−であり;R1は、(C1−C6)アルキルであり;R2は、Hであり;R3は、Hであり;そして、R4は、(C6−C10)アリールであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され、及び前記(C6−C10)アリールは、場合により、1ないし5個のR9基で置換される。
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−イソプロピル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−ベンジル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−ベンゾイル−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−スルホン酸[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド:
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メチル−ベンジル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メチル−ベンジル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−エチル−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−スルホン酸[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−エチル−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノン;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノン;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
N−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
N−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(3−トリフルオロメチル)−ウレア;そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物から成る群から選択される。
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物から成る群から選択される。
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−エチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物から成る群から選択される。
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア;そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物から成る群から選択される。
本発明の他の態様は、細胞増殖が、皮膚又は前立腺の良性過形成のような非癌性過剰増殖障害である、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を含む。
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、及び肺癌から成る群から選択される。
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、非小細胞肺癌である。
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療する方法に関し、前記脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療するのに有効である治療的に有効な量の式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む。このような障害の例は、メラノーマのような癌性腫瘍;加齢性黄斑変性、推定される眼ヒストプラズマ症候群、及び増殖性糖尿病網膜症由来の網膜新血管新生のような眼障害;リウマチ様関節炎;骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、骨への腫瘍転移由来の高カルシウム血症、及びグルココルチコイド処置によって誘導される骨粗鬆症のような骨喪失障害;冠動脈再狭窄;及び、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ、エルシニア種、百日咳菌、A群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連した感染を含むある種の微生物性感染を含む。
本発明の一態様は、血管新生を治療する方法を含む。
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、治療的に有効な量の式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、介在抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞障害剤、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される少なくとも1つの抗腫瘍剤と併用して、前記哺乳動物に投与することを含む。
Lは、−O−;−S−;−S(O)−;−S(O)2−;−N(R)−;−N(C(O)OR)−;−N(C(O)R)−;−N(S(O)2R)−;−C(O)N(R)−;−N(R)C(O)−;−N(R)S(O)−;−N(R)S(O)2−;−OC(O)N(R)−;−N(R)C(O)N(R)−;−N(R)C(O)O−;−S(O)N(R)−;−S(O)2N(R)−;又は−N=であり、ここで、各Rは、独立して、H、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール又は(C1−C10)ヘテロアリールであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキル、 (C6−C10)アリール、及び(C1−C10)ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N[(C1−C6)アルキル]2、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又はCR7R8であり;ここで、Lが−N=である場合のみ、R4はCR7R8であり;ここで、tは、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個のR9基で置換され;
各R5及びR6は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R7及びR8は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、若しくは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリール、若しくは(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;ここで、tは、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、1ないし5個のR9基で置換され;
各R9は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は−(CR5R6)tOR10であり;tは、独立して、0から6までの整数であり;前述の任意の−(CR5R6)t−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、tは、2から6までの整数であり;そして、
各R10は、独立して、水素又は(C1−C6)アルキルである]
の化合物を製造する方法に関し;式2:
Rは、H、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、又は(C1−C10)ヘテロアリールであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、及び(C1−C10)ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1−3個の置換基で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N[(C1−C6)アルキル]2、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、tは、独立して、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、1ないし5個のR9基で置換され;
各R5及びR6は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R9は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、−(CR5R6)tOR10であり;tは、独立して、0から6までの整数であり;−(CR5R6)t−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、tは、2から6までの整数であり;そして、
各R10は、独立して、水素又は(C1−C6)アルキルである]
の化合物を製造する方法に関し、式4:
の化合物を;式R4−N=C=O(ここで、R4は、式3について上記で定義したものと同じ意味を有する)の化合物で処理することを含む。
Rは、H、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、又は(C1−C10)ヘテロアリールであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、及び(C1−C10)ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし3個の置換基で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N[(C1−C6)アルキル]2、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C1−C10)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C1−C10)ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、1ないし5個の(C1−C6)アルキル基で置換され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;ここで、tは、独立して、0から6までの整数であり;そして、前述の各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−(CR5R6)t(C6−C10)アリール、−(CR5R6)t(C1−C10)ヘテロアリール、及び(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、1ないし5個のR9基で置換され;
各R5及びR6は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R9は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、−(CR5R6)tOR10であり;tは、独立して、0から6までの整数であり;−(CR5R6)t−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、tは、2から6までの整数であり;そして、
各R10は、独立して、水素又は(C1−C6)アルキルである]
の化合物を製造する方法に関し、式4:
の化合物を;式R4−S(O)2Cl(ここで、R4は、式5について上記で定義したのと同じ意味を有する)で処理することを含む。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキサミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキサミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキサミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキサミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキサミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキサミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]―(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキサミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキサミド;及び、
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキサミド
に列挙された化合物、そして、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
細胞障害性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(カンプトサール)、エドテカリン、エピルビシン(エレンス)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルートテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(タフルポシド)、及びトポテカンから成る群から選択される1又はそれ以上の試薬、及びそれらの組み合わせを含む。
「異常細胞増殖」は、本明細書で使用されるように、通常の制御機構(例えば、接触阻害の喪失)と独立している細胞増殖を意味し、正常な細胞の異常増殖及び異常細胞の増殖を含む。これは、限定されないが、(1)活性化したRas癌遺伝子を発現している良性及び悪性の両方の腫瘍細胞(腫瘍);(2)Rasタンパク質が別の遺伝子における癌遺伝子的な突然変異の結果として活性化される良性及び悪性の両方の腫瘍細胞;(3)異常なRas活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。このような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス(HPV)、及び再狭窄である。「異常細胞増殖」はまた、酵素のファルネシルタンパク質転移酵素の活性が原因である良性及び悪性の細胞の異常な増殖を意味し、これを含む。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、2ないし6個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の未飽和のラジカルを意味し、限定されないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等を含み;場合により、上記で定義されたような1ないし3個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は(C1−C6)アルキルによって置換される。
用語「アシル」は、本明細書で使用されるように、炭素−酸素の二重結合を含有する種類を意味する。
本特許出願に言及される各々の特許、特許出願、公開された国際出願、及び科学的刊行物は、本明細書に参照により全体として援用される。
本発明の化合物は、当業者に親しい合成方法に従って容易に製造される。スキーム1は、R2が水素原子(H)である本発明の化合物を製造するための一般的な合成手順を説明する。
Tie−2受容体の阻害における式1の化合物のインビトロ活性は、下記の手法によって決定することができる。
TrkA受容体の阻害における式1の化合物のインビトロ活性は、下記の手法によって決定することができる。
TrkBのチロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力は、外因性の基質、ポリGluTyr(PGT、Sigma(商標)、4:1)のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて組換えタンパク質を用いて測定することができる。ヒトBDNF/TrkB受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いて、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)−融合タンパク質としてSf9昆虫細胞に発現される。グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物からタンパク質を精製する。酵素アッセイは、PGT基質(1.0μg PGT/ウェル)で被服する96ウェルプレートで行う。ATPをリン酸化緩衝液 (50mM HEPES、pH7.4、0.14M NaCl、0.56mM MnCl2、0.1mM DTT、0.2mM Na3VO4)で希釈する。プレート中のATPの最終濃度は、300μMである。試験化合物は、まず、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈し、次に、96ウェルプレートに連続希釈する。PGTプレートに添加した場合、アッセイにおけるDMSOの最終濃度は0.06%である。組換え酵素は、MnCl2なしのリン酸化緩衝液で希釈する。ATP及び試験化合物に組換え酵素を添加することによって反応を開始させる。30℃で撹拌しながら2.5時間のインキュベーション後、0.5M EDTA、pH8.0で反応を停止させ、次に吸引する。プレートを洗浄緩衝液(1×イミダゾール洗浄緩衝液)で洗浄する。リン酸化したPGTの量は、HRPを結合した抗ホスホチロシン抗体を用いてインキュベーションすることによって定量し、ABTS基質で発色させ、反応をWallac Victor2プレートリーダー上で405nmで定量する。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は、吸光度の減少として検出され、シグナルを50%まで阻害するのに要求される化合物の濃度は、試験化合物に対するIC50として報告される。
下記の製造例及び実施例において言及された詳細な分析用及び調製用HPLCクロマトグラフィー法は、下記のように概説される。
方法2 勾配:1.25分内で5%ないし20%溶媒B、2.5分で50%まで、及び3.25分で100%Bまで増加、4.25分まで100%Bで維持、及び4.5分で5%Bまで戻す。
方法3 勾配:1.0分まで0%溶媒Bで維持、2.0分で20%まで、3.5分で100%Bまで増加、3.75分で0%Bまで戻す。
分析用HPLC 方法4: ダイオードアレイ検出器及び150×4mmヒューレット・パッカードODSハイパーシルカラムを装備したヒューレット・パッカード−1050;ピーク検出は254及び300nm波長で報告される;溶媒A:酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)を含む水、溶媒B:アセトニトリル;3mL/分の流速。
方法4 勾配:10分内で0%ないし100%B、1.5分間100%B維持。
調製用HPLC法:ダイオードアレイ検出器及びウォーターズシンメトリー又はエクステラC8カラム、19×50mm又は30×50mm;ピーク検出は通常210nm波長で報告される;溶媒A:2%アセトニトリル及び0.1%ギ酸を含む水、溶媒B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル;18ないし40mL/分の間の流速。
1A.4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
Cs2CO3(382g、1.2mol)は、室温で、DMF(1.0L)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(120g、0.78mol)の溶液に添加した。得られた混合物は、30分間撹拌した。2−ヨードプロパン(267g、1.6mol)を添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をEtOAc(3×500mL)で洗浄した。合わせたろ液を水(3×500mL)及びブライン(3×250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物を得た(151g、94%)。MS:196.6(MH+);HPLC Rf:4.89分(HPLC 方法4)。
N−ブロモスクシミド(165g、926mmol)は、CH2Cl2(1L)中の4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(151g、772mmol)の溶液に添加した。12時間後、飽和NaHCO3水溶液(500mL)を用いて反応を停止した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×500mL)及びブライン(1×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、白色の固形物として表題化合物を得た(198g、94%)。MS:275.5(MH+);HPLC Rf:5.99分(HPLC 方法4)。
n−BuLi(15.3mL、ヘキサン中2.5M、38.2mmol)をEt2O(300mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(10.0g、36.4mmol)の溶液に−78℃で滴下して添加し、1時間撹拌した。5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド(8.9g、36.4mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、3時間撹拌し、室温まで加温し、そして、さらに1時間撹拌した。反応混合物は、飽和NH4Cl(200mL)水溶液で反応を停止し、20分間撹拌した。水層をEtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、純粋なオフホワイト色の固形物として表題化合物が与えられた(7.0g、51%)。MS:380.7(MH+);HPLC Rf:5.5分(HPLC 方法4)。
CuSO4×5H2O(0.39g、1.6mmol)を(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(2.0g、5.3mmol)及びNH4OH(50mL)の懸濁液に添加し、圧力反応器中で150℃及び250psiまで5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗固形物を加熱したEtOAc(3×200mL)で抽出し、ろ過し、そして、合わせたろ液をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[(10% NH4OH/酢酸エチル 15:85]による精製によって、淡黄色の固形物として表題化合物を得た(1.13g、73%)。MS:297.2(MH+);HPLC Rf:3.1分(HPLC 方法4)。
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物(19.7mg、0.093mmol)をピリジン(0.7mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(25mg、0.084mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を40℃まで16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMSO(2mL)中に溶解させ、逆相調製用HPLCを用いて精製し、白色の固形物として表題化合物が提供された。MS:473.2」(MH+);HPLC Rf:4.91分(HPLC 方法4)。
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
N−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を2−クロロ−ベンゼンスルホニル塩化物(19.6mg、0.093mmol)及び(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(25mg、0.084mmol)から製造した。MS:471.2(MH+);HPLC Rf:4.71分(HPLC 方法4)。
下記の表に列挙した実施例4−16は、実施例2に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア
4−クロロ−1−イソシアナート−2−メチル−ベンゼン(93.3mg、0.56mmol)をピリジン(5mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(150mg、0.51mmol)の溶液に添加した。混合物を45℃まで12時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の固形物をCH2Cl2を用いて粉末にし、ろ過し、そして、CH2Cl2で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[(10% NH4OH/MeOH)/酢酸エチル 2:98]による精製によって、白色の固形物として表題化合物を得た(197mg、83%)。MS:464.1(MH+);HPLC Rf:5.55分(HPLC 方法4)。
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア
1−フルオロ−2−イソシアナート−4−メチル−ベンジル(14.1mg、0.093mmol)をピリジン(0.7mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(25mg、0.084mmol)の溶液に添加した。混合物を40℃まで16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMSO(2mL)中に溶解し、逆相調製用HPLCを用いて精製し、白色の固形物として表題化合物が与えられた(24.1mg、63%)。MS:448.2(MH+);HPLC Rf:5.38分(HPLC 方法4)。
下記の表に列挙された実施例19−39は、実施例18に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
40A.4−クロロ−7−トリイソプロピルシラニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
nBuLi(143mL、ヘキサン中2.5M、358mmol)をTHF(1.0L)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(50g、326mmol)の溶液に−78℃でゆっくり添加し、1時間撹拌した。3−tert−ブチル−3−クロロ−2,2,4,4−テトラメチル−ペンタン(69.1g、358mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を1.5時間、−78℃で撹拌し、室温まで加温し、そして、3時間撹拌した。反応混合物を5% NH4Cl(300mL)で反応を停止させ、THFを除去するために真空中で濃縮し、CH2Cl2(4×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をシリカゲルを通してろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油状物として表題化合物を得た(100g、100%)。MS:310.1(MH+);HPLC Rf:9.40分(HPLC 方法4)。
N−ブロモスクシンイミド(60.3g、338mmol)をCH2Cl2(1L)中の4−クロロ−7−トリイソピルシラニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(100g、323mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応を飽和NaHCO3水溶液(500mL)で反応を停止させた。層を分離して、水層をCH2Cl2(4×500mL)で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルを通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:99)による精製によって、透明な固形物として表題化合物を得た(89.5g、72%)。MS:388.8/390.8(MH+);HPLC Rf:9.84分(HPLC 方法4)。
n−BuLi(11.3mL、ヘキサン中2.5M、28.3mmol)をEt2O(250mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−7−トリイソプロピルシラニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(10.0g、25.7mmol)の溶液に−78℃で滴下して添加し、0.5時間撹拌した。5−ブロモ−ニコチノイル塩化物(6.8g、30.8mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、3時間撹拌し、室温まで加温し、そして、さらに12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH3Cl水溶液(150mL)で反応を停止させ、30分間撹拌した。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、粗固形物が提供された。2−プロパノールを用いた粉末化によって、表題化合物が純粋な白色の固形物として与えられた(7.5g、86%)。MS:337.5/339.5(MH+);HPLC Rf:4.02分(HPLC 方法4)。
Cs2CO3(2.32g、7.11mmol)をDMF(60mL)中の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(1.0g、5.93mmol)の溶液に室温で添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。Mel(1.01g、7.11mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で反応を停止させ、加熱したEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 2:8−7:3)による精製によって、固形物が与えられた。固形物をEtOAcで粉末にし、オフホワイト色の固形物として表題化合物が与えられた(1.52g、73%)。MS:351.9/353.9(MH+);HPLC Rf:4.45分(HPLC 4分)。
CuSO4×5H2O(0.92g、3.67mmol)を(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(4.3g、12.2mmol)及びNH4OH(125mL)の溶液に添加し、圧力反応器で140℃及び250psiまで6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、加熱したEtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/ヘキサン 8:2−(20% NH4OH/MeOH)/酢酸エチル 5:95]による精製によって、淡黄色の固形物として表題化合物を得た(2.27g、70%)。MS:269.0(MH+);HPLC Rf:2.48分(HPLC 方法4)。
下記の表に列挙した実施例41−58は、実施例2に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
下記の表に列挙した実施例59−99は、実施例18に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
100A.(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物(34.0g、69%)を5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(35.8g、130.5mmol)及び6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(32.0g、130.5mmol)から製造した。MS:380.6(MH+);HPLC Rf:6.05分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物(5.30g、85%)を(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(8.0g、21.3mmol)から製造した。MS:297.1(MH+);HPLC Rf:3.70分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
1−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(83.2mg、0.61mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノン(150mg、0.51mmol)の溶液に添加した。混合物をシールした試験管中で12時間40℃まで加熱した。1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(34.7mg、0.25mmol)を反応混合物に添加し、シールした試験管中で1時間80℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固形物をMeOHで粉末にし、ろ過して、黄色の粗固形物が与えられた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:5−1:9)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た(197mg、83%)。MS:434.4(MH+);HPLC Rf:5.08分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
下記の表に列挙した実施例102−112は、実施例101に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
N−[6−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
2−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物(72mg、0.37mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノン(100mg、0.34mmol)の溶液に添加した。得られた溶液をシールした試験管で12時間40℃まで加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHで粉末にし、ろ過して、粗黄色の固形物が与えられた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:5−1:9)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た(60mg、40%)。MS:455.1(MH+);HPLC Rf:4.67分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
下記の表に列挙した実施例114−115は、実施例113に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(15.8g、50.7mmol)及び2−クロロ−6−メチル−イソニコチノイル塩化物(9.6g、50.7mmol)から製造した。MS:311.2(MH+);HPLC Rf:3.23分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(48.5、0.35mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン(100mg、0.32mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(2mL)で反応を停止させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をMeOHで粉末にし、ろ過し、乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た(104mg、72%)。MS:448.3(MH+);HPLC Rf:6.36分(HPLC 方法4)。
下記の表に列挙した実施例118−129は、実施例117に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
2−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物(68.9mg、0.35mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン(100mg、0.32mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(2mL)で反応を停止させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をMeOHで粉末にし、ろ過し、そして乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/ヘキサン 3:7−(20% NH4OH/MeOH)/酢酸エチル/ヘキサン 5:65:30]による精製によって、黄色の油状物として表題化合物を得た(94mg、62%)。MS:469.3(MH+);HPLC Rf:4.46分(HPLC 方法4)。
下記の表に列挙した実施例131−132は、実施例130に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−メタノン
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.5g、23.7mmol)及び2−クロロ−N−メトキシ−イソニコチンアミド(5.7g、28.4mmol)から製造した。
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノン
(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−メタノン(6.22g、18.5mmol)をジオキサン(240mL)中の水酸化アンモニウムの溶液(240mL)に添加し、シールした試験管で3日間45℃で撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、真空中で濃縮し、CH2Cl2(200mL)中に溶解し、そして、水(3×100mL)で洗浄した。水層を加熱したCH2Cl2/MeOH(95:5、3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物が与えられた(3.98g、73%)。MS:295.7(MH−);HPLC Rf:2.0分(HPLC 方法2)。
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(0.09mL、0.81mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノン(0.20g、0.67mmol)の溶液に添加した。混合物をシールした試験管で80℃まで2時間加熱した。反応混合物を水(10mL)で反応を停止させ、加熱したEtOAc/MeOH(95:5、3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 99:1)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た(160mg、55%)。MS:434.2(MH+);HPLC Rf:5.83分(HPLC 方法4);HPLC純度:98%。
下記の表に列挙した実施例136−147は、実施例135に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
2−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物(0.11mL、0.81mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン(200mg、0.67mmol)の溶液に添加した。混合物を2時間80℃で撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で反応を停止させ、加熱したEtOAc/MeOH(95:5、3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 99:1)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た(91mg、30%)。MS:455.8(MH+);HPLC Rf:5.98分(HPLC 方法4);HPLC純度:100%。
下記の表に列挙した実施例149−150は、実施例148に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノン
(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.5g、23.7mmol)及び4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(5.7g、28.5mmol)から製造した。MS:298.1(MH+);HPLC Rf:2.55分(HPLC 方法2);HPLC純度:99%。
1−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレアの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(0.05mL、0.41mmol)及び(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−アミノ−ピリミジン−2−イル)−メタノン(0.10g、0.34mmol)から製造した。MS:434.1(MH+);HPLC Rf:2.6分(HPLC 方法2)。
下記の表に列挙した実施例153−164は、実施例152に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
N−[2−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
N−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を2−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物(0.53mL、0.41mmol)及び(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−アミノ−ピリミジン−2−イル)−メタノン(0.10g、0.34mmol)から製造した。MS:455.3(MH+);HPLC Rf:2.4分(HPLC 方法2)。
下記の表に列挙した実施例166−167は、実施例165に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
2−(ベンゾヒドリリデン−アミノ)−6,N−ジメトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド
トルエン(16mL)中のPd(OAc)2(0.05g、0.22mmol)、BINAP(0.27g、0.43mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.88mL、5.22mmol)、及び炭酸セシウム(7.08g、21.7mmol)の混合物に2−クロロ−6,N−ジメトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド(1.0g、4.35mmol)を添加し、12時間100℃まで加熱した。Pd(OAc)2(0.05g、0.22mmol)を反応混合物に添加し、さらに1時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200mL)で反応を停止させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 65:35)によって精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た(1.53g、94%)。MS:376.3(MH+);HPLC Rf:6.92分(HPLC 方法4)。
n−BuLi(9.40mL、ヘキサン中2.5M、23.3mmol)をEt2O(190mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.25g、22.2mmol)の溶液に−78℃で滴下して添加し、1時間撹拌した。2−(ベンゾヒドリリデン−アミノ)−6,N−ジメトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド(10.0g、26.6mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、3時間撹拌し、室温まで加温し、そして飽和NH4Cl水溶液(200mL)で反応を停止させた。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4、ろ過し、真空中で濃縮して、粗固形物が提供された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物が得られた(7.31mg、63%)。MS:511.3(MH+);HPLC Rf:3.1分(HPLC 方法3);HPLC純度:100%。
[2−(ベンゾヒドリリデン−アミノ)−6−メトキシ−ピリジン−4−イル]−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(7.31g、14.3mmol)をジオキサン(150mL)中の水酸化アンモニウム(150mL)の溶液に添加し、シールした試験管で12時間45℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、加熱したCH2Cl2(150mL)で溶解し、水(3×100mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物が与えられた(3.43g、73%)。MS:327.2(MH−);HPLC Rf:2.1分(HPLC 方法2)。
1−[4−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(0.04mL、0.37mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン(0.10g、0.31mmol)の溶液に添加し、シールした試験管で2時間室温で撹拌した。反応混合物を水(100mL)で反応を停止させ、加熱したEtOAc/MeOH(95:5、3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 99:1)による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た(132mg、93%)。MS:464.2(MH+);HPLC Rf:1.7分(HPLC 方法2);HPLC純度:100%。
下記の表に列挙した実施例170−182は、実施例169に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド塩化物(0.05mL、0.37mmol)をピリジン(2mL)中の(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(2−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン(100mg、0.31mmol)の溶液に添加し、2時間室温で撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で反応を停止させ、加熱したEtOAc/MeOH(95:5、3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を室温まで冷却して、固形物をろ過し、乾燥して、白色の固形物として表題化合物が与えられた(69mg、47%)。MS:485.3(MH+);HPLC Rf:2.7分(HPLC 方法2);HPLC純度:100%。
下記の表に列挙した実施例184−188は、実施例183に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
Claims (5)
- 式:
[式中、
Lは、−N(R)S(O)2−又は−N(R)C(O)N(R)−であり、ここで、各Rは、独立して、Hであり;
R1は、(C1−C6)アルキルであり;
R2は、Hであり;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)アルコキシであり;
R4は、(C1−C6)アルキル、シクロヘキシル、またはフェニルであり、ここで前述のフェニルは、独立して、場合により、1または2個のR9基で置換され;
各R9は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、又は−O(C1−C6)アルキルである]
で表される化合物、又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物。 - 式1Dである、請求項1に記載の化合物又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
- Lが、−N(R)C(O)N(R)−である、請求項2に記載の化合物又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
- R1が、(C1−C6)アルキルであり;R2が、Hであり;R3が、Hであり;及び、R4が、フェニルであり;ここで、前記フェニルが、場合により、独立して、1または2個のR9基で置換される、請求項3に記載の化合物又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
- 下記:
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア
;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;および
1−[5−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ウレア
から成る群から選択される化合物、又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
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