JP2023538614A

JP2023538614A - Ｊａｋ１阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体

Info

Publication number: JP2023538614A
Application number: JP2023512178A
Authority: JP
Inventors: チョウ，ジアチェン; チェン，シリ; リウ，ピンリー; ジェイメロニ，デイビッド; パン，ヨンチュン; スー，ナイジン; シア，マイケル
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2020-08-18
Filing date: 2021-08-17
Publication date: 2023-09-08
Also published as: CL2023000482A1; ECSP23019419A; US11897889B2; BR112023002939A2; MX2023002035A; EP4200278A1; CR20230130A; IL300557A; AR123268A1; WO2022040172A1; CO2023003286A2; AU2021329301A1; US20220056034A1; PE20231308A1; CN117043152A; TW202212341A; KR20230095923A; CA3192055A1

Abstract

本発明は、イタシチニブ、またはその塩、及びそれに関連する関連合成中間体を調製するためのプロセスに関する。

Description

本発明は、イタシチニブ、その塩、並びに関連する合成中間体化合物及びその塩を調製するためのプロセスに関する。イタシチニブ及びその塩は、炎症性疾患、骨髄増殖性障害、及び他の疾患の治療のためのタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーの阻害剤として有用である。

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞増殖、生存、分化、器官形成、形態形成、新生血管形成、組織修復、及び再生を含む多様であり、重量な生物学的プロセスを調節する酵素群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それによってさまざまな生物学的状況で基質の細胞活性を調節することにより、その生理学的機能を発揮する。正常組織／臓器における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼはがんを含む多数のヒト疾患でも、宿主において特殊な役割を果たす。タンパク質キナーゼのサブセット（発癌性タンパク質キナーゼとも呼ばれる）は、調節不全になると、腫瘍の形成と成長を引き起こし、腫瘍の維持と進行にさらに寄与する可能性がある（Ｂｌｕｍｅ－ＪｅｎｓｅｎＰ．ｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ２００１，４１１（６８３５）：３５５－３６５）。これまでのところ、発癌性タンパク質キナーゼは、がん介入及び医薬品開発を標的としたタンパク質の最大かつ最も魅力的な群の１つである。

タンパク質キナーゼは、受容体型と非受容体型に分類することができる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内である。タンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーは、チロシンキナーゼの非受容体型に属し、次のファミリーメンバーを含む：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ－１としても知られる）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ－２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球、ＪＡＫＬ、Ｌ－ＪＡＫ及びヤヌスキナーゼ－３としても知られる）及びＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ－２としても知られる）。

ＪＡＫ及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）が関与する経路は、広範囲のサイトカインのシグナル伝達に関与している。サイトカインは低分子量のポリペプチドまたは糖タンパク質であり、実質的にすべての細胞タイプで生物学的反応を刺激する。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を持たないため、リン酸化カスケードを伝播するには受容体関連キナーゼを必要とする。ＪＡＫがこの機能を果たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体の二量体化を引き起こし、これにより、ＪＡＫはサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフと同様に、互いにリン酸化することができる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴは受容体に動員され、ＪＡＫ依存性のチロシンリン酸化イベントによってそれ自体が活性化される。活性化されると、ＳＴＡＴは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特定のＤＮＡ部位に結合し、転写を変更する（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｇｏｄｓｈａｌｌ，ｅｔａｌ．（２００２））．「Ｊａｋｓ，ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄＳｅｐｓｉｓ．」ＣｌｉｎＤｉａｇｎＬａｂＩｍｍｕｎｏｌ９（６）：１１５３－９）。

ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特に４つの全てのＪＡＫファミリーのメンバーは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病因における役割を果たすと考えられている。さらに、ＪＡＫキナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的アレルギー反応であってもそうでなくても、鼻及び副鼻腔に影響するもの（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）等の上気道の炎症性疾患または病態へと結びつけられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、及び慢性アレルギー反応を含むがこれらに限定されない、眼の炎症性疾患／状態に関与することが示唆されている。したがって、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療において有益な役割を果たし得る。

ＪＡＫキナーゼのレベルでシグナル伝達をブロックすることは、ヒトのがんの治療法を開発する上で有望である。ＪＡＫキナーゼの阻害は、乾癬等の皮膚免疫障害及び皮膚感作を患う患者への治療効果をもたらすことが予想される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広く求められており、いくつかの出版物が有効なクラスの化合物を報告している。例えば、ＪＡＫ阻害剤イタシチニブ、（２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル）は、米国特許出願公開第２０１１／０２２４１９０号及び同第２０１５／００６５４８４号に報告されており、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ヤヌスキナーゼなどのキナーゼの阻害に関連する障害の治療のための化合物に対する需要の高まりを考慮して、イタシチニブ、その塩、及びそれに関連する中間体への新しくより効率的な経路が必要とされている。本明細書に記載のプロセス及び化合物は、これら及び他の必要性を満たすのに役立つ。

本開示は、とりわけ、イタシチニブ、その塩、並びに関連する合成中間体化合物及び中間体の塩を調製するプロセスを提供する。

したがって、本開示は、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスを提供し、本方法は、式３の化合物：

またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び、（ｉｉ）式２ｂの化合物：

（式中、Ｘ^－は対アニオンである）から選択される試薬と反応させることを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスは、
式５０の化合物：

またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：

から選択される試薬と反応させて、式５１の化合物：

（式中、Ｘ^－は対アニオンであり、Ｐ^５０はアミノ保護基である）を形成することを含む。

本開示は、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスをさらに提供し、本プロセスは、式２ｃ：

の塩を、式３の化合物：

またはその塩と反応させてイタシチニブ、またはその塩を形成することを含む。

の塩を、式５０の化合物：

またはその塩と反応させて、式５１の化合物：

（式中Ｐ^５０は、アミノ保護基である）またはその塩を形成すること、
式５１の化合物を脱保護して、式５２の化合物：

またはその塩を形成すること、及び、
式５２の化合物またはその塩を、式５３の化合物：

と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させて、イタシチニブ、またはその塩を形成すること、を含む。

いくつかの実施形態では、式２ｃの塩は、式２ｄ：

の塩を、塩基と反応させて式２ｃの塩を形成することを含むプロセスによって調製される。

いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
式２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式１ａＰの化合物を形成すること、

式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａ：

の化合物、またはその塩を形成すること、及び、
式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤から形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｄの塩を形成することを含み、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
式２２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式２３Ｐの化合物を形成すること、

式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａ：

の化合物またはその塩を形成すること、及び、
式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤から形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｄの塩を形成すること、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である。

本開示はさらに、式５０：

を有する化合物またはその塩を提供し、式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である。

本開示はさらに、式３：

を有する化合物またはその塩を提供する。

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、添付の図面及び以下の記載に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点が、記載及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。

化合物２ｄ、形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。化合物２ｄ、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。化合物２ｄ、形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。化合物２ｄ、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。化合物２ｄ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。化合物２ｄ、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムである。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＸＲＰＤパターンである。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＤＳＣサーモグラムである。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＴＧＡサーモグラムである。

プロセス及び中間体
本開示は、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルとしても知られる、選択的ＪＡＫ１阻害剤イタシチニブ及びその中間体、ならびにイタシチニブ及び中間体の塩及び結晶形を調製するプロセスを提供する。イタシチニブ（ＩＮＣＢ０３９１１０としても知られる）は、以下の構造を有する：

２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルは、本開示において化合物１とも称される。この化合物及びその化合物を調製する様々なプロセスは、米国特許出願公開第２０１１／０２２４１９０号、同第２０１３／００６００２６号、同第２０１４／０２５６９４１号、及び、同第２０１５／００６５４８４号に開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。イタシチニブは、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりも１０倍以上の選択性を持つ強力なＪＡＫ１阻害剤である。

本開示は、以下を含む、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスを提供し、本プロセスは、
式３の化合物：

またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：

（式中Ｘ^－は対アニオンである）から選択される試薬と反応させることを含む。

本開示は、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスを提供し、本プロセスは、
式３の化合物：

またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び、（ｉｉ）式２ｂの化合物から選択される試薬：

いくつかの実施形態では、試薬は式２ａの塩である。

いくつかの実施形態では、試薬は式２ｂの化合物である。

いくつかの実施形態では、試薬は、式２ａ（式中、Ｘ^－はＣｌ^－である）の塩の塩である。

いくつかの実施形態では、試薬は、式２ａ（式中、Ｘ^－はＣｌ^－である）の塩の塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、試薬に対して約１～約１．５モル当量の式３の化合物またはその塩が利用される。いくつかの実施形態では、試薬に対して約１．２～約１．４モル当量の式３の化合物またはその塩が利用される。いくつかの実施形態では、試薬に対して約１．３モル当量の式３の化合物またはその塩が利用される。

いくつかの実施形態では、試薬と式３の化合物またはその塩との反応は、溶媒成分Ｓ１中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１はエタノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１はエタノールである。

いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩と試薬との反応は、約２０℃～約３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、式３の化合物またはその塩と試薬との反応は、周囲温度で行われる。

いくつかの実施形態では、本出願は、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスをさらに提供し、本プロセスは、
式５０の化合物：

から選択される試薬と反応させて、式５１の化合物：

いくつかの実施形態では、Ｐ^５０はＲ^５０－ＯＣ（Ｏ）－から選択され、式中、Ｒ^５０はＣ_１～６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^５０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルまたはｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｐ^５０はｔ－ブチル－ＯＣ（Ｏ）－である。

いくつかの実施形態では、試薬に対して約１～約１．５モル当量の式５０の化合物またはその塩が利用される。いくつかの実施形態では、試薬に対して約１．２～約１．４モル当量の式５０の化合物またはその塩が利用される。いくつかの実施形態では、試薬に対して約１．３モル当量の式５０の化合物またはその塩が利用される。

いくつかの実施形態では、試薬と式５０の化合物またはその塩との反応は、溶媒成分Ｓ５０中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５０は、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５０は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５０は、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５０はエタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式５０の化合物またはその塩と試薬との反応は、約２０℃～約３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、式５０の化合物またはその塩と試薬との反応は、周囲温度で行われる。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスは、式５１の化合物を脱保護して、式５２の化合物：

またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式５１の化合物の脱保護は、式５１の化合物を強酸Ａ５１で処理することを含む。

いくつかの実施形態では、強酸Ａ５１はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、式５１の化合物に対して約５～１０モル当量のＨＣｌが使用される。いくつかの実施形態では、式５１の化合物に対して約６～８モル当量のＨＣｌが使用される。

いくつかの実施形態では、強酸Ａ５１による式５１の化合物の処理は、溶媒成分Ｓ５１中で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５１は、極性プロトン性溶媒及び有機溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５１は、水、アルコール及びハロゲン化炭化水素を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５０のアルコールは、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５１は、水、イソプロパノール、及びジクロロメタンを含む。

いくつかの実施形態において、強酸Ａ５１による式５１の化合物の処理は、還流温度で行われる。

いくつかの実施形態において、強酸Ａ５１による式５１の化合物の処理は、約３０℃～約６０℃の温度で行われる。

いくつかの実施形態において、強酸Ａ５１による式５１の化合物の処理は、約３５℃～約５０℃の温度で行われる。

いくつかの実施形態において、強酸Ａ５１による式５１の化合物の処理は、約４０℃～約４５℃の温度で行われる。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩は、式５２の化合物の二塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスは、式５２の化合物またはその塩を、式５３の化合物：

と、カップリング剤の存在下で反応させて、イタシチニブを形成することを含む。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との反応は、塩基Ｂ５３の存在下で行われる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ５３は、第三級アミンである。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ５３は、トリ（Ｃ_１～６アルキル）アミンである。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ５３はトリエチルアミンである。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約１～約１．５モル当量の式５３の化合物が利用される。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約１～約１．１モル当量の式５３の化合物が利用される。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約１～約３モル当量のカップリング剤が利用される。いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約２モル当量のカップリング剤が利用される。いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約１～約３モル当量の塩基Ｂ５３が利用される。いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩に対して、約２モル当量の塩基Ｂ５３が利用される。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との反応は、溶媒成分Ｓ５２中で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５２は有機溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５２はジクロロメタンを含む。

いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との反応は、約２０℃～約３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との反応は、周囲温度で実施される。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスは、イタシチニブを少なくとも１当量のアジピン酸と反応させて、イタシチニブアジピン酸塩（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂａｄｉｐａｔｅ）（すなわち、イタシチニブアジピン酸塩（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂａｄｉｐｉｃａｃｉｄｓａｌｔ））を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、試薬は式２ａの塩である。Ｘ^－は、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及び、ＣｌＯ_４ ^－から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｘ^－は、Ｃｌ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及び、ＣｌＯ_４ ^－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＢＦ_４ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＰＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＡｓＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＳｂＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＣｌＯ_４ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＣｌ^－である。

いくつかの実施形態では、試薬は式２ｂの化合物である。式２ｂの化合物は、式２ａの塩を塩基Ｂ１と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。いくつかの実施形態では、式２ａの塩と塩基Ｂ１との反応は、水を含む溶媒成分Ｓ２で行われる。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１は強塩基である。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化物である。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１はアルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１は、水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２ａの塩またはその塩に対して、約１０～約１５モル当量の塩基Ｂ１が利用される。いくつかの実施形態では、式２ａの塩またはその塩に対して、約１２モル当量の塩基Ｂ１が利用される。いくつかの実施形態では、式２ａの塩と塩基Ｂ１との反応は、約－１０℃～約６０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、温度は、約０℃～室温である。いくつかの実施形態では、温度は約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、温度は０℃～室温であり、その後、約４０℃～約６０℃に加熱される。

いくつかの実施形態では、式２ａの塩または式２ｂの化合物は、
式１ａの化合物：

またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式２ａの塩または式２ｂの化合物は、
式５ａの化合物：

いくつかの実施形態では、式５ａの化合物は塩である。例えば、式５ａの化合物はナトリウム塩である。

いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応は、式２ｃの化合物を生成する：

いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬との反応後、式２ｃの化合物を式Ｍ^＋Ｘ^－（式中、Ｍ^＋は対カチオンである）の塩と反応させる。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、塩素化剤はトリホスゲンである。

いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１～約５モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１～約４モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１～約３モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約２モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約３モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約４モル当量の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約５モル当量の塩素化剤が利用される。

いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１０～約２５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１０～約２０モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１０～約１５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１１～約１４モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して、約１１～約１３モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。

いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製は、溶媒成分Ｓ３中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ３は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ３は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ３は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約６０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約３０℃の温度で調製される。例えば、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約室温の間の温度で調製される。例えば、温度は約０℃～約室温である。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約室温～約６０℃の温度で調製される。いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約３０℃～約７０℃、約４０℃～約７０℃、約３０℃～約６０℃、または約４０℃～約６０℃の温度で調製される。

いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応は、約４０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応は、約７０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩とビルスマイヤー試薬との反応は、約４０℃～約６０℃の温度で実施される。例えば、ビルスマイヤー試薬は、約７５℃～約８０℃、８０℃～９０℃、または８５℃～９０℃の温度で調製される。

いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬との反応の生成物は、式２ｃを有する：

いくつかの実施形態では、式２ａの塩は、
式２ｃ：

の塩と式Ｍ^＋Ｘ^－の塩とを反応させることを含むプロセスによって形成することができ、式中、
Ｍ^＋は対カチオンであり、
Ｘ^－はＣｌ^－以外の対アニオンである。

いくつかの実施形態では、Ｍ^＋はアルカリ金属対カチオンである。例えば、Ｍ^＋はＬｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋である。いくつかの実施形態では、Ｍ^＋はＮａ^＋である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－は、Ｂｒ^－、Ｉ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及びＣｌＯ_４ ^－から選択される。例えば、Ｘ^－は、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及びＣｌＯ_４ ^－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＢＦ_４ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＰＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＡｓＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＳｂＦ_６ ^－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^－はＣｌＯ_４ ^－である。

いくつかの実施形態では、式２ａの塩は、
式２ｄ：

の塩と塩基とを反応させることを含むプロセスによって生成することができる。

いくつかの実施形態では、式２ｂの化合物は、式２ｄの塩と塩基Ｂ２とを反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、（ｉ）式２ｄの塩と塩基Ｂ２とを反応させること、及び（ｉｉ）式２ａの塩と式３の化合物とを反応させることは、単一ポット（例えば、単一反応容器）内で行われる。いくつかの実施形態では、式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、水を含む溶媒成分中で行われる。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ２は強塩基である。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ２は水酸化物塩基である。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ２はアルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ２は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、約－１０℃～約１５℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１ａＰ：

（式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を脱保護することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、Ｐ^１は（Ｒ^１）_３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ^１はｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、脱保護は、式１ａＰの化合物を塩基Ｂ３と反応させることによって実施される。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ３は水酸化物塩基である。例えば、塩基Ｂ３は水酸化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、脱保護は、溶媒成分Ｓ４中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ４は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ４は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ４は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ４はメタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式１ａＰの化合物は、
式２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製することができ、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、触媒は、鉄触媒である。いくつかの実施形態では、鉄触媒は鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の触媒が利用される。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、溶媒成分Ｓ５中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ５はテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、約１０℃～約３０℃の温度で実施される。

いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物は、
式１２ａ：

の化合物を保護して式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、保護は、式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ^１－Ｙは（Ｒ^１）_３Ｓｉ－Ｙであり、式中、Ｙはハロであり、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｐ^１は（Ｒ^１）_３Ｓｉであり、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルまたはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ^１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物に対して、約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物に対して、約１～約２モル当量のＰ^１－Ｙが利用される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ６中で行われ、溶媒成分Ｓ６は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ６は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ６はテトラヒドロフランを含む。

いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式２３Ｐ：

（式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である）の化合物を還元することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物の還元は、式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含むプロセスによって達成される。例えば、触媒は炭素上のＰｄ^０である。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物に対する触媒の量は、約５重量％～約１５重量％である。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約６０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約５５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２３ａＰの化合物と水素及び触媒との反応は、溶媒成分Ｓ７中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ７は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ７は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ７は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ７はメタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式２３Ｐの化合物は、
式２２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製することができ、
式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、触媒は、鉄触媒である。例えば、鉄触媒は鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される。いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の触媒が利用される。いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、溶媒成分Ｓ８中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ８は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ８はテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実施される。

いくつかの実施形態では、式２２Ｐの化合物は、
式２２ａ：

の化合物を保護して式２２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、保護は、式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｐ^２は（Ｒ^１）_３Ｓｉであり、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルまたはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ^２は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物に対して、約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物に対して、約１～約２モル当量のＰ^２－Ｙが利用される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ９中で行われ、溶媒成分Ｓ９は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ９は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ９はテトラヒドロフランを含む。

いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１８ａ：

の化合物を酸Ａ１と反応させて式１ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、酸Ａ１は強酸である。例えば、強酸Ａ１は塩酸である。いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物と酸Ａ１との反応は、溶媒成分Ｓ１０中で行われ、溶媒成分Ｓ１０は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１０は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１０は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１０はイソプロピルアルコールを含む。

いくつかの実施形態では、式１８ａの化合物またはその塩は、
式１７ａ：

の化合物を酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約１０～約１５モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約１２モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約６～約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物に対して、約６、約７、約８、約９、または約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。例えば、式１７ａの化合物に対して約８モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、約１００℃～約１５０℃の温度で実施される。例えば、温度は約１１０℃～約１２０℃とすることができる。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、溶媒成分Ｓ１１中で実施され、ここで溶媒成分は、Ｓ１１は極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１１は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１１は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１１は１－ブタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物またはその塩は、
式２０ａ：

の化合物を、式２１ａ：

の化合物と反応させて式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物に対して、約０．４～約１モル当量の式２１ａの化合物が利用される。いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は、溶媒成分Ｓ１２中で行われ、溶媒成分Ｓ１２は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１２はジメチルホルムアミドを含む。

いくつかの実施形態では、式２０ａの化合物またはその塩は、
式１９ａ：

の化合物をブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基Ｂ４と反応させて、式２０ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ４はアルカリ金属炭酸塩である。例えば、塩基Ｂ４は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物に対して、約１～約２モル当量の塩基Ｂ４が利用される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物に対して、約１～約２モル当量のブロモ－１，１－ジメトキシエタンが利用される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応は、約７０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応は、溶媒成分Ｓ１３中で行われ、溶媒成分Ｓ１３は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１３はジメチルホルムアミドを含む。

いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物またはその塩は、
式１６ａ：

の化合物を酢酸エチル及び塩基Ｂ５と反応させて、式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ５はアルカリ金属アルコキシドである。例えば、塩基Ｂ５はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであるいくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して、約１～約３モル当量の塩基Ｂ５が利用される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して、約１～約２モル当量の酢酸エチルが利用される。いくつかの実施形態では、式１６ａの化合物に対して、約２モル当量の塩基Ｂ５が利用される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応は、溶媒成分Ｓ１４中で行われ、溶媒成分Ｓ１４は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１４は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１４はテトラヒドロフランを含む。

いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、
式２７ａ：

の化合物を水中で、塩基Ｂ６の存在下で加水分解することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ６はアルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ６は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物に対して、約１～約２モル当量の塩基Ｂ６が利用される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物に対して、約１．５モル当量の塩基Ｂ６が利用される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は、溶媒成分Ｓ１５中で実施され、溶媒成分Ｓ１５は、有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１５は、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物のナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物である。

いくつかの実施形態では、式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸Ａ２と反応させることを含むプロセスによって、式５ａの化合物を調製することができる。例えば、強酸Ａ２は塩酸である。いくつかの実施形態では、（ａ）式５ａの化合物のナトリウム塩と強酸Ａ２との反応、及び（ｂ）式２７ａの化合物のナトリウム塩の加水分解は、単一ポット内で実施される。

いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２６Ｐ：

（式中Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を強酸Ａ３と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、Ｐ^１は、ｐ－トルエンスルホニルである。例えば、Ａ３は塩酸である。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応は、溶媒成分Ｓ１６中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１６は、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１６はエタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式２６Ｐの化合物は、
式２５Ｐ：

（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物をアルカリ金属アルコキシドＢ８と反応させて式２６Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約０．１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ８が利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応は、室温で実施される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応は、溶媒成分Ｓ１７中で行われ、溶媒成分Ｓ１７は、極性プロトン性溶媒を含む。例えば、アルカリ金属アルコキシドＢ８はナトリウムエトキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１７は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ１７は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１７はメタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２５Ｐ：

の化合物をアルカリ金属アルコキシドＢ９と反応させて式２７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応は、約５０℃～約８０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応は、溶媒成分Ｓ１８中で行われ、溶媒成分Ｓ１８は、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１８はエタノールを含む。

いくつかの実施形態では、式２５Ｐの化合物は、
式２Ｐ：

（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物をマロン酸ジエチル及び塩基Ｂ１０と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１０はアルカリ金属炭酸塩である。例えば、塩基Ｂ１０は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応は、溶媒成分Ｓ１９中で行われ、溶媒成分Ｓ１９は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１９はジメチルホルムアミドを含む。

いくつかの実施形態では、式２Ｐの化合物は、式１２ａの化合物を保護して式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。いくつかの実施形態では、保護は、式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１及びＰ^１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む。例えば、Ｐ^１はｐ－トルエンスルホニルである。いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１１はアルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ１１は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、保護は、式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１との反応は、溶媒成分Ｓ２０中で行われ、溶媒成分Ｓ２０は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２０はアセトンを含む。

いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物は、
式１１ａ：

の化合物またはその塩を強酸Ａ４と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、強酸Ａ４は強酸である。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、溶媒成分Ｓ２１中で行われ、溶媒成分Ｓ２１は極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２１は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２１はテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、テトラヒドロフランの還流温度で実施される。

いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物は、
式１０ａ：

の化合物を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩基Ｂ１２はアルカリ金属アルコキシドである。例えば、塩基Ｂ１２はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、約１０℃～約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、溶媒成分Ｓ２２中で行われ、溶媒成分Ｓ２２は極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２２は、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２２はテトラヒドロフランを含む。

いくつかの実施形態では、式１０ａの化合物は、
式９ａ：

の化合物をアンモニアと反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２３中で行われ、溶媒成分Ｓ２３は有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２３はトルエンを含む。

いくつかの実施形態では、式９ａの化合物は、
式８ａ：

の化合物をジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。例えば、塩素化剤はオキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物に対して約４～約６モル当量（例えば、５モル当量）の塩素化剤が利用される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物に対して、約１～約３モル当量（例えば、２モル当量）のジメチルホルムアミドが利用される。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることは、約－１０℃～約２０℃（例えば、約０℃～約１０℃）の温度で調製される。いくつかの実施形態では、式８ａの化合物とビルスマイヤー試薬との反応は、約８０℃～約１３０℃（例えば、約９０℃～約１２０℃、または約９５℃～約１１５℃）の温度で実施される。

いくつかの実施形態では、式１２ａの化合物は、
式１５ａ：

の化合物を塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物と塩素化剤との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２４中で行われ、溶媒成分Ｓ２４は有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２４はトルエンを含む。

いくつかの実施形態では、式１５ａの化合物は、
（ｉ）式１４ａ：

の化合物を酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、式１４ａａの化合物を生成すること、

（ｉｉ）式１４ａａの化合物を強酸Ａ４と反応させること、を含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、アルカリ金属水素化物はナトリウムエトキシドである。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応は、溶媒成分Ｓ２５中で行われ、溶媒成分Ｓ２５は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２５は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２５は式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２５はメタノールを含む。例えば、強酸Ａ４は塩酸である。

いくつかの実施形態では、式１４ａの化合物は、
式１３ａ：

の化合物をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は、約８０℃～約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は、溶媒成分Ｓ２６中で行われ、溶媒成分Ｓ２６は極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２６はジメチルスルホキシドを含む。

いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、
式Ａ１：

の化合物をヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって形成される。

いくつかの実施形態では、ヒドラジンはヒドラジン水和物である。

いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される。

いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物の反応は、溶媒成分Ｓ２７中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、非プロトン性有機溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、アセトニトリルを含む。

いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物とヒドラジンとの反応は、約２０℃～約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物とヒドラジンとの反応は、周囲温度で行われる。

いくつかの実施形態では、式５０の化合物またはその塩は、
式５４：

の化合物をヒドラジンと反応させて、式５０の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。

いくつかの実施形態では、式５４の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式５４の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式５４の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される。いくつかの実施形態では、式５４の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される。

いくつかの実施形態では、式５４の化合物の反応は、溶媒成分Ｓ５４中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５４は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５４は、非プロトン性有機溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分Ｓ５４は、アセトニトリルを含む。

いくつかの実施形態では、式５４の化合物とヒドラジンとの反応は、約２０℃～約３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、式５４の化合物とヒドラジンとの反応は、周囲温度で行われる。

また本明細書では、式５０の化合物：

またはその塩が提供され、式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、式５０の化合物は、

またはその塩である。

また本明細書では、式３の化合物：

またはその塩が提供される。

いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１２ａ：

の化合物をｔ－ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式１２ｂの化合物を生成すること：

式１２ｂの化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式１２ｃの化合物を生成すること：

式１２ｃの化合物を脱保護して、式１ａの化合物またはその塩を生成すること、を含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式２２ａ：

の化合物を、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド及びＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式２３ａの化合物を生成すること、

式２３ａの化合物を水素及びパラジウム炭素と反応させて、式１ａの化合物またはその塩を生成すること、を含むプロセスによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスは、式２ｃ：

の塩を、式３：

の化合物、またはその塩と反応させてイタシチニブ、またはその塩を形成することを含む。

の塩を、式５０：

の化合物、またはその塩と反応させて、式５１：

（式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である）の化合物またはその塩を形成すること、
式５１の化合物を脱保護して、式５２：

の化合物、またはその塩を形成すること、及び、
式５２の化合物、またはその塩を、式５３：

の化合物と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させて、イタシチニブ、またはその塩を形成すること、を含む。

いくつかの実施形態では、式２ｃの塩は、式２ｄ：

いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
式２Ｐ：

式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａ：

の化合物またはその塩を形成すること、及び、
式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤から形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｄの塩を形成すること、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である。

いくつかの実施形態では、式２ｄの塩は、
式２２Ｐ：

式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａ：

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブ、またはその塩を提供する。

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブの塩を提供する。

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブを提供する。

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブの薬学的に許容される塩を提供する。

本願はさらに、本明細書で提供されるプロセスに従って調製されるイタシチニブアジピン酸塩を提供する。

本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することが具体的に意図される。

明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態では組み合わせて提供され得るとさらに理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。

いくつかの実施形態では、試薬または溶媒成分は、番号によって参照され得る（例えば、溶媒成分Ｓ１または塩基Ｂ１）。これらの番号は、後の従属請求項の先行条件をさらに進めるためにのみ存在するため、一部の実施形態では削除され得る。

変数が２回以上現れる本発明の化合物について、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義された群から独立して選択される異なる部分を表すことができる。他の例として、任意に複数の置換基が、

の形態で示される場合、置換基Ｒは環上にｐ回出現することができ、Ｒはそれぞれの出現で異なる部分であり得ることが理解される。各Ｒ基は、（ＣＨ２）_ｎ水素原子の１つまたは両方を含む、環原子に結合した任意の水素原子を置換し得ることが理解される。さらに、上記の例では、ＱがＣＨ_２、ＮＨ等などである場合のように、変数Ｑが水素を含むように定義されている場合、上記の例のＲなどの任意の浮動置換基で、Ｑ変数の水素、及び環の他の非変数成分の水素を置き換えることができる。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個、１～８個、または１～６個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等などの高級相同体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、または２，４，４－トリメチルペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチルである。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。

本明細書で使用される場合、用語「４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテル」は、少なくとも１つの酸素ヘテロ原子環員、及び４～１０環員を有する、環構造の一部として１つまたは複数のアルケニレン基を任意に含む非芳香族環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４、５、６、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルの例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等が挙げられる。

本明細書において記載されるプロセスは、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、もしくは分光測光法（例えばＵＶ－可視光）等によって、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、もしくは他の関連技法等によってモニタリングされ得る。

本明細書において使用される場合、「反応させる」及び「接触させる」という用語は、当該技術分野において公知であるように使用され、化学試薬を、分子レベルでのそれらの相互作用が化学的変化または物理変化を達成することを可能にするような方式で、一緒にすることを一般に指す。いくつかの実施形態では、反応は２つの試薬が関与し、そこで、第１の試薬に関して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書に記載されるプロセスの反応工程は、特定される生成物の調製に好適な時間で及び条件下で遂行され得る。

本発明に化合物には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸または塩基を本明細書において開示される化合物へ付加することによって形成された塩を指す。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という表現は、毒性学上の観点から薬学的適用における使用に許容可能であり、活性成分と不利に相互作用しない物質を指す。単塩及び二塩を含めた薬学的に許容される塩としては、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び類似の公知の許容可能な酸等であるがこれらに限定されない、有機酸及び無機酸に由来するものが挙げられるがこれらに限定されない。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その各々はそれらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）中で見出される。

化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護についての必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）中で見出され得る。本明細書において記載される、保護基ならびに形成方法及び切断方法に対する調整は、様々な置換基を考慮して必要に応じてなされ得る。

本明細書において記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態では、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体である等の場合に、溶媒の非存在下において実行され得る。

好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、四塩化エチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロルエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、α，α，α－トリフルオロトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、その混合物等などのハロゲン化溶媒が挙げられ得る。

好適な溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物等などのエーテル溶媒が挙げられ得る。

好適なプロトン性溶媒としては、一例として限定されずに、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、Ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロール、それらの混合物等が挙げられ得る。

好適な非プロトン性溶媒としては、一例として限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミド、それらの混合物等が挙げられ得る。

好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン（例えば、ｎ－へプタン）、エチルベンゼン、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレン、それらの混合物等が挙げられ得る。

超臨界二酸化炭素及びイオン液体も溶媒として使用することができる。

本明細書において記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば試薬及び溶媒（存在するならば）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば激しい発熱反応は低い温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存するだろう。「高温」は、室温（約２２℃）より高い温度を指す。

本明細書において記載されるプロセスの反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性のある試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技法を使用して実行され得る。

いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば所望される反応の触媒作用または塩形態（酸付加塩等）の形成に影響する酸または塩基の添加を包含し得る。

例示的な酸は、無機酸または有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２－ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸が挙げられる。

例示的な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウム）、及びアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウム）が挙げられる。いくつかの例示的な強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、そこで、アルコキシドとしては、メチルオキシド、エチルオキシド及びｔ－ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、トリメチルシリル及びシクロヘキシルで置換されたアミドのナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。

本発明には、本明細書に記載の化合物の塩形態も含まれる。塩（塩形態）の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、塩形態は、適切な溶媒または溶媒の様々な組合せ中で、遊離塩基または酸を化学量論量または過剰の所望の塩形成無機もしくは有機酸または塩基と反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８に見出され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書において記載されるプロセスに従う化合物の調製の実行に際して、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィー、及び同種のもの等の通常の単離及び精製の操作を使用して、所望される生成物を単離することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から化合物が少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物が含まれ得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、イタシチニブ試薬を調製するための中間体、及びその塩は、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和形態の両方を含み得る。同じ物質の異なる形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性等に関して異なるバルク特性を有する。高い融点を有する形態は、良好な熱力学的安定性を有することが多く、これは、固体形態を含む薬物製剤の品質保持期間を長くするのに有利である。低い融点を有する形態は、熱力学的にあまり安定でないことが多いが、これらは、水溶性が高くなり、薬物のバイオアベイラビリティが高くなることになる点で有利である。吸湿性が低い形態は、熱及び湿度に対する安定性が望ましく、長期の保管中の分解に耐える。

いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態、化合物１を調製するための中間体、及びその塩は結晶性である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物１の塩（例えば、化合物１のリン酸塩）は結晶性である。本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶形態」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構成を指すことを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、一般に異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、これは、各結晶形態に特有の異なる物理的特性に起因する。場合によっては、異なる格子構成は、異なる水または溶媒含有量を有する。

異なる固体形態及びその塩形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）など固体状態特性評価方法によって特定することができる。他の特性評価方法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、個体状態ＮＭＲ等などは、形態の特定をさらに助け、同様に安定性及び溶媒／水含有量の決定を助ける。

反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には特定の結晶形態の指紋とみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特にサンプルの調製技法、結晶サイズの分布、使用される様々なフィルター、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の計器に応じて広く変化し得ることがよく知られている。いくつかの事例では、計器の種類または設定に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。さらに、計器の変動及び他の要因は、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピーク帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°（２θ）だけ変化し得、「実質的に」及び「約」という用語は、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される場合、上述の変化を包含することを意味する。

同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変動し得る。したがって、図面のいずれかに示されるようなＤＳＣサーモグラムを「実質的に」有する本明細書に報告される結晶形態または「約」という用語は、そのような変動に対応すると理解される。

一般的に、「約」という用語は±１０％を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、±５％を意味する。

いくつかの実施形態では、固体形態及び塩形態は実質的に単離されている。「実質的に単離される」とは、その個体形態、塩形態または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、個体形態及び塩形態で濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離とは、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の個体形態及び塩形態を含有する組成物を含むことができる。その固体形態及び塩形態を単離するための方法は、当技術分野において日常的である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される個体形態及び塩形態は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。

「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合うような塩、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で用いられる。

本明細書において記載される塩形成反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば試薬及び溶媒（存在するならば）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば激しい発熱反応は低い温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存するだろう。

本明細書で使用する「周囲温度」及び「室温」または「ｒｔ」という表現は、当技術分野で理解されており、概して、反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度に近い温度、例えば反応温度を指す。

本明細書に記載されている保護基（例えば、Ｐ^１またはＰ^２）には、ＷｕｔｓａｎｄＧｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，ｐａｇｅｓ６９６－８８７（ａｎｄ，ｉｎｐａｒｔｉｃｕｌａｒ，ｐａｇｅｓ８７２－８８７）（２００７）に記載されているアミンの保護基が含まれるが、これらに限定されず、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の保護基の例には、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１－アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル（２－Ａｄｏｃ）、２、４－ジメチルペント－３－イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２－クロロエチル、２－フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ_１～４アルキル）シリル（例、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）、１，１－ジエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ－ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、ｐ－ニトロフェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、メタンスルホニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、保護基は、トリ（Ｃ_１～４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）である。いくつかの実施形態では、保護基はｔ－ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、保護基はｐ－トルエンスルホニルである。

いくつかの実施形態では、本明細書に提示される化合物（生成物または合成中間体）の１つまたは複数の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提示される化合物における１個または複数の水素原子が、重水素と置き換えまたは置換され得る（例えば、－ＣＤ_３が－ＣＨ_３を置換するなど、Ｃ_１～６アルキル基の１個または複数の水素原子が重水素原子で置換され得る）。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、１～６個、１～７個または１～８個の重水素原子を含む。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩の１個または複数の水素原子は、重水素原子によって置換される。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩の３個以上の水素原子は、重水素原子によって置換される。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩の５０個以上の水素原子は、重水素原子によって置換される。

いくつかの実施形態では、イタシチニブ、またはその塩の５１個以上の水素原子は、重水素原子によって置換される。

実施形態
１．イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式３の化合物：

（式中、Ｘ^－は対アニオンである）から選択される試薬と反応させることを含む、前記プロセス。

２．前記試薬に対して約１～約１．５モル当量の前記式３の化合物またはその塩が利用される、実施形態１に記載のプロセス。

３．前記試薬に対して約１．２～約１．４モル当量の前記式３の化合物またはその塩が利用される、実施形態１に記載のプロセス。

４．塩基試薬に対して約１．３モル当量の前記式３の化合物またはその塩が利用される、実施形態１に記載のプロセス。

５．前記試薬と前記式３の化合物またはその塩との前記反応が、溶媒成分Ｓ１中で実施される、実施形態１～４のいずれか１つに記載のプロセス。

６．前記溶媒成分Ｓ１が、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態５に記載のプロセス。

７．前記溶媒成分Ｓ１が、アルコールを含む、実施形態５または６に記載のプロセス。

８．前記溶媒成分Ｓ１が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態５～７のいずれか１つに記載のプロセス。

９．前記溶媒成分Ｓ１がエタノールを含む、実施形態５～８のいずれか１つに記載のプロセス。

１０．前記式３の化合物またはその塩と試薬との前記反応が、約２０℃～約３０℃の温度で行われる、実施形態５～９のいずれか１つに記載のプロセス。

１１．前記式３の化合物またはその塩と試薬との前記反応が、周囲温度で行われる、実施形態５～９のいずれか１つに記載のプロセス。

１２．イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式５０の化合物：

から選択される試薬と反応させて、式５１の化合物：

（式中、Ｘ^－は対アニオンであり、Ｐ^５０はアミノ保護基である）を形成することを含む、前記プロセス。

１３．Ｐ^５０がＲ^５０－ＯＣ（Ｏ）－から選択され、式中、Ｒ^５０はＣ_１～６アルキルである、実施形態１２に記載のプロセス。

１４．式中、Ｒ^５０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、実施形態１３に記載のプロセス。

１５．式中、Ｐ^５０がｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１２に記載のプロセス。

１６．前記試薬に対して約１～約１．５モル当量の前記式５０の化合物またはその塩が利用される、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載のプロセス。

１７．前記試薬に対して約１．２～約１．４モル当量の前記式５０の化合物またはその塩が利用される、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載のプロセス。

１８．前記試薬に対して約１．３モル当量の前記式５０の化合物またはその塩が利用される、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載のプロセス。

１９．前記試薬と前記式５０の化合物またはその塩との前記反応が、溶媒成分Ｓ５０中で実施される、実施形態１２～１８のいずれか１つに記載のプロセス。

２０．前記溶媒成分Ｓ５０が、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態１９に記載のプロセス。

２１．前記溶媒成分Ｓ５０が、アルコールを含む、実施形態１９または２０に記載のプロセス。

２２．前記溶媒成分Ｓ５０が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載のプロセス。

２３．前記溶媒成分Ｓ５０がエタノールを含む、実施形態１９～２２のいずれか１つに記載のプロセス。

２４．前記式５０の化合物またはその塩と試薬との前記反応が、約２０℃～約３０℃の温度で行われる、実施形態１２～２３のいずれか１つに記載のプロセス。

２５．前記式５０の化合物またはその塩と試薬との前記反応が、周囲温度で行われる、実施形態１２～２３のいずれか１つに記載のプロセス。

２６．前記式５１の化合物を脱保護して、式５２の化合物：

またはその塩を形成することをさらに含む、実施形態１２～２５のいずれか１つに記載のプロセス。

２７．前記式５１の化合物の前記脱保護が、前記式５１の化合物を強酸Ａ５１で処理することを含む、実施形態２６に記載のプロセス。

２８．前記強酸Ａ５１がＨＣｌである、実施形態２７に記載のプロセス。

２９．前記式５１の化合物に対して約５～１０モル当量のＨＣｌが使用される、実施形態２８に記載のプロセス。

３０．前記式５１の化合物に対して約６～８モル当量のＨＣｌが使用される、実施形態２８に記載のプロセス。

３１．前記処理が溶媒成分Ｓ５１中で行われる、実施形態２６～３０のいずれか１つに記載のプロセス。

３２．前記溶媒成分Ｓ５１が、極性プロトン性溶媒及び有機溶媒を含む、実施形態３１に記載のプロセス。

３３．前記溶媒成分Ｓ５１が、水、アルコール及びハロゲン化炭化水素を含む、実施形態３１または３２に記載のプロセス。

３４．前記溶媒成分Ｓ５０の前記アルコールが、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載のプロセス。

３５．前記溶媒成分Ｓ５１が、水、イソプロパノール、及びジクロロメタンを含む、実施形態３１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。

３６．強酸Ａ５１による前記式５１の化合物の前記処理が還流温度で実施される、実施形態２６～３５のいずれか１つに記載のプロセス。

３７．強酸Ａ５１による前記式５１の化合物の前記処理が、約３０℃～約６０℃の温度で行われる、実施形態２６～３５のいずれか１つに記載のプロセス。

３８．強酸Ａ５１による前記式５１の化合物の前記処理が、約３５℃～約５０℃の温度で行われる、実施形態２６～３５のいずれか１つに記載のプロセス。

３９．強酸Ａ５１による前記式５１の化合物の前記処理が、約４０℃～約４５℃の温度で行われる、実施形態２６～３５のいずれか１つに記載のプロセス。

４０．記式５２の化合物またはその塩が、前記式５２の化合物の二塩酸塩である、実施形態２６～３９のいずれか１つに記載のプロセス。

４１．前記式５２の化合物またはその塩を、式５３の化合物：

と、カップリング剤の存在下で反応させて、イタシチニブを形成することをさらに含む、実施形態２６～４０のいずれか１つに記載のプロセス。

４２．前記カップリング剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、実施形態４１に記載のプロセス。

４３．前記式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との前記反応が、塩基Ｂ５３の存在下で行われる、実施形態４１または４２に記載のプロセス。

４４．前記塩基Ｂ５３が第三級アミンである、実施形態４３に記載のプロセス。

４５．前記塩基Ｂ５３がトリ－（Ｃ_１～６アルキル）アミンである、実施形態４３または４４に記載のプロセス。

４６．前記塩基Ｂ５３がトリエチルアミンである、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載のプロセス。

４７．前記式５２の化合物またはその塩に対して約１～約１．５モル当量の前記式５３の化合物を利用する、実施形態４１～４６のいずれか１つに記載のプロセス。

４８．前記式５２の化合物またはその塩に対して約１～約１．１モル当量の前記式５３の化合物を利用する、実施形態４１～４６のいずれか１つに記載のプロセス。

４９．前記式５２の化合物またはその塩に対して約１～約３モル当量のカップリング剤を利用する、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載のプロセス。

５０．前記式５２の化合物またはその塩に対して約２モル当量のカップリング剤を利用する、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載のプロセス。

５１．前記式５２の化合物またはその塩に対して約１～約３モル当量の塩基Ｂ５３を利用する、実施形態４３～５０のいずれか１つに記載のプロセス。

５２．前記式５２の化合物またはその塩に対して約２モル当量の前記塩基Ｂ５３を利用する、実施形態４３～５０のいずれか１つに記載のプロセス。

５３．前記式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との前記反応が溶媒成分Ｓ５２中で行われる、実施形態４１～５２のいずれか１つに記載のプロセス。

５４．前記溶媒成分Ｓ５２が有機溶媒を含む、実施形態５３に記載のプロセス。

５５．前記溶媒成分Ｓ５２がジクロロメタンを含む、実施形態５３または５４に記載のプロセス。

５６．前記式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との前記反応が、約２０℃～約３０℃の温度で行われる、実施形態４１～５５のいずれか１つに記載のプロセス。

５７．前記式５２の化合物またはその塩と式５３の化合物との前記反応が、周囲温度で行われる、実施形態４１～５５のいずれか１つに記載のプロセス。

５８．イタシチニブを少なくとも１当量のアジピン酸と反応させてイタシチニブアジピン酸塩を形成することをさらに含む、実施形態１～１１及び４１～５７のいずれか１つに記載のプロセス。

５９．前記試薬が前記式２ａの塩である、実施形態１～５８のいずれか１つに記載のプロセス。

６０．Ｘ^－が、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及びＣｌＯ_４ ^－から選択される、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６１．Ｘ^－が、Ｃｌ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及び、ＣｌＯ_４ ^－から選択される、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６２．Ｘ^－が、ＢＦ_４ ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６３．Ｘ^－が、ＰＦ_６ ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６４．Ｘ^－が、ＡｓＦ_６ ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６５．Ｘ^－が、ＳｂＦ_６ ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６６．Ｘ^－が、ＣｌＯ_４ ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６７．Ｘ^－が、Ｃｌ^－である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載のプロセス。

６８．前記試薬が前記式２ｂの化合物である、実施形態１～５８のいずれか１つに記載のプロセス。

６９．前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩を塩基Ｂ１と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態１～５８及び６８のいずれか１つのプロセス。

７０．前記式２ａの塩と前記塩基Ｂ１との前記反応が、水を含む溶媒成分Ｓ２で行われる、実施形態６９に記載のプロセス。

７１．前記塩基Ｂ１が強塩基である、実施形態６９または７０に記載のプロセス。

７２．前記塩基Ｂ１が水酸化物である、実施形態６９～７１のいずれか１つに記載のプロセス。

７３．前記塩基Ｂ１がアルカリ金属水酸化物である、実施形態６９～７２のいずれか１つに記載のプロセス。

７４．前記塩基Ｂ１が水酸化ナトリウムである、実施形態６９～７３のいずれか１つに記載のプロセス。

７５．前記式２ａの塩またはその塩に対して約１０～約１５モル当量の前記塩基Ｂ１が利用される、実施形態６９～７４のいずれか１つに記載のプロセス。

７６．前記式２ａの塩またはその塩に対して約１２モル当量の前記塩基Ｂ１が利用される、実施形態６９～７４のいずれか１つに記載のプロセス。

７７．前記式２ａの塩と前記塩基Ｂ１との反応が、約－１０℃～約６０℃の温度で行われる、実施形態６９～７６のいずれか１つに記載のプロセス。

７８．前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式１ａの化合物：

またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態１～７７のいずれか１つに記載のプロセス。

７９．前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式５ａの化合物：

８０．前記式５ａの化合物またはその塩が塩である、実施形態７９に記載のプロセス。

８１．前記式５ａの化合物またはその塩がナトリウム塩である、実施形態７９または８０に記載のプロセス。

８２．前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が式２ｃの化合物を生成する、実施形態７８～８１のいずれか１つに記載のプロセス：

８３．ビルスマイヤー試薬との前記反応後、前記式２ｃの化合物を式Ｍ^＋Ｘ^－（式中、Ｍ^＋は対カチオンである）の塩と反応させる、実施形態８２に記載のプロセス。

８４．前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載のプロセス。

８５．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態８４に記載のプロセス。

８６．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、実施形態８４に記載のプロセス。

８７．前記塩素化剤が塩化オキサリルである、実施形態８４に記載のプロセス。

８８．前記塩素化剤がオキシ塩化リンである、実施形態８４に記載のプロセス。

８９．前記塩素化剤がトリホスゲンである、実施形態８４に記載のプロセス。

９０．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１～約５モル当量の塩素化剤を利用する、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載のプロセス。

９１．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１～約４モル当量の塩素化剤を利用する、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載のプロセス。

９２．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１～約３モル当量の塩素化剤を利用する、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載のプロセス。

９３．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１０～約２５モル当量のジメチルホルムアミドを利用する、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のプロセス。

９４．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１０～約２０モル当量のジメチルホルムアミドを利用する、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のプロセス。

９５．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１０～約１５モル当量のジメチルホルムアミドを利用する、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のプロセス。

９６．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１１～約１４モル当量のジメチルホルムアミドを利用する、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のプロセス。

９７．前記式１ａもしくは５ａの化合物またはその塩に対して約１１～約１３モル当量のジメチルホルムアミドを利用する、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のプロセス。

９８．前記ビルスマイヤー試薬の前記調製が溶媒成分Ｓ３中で行われる、実施形態７８～９７のいずれか１つに記載のプロセス。

９９．前記溶媒成分Ｓ３が有機溶媒を含む、実施形態９８に記載のプロセス。

１００．前記溶媒成分Ｓ３が極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態９８または９９に記載のプロセス。

１０１．前記溶媒成分Ｓ３が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態９８～１００のいずれか１つに記載のプロセス。

１０２．前記ビルスマイヤー試薬が約－１０℃～約６０℃の温度で調製される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０３．前記ビルスマイヤー試薬が約－１０℃～約３０℃の温度で調製される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０４．前記ビルスマイヤー試薬が約室温～約６０℃の温度で調製される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０５．前記式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応は、約４０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０６．前記式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応は、約７０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０７．前記式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応は、約４０℃～約６０℃の温度で実施される、実施形態７８～１０１のいずれか１つに記載のプロセス。

１０８．前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が式２ｄを有する、実施形態７８～１０７のいずれか１つに記載のプロセス：

１０９．前記式２ａの塩が、
前記式２ｃの塩：

を、式Ｍ^＋Ｘ^－の塩と反応させることを含むプロセスによって形成され、式中、
Ｍ^＋は対カチオンであり、
Ｘ^－はＣｌ^－以外の対アニオンである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載のプロセス。

１１０．式中、Ｍ^＋がアルカリ金属対カチオンである、実施形態１０９に記載のプロセス。

１１１．式中、Ｍ^＋がＬｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋である、実施形態１０９または１１０に記載のプロセス。

１１２．式中、Ｍ^＋がＮａ^＋である、実施形態１０９または１１０に記載のプロセス。

１１３．式中、Ｘ^－が、Ｂｒ^－、Ｉ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、またはＣｌＯ_４ ^－から選択される、実施形態１０９～１１２のいずれか１つに記載のプロセス。

１１４．前記式２ｃの塩が、
式２ｄ：

の塩を塩基と反応させることを含むプロセスによって生成される、実施形態１０９～１１３のいずれか１つに記載のプロセス。

１１５．前記式２ｂの化合物が、式２ｄの塩を塩基Ｂ２と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態１１４に記載のプロセス。

１１６．（ｉ）前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２とを反応させること、及び（ｉｉ）前記式２ａの塩と前記式３の化合物とを反応させることが、単一ポット内で行われる、実施形態１１５に記載のプロセス。

１１７．前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、水を含む溶媒成分中で行われる、実施形態１１５または１１６に記載のプロセス。

１１８．前記塩基Ｂ２が強塩基である、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載のプロセス。

１１９．前記塩基Ｂ２が水酸化物塩基である、実施形態１１５～１１８のいずれか１つに記載のプロセス。

１２０．前記塩基Ｂ２がアルカリ金属水酸化物である、実施形態１１５～１１９のいずれか１つに記載のプロセス。

１２１．前記塩基Ｂ２が水酸化ナトリウムである、実施形態１１５～１２０のいずれか１つに記載のプロセス。

１２２．前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、約－１０℃～約１５℃の温度で行われる、実施形態１１５～１２１のいずれか１つに記載のプロセス。

１２３．前記式１ａの化合物またはその塩が塩酸塩である、実施形態７８及び８４～１２２のいずれか１つに記載のプロセス。

１２４．前記式１ａの化合物またはその塩が、
式１ａＰ：

（式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を脱保護することを含むプロセスによって調製される、実施形態７８及び８４～１２３のいずれか１つに記載のプロセス。

１２５．Ｐ^１が（Ｒ^１）_３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである、実施形態１２４に記載のプロセス。

１２６．式中、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、実施形態１２５に記載のプロセス。

１２７．式中、Ｐ^１がｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態１２４に記載のプロセス。

１２８．前記脱保護が、前記式１ａＰの化合物を塩基Ｂ３と反応させることによって実施される、実施形態１２４～１２７のいずれか１つに記載のプロセス。

１２９．前記塩基Ｂ３が水酸化物塩基である、実施形態１２８に記載のプロセス。

１３０．前記塩基Ｂ３が水酸化アンモニウムである、実施形態１２８または１２９に記載のプロセス。

１３１．前記脱保護が溶媒成分Ｓ４中で実施される、実施形態１２８～１３０のいずれか１つに記載のプロセス。

１３２．前記溶媒成分Ｓ４が極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１３１に記載のプロセス。

１３３．前記溶媒成分Ｓ４が、アルコールを含む、実施形態１３１または１３２に記載のプロセス。

１３４．前記溶媒成分Ｓ４が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１３１～１３３のいずれか１つに記載のプロセス。

１３５．前記溶媒成分Ｓ４がメタノールを含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載のプロセス。

１３６．前記式１ａＰの化合物が、
式２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である、実施形態１２４～１３５のいずれか１つに記載のプロセス。

１３７．前記触媒が鉄触媒である、実施形態１３６に記載のプロセス。

１３８．前記鉄触媒が鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである、実施形態１３７に記載のプロセス。

１３９．前記式２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載のプロセス。

１４０．前記式２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の触媒が利用される、実施形態１３６～１３９のいずれか１つに記載のプロセス。

１４１．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、溶媒成分Ｓ５中で実施される、実施形態１３６～１４０のいずれか１つに記載のプロセス。

１４２．前記溶媒成分Ｓ５が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１４１に記載のプロセス。

１４３．前記溶媒成分Ｓ５がテトラヒドロフランを含む、実施形態１４１または１４２に記載のプロセス。

１４４．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、約－１０℃～約３０℃の温度で実施される、実施形態１３６～１４３のいずれか１つに記載のプロセス。

１４５．前記式２Ｐの化合物が、
式１２ａ：

の化合物を保護して前記式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態１３６～１４４のいずれか１つに記載のプロセス。

１４６．前記保護が、前記式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む、実施形態１４５に記載のプロセス。

１４７．Ｐ^１－Ｙが（Ｒ^１）_３Ｓｉ^－Ｙであり、Ｙがハロであり、Ｒ^１がＣ_１～６アルキルである、実施形態１４６に記載のプロセス。

１４８．Ｐ^１が（Ｒ^１）_３Ｓｉであり、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである、実施形態１４７に記載のプロセス。

１４９．式中、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、実施形態１４７または１４８に記載のプロセス。

１５０．式中、Ｐ^１がｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態１４６に記載のプロセス。

１５１．前記アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである、実施形態１４６～１５０のいずれか１つに記載のプロセス。

１５２．前記式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物を利用する、実施形態１４６～１５１のいずれか１つに記載のプロセス。

１５３．前記式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ^１－Ｙが利用される、実施形態１４６～１５２のいずれか１つに記載のプロセス。

１５４．前記式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙとの反応が、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される、実施形態１４６～１５３のいずれか１つに記載のプロセス。

１５５．前記式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ６中で行われ、前記溶媒成分Ｓ６は有機溶媒を含む、実施形態１４６～１５４のいずれか１つに記載のプロセス。

１５６．前記溶媒成分Ｓ６が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１５５に記載のプロセス。

１５７．前記溶媒成分Ｓ６がテトラヒドロフランを含む、実施形態１５５または１５６に記載のプロセス。

１５８．前記式１ａの化合物またはその塩が、
式２３Ｐ：

（式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である）の化合物を還元することを含むプロセスによって調製される、実施形態７８及び８４～１２３のいずれか１つに記載のプロセス。

１５９．前記式２３Ｐの化合物の還元は、前記式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含むプロセスによって達成される、実施形態１５８に記載のプロセス。

１６０．前記触媒が炭素上のＰｄ^０である、実施形態１５９に記載のプロセス。

１６１．前記式２３Ｐの化合物に対する前記触媒の量が約５重量％～約１５重量％である、実施形態１５９または１６０に記載のプロセス。

１６２．前記式２３Ｐの化合物と水素及び前記触媒との反応が、約４０℃～約７０℃の温度で実施される、実施形態１５９～１６１のいずれか１つに記載のプロセス。

１６３．前記式２３ａＰの化合物と水素及び前記触媒との反応が、溶媒成分Ｓ７中で実施される、実施形態１５９～１６２のいずれか１つに記載のプロセス。

１６４．前記溶媒成分Ｓ７が極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１６３に記載のプロセス。

１６５．前記溶媒成分Ｓ７が、アルコールを含む、実施形態１６３または１６４に記載のプロセス。

１６６．前記溶媒成分Ｓ７が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１６３～１６５のいずれか１つに記載のプロセス。

１６７．前記溶媒成分Ｓ７がメタノールを含む、実施形態１６３～１６６のいずれか１つに記載のプロセス。

１６８．前記式２３Ｐの化合物が、
式２２Ｐ：

の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である、実施形態１５８～１６７のいずれか１つに記載のプロセス。

１６９．前記触媒が鉄触媒である、実施形態１６８に記載のプロセス。

１７０．前記鉄触媒が鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである、実施形態１６９に記載のプロセス。

１７１．前記式２２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される、実施形態１６８～１７０のいずれか１つに記載のプロセス。

１７２．前記式２２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の前記触媒が利用される、実施形態１６８～１７１のいずれか１つに記載のプロセス。

１７３．前記式２２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、溶媒成分Ｓ８中で実施される、実施形態１６８～１７２のいずれか１つに記載のプロセス。

１７４．前記溶媒成分Ｓ８が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１７３に記載のプロセス。

１７５．前記溶媒成分Ｓ８がテトラヒドロフランを含む、実施形態１７３または１７４に記載のプロセス。

１７６．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、約－１０℃～約３０℃の温度で実施される、実施形態１６８～１７５のいずれか１つに記載のプロセス。

１７７．前記式２２Ｐの化合物が、
式２２ａ：

の化合物を保護して前記式２２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態１６８～１７６のいずれか１つに記載のプロセス。

１７８．前記保護が、前記式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む、実施形態１７７に記載のプロセス。

１７９．Ｐ^２が（Ｒ^１）_３Ｓｉであり、式中、Ｒ^１がＣ_１～６アルキルである、実施形態１７８に記載のプロセス。

１８０．式中、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、実施形態１７９に記載のプロセス。

１８１．式中、Ｐ^２がｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態１７８に記載のプロセス。

１８２．前記アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである、実施形態１７８～１８１のいずれか１つに記載のプロセス。

１８３．前記式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記アルカリ金属水素化物が利用される、実施形態１７８～１８２のいずれか１つに記載のプロセス。

１８４．前記式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ^２－Ｙが利用される、実施形態１７８～１８３のいずれか１つに記載のプロセス。

１８５．前記式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙとの反応が、約－１０℃～約２０℃の温度で実施される、実施形態１７８～１８４のいずれか１つに記載のプロセス。

１８６．前記式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ９中で行われ、前記溶媒成分Ｓ９は有機溶媒を含む、実施形態１７８～１８５のいずれか１つに記載のプロセス。

１８７．前記溶媒成分Ｓ９が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１８６に記載のプロセス。

１８８．記溶媒成分Ｓ９がテトラヒドロフランを含む、実施形態１８６または１８７に記載のプロセス。

１８９．前記式１ａの化合物またはその塩が、
式１８ａ：

の化合物を酸Ａ１と反応させて前記式１ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態７８及び８４～１２３のいずれか１つに記載のプロセス。

１９０．前記酸Ａ１が強酸である、実施形態１８９に記載のプロセス。

１９１．前記酸Ａ１が塩酸である、実施形態１８９または１９０に記載のプロセス。

１９２．前記式１８ａの化合物と前記酸Ａ１との反応が、溶媒成分Ｓ１０中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１０は、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１８９～１９１のいずれか１つに記載のプロセス。

１９３．前記溶媒成分Ｓ１０が、アルコールを含む、実施形態１９２に記載のプロセス。

１９４．前記溶媒成分Ｓ１０が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１９２または１９３に記載のプロセス。

１９５．前記溶媒成分Ｓ１０がイソプロピルアルコールを含む、実施形態１９２～１９４のいずれか１つに記載のプロセス。

１９６．前記式１８ａの化合物またはその塩が、
式１７ａ：

の化合物を酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態１８９～１９５のいずれか１つに記載のプロセス。

１９７．前記式１７ａの化合物に対して約１０～約１５モル当量の酢酸ホルムアミジンが利用される、実施形態１９６のプロセス。

１９８．前記式１７ａの化合物に対して約６～約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される、実施形態１９６または１９７に記載のプロセス。

１９９．前記式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、約１００℃～約１５０℃の温度で実施される、実施形態１９６～１９８のいずれか１つに記載のプロセス。

２００．前記式１７ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルとの反応が溶媒成分Ｓ１１中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１１が極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１９６～１９９のいずれか１つに記載のプロセス。

２０１．前記溶媒成分Ｓ１１が、アルコールを含む、実施形態２００に記載のプロセス。

２０２．前記溶媒成分Ｓ１１が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２００または２０１に記載のプロセス。

２０３．前記溶媒成分Ｓ１１が１－ブタノールを含む、実施形態２００～２０２のいずれか１つに記載のプロセス。

２０４．前記式１７ａの化合物またはその塩が、
式２０ａ：

の化合物を、式２１ａ：

の化合物と反応させて前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態１９６～２０３のいずれか１つに記載のプロセス。

２０５．前記式２０ａの化合物に対して、約０．４～約１モル当量の前記式２１ａの化合物が利用される、実施形態２０４に記載のプロセス。

２０６．前記式２０ａの化合物と前記式２１ａの化合物との前記反応が室温で実施される、実施形態２０４または２０５に記載のプロセス。

２０７．前記式２０ａの化合物と前記式２１ａの化合物との反応は、溶媒成分Ｓ１２中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１２は、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２０４～２０６のいずれか１つに記載のプロセス。

２０８．前記溶媒成分Ｓ１２がジメチルホルムアミドを含む、実施形態２０７に記載のプロセス。

２０９．前記式２０ａの化合物またはその塩が、
式１９ａ：

の化合物をブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基Ｂ４と反応させて、前記式２０ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態２０４～２０８のいずれか１つに記載のプロセス。

２１０．前記塩基Ｂ４がアルカリ金属炭酸塩である、実施形態２０９に記載のプロセス。

２１１．前記塩基Ｂ４が炭酸セシウムである、実施形態２０９または２１０に記載のプロセス。

２１２．前記式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記塩基Ｂ４が利用される、実施形態２０９～２１１のいずれか１つに記載のプロセス。

２１３．前記式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量のブロモ－１，１－ジメトキシエタンが利用される、実施形態２０９～２１２のいずれか１つに記載のプロセス。

２１４．前記式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応が、約７０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態２０９～２１３のいずれか１つに記載のプロセス。

２１５．前記式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応が、溶媒成分Ｓ１３中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１３は、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２０９～２１４のいずれか１つに記載のプロセス。

２１６．前記溶媒成分Ｓ１３がジメチルホルムアミドを含む、実施形態２１５に記載のプロセス。

２１７．前記式１７ａの化合物またはその塩が、
式１６ａ：

の化合物を酢酸エチル及び塩基Ｂ５と反応させて、前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態２０９～２１６のいずれか１つに記載のプロセス。

２１８．前記塩基Ｂ５がアルカリ金属アルコキシドである、実施形態２１７に記載のプロセス。

２１９．前記塩基Ｂ５がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、実施形態２１７または２１８に記載のプロセス。

２２０．前記式１６ａの化合物に対して約１～約３モル当量の前記塩基Ｂ５が利用される、実施形態２１７～２１９のいずれか１つに記載のプロセス。

２２１．前記式１６ａの化合物に対して約１～約２モル当量の酢酸エチルが利用される、実施形態２１７～２２０のいずれか１つに記載のプロセス。

２２２．前記式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応が室温で実施される、実施形態２１７～２２１のいずれか１つに記載のプロセス。

２２３．前記式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応は、溶媒成分Ｓ１４中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１４は有機溶媒を含む、実施形態２１７～２２２のいずれか１つに記載のプロセス。

２２４．前記溶媒成分Ｓ１４が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態２２３に記載のプロセス。

２２５．前記溶媒成分Ｓ１４がテトラヒドロフランを含む、実施形態２２３または２２４に記載のプロセス。

２２６．前記式５ａの化合物またはその塩が、
式２７ａ：

の化合物を水中で、塩基Ｂ６の存在下で加水分解することを含むプロセスによって調製される、実施形態７９～１２３に記載のプロセス。

２２７．前記塩基Ｂ６がアルカリ金属水酸化物である、実施形態２２６に記載のプロセス。

２２８．前記塩基Ｂ６が水酸化ナトリウムである、実施形態２２７に記載のプロセス。

２２９．前記式２７ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記塩基Ｂ６が利用される、実施形態２２６～２２８のいずれか１つに記載のプロセス。

２３０．前記式２７ａの化合物の前記加水分解が室温で実施される、実施形態２２６～２２９のいずれか１つに記載のプロセス。

２３１．前記式２７ａの化合物の前記加水分解が溶媒成分Ｓ１５中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１５が有機溶媒を含む、実施形態２２６～２３０のいずれか１つに記載のプロセス。

２３２．前記溶媒成分Ｓ１５が、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２３１に記載のプロセス。

２３３．前記式５ａの化合物またはその塩が、前記式５ａの化合物のナトリウム塩である、実施形態７９～９０、９８～１０４、１０８、及び２２６～２３２のいずれか１つに記載のプロセス。

２３４．前記式５ａの化合物またはその塩が、前記式５ａの化合物である、実施形態７９～９０、９８～１０４、１０８、及び２２６～２３３のいずれか１つに記載のプロセス。

２３５．前記式５ａの化合物が、前記式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸Ａ２と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２３４に記載のプロセス。

２３６．前記強酸Ａ２が塩酸である、実施形態２３５に記載のプロセス。

２３７．（ａ）前記式５ａの化合物のナトリウム塩と強酸Ａ２との前記反応、及び（ｂ）前記式２７ａの化合物の前記ナトリウム塩の前記加水分解が、単一ポット内で実施される、実施形態２３５または２３６に記載のプロセス。

２３８．前記式２７ａの化合物が、
式２６Ｐ：

（式中Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を強酸Ａ３と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２２６～２３７に記載のプロセス。

２３９．式中、Ｐ^１がｐ－トルエンスルホニルである、実施形態２３８に記載のプロセス。

２４０．Ａ３が塩酸である、実施形態２３８または２３９に記載のプロセス。

２４１．前記式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応が室温で実施される、実施形態２３８～２４０のいずれか１つに記載のプロセス。

２４２．前記式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応が、溶媒成分Ｓ１６中で実施される、実施形態２３８～２４１のいずれか１つに記載のプロセス。

２４３．前記溶媒成分Ｓ１６が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２４２に記載のプロセス。

２４４．前記溶媒成分Ｓ１６がエタノールを含む、実施形態２４２または２４３に記載のプロセス。

２４５．前記式２６Ｐの化合物が、
式２５Ｐ：

（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物をアルカリ金属アルコキシドＢ８と反応させて前記式２６Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態２３８～２４４のいずれか１つに記載のプロセス。

２４６．前記式２５Ｐの化合物に対して約０．１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ８が利用される、実施形態２４５に記載のプロセス。

２４７．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応が室温で実施される、実施形態２４５または２４６に記載のプロセス。

２４８．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応が、溶媒成分Ｓ１７中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１７は、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態２４５～２４７のいずれか１つに記載のプロセス。

２４９．前記アルカリ金属アルコキシドＢ８がナトリウムエトキシドである、実施形態２４５～２４８のいずれか１つに記載のプロセス。

２５０．前記溶媒成分Ｓ１７が、アルコールを含む、実施形態２４８または２４９に記載のプロセス。

２５１．前記溶媒成分Ｓ１７が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２４８～２５０のいずれか１つに記載のプロセス。

２５２．前記溶媒成分Ｓ１７がエタノールを含む、実施形態２４８～２５０のいずれか１つに記載のプロセス。

２５３．前記式２７ａの化合物が、
式２５Ｐ：

の化合物をアルカリ金属アルコキシドＢ９と反応させて前記式２７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態２２６～２３７のいずれか１つに記載のプロセス。

２５４．前記式２５Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される、実施形態２５３に記載のプロセス。

２５５．前記式２５Ｐの化合物に対して約１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される、実施形態２５３に記載のプロセス。

２５６．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応が、約５０℃～約８０℃の温度で実施される、実施形態２５３～２５５のいずれか１つに記載のプロセス。

２５７．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応が、溶媒成分Ｓ１８中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１８は、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２５３～２５６のいずれか１つに記載のプロセス。

２５８．前記溶媒成分Ｓ１８がエタノールを含む、実施形態２５７に記載のプロセス。

２５９．前記式２５Ｐの化合物が、
式２Ｐ：

（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物をマロン酸ジエチル及び塩基Ｂ１０と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２５３～２５８のいずれか１つに記載のプロセス。

２６０．前記塩基Ｂ１０がアルカリ金属炭酸塩である、実施形態２５９に記載のプロセス。

２６１．前記塩基Ｂ１０が炭酸セシウムである、実施形態２５９～２６０に記載のプロセス。

２６２．前記式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応が、約４０℃～約７０℃の温度で実施される、実施形態２５９～２６１のいずれか１つに記載のプロセス。

２６３．前記式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応は、溶媒成分Ｓ１９中で行われ、前記溶媒成分Ｓ１９は、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２５９～２６２のいずれか１つに記載のプロセス。

２６４．前記溶媒成分Ｓ１９がジメチルホルムアミドを含む、実施形態２６３に記載のプロセス。

２６５．前記式２Ｐの化合物が、式１２ａの化合物を保護して前記式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態２５９～２６４のいずれか１つに記載のプロセス。

２６６．前記保護が、前記式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１及びＰ^１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む、実施形態２６５に記載のプロセス。

２６７．式中、Ｐ^１がｐ－トルエンスルホニルである、実施形態２６６に記載のプロセス。

２６８．前記塩基Ｂ１１がアルカリ金属水酸化物である、実施形態２６６または２６７に記載のプロセス。

２６９．前記塩基Ｂ１１が水酸化ナトリウムである、実施形態２６６～２６８のいずれか１つに記載のプロセス。

２７０．前記保護は、前記式１２ａの化合物と塩基Ｂ１１との反応が、溶媒成分Ｓ２０中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２０は、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２６６～２６８のいずれか１つに記載のプロセス。

２７１．前記溶媒成分Ｓ２０がアセトンを含む、実施形態２７０に記載のプロセス。

２７２．前記式１２ａの化合物が、
式１１ａ：

の化合物またはその塩を強酸Ａ４と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態１４５～２７１のいずれか１つに記載のプロセス。

２７３．前記強酸Ａ４が塩酸である、実施形態２７２に記載のプロセス。

２７４．前記式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、溶媒成分Ｓ２１中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２１は極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２７２または２７３に記載のプロセス。

２７５．前記溶媒成分Ｓ２１が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態２７４に記載のプロセス。

２７６．前記溶媒成分Ｓ２１がテトラヒドロフランを含む、実施形態２７４または２７５に記載のプロセス。

２７７．前記式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、テトラヒドロフランの還流温度で実施される、実施形態２７２～２７６のいずれか１つに記載のプロセス。

２７８．前記式１１ａの化合物またはその塩が、
式１０ａ：

の化合物またはその塩を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２７２～２７７のいずれか１つに記載のプロセス。

２７９．前記塩基Ｂ１２がアルカリ金属アルコキシドである、実施形態２７８に記載のプロセス。

２８０．前記塩基Ｂ１２がカリウムｔ－ブトキシドである、実施形態２７８または２７９に記載のプロセス。

２８１．前記式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、約１０℃～約３０℃の温度で実施される、実施形態２７８～２８０のいずれか１つに記載のプロセス。

２８２．前記式１１ａの化合物またはその塩と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、溶媒成分Ｓ２２中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２２は極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２７８～２８１のいずれか１つに記載のプロセス。

２８３．前記溶媒成分Ｓ２２が、ジ－Ｃ_１～６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態２８２に記載のプロセス。

２８４．前記溶媒成分Ｓ２２がテトラヒドロフランを含む、実施形態２８２または２８３に記載のプロセス。

２８５．前記式１０ａの化合物またはその塩が、
式９ａ：

の化合物をアンモニアと反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２７８～２８４のいずれか１つに記載のプロセス。

２８６．前記式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実施される、実施形態２８５に記載のプロセス。

２８７．前記式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２３中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２３は有機溶媒を含む、実施形態２８５または２８６に記載のプロセス。

２８８．前記溶媒成分Ｓ２３がトルエンを含む、実施形態２８７に記載のプロセス。

２８９．前記式９ａの化合物が、
式８ａ：

の化合物をジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２８５～２８８のいずれか１つに記載のプロセス。

２９０．前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２８９に記載のプロセス。

２９１．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態２９０に記載のプロセス。

２９２．前記塩素化剤がオキシ塩化リンである、実施形態２９０に記載のプロセス。

２９３．前記式１２ａの化合物が、
式１５ａ：

の化合物を塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２８９～２９２のいずれか１つに記載のプロセス。

２９４．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態２９３に記載のプロセス。

２９５．前記塩素化剤がオキシ塩化リンである、実施形態２９４に記載のプロセス。

２９６．前記式１５ａの化合物と塩素化剤との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態２９３～２９５のいずれか１つに記載のプロセス。

２９７．前記式１５ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２４中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２４は有機溶媒を含む、実施形態２９３～２９６のいずれか１つに記載のプロセス。

２９８．前記溶媒成分Ｓ２４がトルエンを含む、実施形態２９７に記載のプロセス。

２９９．前記式１５ａの化合物が、
（ｉ）式１４ａ：

の化合物を酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、前記式１４ａａの化合物を生成すること、

（ｉｉ）前記式１４ａａの化合物を強酸Ａ４と反応させること、を含むプロセスによって調製される、実施形態２９３～２９８のいずれか１つに記載のプロセス。

３００．前記アルカリ金属水酸化物がナトリウムエトキシドである、実施形態２９９に記載のプロセス。

３０１．前記式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応が、約５０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態２９９または３００のいずれか１つに記載のプロセス。

３０２．前記式１４ａの化合物と酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物との反応が、溶媒成分Ｓ２５中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２５は、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態２９９～３０１のいずれか１つに記載のプロセス。

３０３．前記溶媒成分Ｓ２５が、アルコールを含む、実施形態３０２に記載のプロセス。

３０４．前記溶媒成分Ｓ２５が、式Ｃ_１～６アルキル－ＯＨを含む、実施形態３０２または３０３に記載のプロセス。

３０５．前記溶媒成分Ｓ２５がエタノールを含む、実施形態３０２～３０４のいずれか１つに記載のプロセス。

３０６．前記強酸Ａ４が塩酸である、実施形態２９９～３０５のいずれか１つに記載のプロセス。

３０７．前記式１４ａの化合物が、
式１３ａ：

の化合物をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含むプロセスによって調製される、実施形態２９９～３０６のいずれか１つに記載のプロセス。

３０８．前記式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応が、約８０℃～約１００℃の温度で実施される、実施形態３０７に記載のプロセス。

３０９．前記式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応が、溶媒成分Ｓ２６中で行われ、前記溶媒成分Ｓ２６は極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態３０７または３０８に記載のプロセス。

３１０．前記溶媒成分Ｓ２６がジメチルスルホキシドを含む、実施形態３０９に記載のプロセス。

３１１．前記式３の化合物またはその塩が、
式Ａ１：

の化合物をヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって形成される、実施形態１～３１０のいずれか１つに記載のプロセス。

３１２．前記ヒドラジンがヒドラジン水和物である、実施形態３１１に記載のプロセス。

３１３．前記式Ａ１の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３１１または３１２に記載のプロセス。

３１４．前記式Ａ１の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３１１または３１２に記載のプロセス。

３１５．前記式Ａ１の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３１１または３１２に記載のプロセス。

３１６．前記式Ａ１の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３１１または３１２に記載のプロセス。

３１７．前記式Ａ１の化合物の反応が溶媒成分Ｓ２７中で行われる、実施形態３１１～３１６のいずれか１つに記載のプロセス。

３１８．前記溶媒成分Ｓ２７が有機溶媒を含む、実施形態３１７に記載のプロセス。

３１９．前記溶媒成分Ｓ２７が非プロトン性有機溶媒を含む、実施形態３１７または３１８に記載のプロセス。

３２０．前記溶媒成分Ｓ２７がアセトニトリルを含む、実施形態３１７～３１９のいずれか１つに記載のプロセス。

３２１．前記式Ａ１の化合物とヒドラジンとの反応が、約２０℃～約３０℃の温度で行われる、実施形態３１１～３２０のいずれか１つに記載のプロセス。

３２２．前記式Ａ１の化合物とヒドラジンとの反応が、周囲温度で行われる、実施形態３１１～３２０のいずれか１つに記載のプロセス。

３２３．前記式５０の化合物またはその塩が、
式５４：

の化合物をヒドラジンと反応させて、前記式５０の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態３１１～３２２のいずれか１つに記載のプロセス。

３２４．前記ヒドラジンがヒドラジン水和物である、実施形態３２３に記載のプロセス。

３２５．前記式５４の化合物に対して約１～約３モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３２３または３２４に記載のプロセス。

３２６．前記式５４の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３２３または３２４に記載のプロセス。

３２７．前記式５４の化合物に対して約２～約２．２モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３２３または３２４に記載のプロセス。

３２８．前記式５４の化合物に対して約２．１モル当量のヒドラジンが利用される、実施形態３２３または３２４に記載のプロセス。

３２９．前記式５４の化合物の反応が溶媒成分Ｓ５４中で行われる、実施形態３２３～３２８のいずれか１つに記載のプロセス。

３３０．前記溶媒成分Ｓ５４が有機溶媒を含む、実施形態３２９に記載のプロセス。

３３１．前記溶媒成分Ｓ５４が非プロトン性有機溶媒を含む、実施形態３２９または３３０に記載のプロセス。

３３２．前記溶媒成分Ｓ５４がアセトニトリルを含む、実施形態３２９～３３１のいずれか１つに記載のプロセス。

３３３．前記式５４の化合物とヒドラジンとの反応が、約２０℃～約３０℃の温度で行われる、実施形態３２３～３３２のいずれか１つに記載のプロセス。

３３４．前記式５４の化合物とヒドラジンとの反応が、周囲温度で行われる、実施形態３２３～３３２のいずれか１つに記載のプロセス。

３３５．以下の式：

（式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である）を有する式５０の化合物またはその塩。

３３６．以下の式：

を有するかまたはその塩である、実施形態３３５に記載の化合物。

３３７．以下の式：

を有する式３の化合物またはその塩。

本発明は、特定の例により、より詳細に説明されるであろう。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらす、変更または改変され得る多様な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。

２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル、及びそのアジピン酸塩を以下のスキームに従って調製した。

実施例１．（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２クロリド塩酸塩）の調製

無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２１．８８ｇ、１５．１ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７５．０ｍＬ、９６９ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を４０分かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１ａ、１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をその場で生成されたビルスマイヤー試薬に周囲温度で固体として一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分撹拌し確実に混合させた後、８５～９０℃に加温した。反応混合物を８５～９０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦとＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、一定重量になるまで真空乾燥して、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド塩酸塩（２ｄ、２４．３８ｇ、理論値２３．７２ｇ、ＨＰＬＣ面積％で９８．９％、ＮＭＲによる９０．２重量％、収率９２．６％）を、６～７％のＤＭＦとアセトニトリル、及び１～２％の水を含む、黄色から茶色の結晶性固体（形態Ｉ）として得、さらに精製することなく次の反応に使用した。化合物２ｄの場合：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δ１６３．８、１５１．３、１４７．６、１４５．０、１３２．１、１１７．５、１０２．９、９１．６、４８．９、４２．１ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５（ＭＷ、化合物２ｃについて２７９．７７、アニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

化合物２ｄの結晶形態Ｉは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴付けた。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、ＢｒｕｋｅｒＤ８ＡｄｖａｎｃｅＥＣＯＸ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）計器から得た。ＸＲＰＤの一般的な実験手順：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線放射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）Ｘ線力４０ＫＶ、２５ｍＡ、及び（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダ上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件：開始角度３度；停止角度３０度；サンプリング０．０１５度；及び走査速度２度／分。

化合物２ｄの形態Ｉを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることを確認した。化合物２ｄの結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを表１に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００で実行した。ＤＳＣ装置の条件：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔゼロアルミニウムサンプルパンと蓋、及び５０ｍＬ／分での窒素ガス流。化合物２ｄ結晶形態ＩのＤＳＣ分析により、５５．６℃の開始温度で最大が１００．６℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に提供する。

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃＡｎａｌｙｚｅｒ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件：１０℃／分での２５℃から３００℃への勾配、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、プラチナサンプルホルダー。化合物２ｄ結晶形態ＩのＴＧＡ分析により、１００℃未満で８．０％の重量損失、及び１７５℃超で分解による大幅な重量損失を示した。化合物２ｄ結晶形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図３に提供する。

実施例２：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）の代替的調製
無水アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（４３．７６ｇ、３０．２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（１４１．６ｇ、１４０．０ｍＬ、１９３８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷浴を取り除き、反応混合物を４０分かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩２５．４４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をその場で生成されたビルスマイヤー試薬に周囲温度で固体として一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分撹拌し確実に混合させた後、８５～９０℃に加温した。反応混合物を８５～９０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で４８時間、続いて０～５℃で２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦとＭＴＢＥの１対１混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一定重量になるまで真空乾燥して、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）、４６．１７ｇ、理論値４７．４３ｇ、ＨＰＬＣ面積％で９９．５％、ＮＭＲによる９５．２重量％、収率９２．７％）を、２．３％のＤＭＦとアセトニトリル、及び０．８％の水を含む、黄色から茶色の結晶性固体（形態ＩＩ）として得、さらに精製することなく次の反応に使用した。化合物２ｄの場合：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δ１６３．８、１５１．３、１４７．６、１４５．０、１３２．１、１１７．５、１０２．９、９１．６、４８．９、４２．１ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５（ＭＷ、化合物２ｃについて２７９．７７、アニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

化合物２ｄの結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴付けた。

化合物２ｄの結晶形態ＩＩを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることを確認した。化合物２ｄの結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ピークデータを表２に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００で実行した。ＤＳＣ装置の条件：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔゼロアルミニウムサンプルパンと蓋、及び５０ｍＬ／分での窒素ガス流。化合物２ｄ結晶形態ＩＩのＤＳＣ分析により、４６．６℃の開始温度で最大が９９．２℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ結晶形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図５に提供する。

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃＡｎａｌｙｚｅｒ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件：１０℃／分での２５℃から３００℃への勾配、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、プラチナサンプルホルダー。化合物２ｄ結晶形態ＩＩのＴＧＡ分析により、１５０℃未満で４．７％の重量損失、及び１７５℃超で分解による大幅な重量損失を示した。化合物２ｄ結晶形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを図６に提供する。

実施例３：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）の代替的調製

無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のリンオキソ塩化物（ＰＯＣｌ_３、１７．２５ｇ、１０．５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をその場で生成されたビルスマイヤー試薬に周囲温度で固体として一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分撹拌し確実に混合させた後、７５～８０℃に加温した。反応混合物を７５～８０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦとＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２７．８３ｇ、理論値２３．７２ｇ、ＨＰＬＣ面積％で９６．１％、ＮＭＲによる６９．０重量％、収率８１．０％）を、１１．４９％のＤＭＦとアセトニトリル、及び１．３８％の水を含む、黄色から茶色の結晶性（形態Ｉ）固体として得、さらに精製することなく次の反応に使用した。化合物２ｄの場合：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δ１６３．８、１５１．３、１４７．６、１４５．０、１３２．１、１１７．５、１０２．９、９１．６、４８．９、４２．１ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５（ＭＷ、化合物２ｃについて２７９．７７、アニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

実施例４：ＰＯＣｌ_３を使用した（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２塩化物）の調製

無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のリンオキソ塩化物（ＰＯＣｌ_３、２３．０ｇ、１４．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を氷浴で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をその場で生成されたビルスマイヤー試薬に周囲温度で固体として一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分撹拌し確実に混合させた後、７５～８０℃に加温した。反応混合物を７５～８０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦとＭＴＢＥの１対１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）を黄色から茶色のウェットケーキとして得た。次いで、ウェットケーキを水（１２０ｍＬ）に溶解し、０～５℃で５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１９．０６ｇ）で処理することにより、得られた水溶液のｐＨを７～８に調整した。中和した水溶液を木炭（５．５ｇ）で処理し、周囲温度で１２時間攪拌した。木炭をセライト床を通して濾過することにより除去し、セライト床を水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水溶液には、目的の生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド（化合物２ｃ、ＨＰＬＣ面積％による純度＞９９．０％）が含まれており、さらに処理することなくその後の反応に使用した。

実施例５：トリホスゲンを使用した（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）の合成

無水アセトニトリル（７３ｍＬ）中のトリホスゲン（（ＣＣｌ_３Ｏ）_２ＣＯ、３７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴で０～５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（７９．０ｇ、８４ｍＬ、１０８３ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液に滴下して、対応するビルスマイヤー試薬を形成した。ＤＭＦの添加中、内部温度を１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を４０分かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩、１４．２５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）をその場で生成されたビルスマイヤー試薬に周囲温度で固体として一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分撹拌し確実に混合させた後、８０～９０℃に加温した。反応混合物を８０～９０℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１１２ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で１２時間、続いて０～５℃で２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦとＭＴＢＥの１対１混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一定重量になるまで真空乾燥して、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド（化合物２ｃ）、２８．３ｇ、理論値２３．５ｇ、ＨＰＬＣ面積％で９８．８％、ＨＰＬＣによる６４．９重量％、収率７８．２％）を、１９．７％のＤＭＦ、及び０．８％の水を含む、黄色から茶色の非晶質固体として得、さらに精製することなく次の反応に使用した。化合物２ｃの場合：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δ１６３．８、１５１．３、１４７．６、１４５．０、１３２．１、１１７．５、１０２．９、９１．６、４８．９、４２．１ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５（ＭＷ、化合物２ｃについて２７９．７７、アニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

実施例６：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム塩の調製

（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_４、１．９３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間攪拌した後、スラリーを氷浴で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．４５－２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４（ＭＷ、化合物２過塩素酸塩については３４３．７７、アニオンなしの化合物２については２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムテトラフルオロボレート（化合物２テトラフルオロホウ酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＦ_４、１．７３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間攪拌した後、スラリーを氷浴で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムテトラフルオロホウ酸塩（化合物２テトラフルオロホウ酸塩、１．８０ｇ、理論値３．４９ｇ、収率５１．６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３９－１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２－６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４－３．２９（ｓ、６Ｈ）、２．３８－２．３３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１１ＢＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２８ＭＨｚ）δ－１．２７ｐｐｍ；^１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、３７６．５ＭＨｚ）δ－１４８．２３及び－１４８．２８ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８ＢＦ_４Ｎ_５（ＭＷ、テトラフルオロホウ酸化合物２の場合３３１．１３、アニオンなしの化合物２の場合２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（化合物２ヘキサフルオロホスフェート）
実施例１に記載の対応するビルスマイヤー反応を介して４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２．１９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）から生成された、水（８０ｍＬ）中の粗製の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２５．６１ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の水溶液を０～５℃で加えて、溶液のｐＨを７～８に調整した。得られた水溶液に木炭（７．６９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２～４時間攪拌した。木炭をセライト床を通して濾過することにより除去し、湿った木炭ケーキを水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水溶液にヘキサフルオロリン酸ナトリウム（ＮａＰＦ_６、２０．０８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．３１当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１時間攪拌した後、スラリーを氷浴で３０分間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（化合物２ヘキサフルオロホスフェート、２４．３０ｇ、理論値３５．８１ｇ、収率６７．９％、ＨＰＬＣ面積％で９８．７％）を白色結晶性固体として得、さらに精製することなく、次の反応で使用した。粗製の化合物２ヘキサフルオロホスフェートは、水からの再結晶により精製して、純粋な生成物を白色の結晶性固体として生成することができる。化合物２ヘキサフルオロホスフェートの場合：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．７、１５２．９、１５１．４、１５１．０、１２８．９、１２０．７、１０１．５、９９．８、４８．９、４０．０ｐｐｍ；^１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４７０．６ＭＨｚ）δ－７０．２（ｄ、^１Ｊ（ＰＦ）＝７１１．１Ｈｚ）ｐｐｍ；^３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１６２ＭＨｚ）δ－１４４．１９（セプテット、^１Ｊ（ＰＦ）＝７１１Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_５Ｐ（ＭＷ、化合物２ヘキサフルオロホスフェートについて３８９．２９、アニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。化合物２ヘキサフルオロホスフェートの結晶化度は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特徴付けた。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、ＢｒｕｋｅｒＤ８ＡｄｖａｎｃｅＥＣＯＸ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）計器から得た。ＸＲＰＤの一般的な実験手順：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線放射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）Ｘ線力４０ＫＶ、２５ｍＡ、及び（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダ上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、以下の通りであった：開始角度３度；停止角度３０度；サンプリング０．０１５度；及び走査速度２度／分。ＸＲＰＤ分析により、化合物２ヘキサフルオロホスフェートが結晶性個体であることを確認した。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＸＲＰＤパターンを図７に示し、ピークデータを表３に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００で実行した。ＤＳＣ装置の条件は次のとおりである：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウムサンプルパンと蓋、及び５０ｍＬ／分の窒素ガス流。化合物２ヘキサフルオロホスフェート結晶サンプルのＤＳＣ分析により、融解による開始温度２３１．７℃及び最大値２３２．７℃の１つの吸熱ピークと、分解による開始温度２４１．１℃及び最大値２４２．１℃の第２の吸熱ピークが明らかになった。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＤＳＣサーモグラムを図８に提供する。

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃＡｎａｌｙｚｅｒ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡの一般的な実験条件：１０℃／分での２５℃から３００℃への勾配、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、プラチナサンプルホルダー。化合物２ヘキサフルオロホスフェート結晶サンプルのＴＧＡ分析により、分解による２５０℃以上での大幅な重量損失が明らかになった。化合物２ヘキサフルオロホスフェートのＴＧＡサーモグラムを図９に提供する。

（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアルセネート（化合物２ヘキサフルオロアルセネート）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサフルオロアルセネートナトリウム（ＮａＡｓＦ_６、３．３５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間攪拌した後、スラリーを氷浴で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロアルセネート（化合物２ヘキサフルオロアルセネート、４．５１ｇ、理論値４．５６ｇ、収率９９％）を白色固体として得、さらに精製することなく、次の反応で使用した。化合物２ヘキサフルオロアルセネートの場合：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．７６－７．５７（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９－６．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、３７６．５ＭＨｚ）δ－６２．１６（カルテット、^１Ｊ（ＡｓＦ）＝９３７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_５Ａｓ（ＭＷ、ヘキサフルオロアルセネート化合物２については４３３．２３、アニオンなしの化合物２については２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２ヘキサフルオロアンチモン酸塩）
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサフルオロアンチモン酸塩ナトリウム（ＮａＳｂＦ_６、４．０８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間攪拌した後、スラリーを氷浴で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２ヘキサフルオロアンチモン酸塩、２．６１ｇ、理論値５．０５ｇ、収率５１．７％）を白色固体として得、さらに精製することなく、次の反応で使用した。化合物２ヘキサフルオロアンチモン酸塩の場合：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；^１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、３７６．５ＭＨｚ）δ－１６６．８６ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_５Ｓｂ（ＭＷ、ヘキサフルオロアンチモン酸塩化合物２の場合４８０．０７、アニオンなしの化合物２の場合２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

実施例７：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩）の代替的調製
方法１

内部温度を５０℃未満に保ちながら、塩化オキサリル（２０．０ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、３．０４当量）をＤＭＦ（１０７ｍＬ、１３７８ｍｍｏｌ、１８．４当量）に１５分かけてゆっくりと添加した。添加後、得られたスラリーを周囲温度に冷却し、周囲温度で２時間撹拌した。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を周囲温度でスラリーに加え、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、その後、５０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（６０ｇ）でクエンチした。クエンチした反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、次いでこれを水（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_４、２０．２３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２．２当量）を周囲温度で水溶液に添加した。得られた混合物を氷浴で冷却した後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、７．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加した。固体を濾過によって収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩、１８．７ｇ、理論値２５．７８ｇ、収率７２．５％）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．４５－２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４（ＭＷ、化合物２過塩素酸塩については３４３．７７、アニオンなしの化合物２については２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

方法２

無水ＤＭＦ（２．９２ｇ、３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ、３５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、９２０ｍｇ、０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を周囲温度で添加した。次に、得られた反応混合物を８０～９０℃に加温し、８０～９０℃で３０分間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を氷（１０ｇ）に注いでクエンチした。次いで溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３ｍｌ）で処理した。水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和した後、活性炭（５０ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、セライト床を通して濾過した。セライト床を水（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄溶液を周囲温度で固体過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_４、３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に０～５℃で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過により回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩）、３３０ｍｇ、理論値６８８ｍｇ、収率４８％）を灰色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物２過塩素酸塩の場合：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９４－８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０８－７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７７－７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．４５－２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４（ＭＷ、化合物２過塩素酸塩については３４３．７７、アニオンなしの化合物２については２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

方法３

無水ＤＭＦ（１２．４８ｇ、１３．２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、２０当量）中のナトリウム２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸塩（化合物５ｂ、１．７０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、３．９３ｇ、２．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を周囲温度で添加した。次に、得られた反応混合物を８０～９０℃に加温し、８０～９０℃で３０分間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を氷（４０ｇ）に注いでクエンチした。次いで溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）で処理した。水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和した後、活性炭（２００ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、セライト床を通して濾過した。セライト床を水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄溶液を周囲温度で固体過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_４、１．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に０～５℃で１時間撹拌した。次に、固体を濾過によって収集し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタナミニウム過塩素酸塩（化合物２過塩素酸塩、１．３ｇ、理論値２．９４ｇ、収率４４．３％）を灰白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．４５－２．１７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４（ＭＷ、化合物２過塩素酸塩については３４３．７７、アニオンなしの化合物２については２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ^＋、ベースピーク）。

実施例８：２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ）の調製

内部温度を５０℃未満に保ちながら、塩化オキサリル（１２．００ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、３．６４当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ、１７．１８当量）に滴下した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、得られた反応混合物を室温で３日間、５０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、氷（３０ｇ）でクエンチした。クエンチした反応混合物に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１６．１ｇ、４０３ｍｍｏｌ、１０．７２当量）を添加し、混合物を室温で２６時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．４６当量）を添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌した。加水分解反応が完了したら、混合物を氷バッチで０～５℃に冷却してから濃縮ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを５～６に調製した。混合物をゆっくりと周囲温度まで加温し、周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、目的の粗生成物、２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ、６．３３ｇ、理論値７．１１３ｇ、収率８９％）、を灰色粉末として得、それ以上精製せずに次の反応に使用した。化合物２ｂについて：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．５２（ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２（ＭＷ、１８９．１７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９０．１（Ｍ^＋、ベースピーク）。

実施例９：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の調製

ステップ１．４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）：
メカニカルスターラー、添加漏斗、コンデンサー、サーモカップル及びＮａＯＨスクラビング水溶液の中へのＮ_２スイープを装備した５Ｌの四つ首フラスコ中に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、１Ｌ、１０．５７２ｍｏｌ、４．８２当量）を、氷／塩浴中で充填し冷却した。次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２０ｍＬ、４．１３８ｍｏｌ、１．８５当量）を、フラスコへ０±２℃で滴加した。およそ０．５時間にわたっておよそ１００ｍＬのＤＭＦを添加した後に、結晶化が起こり、反応温度は０から１０℃へ増加した。添加を停止し、混合物をおよそ２℃へ再度冷却した。残りのＤＭＦを８℃未満で２．５時間にわたって添加した。懸濁物は非常に濃厚になり、撹拌を困難にした。ＤＭＦの添加が完了した時に、混合物を３～５℃で０．５時間撹拌した。４，６－ジヒドロキシピリミジン（化合物８ａ、２５０ｇ、２．２３２ｍｏｌ）を、固体として小分けで添加した。４，６－ジヒドロキシピリミジンのうちの約３分の１を添加した後に、反応混合物はより流動性になり、遅い発熱性の現象が起こり、反応温度はおよそ１２℃へ０．５時間にわたって増加した。残りの４，６－ジヒドロキシピリミジンを０．２５時間にわたって小分けで添加し、反応温度は１２から２７℃へ増加した。反応温度を間欠的な冷却により２５～２７℃で維持しその時間の間に、黄色懸濁物は粘度が低下し、次いでもう一度濃厚になった。発熱現象が約１時間で静まった後に、反応混合物をゆっくり加熱した。約５５℃で、反応混合物は非常に濃厚になり、第２の穏やかな発熱現象が起こった。加熱マントルを除去したが、反応温度は約６３℃へ増加し続け、この温度で数分間とどまり、その後低下した。温和な還流（約１００℃）が達成されるまで、混合物の加熱を再開した。約９５℃で、ＨＣｌガスの安定したかなり急速な発生が開始し、反応混合物は徐々に粘度が低下し黒ずんできた。約０．５時間後に、透明な茶色溶液が生じ、還流温度は１１５℃へ１．２５時間にわたってゆっくり増加した。合計で２．５時間の還流後に、反応混合物を周囲温度へ冷却し、周囲温度で一晩撹拌した。過剰量のＰＯＣｌ_３（可能な限り）を減圧下で除去した（浴温４５～５０℃）。濃厚な残留した茶色油を、２０Ｌの分離漏斗中で冷Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）の中へ非常にゆっくり注ぎ、必要に応じて氷を添加して、室温の近くで水性混合物を維持した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ、続いて１×２Ｌ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ_２Ｏ（２×２．５Ｌ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（３５℃の浴温）、黄橙色固体として、粗製４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、２７０ｇ、理論上３９５ｇ、６８．４％）を得た。この粗製材料の２０ｇの小分けを、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（９０～１００℃のオーブン温度、２２５ｍＴｏｒｒ）によって精製して、室温で放置すると黄色になる白色固体として、１５．３ｇの純粋な４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）を得た。４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒドの場合：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップ２．４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ）：
ＭｅＯＨ（２６５ｍＬ、１．８５５ｍｏｌ、２．０当量）中の７ＭのＮＨ_３の溶液を、トルエン（３Ｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、１６３．７ｇ、０．９３０１ｍｏｌ）の溶液へ周囲温度で１．２５時間にわたって添加した。反応温度は２０℃から２６℃へゆっくり増加し、黄色懸濁物が形成された。穏やかな冷却を適用して、反応温度を２６℃未満で維持した。懸濁物を周囲温度で３．５時間撹拌し、その後固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、６００ｍＬ）により粉砕し、濾過し、乾燥させて、黄色固体として、７１．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを得た。反応混合物から濾過した元の固体は、追加量の４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを含有していた。ＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）中で１．５時間撹拌し、濾過し、次いでＴＨＦ（７５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過することによって、生成物を濾過した固体から抽出した。ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦの両方の濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、４５０ｍＬ）により粉砕し、濾過し、乾燥させて、黄色固体として、追加の４４．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを得た。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１１５．２ｇ、理論値１４６．５ｇ）の合計収率は７８．６％であった。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドの場合：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_５Ｈ_４ＣｌＮ_３Ｏ（分子量１５７．５６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ３．６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）：
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２７６．０ｇ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁物を、氷／塩浴中で－２℃へ冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯ^ｔＢｕ）（８０７ｍＬ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）を、－２～－３℃で１．５時間にわたって添加した。深紅から橙色混合物を、－２～－３℃で１時間撹拌した。次いで４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ、１１５．２ｇ、０．７３３８ｍｏｌ、１．０当量）を、容器及び漏斗をすすぐためにＴＨＦ（２００ｍＬ）を使用して、固体形態として小分けで反応混合物へ添加した。添加の間に、反応温度は－３から１３℃へ増加し、茶色に顕色した。反応温度が１０℃へ低下した時に、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度へ温まらせ、周囲温度で４２時間撹拌した。反応混合物を－２℃へ冷却し、その後ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（７５０ｍＬ）のゆっくりした添加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）とＨ_２Ｏ（１Ｌ）との間で分配した。有機相を濾過して界面の不溶性物質を除去し、次いで２ＮのＨＣｌ（４×２５０ｍＬ）続いて３ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により逆抽出し、次いでセライトを介して濾過して不溶性物質を除去した。濾液を氷／ブライン浴中で冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液によりｐＨ８へ調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１Ｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、活性炭（１０ｇ）及びシリカゲル（１０ｇ）と共に１時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）によりセライトパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、残留ＥｔＯＡｃをｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）と共蒸発させた。得られた褐色固体を高真空下で２時間ポンプで減圧して、粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７２．３ｇ、理論上１３６．２ｇ、５３．１％）を得た。所望される粗生成物である化合物１１ａを、さらなる精製無しに以下の反応物において使用した。粗生成物である化合物１１ａ（２．３ｇ）のサンプルを、０～３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇの純粋な６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）を白色固体として得、これはＥ／Ｚ異性体の１対２の混合物であることがわかった。６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミンの場合：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）Ｅ異性体について：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ及びＺ異性体について：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_７Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ（分子量，１８５．６１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１８６／１８８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ４．４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
濃縮塩酸水溶液（ＨＣｌ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７０．０ｇ、０．３７８４ｍｏｌ）の溶液へ添加し、得られた反応混合物を７．５時間加熱還流した。加温に際して、軽い懸濁物が形成され、それは徐々に再溶解した。ＨＰＬＣによってモニタリングして反応が完了したと見なされた時に、反応混合物を周囲温度へ冷却し、周囲温度で一晩撹拌した。固体ＮａＨＣＯ_３（１５ｇ）を反応混合物へ添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。木炭（７ｇ）、シリカゲル（７ｇ）及びＮａ_２ＳＯ_４（２０ｇ）を添加し、混合物を４０℃へ１時間加熱した。次いで混合物を周囲温度へ冷却し、セライトを介して濾過し、ＴＨＦ（１Ｌ）によりセライトパッドを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、黄褐色固体として、粗製４－クロロ－７Ｈ－［ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５８．１ｇ、理論上５８．１ｇ、１００％）を得た。この所望される粗生成物である化合物１２をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）中で５０～５５℃で溶解し、活性炭（３ｇ）により処理した。混合物を暖めながらセライトを介して濾過し、セライトパッドを暖めたＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を約５００ｍＬへ濃縮し、懸濁物を周囲温度で一晩放置した。後続して懸濁物を０～５℃へ２時間冷却し、その後固体を濾過によって収集した。固体を乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－［ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５４．５ｇ、理論値５８．１ｇ、９４％）を黄褐色結晶として得た。化合物１２ａの場合：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５４／１５６（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１０：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の代替的調製

ステップ１．２－シアノ－４，４－ジエトキシブタン酸エチル（化合物１４ａ）：
シアノ酢酸エチル（化合物１３ａ、１８２Ｋｇ、１６０９モル）とＤＭＳＯ（３２５Ｋｇ）の混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシド（^ｔＡｍＯＮａ、１５８．８Ｋｇ）を５℃で少しずつ添加した。次に、混合物を７０～７５℃まで加温し、シアノ酢酸エチル（１９１Ｋｇ、１６８９モル；合計３２９８モル、５．０当量）を充填した。混合物を７０～７５℃で３０分間攪拌した後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３０．４Ｋｇ、６６５．２モル）を添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃に加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）の１６％水溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌した後、酢酸エチル（４９０Ｋｇ）を充填した。有機相を分離し、水（６９５Ｋｇ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（４５５Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの１７％水溶液（ＮａＣｌ、３１８Ｋｇ）及びブライン（３２５Ｋｇ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３９０Ｋｇ）に溶解し、６０℃で木炭で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗２－シアノ－４，４－ジエトキシブタン酸エチル（化合物１４ａ、１４６．６Ｋｇ、理論値１５２．５Ｋｇ、９６．１％）を黄色から褐色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接利用した。

ステップ２．７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ）：
反応器に、エタノール（１５５８Ｋｇ）中の１８％ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）及び酢酸ホルムアミジン（１５３．５Ｋｇ、１４７４．４モル）の溶液を充填した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、２－シアノ－４，４－ジエトキシブタン酸エチル（化合物１４ａ、２６９．８Ｋｇ、１１７６．７モル、１．２５当量）を充填した。反応混合物を７５℃に加熱し、未反応の２－シアノ－４，４－ジエトキシブタン酸エチル（化合物１４）が検出されなくなるまで７５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２１％塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ、７８３Ｋｇ）を充填した。得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、減圧下で濃縮した。残留溶液を２０～３０℃に冷却し、濾過した。ケーキを水（４９３ｋｇ）で再スラリー化し、濾過した。固体を水（４７４ｋｇ）に懸濁し、濃塩酸（ＨＣｌ、８９．２ｋｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで環化反応が完了するまで３０℃に加温した。次いで、混合物を５℃に冷却し、水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ、７２Ｋｇ）の水溶液を添加した。添加後、混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで濾過した。ウェットケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、理論値１５９Ｋｇ、６２．６％）を灰白色～黄色の個体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップ３．４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、７３７モル）を、トルエン（５００Ｋｇ）中のＤＩＥＡ（１２８．４Ｋｇ、９９．５３モル、１．３５当量）の溶液に周囲温度で添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＰＯＣｌ_３（３３８Ｋｇ、２２０２モル、３．０当量）を混合物に０℃で添加し、得られた反応混合物を７０℃に加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（３５００ｋｇ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３、７００ｋｇ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ、１２００ｋｇ）を添加した。次いで反応混合物を濾過した。濾液の有機相を分離し、ブライン（４２４Ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、約１０００ＫｇのＭｅＴＨＦを除去した。残りの溶液を木炭（２８Ｋｇ）で６０℃で１時間処理し、濾過した。濾液を濃厚なスラリーに濃縮し、０℃に冷却し、濾過した。ケーキを減圧下で乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、７１．９Ｋｇ、理論値１１３．２Ｋｇ、６３．５％）を黄色から褐色の結晶として得た。この合成法によって製造された４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）は、実施例９によって得られた化合物と比較可能なあらゆる面で同一である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）１２．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５４／１５６（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１１．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の調製

ＴＨＦ（４．０Ｌ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０％懸濁液、３０９、７７２６ｍｍｏｌ、１．２１１当量）の懸濁液を氷浴で０～５℃に冷却した後、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、９８０．０ｇ、６３８１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０～１５℃で３０分間攪拌した後、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１１６５ｇ、７７２８ｍｍｏｌ、１．２１１当量）のＴＨＦ溶液を０～１５℃で充填した。得られた混合物を０～１５℃で１～２時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（Ｆｅ（ａｃａｃ）_３、１１３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＴＨＦ（３２６０ｍＬ、９７８０ｍｍｏｌ、１．５３当量）中の臭化メチルマグネシウムの溶液をゆっくりと混合物に充填し、内部温度を１５℃未満に制御した。得られた反応混合物を１５～３０℃で２時間攪拌した。カップリング反応が完了したら、塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ、８．０Ｌ）を充填し反応混合物をクエンチし、クエンチの間、内部温度を１０℃未満に制御した。クエンチした反応混合物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５．０Ｌ）を充填し、得られた混合物をセライト床を通して濾過した。セライト床をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液の２相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（ＭｅＯＨ、５．０Ｌ）に溶解した。次に、この溶液を２６～２８％水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ、１．０Ｌ）の水溶液で処理し、得られた混合物を１５～４０℃で１６時間攪拌した。Ｎ－ＴＢＤＭＳ－脱保護反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ－ヘプタン（２ｘ４．０Ｌ）を充填して共沸条件下で水を除去した。次いで残渣をｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で少なくとも１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、ｎ－ヘプタン（２×１．０Ｌ）で洗浄して、所望の粗生成物、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、８４０ｇ、理論値８４９．６ｇ）を、褐色粉末として得、これを酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物中で再結晶することにより精製した。

メタノール（ＭｅＯＨ、８．０Ｌ）中の粗メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１６４０ｇ）の溶液を木炭（２．０Ｋｇ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をセライト床を通して濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（２×８．０Ｌ）で洗浄した。合わせたメタノール溶液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル（８．０Ｌ）を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮して酢酸エチルの大部分（約６．０Ｌ）を除去した後、ｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）を導入した。その後、得られた混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物、続いてｎ－ヘプタンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、精製したメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１３２５ｇ、理論値１６４０ｇ、再結晶による精製で８０．８％、全体で８０％）を黄色から淡褐色の結晶性粉末として得た。化合物１ａの場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ１２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δ１５８．７、１５１．３、１５１．２、１２６．５、１１７．６、９９．６、２１．３ｐｐｍ；Ｃ_７Ｈ_７Ｎ_３（ＭＷ、１３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１３４．１（Ｍ^＋＋Ｈ、ベースピーク）。

実施例１２．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の代替的調製

ステップ１．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．１２当量）の濁った混合物を氷浴で冷却した後、４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１６ａ、１０．００ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸エチル（７．４６ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１５分かけて充填した。混合物を室温まで温め、周囲温度で３時間撹拌した。次に、その場で生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルを、酢酸ホルムアミジン（６５．０ｇ、６２４ｍｍｏｌ、８．１当量）、１－ブタノール（８０ｍＬ）、及びオルトギ酸トリエチル（５６．２ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ、４．３８当量）で周囲温度で処理した。得られた混合物を１１０～１２０℃に加熱し、１１０～１２０℃で１時間撹拌した。さらにオルトギ酸トリエチル（２６．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、２．０６当量）を添加した。混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（３１．３８ｇ、３０２ｍｍｏｌ、３．９２当量）及びオルトギ酸トリエチル（５６．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を３回に分けて２４時間かけて添加した。混合物をさらに２４時間加熱し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１５０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（２１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をセライト床（１２ｇ）に通した。濾液の２つの相を分離し、水相をＭｅＴＨＦ１７５ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＩＰＡ（５．５Ｍ、５０．８ｇ）、水（３１ｍＬ）、及び濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１５．６ｇ）中のＨＣｌ溶液で処理した。この混合物を室温で３日間撹拌した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ水溶液（３８．６ｇ、２８～３０％）を添加し、混合物を濃縮して残渣を得、これをＴＨＦ（１７０ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で粉砕した。濾液を合わせ、濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（ＳｉＯ_２、１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出して所望の生成物、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．１ｇ、理論値１０．２５ｇ、３つのステップで４９．８％）を、灰白色の結晶性固体として得、これは実施例１１によって得られた化合物と比較可能なあらゆる面で同一である。

ステップ２．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－オキソブタンアミド（化合物１９ａ、５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３、１６．１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。次いで、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（８．３６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を８０℃に５～８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。次にクエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ_２）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、５．８ｇ、理論値９．３７ｇ、６１．９％）を、若干の残渣ＤＭＦを含有した粘稠油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミドの場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、１Ｈ））、３．２３（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１９、（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ１Ｈ）；Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_４（ＭＷ、１８９．２１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ３．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化シアヌル（化合物２１ａ、０．３９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、クエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ_２）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ、２８０ｍｇ、理論値７２４ｍｇ、３８．７％）を粘稠油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルの場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ、得られたケトン及びエノール型の混合物）δ１０．７（ｂｒ．ｓ、－ＯＨのエノール型の1/2Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２つのＯＭｅの場合は６Ｈ、－ＣＨ－のケトン型の場合は1/2Ｈ）、２．２５－２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１５及び２．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_３（ＭＷ、１７１．１９６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１７２．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。この方法で生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）を酢酸ホルムアミジンと反応させ、続いてＨＣｌで処理して、上記の実施例１１に記載の４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）を得た。

実施例１３．４－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩）の調製

窒素下の反応器に、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、２００ｇ、１．０６４モル）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を充填した。反応器の内容物を－５℃未満に冷却した後、鉱油中６０％ＮａＨ（５１ｇ、１．２８モル、１．２当量）を少しずつ添加した。ＮａＨの添加中、内部温度を－５～５℃に維持した。添加後、撹拌を３０分間継続し、次いでＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１９３ｇ、１．２８モル、１．２当量）を、内部温度を－５～５℃に保ちながらゆっくりと添加した。反応混合物の撹拌を３０分間継続し、次いでＦｅ（ａｃａｃ）_３（１８．８ｇ，５３．２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した後、ＴＨＦ中の３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液（５３２ｍＬ，１．５９６ｍｏｌ，１．５当量）を－５～５℃で添加した。反応混合物をさらに１時間保持した後、ＨＰＬＣによるＩＰＣはカップリング反応が完了したら、内部温度を１５℃未満に制御しながら、反応混合物を水（２．０Ｌ）中のＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（２００ｇ）の溶液に注いだ。二相性混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２．０Ｌ）で希釈し、セライト（１５０ｇ）で処理し、遠心分離機で濾過した。固体ケーキをＭＴＢＥで洗浄し、濾液を相分離させた。水層を分離させ、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、３％クエン酸水溶液（２×４００ｍＬ）及びブライン（６００ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、有機相を濾過し、濃縮乾固させた。残渣を石油エーテル（２．０Ｌ）に取り、不溶性物質をシリカゲルの薄層を通して濾過することにより除去した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物、７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ）を油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。

粗製７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ、１．０６４モル）とメタノール（１．８Ｌ）中の５％炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ、３０ｇ）の混合物を１気圧の水素下、５０～５５℃で３時間激しく攪拌した。反応終了をＨＰＬＣによるＩＰＣで確認後、反応混合物を２０～２５℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２２５ｍＬ）に懸濁し、１０～１５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、４０～４５℃で真空乾燥して、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａ塩酸塩、１５１．５ｇ、理論値１８０．５ｇ、２段階で８４％の収率）を、淡黄色の結晶性粉末として得た。化合物１ａ塩酸塩の場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ１３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１２５ＭＨｚ）δｐｐｍ１５４．０、１５１．０、１４４．０、１３１．６、１１７．２、１０３．１、１７．６；Ｃ_７Ｈ_８ＣｌＮ_３（ＭＷ、１６９．６１；Ｃ_７Ｈ_７Ｎ_３遊離塩基について、ＭＷ１３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１３４．１（Ｍ^＋＋Ｈ、塩基ピーク）。

実施例１４．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（５ｂ）及び２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）

ステップ１．４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ）：
アセトン（１８０ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、１８．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１４．０７ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で添加した。次いで、得られた混合物を、透明な溶液が生成されるまで周囲温度で攪拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐＴｓＣｌ、２５．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を周囲温度で溶液に加え、得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、固形物を廃棄する前にアセトンで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１８０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で洗浄し、一定重量になるまで真空オーブンで乾燥させ、目的の生成物４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、３２．１ｇ、理論値３６．０ｇ、収率８９．２％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ（ＭＷ、３０７．７５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０８．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ２．ジエチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸（化合物２５ａ）：
無水溶液ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、７．０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）及びジエチルマロン酸（５．４６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を固体炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３、１８．５３ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、２．５当量）で周囲温度で処理した。次に、得られた反応混合物を５０～６０℃に加温し、５０～６０℃で２～３時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却した後、水（Ｈ_２Ｏ、８０ｍＬ）で処理した。次に、クエンチした反応混合物を周囲温度で１時間、続いて０～５℃で１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、水（５０ｍＬ）、続いてｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃で一定の量になるまで乾燥させ、所望の生成物であるジエチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロネート（化合物２５ａ、６．２ｇ、理論値９．８１ｇ、収率６３．２％）を、灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチルの場合：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ））ｐｐｍ；Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（ＭＷ、４３１．４６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３２．３（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ３．エチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物２６ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中のジエチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロネート（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１ｗｔ％、０．３０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液で周囲温度で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ_２）カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物であるエチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物２６ａ、２．０８ｇ、理論値３．３３ｇ、収率６２．６％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチルの場合：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ））ｐｐｍ；Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（ＭＷ、３５９．４０）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６０．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ４．エチル２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物２７ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中のジエチル２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロネート（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１重量％、３．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液で周囲温度で処理した。得られた反応混合物を６５～７５℃に加熱し、６５～７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ_２）カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物であるエチル２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物２７ａ、１．３ｇ、理論値１．９ｇ、収率６８．３％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。エチル２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテートの場合：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２（ＭＷ、２０５．２２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２０６．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ５．ナトリウム２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物５ｂ）：
アセトン（１０ｍＬ）中のエチル２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物２７ａ、１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を６Ｎ水酸化ナトリウム（６ＮＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液で周囲温度で処理した。得られた反応混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、単離した固体をメタノール（ＭｅＯＨ、４．０ｍＬ）に懸濁した。次いで、得られた懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物であるナトリウム２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物５ｂ、１．１ｇ、理論値１．１６４ｇ、収率９４．５％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ナトリウム２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテートの場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_３ＮａＯ_２（ＭＷ、１９９．１５；対応する酸に対するＣ_８Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２、ＭＷ１７７．１６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１７８．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ６．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）：
アセトン（１０ｍＬ）中のエチル２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセテート（化合物２７ａ、１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を６Ｎ水酸化ナトリウム（６ＮＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液で周囲温度で処理した。得られた反応混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１ＮＨＣｌ、９．０ｍＬ）で処理した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ_２）カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ、０．８３ｇ、理論値１．０４ｇ、収率７９．８％）を灰白色の個体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸の場合：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ））、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２（ＭＷ、１７７．１６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１７８．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１５．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩の調製

ステップ１．２－（アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル塩酸塩：
窒素注入口、サーモカップル、及びメカニカルスターラーを装備した０．５Ｌのフラスコへ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３００ｍＬ）を、周囲温度で添加した。次いで溶液をイソプロパノール溶液（２９４．２ｍＬ、１．５４ｍｏｌ、１０当量）中の５Ｍの塩化水素（ＨＣｌ）の溶液により周囲温度で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングして反応が完了した後に、懸濁物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１５０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、周囲温度で３時間濾過漏斗上で乾燥させて、白色固体として、２－（アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１３．７ｇ、理論上２０．２ｇ、６７．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９９（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｐ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５５．６５，１１４．５４，９４．７８，５５．２６，５４．６３ｐｐｍ；Ｃ_５Ｈ_７ＣlＮ_２（ＭＷ１３０．５８；遊離塩基についてＣ_５Ｈ_６Ｎ_２，ＭＷ９４．１１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ９５（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ２．２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル：
窒素注入口、サーモカップル及びマグネティックスターラーを装備した０．２５Ｌのフラスコへ、２－（アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル塩酸塩（４．５ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）、１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－オン（１０ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）を、周囲温度で添加し、次いで得られた混合物を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４．６ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）により周囲温度で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）飽和水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチした。２つの相を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させて所望の粗組成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン勾配溶出中０～１０％の酢酸エチル）で精製して２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（９．５ｇ、理論値１２．７ｇ、７４．８％）を、白色個体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｐ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６１．３４，１６０．７３，１５２．６２（ｄ，Ｊ＝２６９．１Ｈｚ），１４５．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１３６．７３（ｑｄ，Ｊ＝３６．１，１２．０Ｈｚ），１３４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１２６．８９，１２０．５８（ｑｄ，Ｊ＝２７５．０，４．９Ｈｚ），１１５．１１，９２．０４，６２．０５，６０．５７（２Ｃ），４４．４７，３９．４２，２９．３８，２８．４７ｐｐｍ；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ（ＭＷ３６８．３３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ３．２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－３－ｙｌ）アセトニトリル：
窒素下のフラスコに、２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応温度を２５℃未満に制御しながら、ヒドラジン水和物（０．４０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に３０分かけてゆっくりと添加した。反応を周囲温度で５時間撹拌して完了させた。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、収集した。水層を別のＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。所望の粗生成物、２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－３－イル）アセトニトリル（０．５２ｇ、３７％）を、薄黄色のゲルとして得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５２－３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１１－２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３－１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３５－１．０１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、１０１ＭＨｚ）δ１６０．２０、１５２．１３（１５３．４５、１５０．８１）、１４６．２２（１４６．２５、１４６．１９）、１３４．７０（１３４．７９、１３４．６２）、１２７．５３、１２０．６０（１２１．９９、１２１．９４、１１９．２８、１１９．２６）、１１８．９８、６１．４１、５８．７５、５５．８３、４４．２０、２８．８４、２８．０８、２４．２８ｐｐｍ、ピークのみが表示される；Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ（ＭＷ４００．３８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４０１．３（Ｍ^＋＋Ｈ）、４２３．３（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

ステップ４．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－ｙｌ）アセトニトリル：
エタノール（３ｍＬ）中の２－（１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－３－イル）アセトニトリル（０．６０６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、過塩素酸ビナミジニウム（０．４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、収集した。水層を別のＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。目的の粗生成物、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（０．５８ｇ、９５％）を黄色のゲルとして得、これをさらに精製することなく次の塩形成工程で直接使用した。この合成方法で得た遊離塩基は以前に報告された合成方法によって得られた化合物と比較可能なあらゆる面で同一である（例えば、米国公開番号第２０１１／０２２４１９０号を参照されたく、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６０．２８，（１５３．５１，１５０．８６），１５２．２０，１５０．９４，１４９．６２，（１４６．３０，１４６．２５），１３９．４８，（１３４．７８，１３４．６１），（１３５．０４，１３４．９２，１３４．７２，１３４．６０，１３４．３８，１３４．２６，１３４．０３，１３３．９２），１２９．２２，１２７．６２，１２６．８４，１２１．９９，１２２．０４，（１２４．７７，１２２．０２，１１９．１９，１１６．５２），１１７．３９，１１３．００，９９．９９，６１．４７，６０．４９，５７．０５，４４．２３，２８．６２，２７．８８，２７．１９ｐｐｍ；Ｃ_２６Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ（ＭＷ，５５３．５１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５５４．１（Ｍ^＋＋Ｈ）．

ステップ５．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩：
メカニカルターラー、サーモカップル、添加漏斗及び窒素注入口を装備した０．５Ｌのフラスコへ、アセトン（２２０ｍＬ）中の粗２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３１．３８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液、及びアジピン酸（８．７ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、周囲温度で添加した。次いで反応混合物を加熱還流して、溶液を得た。ｎ－ヘプタン（２２０ｍＬ）を、反応混合物へ４０～５０℃で１時間で徐々に添加した。得られた混合物を周囲温度へ１時間で徐冷し、周囲温度で追加の１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタン（２×６０ｍＬ）により洗浄し、窒素スイーピングにより５０℃で真空下で一定重量へ乾燥させて、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩（３４．０ｇ、理論値３９．７ｇ、２ステップで８５．６％）を、白色から灰白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），δ４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１７４．３８，１６０．２９，（１５３．５２，１５０．８７），１５２．２０，１５０．９４，１４９．６３，（１４６．３０，１４６．２５），１３９．４８，（１３４．７９，１３４．６２），（１３５．０８，１３４．９７，１３４．７４，１３４．６２，１３４．３８，１３４．２８，１３４．０４，１３３．９３），１２９．２１，１２７．６２，１２６．８４，１２２．０５，（１２４．７５，１２２．０２，１１９．２９，１１６．５４），１１７．３９，１１３．０１，９９．９９，６１．４７，６０．５０，５７．０６，４４．２４，３３．４２，３０．７０，２８．６３，２７．８９，２７．２０，２４．０７ｐｐｍ；Ｃ_３２Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_５（分子量６９９．６６；遊離塩基についてＣ_２６Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ，分子量，５５３．５１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５５４．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１６．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩の代替的調製

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－１－カルボキシラート：
窒素下の反応バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート－３－イリデン）アセトニトリル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応温度を２５℃未満に制御しながら、ヒドラジン水和物（１．２６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に２０分かけてゆっくりと添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、収集した。水層を別のＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。所望の粗生成物、ｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－１－カルボキシラート（ＩＮＣＢ１２５０７８、２．４０ｇ、９５％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＩＮＣＢ１２５０７８の場合：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ３．８０（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１７（ｂｒ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１０１ＭＨｚ）δ１５６．４０、１１７．１９、８０．３４、５７．０９、５６．０７、２８．４６、２４．８２ｐｐｍ；Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（ＭＷ２２６．２８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２２７．３（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート：
エトナール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチル）－３－ヒドラジニルアゼチジン－１－カルボキシラート（２．４０ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、過塩素酸ビナミジニウム（ＩＮＣＢ１２２８０９過塩素酸塩、２．８０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物にｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、周囲温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。ウェットケーキに空気を通すことにより一晩乾燥させた後、目的の粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（３．１０ｇ、９５％）を、褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１０１ＭＨｚ）δ１５６．００、１５２．５５、１５１．３７、１５０．４０、１４０．９４、１２８．５５、１２６．０６、１２３．０５、１１５．４１、１１４．３４、１００．６７、８１．３３、５９．００、５６．９９、２８．４２、２８．２５ｐｐｍ；Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２（ＭＷ３７９．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８０．４（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ３．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル二塩酸塩：
窒素注入口、サーモカップル、添加漏斗及びメカニカルスターラーを装備した０．５Ｌのフラスコへ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、水（７．５ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を室温で撹拌して、懸濁物を生成した。イソプロパノール（５５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ、７．０当量）中の５Ｍの塩化水素（ＨＣｌ）の溶液を、懸濁物へ５分間で添加した。次いで得られた反応混合物を穏やかに加熱還流し、３～４時間還流で維持した。ＨＰＬＣによってモニタリングして反応が完了した後に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４５ｍＬ）を反応懸濁物へ添加した。混合物を室温へ徐冷し、追加の１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で窒素掃引しながら一定量まで乾燥させて、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル二塩酸塩（１３．６ｇ、理論値１３．９ｇ、９８％）を、灰白色から淡黄色の個体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ）＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ１５１．３５、１４３．７５、１４３．３３、１４１．３３、１３２．０３、１３１．９７、１１５．９０、１１４．５４、１１３．８５、１０３．１８、５９．７２、５４．４５（２Ｃ）、２７．０２ｐｐｍ；Ｃ_１４Ｈ_１５Ｃ_ｌ２Ｎ_７（Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_７遊離塩基について、ＭＷ２７９．３０）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ４．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－ｙｌ）アセトニトリル：
窒素注入口、サーモカップル、添加漏斗及びメカニカルスターラーを装備した０．５Ｌのフラスコへ、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル二塩酸塩（２０ｇ、５６．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、１６．６２ｍＬ、１１９．２ｍｍｏｌ、２．１当量）を、周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－イソニコチノイル）ピペリジン－４－オン（１７．１５ｇ、５７．９１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を混合物へ添加した。次いで混合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５．３４ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）により周囲温度（２６℃未満）で５分間処理した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングして反応が完了した後に、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）によりクエンチした。２つの相を分離し、水相を塩化メチレン（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を４％のブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、続いて、塩化メチレンのアセトンへの溶媒スイッチを蒸留によって行った。アセトン中の所望される粗生成物（８）の得られた溶液を、後続のアジピン酸塩形成のために直接使用した。小分けの溶液を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ勾配溶出において０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、分析的に純粋な２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルを、灰白色固体として得た。この合成方法で得た２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルは、実施例１５及び以前に報告された合成方法によって得られた化合物と比較可能なあらゆる面で同一である（例えば、米国公開番号第２０１１／０２２４１９０号を参照されたく、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６０．２８，（１５３．５１，１５０．８６），１５２．２０，１５０．９４，１４９．６２，（１４６．３０，１４６．２５），１３９．４８，（１３４．７８，１３４．６１），（１３５．０４，１３４．９２，１３４．７２，１３４．６０，１３４．３８，１３４．２６，１３４．０３，１３３．９２），１２９．２２，１２７．６２，１２６．８４，１２１．９９，１２２．０４，（１２４．７７，１２２．０２，１１９．１９，１１６．５２），１１７．３９，１１３．００，９９．９９，６１．４７，６０．４９，５７．０５，４４．２３，２８．６２，２７．８８，２７．１９ｐｐｍ；Ｃ_２６Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ（ＭＷ，５５３．５１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５５４．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ステップ５．２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩：
メカニカルターラー、サーモカップル、添加漏斗及び窒素注入口を装備した０．５Ｌのフラスコへ、アセトン（２２０ｍＬ）中の粗２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３１．３８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液、及びアジピン酸（８．７ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、周囲温度で添加した。次いで反応混合物を加熱還流して、溶液を得た。ｎ－ヘプタン（２２０ｍＬ）を、反応混合物へ４０～５０℃で１時間で徐々に添加した。得られた混合物を周囲温度へ１時間で徐冷し、周囲温度で追加の１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタン（２×６０ｍＬ）により洗浄し、窒素スイーピングにより５０℃で真空下で一定重量へ乾燥させて、白色から灰白色の固体として、２－（３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリルアジピン酸塩（３４．０ｇ、理論上３９．７ｇ、２ステップで８５．６％）を得た。９：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），δ４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１７４．３８，１６０．２９，（１５３．５２，１５０．８７），１５２．２０，１５０．９４，１４９．６３，（１４６．３０，１４６．２５），１３９．４８，（１３４．７９，１３４．６２），（１３５．０８，１３４．９７，１３４．７４，１３４．６２，１３４．３８，１３４．２８，１３４．０４，１３３．９３），１２９．２１，１２７．６２，１２６．８４，１２２．０５，（１２４．７５，１２２．０２，１１９．２９，１１６．５４），１１７．３９，１１３．０１，９９．９９，６１．４７，６０．５０，５７．０６，４４．２４，３３．４２，３０．７０，２８．６３，２７．８９，２７．２０，２４．０７ｐｐｍ；Ｃ_３２Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_５（分子量６９９．６６；遊離塩基についてＣ_２６Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ，分子量，５５３．５１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５５４．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式３の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：
（式中、Ｘ^－は対アニオンである）から選択される試薬と反応させることを含む、前記プロセス。
イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式３の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び、（ｉｉ）式２ｂの化合物：
（式中、Ｘ^－は対アニオンである）から選択される試薬と反応させることを含む、前記プロセス。
イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式５０の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：
から選択される試薬と反応させて、式５１の化合物：
（式中、Ｘ^－は対アニオンであり、Ｐ^５０はアミノ保護基である）を形成することを含む、前記プロセス。
イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、
式５０の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び、（ｉｉ）式２ｂの化合物：
から選択される試薬と反応させて、式５１の化合物：
（式中、Ｘ^－は対アニオンであり、Ｐ^５０はアミノ保護基である）を形成することを含む、前記プロセス。
Ｐ^５０がＲ^５０－ＯＣ（Ｏ）－から選択され、式中、Ｒ^５０はＣ_１～６アルキルである、請求項３または４に記載のプロセス。
Ｒ^５０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、請求項５に記載のプロセス。
Ｐ^５０がｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である、請求項３または４に記載のプロセス。
前記式５１の化合物を脱保護して、式５２の化合物：
またはその塩を形成することをさらに含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式５１の化合物の前記脱保護が、前記式５１の化合物をＨＣｌで処理することを含む、請求項８に記載のプロセス。
前記式５２の化合物、またはその塩が、前記式５２の化合物の二塩酸塩である、請求項８または９に記載のプロセス。
前記式５２の化合物、またはその塩を、式５３の化合物：
と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させて、イタシチニブを形成することをさらに含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記カップリング剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１１に記載のプロセス。
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１１または１２に記載のプロセス。
Ｘ^－が、Ｃｌ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、及びＣｌＯ_４ ^－から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｘ^－が、Ｃｌ^－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記試薬が前記式２ａの塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記試薬が前記式２ｂの化合物である、実施形態１～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式１ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１８に記載のプロセス。
前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、請求項１９に記載のプロセス。
前記塩素化剤が塩化オキサリルである、請求項１９に記載のプロセス。
前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が式２ｄを有する、請求項１８～２１のいずれか一項に記載のプロセス：
式２ｄ：
の塩を、塩基と反応させて式２ｃの塩を形成することをさらに含む、請求項２２に記載のプロセス
前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が式２ｃの塩を生成する、請求項１８～２１のいずれか一項に記載のプロセス：
前記式２ｃ：
の塩を、式Ｍ^＋Ｘ^－の塩と反応させて、式２ａ^－の塩を形成することをさらに含み、式中、
Ｍ^＋は対カチオンであり、
Ｘ^－はＣｌ^－以外の対アニオンである、請求項２３または２４に記載のプロセス。
前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩または前記式２ｃの塩を塩基と反応させて前記式２ｂの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式１ａの化合物、またはその塩が、
式１ａＰ：
（式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を脱保護することを含むプロセスによって調製される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｐ^１が（Ｒ^１）_３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである、請求項２７に記載のプロセス。
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ－ブチルである、請求項２８に記載のプロセス。
前記式１ａＰの化合物が、
式２Ｐ：
の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２Ｐの化合物が、
式１２ａ：
の化合物を保護して前記式２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項３０に記載のプロセス。
前記保護が、前記式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^１－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む、請求項３１に記載のプロセス。
Ｐ^１－Ｙが（Ｒ^１）_３Ｓｉ^－Ｙであり、式中、Ｙはハロであり、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである請求項３２に記載のプロセス。
前記式１２ａの化合物が、
式１１ａ：
の化合物またはその塩を、強酸と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式１１ａの化合物、またはその塩が、
式１０ａ：
の化合物、またはその塩を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３４に記載のプロセス。
前記式１０ａの化合物、またはその塩が、
式９ａ：
の化合物をアンモニアと反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３５に記載のプロセス。
前記式９ａの化合物が、
式８ａ：
の化合物を、ジメチルホルムアミドから形成されたビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３６に記載のプロセス。
前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３７に記載のプロセス。
前記式１２ａの化合物が、
式１５ａ：
の化合物を塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式１５ａの化合物が、
式１４ａ：
の化合物を、酢酸ホルムアミジン及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、前記式１４ａａの化合物を生成すること、
前記式１４ａａの化合物を強酸と反応させること、を含むプロセスによって調製される、請求項３９に記載のプロセス。
前記式１４ａの化合物が、
式１３ａ：
の化合物を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項４０に記載のプロセス。
前記式１ａの化合物、またはその塩が、
式２３Ｐ：
（式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である）の化合物を還元することを含むプロセスによって調製される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２３Ｐの化合物の前記還元は、前記式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含むプロセスによって達成される、請求項４２に記載のプロセス。
前記式２３Ｐの化合物が、
式２２Ｐ：
の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させることを含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である、請求項４２または４３に記載のプロセス。
前記式２２Ｐの化合物が、
式２２ａ：
の化合物を保護して前記式２２Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項４４に記載のプロセス。
前記保護が、前記式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ^２－Ｙ（式中、Ｙはハロである）と反応させることを含む、請求項４５に記載のプロセス。
Ｐ^２が（Ｒ^１）_３Ｓｉであり、式中、Ｒ^１はＣ_１～６アルキルである、請求項４６に記載のプロセス。
前記式１ａの化合物、またはその塩が、
式１８ａ：
の化合物を、酸と反応させて前記式１ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式１８ａの化合物、またはその塩が、
式１７ａ：
の化合物を酢酸ホルムアミジン及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項４８に記載のプロセス。
前記式１７ａの化合物、またはその塩が、
式２０ａ：
の化合物を、式２１ａ：
の化合物と反応させて前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項４９に記載のプロセス。
前記式２０ａの化合物、またはその塩が、
式１９ａ：
の化合物を、ブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基と反応させて、前記式２０ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される請求項５０に記載のプロセス。
前記塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項５１に記載のプロセス。
前記式１７ａの化合物、またはその塩が、
式１６ａ：
の化合物を、酢酸エチル及び塩基と反応させて、前記式１７ａの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項４９に記載のプロセス。
前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項５３に記載のプロセス。
前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式５ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項２及び４～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項５５に記載のプロセス。
前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、請求項５６に記載のプロセス。
前記塩素化剤が塩化オキサリルである、請求項５６に記載のプロセス。
前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が式２ｄを有する、請求項５５～５８のいずれか一項に記載のプロセス：
式２ｄ：
の塩を、塩基と反応させて式２ｃの塩を形成することをさらに含む、請求項５９に記載のプロセス
前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が式２ｃの化合物を生成する、請求項５５～５８のいずれか一項に記載のプロセス
式２ｃ：
の塩を、式Ｍ^＋Ｘ^－の塩と反応させて、式２ａ^－の塩を形成することをさらに含み、式中、
Ｍ^＋は対カチオンであり、
Ｘ^－はＣｌ^－以外の対アニオンである、請求項６０または６１に記載のプロセス。
前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩または前記式２ｃの塩を塩基と反応させて前記式２ｂの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項６０～６２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式５ａの化合物、またはその塩が、
式２７ａ：
の化合物を、水中で、塩基の存在下で加水分解することを含むプロセスによって調製される、請求項５５～６３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２７ａの化合物の前記加水分解のために存在する前記塩基が水酸化ナトリウムであり、前記式５ａの化合物、またはその塩が前記式５ａのナトリウム塩である、請求項６４に記載のプロセス。
前記式５ａの化合物の前記ナトリウム塩を強酸と反応させることをさらに含む、請求項６５に記載のプロセス。
前記式２７ａの化合物が、
式２６Ｐ：
（式中Ｐ^１は、アミノ保護基である）の化合物を強酸Ａ３と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項６４～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｐ^１がｐ－トルエンスルホニルである、請求項６７に記載の方法。
前記式２６Ｐの化合物が、
式２５Ｐ：
（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物を、アルカリ金属アルコキシドと反応させて前記式２６Ｐの化合物を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項６７または６８に記載のプロセス。
前記式２５Ｐの化合物が、
式２Ｐ：
（式中、Ｐ^１はアミノ保護基である）の化合物を、マロン酸ジエチル及び塩基と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項６９に記載のプロセス。
前記イタシチニブ、またはその塩がイタシチニブアジピン酸塩である、請求項１～７０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記イタシチニブアジピン酸塩が、前記イタシチニブを少なくとも１当量のアジピン酸と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項７１に記載のプロセス。
前記式３の化合物、またはその塩が、
式Ａ１：
の化合物をヒドラジンと反応させることを含むプロセスによって形成される、請求項１、２及び５～７２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式５０の化合物、またはその塩が、
式５４：
の化合物をヒドラジンと反応させて、前記式５０の化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項７３に記載のプロセス。
イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、式２ｃ：
の塩を、式３：
の化合物、またはその塩と反応させて前記イタシチニブ、またはその塩を形成することを含む、前記プロセス。
イタシチニブ、またはその塩を調製するプロセスであって、式２ｃ：

の塩を、式５０：
の化合物、またはその塩と反応させて、式５１：
（式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である）の化合物またはその塩を形成すること、
前記式５１の化合物を脱保護して、式５２：

の化合物、またはその塩を形成すること、及び、
前記式５２の化合物、またはその塩を、式５３：
の化合物と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させて、イタシチニブ、またはその塩を形成すること、を含む、前記プロセス。
前記イタシチニブを少なくとも１当量のアジピン酸と反応させることをさらに含む、請求項７５または７６に記載のプロセス。
前記イタシチニブ、またはその塩がイタシチニブアジピン酸塩である、請求項７５～７７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２ｃの塩が、式２ｄ：
の塩を、塩基と反応させて前記式２ｃの塩を形成することを含むプロセスによって調製される、請求項７５～７８のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式２ｄの塩が、
式２Ｐ：
の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式１ａＰの化合物を形成すること、
前記式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａ：
の化合物、またはその塩を形成すること、及び、
前記式１ａの化合物、またはその塩を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤から形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、前記式２ｄの塩を形成すること、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^１は、アミノ保護基である、請求項７９に記載のプロセス。
前記式２ｄの塩が、
式２２Ｐ：
の化合物を、ＭｅＭｇＢｒと、グリニャール触媒の存在下で反応させて、式２３Ｐの化合物を形成すること、
前記式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａ：
の化合物、またはその塩を形成すること、及び、
前記式１ａの化合物、またはその塩を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤から形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、前記式２ｄの塩を形成すること、を含むプロセスによって調製され、
式中、Ｐ^２は、アミノ保護基である、請求項７９に記載のプロセス。
以下の式：
を有する式５０の化合物またはその塩であって、式中、Ｐ^５０は、アミノ保護基である、前記化合物。
以下の式：
有する、請求項８２に記載の化合物、またはその塩。
以下の式：
を有する式３の化合物、またはその塩。